DE1956237A1

DE1956237A1 - Spiro-pyrrolizidon-oxindole

Info

Publication number: DE1956237A1
Application number: DE19691956237
Authority: DE
Inventors: Ekkehard Prof Dr Winterfeld
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1969-11-08
Filing date: 1969-11-08
Publication date: 1971-05-13

Description

Spiro-pyrrolizidon-oxindole Die Erfindung betrifft neue Spiro-pyrrolizidon-oxindole der Formel I in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedrige verzweigte oder geradkettige Alkyl-, Aryl-, Methoxy- oder Nitrogruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe und R5 eine niedrige Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Nach bekannten Verfahren werden Indolderivate der Formel (1) Uber Oxydation mit Bleitetraacetat, Alkalihypochlorit oder tert.-Butoxychlorid zunächst in substituierte Indolemine der Formel (2) und anschließend unter Säurebehandlung in die Spirooxindole der Formel (3) überrUhrt. (H. Zinner und J. Shavel jr.
J. org. Chem. )1, 1765 (1966) und N. Finch und W.T. Taylor, J. Amer. Chem. Soc. 84, 1318, 3871 (1962).) Die für diesen Synthesegang notwendigen Agentien sowie die für die Umlagerung b > c notwendige Behandlung mit Säuren ist nicht allen für eine solche Synthese in Betracht kommenden Substanzen zuträglich, auch wird die in (2), Ring b gezeigte Indoleninbildung durch Akzeptorsubstituenten im aromatischen Ring (a) vereitelt.
Es wurde nun gefunden, daß man aus Indolderivaten der Formel II Spiro-pyrrolizidon-oxindole der Formel I erhält, wenn man jene in Gegenwart von Sauerstoff mit Alkali-Alkoholat in Alkohol erhitzt. R1, R2 und R3 haben in diesem Formelschema die gleiche Bedeutung wie in Formel I.
Für die Ausführung dieses Verfahrens empfiehlt sich allgemein folgende Arbeitsweise: Die Indolo-Indolizidone der Formel II (5 Gewichtsteile) werden mit einer Lösung des entsprechenden Alkalimetalls (Natrium oder Kalium, vorzugsweise Natrium) (i bis 2 Gewichtsteile) in der 10- bis 20-fachen Menge des primären Alkohols, wie z.B. Methanol, Äthanol, Benzylalkohol, vorzugsweise Methanol, in normaler Raumatmosphäre (Stickstoff und Sauerstoff) 5 bis 8 Stunden, vorzugsweise auf ungefähr 60 bis ungefähr 1000C erhitzt. Die Reaktion kann auch unter Druck ausgeführt werden.
Als Alkohole bzw. Alkoholate werden primäre aliphatische oder aliphatisch-aromatische Alkohole bevorzugt.
Nach diesem Verfahren können generell Verbindungen der Formel II mit Substituenten oben angegebener Bedeutung im aromatischen Ring (a) und im Ring (c) umgesetzt werden.
X+ bedeutet in diesem Formelschema eine Gruppierung mit Elektronenmangel, die dann in (b) als negativer Rest im Molekül gebunden ist (X-).
Die Reaktionsprodukte trennt man zweckmäßigerweise durch Eingießen in Wasser und Abfiltrieren oder Extraktion mit Methylenchlorid, Chloroform oder Essigsäureäthylester ab. Die Verfahrensprodukte fallen im allgemeinen in hoher Ausbeute (80 bis 90 % der Theorie) und in so hoher Reinheit an, daß keine Umkristallisation nötig ist.
Das neue Verfahren bietet eine breite Möglichkeit zur Umsetzung empfindlicher Verbindungen der Formel II, weil dafür keine aggressiven Oxydationsmittel erforderlich sind. Das Verfahren gestaltet sich zudem präparativ einfacher.
Die hohe Ausbeute bei diesen milden oxydativen Bedingungen ist ebenso überraschend wie der hohe Reinheitsgrad, in der die Verfahrensprodukte erhalten werden.
Nach den bekannten Verfahren dagegen ist die Substanzklasse der Formel II nicht in Spiro-oxindole überführbar, wahrscheinlich wegen der Säurelabilität der Enamingruppierung (2).
Die auf die erfindungsgemäße Weise erhältlichen neuen Spiropyrrolizidon-Oxindole sind sehr variationsfähige Substanzen (potentielle B-Dicarbonylverbindungen) und daher vielseitige Ausgangsstoffe für weitere Synthesen. Sie dienen z.B. als Ausgangsstoffe für die pharmazeutisch-chemisch interessanten Spiroindoline. (J.A. Weisbach et al. J. Med. Chem. 7, 735, (1964).
Man kann aber auch Oxindole selbst als Entzündungshemmer und als Uterus-stimulierende Substanzen verwenden. (H.C. Chou, Proc. Soc. Exptl. Med 28,. 779 (1931), K.K.Chen und T.Q. Chou, Chinese J. Physiol. 14, 319 (1939).
Beispiel 1 500 mg 1-Pyrrolidino-3-oxo-5,6,11 ,11b-tetrahydro-3H-indolo-3,2g]indolizidin (R1 = R2 - H) -gibt man zu einer Lösung von 100 mg Natrium in 30 cm3 absol. Methanol und erhitzt 5 Stunden unter Rückfluß im Sieden. Nach Eingießen in Wasser und Extraktion mit Methylenchlorid zieht man das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus Aceton/Diäthyläther.
Man erhält 485 mg (84 %) farblose Kristalle der Verbindung 2', 5-Dioxo-7-pyrrolidino-7a-methoxy-2, 2', 3, 3',5, 7a-hexahydro-1H-pyrrolizin-[1-spiro-3']-indol (R¹=R²=H, R³=Methyl).
Beispiel 2 Setzt man wie unter Beispiel 1 angegeben 10 Teile der Vertindung gemäß Formel II (R = R' = H) mit einer Lösung von 2 Teilen Na in 600 Teilen Äthanol um, so erhält man 9 Teile (78 %) der Verbindung 2', 5-Dioxo-7-pyrrolidino-7a-äthoxy-2, 2', 3, 3', 5, 7a-hexahydro-1H-pyrrolizidin-[1-spiro-3']-indol (R=R¹=H; R"=C2H5) Schmelzpunkt ab 225°C unter Zersetzung.
Analyse: C20H23N303 (353,2) Ber. C 68,01 H 6,57 N 11,89 Gef. C 67,73 H 6,28 N 11,37 Beispiel 3 Setzt man wie in Beispiel 1 angegeben 10 Teile der Verbindung gemäß Formel II (R=H; R'=CH3) mit einer Lösung von 2 Teilen Natrium in 600 Teilen Methanol um, so erhält man 10 Teile (86 %) der Verbindung 2', 5-Dioxo-7-pyrrolidino-7a-methoxy-2-methoxy-2-methyl-2', 3, 3', 5, 7a-hexahydro-1H-pyrrolizin [1-spiro-3']-indol (R=H; R'=-2-CH3; R"=CH3) vom Schmelzpunkt 185°C unter Zersetzung.
Analyse: C20H23N303 (353,2) Ber. C 68,01 H 6,57 N.11,89 Gef. C 68,44 H 6,87 N 12,04 Beispiel 4 Setzt man wie in Beispiel 1 angegeben 10 Teile der Verbindung gemäß Formel II (R =CH3; R' = H) mit einer Lösung von 2 Teilen Natrium in 600 Teilen Methanol um, so erhält man 10 Teile (86 %) der Verbindung 2', 5-Dioxo-7-pyrrolidino-7a-methoxy-2, 2', 3, 3', 5, 7a-hexyhydro-1H-pyrrolizin [1-spiro-3']-7'-methylindol (R=-7'-CH3, R'= H, R" = CH3) vom Schmelzpunkt 220°C unter Zersetzung.
Analyse: C20H23N3O3 (353,2) Ber. C 68,01 H 6,57 N 11,89 Gef. C 68,30 H 6,75 N 11,49 Beispiel 5 Setzt man wie in Beispiel 1 angegeben 10 Teile der Verbindung gemäß Formel II (R=OCH3; R'=H) mit einer Lösung von 2 Teilen Natrium in 600 Teilen Methanol um, so erhält man 10 Teile (86 %) der Verbindung 2', 5-Dioxo-7-pyrrolidino-7a-methoxy-2, 2', 3, 3', 5, 7a-hexahydro-1H-pyrrolizin- [1-spiro-3'] -5'-methoxy-indol (R = = = H; R" 1 CH3) vom Schmelzpunkt 17300 unter Zersetzung.
Analyse: C20H23N3O4 (369,2) Ber. C 65,06 H 7,28 N 11,39 Gef. C 64,89 H 7,27 X 11,30

Claims

Patent ansprüche 1. Spiro-pyrrolizidon-oxindole der Formel I wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedrige verzweigte oder geradkettige Alkyl-, Aryl-, Methoxy- oder Nitrogruppe, 112 ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe und R3 eine niedrige Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Indazolderivate der Formel II in Gegenwart von Sauerstoff mit einem Alkali-Alkoholat (R3O-) in einem Alkohol (HOR3) erhitzte wobei die Reste R1, R2> R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einer Lösung von Natrium in Methanol durchführt.
4. Verfahren gemäß Ansprüchen 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion im Temperaturbereich von 60 bis 100°C durchführt.
5. Verfahren gemäß Ansprüchen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsdauer. 5 bis 8 Stunden beträgt.