ES2444218T3 - Derivados de piridazinona - Google Patents

Derivados de piridazinona

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ES2444218T3 ES08758367.0T ES08758367T ES2444218T3 ES 2444218 T3 ES2444218 T3 ES 2444218T3 ES 08758367 T ES08758367 T ES 08758367T ES 2444218 T3 ES2444218 T3 ES 2444218T3
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Frank Stieber
Oliver Schadt
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Abstract

Compuestos seleccionados del grupo **Fórmula**

Description

Derivados de piridazinona
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Es objeto de la presente invención hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan utilizarse para preparar medicamentos.
La presente invención hace referencia a compuestos y a la utilización de compuestos en los cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasas, en particular de las tirosina quinasas y/o de las serina treonina quinasas desempeñan un papel fundamental, así como también a composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos, y a la utilización de los compuestos para tratar enfermedades asociadas a la quinasa.
La presente invención hace referencia en particular a compuestos y a la utilización de compuestos en los cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de met-quinasa desempeñan un papel fundamental.
Uno de los mecanismos principales a través de los cuales se produce la regulación de las células consiste en la transducción de las señales extracelulares mediante la membrana, las cuales a su vez modulan vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de proteína constituye un proceso mediante el cual las señales intracelulares se propagan de molécula a molécula, lo que finalmente da como resultado una respuesta de la célula. Estas cascadas de transducción de señal están reguladas en alto grado y con frecuencia se superponen, como sucede en el caso de la presencia de proteinquinasas, así como también de fosfatasas. La fosforilación de proteínas se produce predominantemente en los radicales de serina, treonina o tirosina y, debido a ello, las proteinquinasas han sido clasificadas de acuerdo con su especificidad en cuanto a la clase de fosforilación, es decir, de serina/treonina quinasas y tirosina quinasas. Puesto que la fosforilación consiste en un proceso de esta clase muy extendido en las células y los fenotipos de las células son influenciados en su mayor parte por la actividad de estas vías, actualmente se supone que una cantidad de estados de enfermedades y/o enfermedades pueden atribuirse a una actividad diferente o a mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de quinasa. Por esta razón se le prestó gran atención a la caracterización de esta proteína y a los compuestos capaces de modular su actividad (véase el artículo general: Weinstein-Oppenheimer y otros Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
El papel de la tirosina quinasa met receptora en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de inhibición de la activación de la met dependiente del HGF(hepatocycte growth factor) son descritos por S. Berthou y otros en Oncogene, vol. 23, Nº 31, páginas 5387-5393 (2004). El inhibidor SU11274 allí descrito, un compuesto de pirrolindolina, es potencialmente adecuado para combatir el cáncer.
Otro inhibidor de met-quinasa para la terapia oncológica es descrito por J.G. Christensen y otros en Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55. Otro inhibidor de tirosina quinasa adecuado para combatir el cáncer es descrito por H. Hov y otros en Clinical Cancer Research vol. 10, 6686-6694 (2004). El compuesto PHA-665752, un derivado del indol, actúa contra el receptor HGF c-met. En dicho documento se informa además que el HGF y met contribuyen de forma considerable en el proceso maligno de diferentes formas de cáncer, por ejemplo en el caso del mieloma múltiple.
La síntesis de ligandos pequeños que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de tirosina quinasas y/o de serina/treonina-quinasas, en particular de la met-quinasa, se considera por tanto deseable, constituyendo un objeto de la presente invención.
Se ha comprobado que los compuestos acordes a la invención y sus sales, en caso de una buena compatibilidad, poseen propiedades farmacológicas muy valiosas.
En particular, la presente invención hace referencia a compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la met-quinasa, a composiciones que contienen esos compuestos, así como a un procedimiento para su utilización para tratar enfermedades y afecciones asociadas a la met-quinasa, como angiogénesis, cáncer, surgimiento, crecimiento y propagación de tumores, arterioesclerosis, enfermedades oculares como degeneracion macular relacionada con la edad, neovascularización coroidea y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, enfermedad neurodegenerativa, psoriasis, restenosis, para la curación de heridas, en caso de rechazo a un trasplante, para tratar enfermedades metabólicas del sistema inmune, también para enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y enfermedades vasculares, también para inestabilidad, permeabilidad y similares en mamíferos.
Los tumores sólidos, en particular los tumores de crecimiento rápido, pueden tratarse con inhibidores de metquinasa. Entre estos tumores sólidos figuran la leucemia monicítica, el carcinoma cerebral, urogenital, del sistema
linfático, de estómago, de laringe, pulmonar, como por ejemplo, entre éstos, el adenocarcinoma pulmonar y el carcinoma pulmonar microcelular.
La presente invención se orienta a un procedimiento para regular, modular o inhibir la met-quinasa para prevenir y/o tratar enfermedades asociadas a la actividad no regulada o alterada de la met-quinasa. En particular, los compuestos de la fórmula I pueden emplearse también para el tratamiento de ciertas formas de cáncer. Asimismo, los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 pueden utilizarse para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en ciertas quimioterapias existentes, y/o pueden utilizarse para restablecer la efectividad de ciertas quimioterapias y radioterapias oncológicas existentes.
Además, los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 pueden utilizarse para aislar e investigar la actividad o la expresión de la met-quinasa. A su vez, dichos compuestos son apropiados en particular para la utilización en procedimientos diagnósticos para enfermedades asociadas a la actividad no regulada o alterada de la met-quinasa.
Es posible demostrar que los compuestos acordes a la invención, en un modelo de tumor de xenotrasplante, presentan un efecto antiproliferativo in vivo. Los compuestos acordes a la invención se administran a un paciente que presenta una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento del tumor, para reducir una inflamación que se encuentra acompañada por una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo al transplante o el daño neurológico debido a la reparación de tejidos. Los presentes compuestos pueden utilizarse con fines profiláticos o terapéuticos. El concepto quot;tratar o tratamientoquot;, dentro de este contexto, hace referencia tanto a la prevención de enfermedades, como también al tratamiento de afecciones preexistentes. A través de la administración de los compuestos acordes a la invención antes del desarrollo de la enfermedad evidente se logra impedir la proliferación, por ejemplo para impedir el crecimiento de tumores, impedir el crecimiento de la metástasis, para reducir la restenosis que acompaña una cirugía cardiovascular, etc. De forma alternativa, los compuestos se utilizan para tratar enfermedades permanentes a través de la estabilización o mejora de los síntomas clínicos del paciente.
El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo a una especie de primates, en particular seres humanos; roedores, inclusive ratones, ratas y hamsters; conejos; caballos, bovinos, perros, gatos, etc. Los modelos animales son relevantes para ensayos experimentales, puesto que proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.
La susceptibilidad de una célula determinada con respecto al tratamiento con los compuestos acordes a la invención puede determinarse in vitro mediante pruebas. Por lo general, un cultivo de la célula es combinado con un compuesto acorde a la invención en distintas concentraciones por un tiempo suficiente como para permitir que los agentes activos puedan inducir la muerte celular o inhibir la migración; este tiempo, generalmente, puede ser de entre una hora y una semana. Para la prueba in vitro pueden utilizarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Se determina entonces la cantidad de células viables que permanecen aún después del tratamiento.
La dosis varía en función del compuesto específico utilizado, de la enfermedad específica, del estado del paciente, etc. Por lo general, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población de células en el tejido-diana, mientras que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento, habitualmente, se continúa hasta que se logra una reducción considerable, por ejemplo de por lo menos el 50%, de la disminución de la carga de la célula y puede continuarse hasta que esencialmente se compruebe la ausencia de las células no deseadas en el cuerpo.
Para identificar una vía de transmisión de señales y para comprobar las interacciones entre diferentes vías de transmisión de señales fueron desarrollados modelos o sistemas de modelos adecuados por diferentes científicos, por ejemplo modelos de cultivo celular (por ejemplo Khwaja y otros, EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo White y otros, Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para determinar diferentes grados en la cascada de transmisión de señales pueden utilizarse compuestos de interacción para modular las señales (por ejemplo Stephens y otros, Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Los compuestos acordes a la invención pueden utilizarse también como reactivos para probar vías de transmisión de señales en animales y/o modelos de cultivo celular o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.
La medición de la actividad de la quinasa es una técnica bien conocida por el experto. En publicaciones científicas se describen sistemas genéricos de prueba para determinar la actividad de la quinasa con sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo en Alessi y otros, FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) o la proteína básica de mielina (por ejemplo en Campos-González, R. y Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535).
Para identificar los inhibidores de quinasa se dispone de diferentes sistemas de ensayos. En el ensayo de proximidad de centelleo (Sorg y otros, J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y en el ensayo con FlashPlate la fosforilación radioactiva de una proteína o de un péptido como sustrato se mide con YATP. Al presentarse un
compuesto inhibitorio no se detecta ninguna señal radioactiva o una señal reducida. Además, las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo homogénea (HTR-FRET / Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer) y polarización por fluorescencia (FP) son de utilidad como métodos de ensayo (Sills y otros, J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Otros métodos de ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) no radiactivos utilizan fosfo- anticuerpos específicos (fosfo-AC). El fosfo-AC sólo une el sustrato fosforilado. Esa unión se detecta a través de quimioluminiscencia con un segundo anticuerpo anti-oveja conjugado con peroxidasa (Ross y otros, 2002, Biochem. J.).
Existen muchas enfermedades acompañadas de una des-regulación de la proliferación celular y de muerte celular (apoptosis) Las siguientes afecciones son consideradas como afecciones de interés dentro de este contexto, pero no deben considerarse de forma restrictiva. Los compuestos acordes a la invención son de utilidad en el tratamiento de una serie de afecciones diferentes, en las cuales se presenta una proliferación y/o migración de células musculares lisas y/o células inflamatorias en la capa íntima de un vaso, que resultan en un riego sanguíneo limitado de este vaso, por ejemplo en el caso de lesiones oclusivas neointimales. Como enfermedades vasculares oclusivas en caso de trasplantes, consideradas de interés dentro de este contexto, pueden mencionarse la arterioesclerosis, enfermedad vascular coronaria después de un trasplante, estenosis de la vena tras un trasplante, restenosis peri anastomótica en caso de prótesis, restenosis después de angioplastia o colocación de stent y similares.
ESTADO DEL ARTE
En la solicitud WO 03/037349 A1 se describen dihidropiridazinonas para combatir el cáncer.
Por las solicitudes EP 1 043 317 A1 y EP 1 061 077 A1 se conocen otras piridazinas para el tratamiento de enfermedades del sistema inmune, así como de enfermedades isquémicas e inflamatorias.
En las solicitudes EP 0 738 716 A2 y EP 0 711 759 B1 se describen otras dihidropiridazinonas y piridazinonas como fungicidas e insecticidas. En la solicitud US 4,397,854 se describen otras piridazinonas como agentes cardiotónicos.
En la solicitud JP 57-95964 se revelan otras piridazinonas.
Otros derivados de piridazinona se describen en las solicitudes RO 79 566 A2, RO 79 562 A2, WO 2006/095666 A1, WO 03/004494 A1, US-A-4 738 961 y WO 03/037349 A.
También R. Salives y otros describen derivados de piridazinona en J. Comb. Chem. 2005, 7, 414-420.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención hace referencia a compuestos aislados según la reivindicación 1, comprendidos por la fórmula I
en donde R1 representa Ar1 o Het, R2 representa Ar2 o Het2, R3 representa H o A,
A representa un alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C,
en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por OH, F, Cl y/o Br,
y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por O, S, SO, SO2 y/o por grupos CH=C H, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,
Alk representa un alqueno no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C,
en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por OH, F, Cl y/o Br,
y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por O, S, SO, SO2, C=C y/o por grupos CH=CH, o alqueno cíclico con 3-7 átomos de C,
Ar1 representa fenilo, naftilo o bifenilo monosustituido por (Alk)qNR2CO-B, (Alk)qNR2SOm-B, (Alk)qCONBB’, AlkSOmNBB’, (Alk)qO-B, (Alk)qNBB’ o (Alk)qB, que de forma adicional puede ser mono, di o tri-sustituido por Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, Het1, O[C(R3)2]nN(R3), O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R’)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]pHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, CHO y/ o COA,
Ar2 representa un fenilo, naftilo o bifenilo mono, di, o tri sustituido por Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, Het1, O[C(R3)2]nN(R3), O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C (R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]pHet1, OCONH[C(R3)2]nN (R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, CHO y/o COA,
Het representa heterociclo saturado, insaturado o aromático mononuclear, binuclear o trinuclear con 1 a 4 átomos de N, O o S monosustituido por (Alk)qNR2CO-B, (Alk)qNR2SOm-B, (Alk)qCONBB’, (Alk)qSOmNBB’, (Alk)qO-B, (Alk)qNBB’, (Alk)qB o Ar2, que adicionalmente puede ser mono-, di- o tri- sustituido por Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, Het1, O[C(R3)2]nN(R3), O [C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN (R3)2, NHCONH[C(R3)2]pHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1 y/o COA,
Het2 representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático mononuclear, binuclear o trinuclear con 1 a 4 átomos de N-, O- y/o S, que puede ser no sustituido o mono-, di- o tri- sustituido por Hal, A, OR3, (CH2)pN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, O[C(R3)2]nN(R3), O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN (R3)2, NHCOO[C(R3)2]nHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]n,Het1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA, Oxy (- O-) y/o =O (oxígeno de carbonilo), Het1 representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, S y/o O, que puede ser mono-, di-, tri- o tetra- sustituido por A, OA, OH, Hal, B, (CH2)nOB, COOA y/o =O (oxígeno de carbonilo),
B, B’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan (Alk)qHet1, (Alk)qN(R3)2, (Alk)qOR3, (Alk)qSO2A, (Alk)qCH(OR3)CH2OR3, R3, (Alk)qCO-OR3 o (Alk)qCO-N(R3)2, donde un grupo NH puede ser sustituido también por NCOOA o N-C(=O)R3,
Hal representa F, Cl, Br o I,
m representa 0, 1 ó 2,
n representa 1, 2, 3 ó 4,
p representa 0, 1, 2, 3 ó 4,
q representa 0 ó 1,
así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
Son objeto de la presente invención también las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros, así como hidratos y solvatos de esos compuestos. Como solvatos de los compuestos se entienden adiciones de moléculas inertes de disolventes en los compuestos, las cuales se conforman debido a su atracción recíproca. Por ejemplo, los mono- o di-hidratos o los alcoholatos son solvatos.
La expresión quot;cantidad efectivaquot; significa la cantidad de un medicamento o de una sustancia farmacéutica que provoca una respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano, donde dicha respuesta es 5 la pretendida o buscada por un médico o investigador.
Asimismo, la expresión quot;cantidad terapéuticamente efectivaquot; hace referencia a una cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente:
un tratamiento terapéutico mejorado, cura, prevención o eliminación de una enfermedad, de un cuadro clínico, de un estado de la enfermedad, de una afección, de un trastorno o de efectos secundarios, así como también la
10 disminución del avance de una enfermedad, de una afección o de un trastorno.
La denominación quot;cantidad terapéuticamente efectivaquot; comprende también las cantidades que son eficaces para mejorar el funcionamiento fisiológico normal.
Es además objeto de la invención la utilización de mezclas de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, como por ejemplo mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo en una proporción de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10,
15 1:100 ó 1:1000.
De forma especialmente preferente se trata de mezclas de compuestos estereoisómeros.
Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y sus sales, así como un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, caracterizado porque
20 a) un compuesto de la fórmula II
en donde R1 posee la representación indicada en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III R2-CHL-R3 III,
25 en donde R2 y R3 representan lo indicado en la reivindicación 1 y L representa Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado funcionalmente de forma reaccionable, o
b) al acilar un grupo amino un radical R2 se convierte en otro radical R2,
o 30 c) donde se lo libera de uno de sus derivados funcionales a través del tratamiento con un agente solvolizante
o hidrogenolizante, y/o una base o un ácido de la fórmula I es convertido en una de sus sales. En cuanto a lo mencionado anteriormente y a lo subsiguiente, los radicales R1, R2 y R3 poseen las representaciones
35 indicadas en la fórmula I, a menos que se indique lo contrario de forma explícita.
A representa un alquilo, no ramificado (lineal) o ramificado, y posee 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. A, de forma preferente, representa metilo, además etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo sec. o terc-, también pentilo, 1-, 2- ó 3- metilbutilo, 1,1- , 1,2- ó 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1- , 2- , 3- ó 4-metilpentilo, 1,1- , 1,2, 1,3- , 2,2- , 2,3- ó 3,3-dimetilbutilo, 1- ó 2-etilbutilo, 1-etilo- 1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- ó 1,2,2trimetilpropilo, de forma aún más preferente por ejemplo trifluormetilo.
A, de forma especialmente preferente, representa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, hexilo, trifluormetilo, pentafluoretilo ó 1,1,1-trifluoretilo.
Alquilo cíclico (cicloalquilo), de forma preferente, representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Alk, de forma preferente, representa alqueno lineal o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por O, como por ejemplo metileno, etileno, propileno, o -(CH2)2O(CH2)3-; donde además también un grupo CH2 puede reemplazarse por C=C o CH=CH.
Ar1, de manera preferente, representa fenilo monosustituido por (Alk)qNR2CO-B, (Alk)qNR2SOm-B, (Alk)qCONBB’, AlkSOmNBB’, (Alk)qO-B, (Alk)qNBB’ o (Alk)qB,
Ar1, de manera especialmente preferente, representa fenilo monosustituido por (Alk)qNR2CO-B, (Alk)qCONBB’, (Alk)qO-B, (Alk)qNBB’ o (Alk)qB.
De forma completamente preferente, Ar1 representa 4-[N-(3-piperidina-1-il-propil)-aminocarbonil]-fenilo, 3-(2-amino-acetilamino)-fenilo, 3-(3-amino-propionilamino)-fenilo, 3-(4-amino-butirilamino)-fenilo, 3-(4-dimetilamino-butirilamino)-fenilo, 3-(3-dimetilamino-propionilamino)-fenilo, 3-(2-dimetilamino-acetilamino)-fenilo, 4-[5-(2-amino-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenilo, 4-(5-metilaminometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil, 4-[5-(N-BOC-N-metil-amino)-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il] =fenilo, 4-[5-(amino-metil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenilo, 4-[5-(2-metoxi-etoxi-metil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenilo, 4-[5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenilo, 4-(2-metilamino-acetilamino)-metil]-fenilo, 4-[(4-amino-butirilamino)-metil]-fenilo, 4-[(4-dimetilamino-butirilamino)-metil]-fenilo, 4-[(2-piperidina-1-il-acetilamino)=metil]-fenilo, 4-[(3-dietilamino-propionilamino)-metil]-fenilo,
4-{[2-(4-metil-piperidina-1 -il)-acetilaminol-metil}-fenil, 4-[(4-N-BOC-amino-butirilamino)-metil]-fenilo, 4-(1-aza-biciclo[2.2.2]-oct-3-il-aminocarbonil)-fenilo, 4-[2-(1-metil-pirrolidina-2-il)-etil-aminocarbonil]-fenilo, 4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propil-aminocarbonil)-fenilo, 4-(3-[1,2,4]triazol-1-il-propil-aminocarbonil)-fenilo, 4-(2-morfolina-4-il-etoximetil)-fenilo, 4-(3-dimetilamino-propoximetil)-fenilo, 4-(2-dimetilamino-etoximetil)-fenilo, 4-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil-aminocarbonil)-fenilo, 4-[1-(1-etil-propil)-piperidina-4-il-aminocarbonil)-fenilo, 4-(2,2,6,6-tetrametil-piperidina-4-il-aminocarbonil)-fenilo, 4-[3-(2-metil-piperidina-1-il)-propil-aminocarbonil]-fenilo, 4-{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil-aminocarbonil}-fenilo, 4-[(piperidina-4-ilmetil)aminocarbonil]-fenilo, 4-(3-metilamino-propil-aminocarbonil)-fenilo, 4-(2-metilamino-etil-aminocarbonil)-fenilo, 4-[(piperidina-4-il)aminocarbonil]-fenilo, 4-[(pirrolidina-3-il)aminocarbonil]-fenilo, 4-[2-(BOC-metil-amino)-etil-aminocarbonil]-fenilo, 4-(4-metil-piperazina-1-il-aminocarbonil)-fenilo, 4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenilo, 4-[(3-dimetilamino- propil-aminocarbonil)-metil]-fenilo, 4-[(2-dimetilamino- etil-aminocarbonil)-metil]-fenilo, 4-[(3-amino- propil-aminocarbonil)-metil]-fenilo, 4-[(2-amino- etil-aminocarbonil)-metil]-fenilo, 4-aminocarbonilmetil-fenilo, 4-[(4-dimetilamino- butil-aminocarbonil)-metil]-fenilo, 3-hidroximetil-fenilo, 4-[(4-amino-butil-aminocarbonil)-metil]-fenilo, 3-[(2-hidroxi- etil-aminocarbonil)-metil]-fenilo,
4-{[bis-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenilo,
4-{[bis-(2,3-dihidroxi-propil)-amino]-metil}-fenilo,
4-(1 H-tetrazol-5-il)-fenilo,
4-(3-imidazol-1-il-propil-aminocarbonil)-fenilo,
4-(N-etoxi-carbonilmetil-N-metil-aminocarbonil)-fenilo,
4-(N-etoxi-carbonilmetil-aminocarbonil)-fenilo,
3-[(2-1H-tetrazol-5-il-acetilamino)-metil]-fenilo.
4-(2-metilsulfonil-etil-aminocarbonil)-fenilo,
4-(2-dimetilamino-acetilamino)-metil]-fenilo,
3-{[2-(2-oxo-2H-piridina-1-il)-acetilamino]-metil}-fenilo,
3-[(2-acetilamino-acetilamino)-metil]-fenilo,
4-[(3-formilamino-propionilamino)-metil]-fenilo.
Ar2, de manera preferente, representa fenilo monosustituido por Het1, NHCOOA o NHCOO[C(R3)2]pHet1.
Ar2, de manera especialmente preferente, representa fenilo que en la tercera posición se encuentra sustituido por NHCOOA.
R3, de forma preferente, representa H, metilo o etilo.
Het, Het1 y Het2, independientemente el uno del otro, más allá de otras sustituciones, representan, por ejemplo 2- ó 3-furilo, 2-ó 3-tienilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo 1-,2,4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-ó 5-pirazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, aún más preferentemente 1,2,3-triazol-1-, -4- ó -5-il, 1,2,4-triazol-1-, -3- ó 5-il, 1- ó 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- ó -5-il, 1,2,4-oxadiazol-3- ó -5-il, 1,3,4-tiadiazol-2- ó -5-il, 1,2,4-tiadiazol-3- ó -5-il, 1,2,3-tiadiazol-4- ó -5-il, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 4- ó 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7- benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- ó 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-ó 8-isoquinolilo, 3-, 4-,5-,6-,7- ó 8-quinolinilo, 2-, 4-,5-,6-,7- ó 8-quinazolinilo, 5- ó 6-quinoxalinilo 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-[1,4]oxazinilo, de forma más preferente 1,3-benzodioxol- 5-il, 1,4-benzodioxano-6-il, 2,1,3benzotiadiazol-4- ó -5-il ó 2,1,3-benzoxadiazol-5-il o dibenzofuranilo.
Los radicales heterocíclicos pueden ser también parcial o completamente hidrogenados.
Het, Het1 y Het2, más allá de otras sustituciones, pueden representar también por ejemplo 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- ó 5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- ó 5-furilo, tetrahidro-2- ó -3-furilo, 1,3-dioxolano-4-il, tetrahidro-2- ó -3-tienilo, 2,3dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ó -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ó -5-pirrolilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- ó 4-imidazolilo, 2,3-dihidro- 1-, -2-, -3-, -4- ó -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- ó -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- ó -4piridilo, 1,2,3,4- tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ó -6-piridilo, 1-, 2-, 3- ó 4-piperidinilo, 2-, 3- ó 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- ó -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxano-2-, -4- ó -5-il, hexahidro-1-, -3- ó -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- ó -5pirimidinilo, 1-, 2- ó 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-,-2,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8- 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, de forma aún más preferente, 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilenodioxifenilo, 3,4-etilenodioxifenilo, 3,4(difluormetilenodioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofurano-5-ó 6-il, 2,3-(2-oxo-metilendioxi)-fenilo o también 3,4-dihidro-2H1,5-benzodioxepina-6- ó -7-il, de forma aún más preferente 2,3-dihidrobenzofuranilo o 2,3-dihidro-2-oxofuranilo, 3,4dihidro-2-oxo-1H-quinazolinilo, 2,3-dihidro-benzoxazolilo, 2-oxo- 2,3-dihidro-benzoxazolilo, 2,3-dihidrobenzimidazolilo, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidro-indol ó 2-oxo-2,3-dihidro- benzimidazolilo.
Het, de manera preferente, representa un heterociclo mononuclear o binuclear aromático monosustituido por (Alk)qB
o Ar2 con 1 a 4 átomos de N-, O- y/o S.
Het, de forma especialmente preferente, representa tiazolilo, tienilo, piridilo, oxadiazolilo, benzo[1,2,5]tiadiazolilo o benzo[1,3]dioxolilo monosustituido por (Alk)qB o Ar2.
Het1, de manera preferente, representa piperidinilo, piperazinilo, oxadiazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirrolidinilo, dihidro-oxadiazolilo, piridinilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octanilo, triazolilo, morfolinilo, imidazolilo, dihidroimidazolilo, tetrazolilo, 2H-piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo[1,3] dioxolilo, indazolilo o benzo[2,1,3]tiadiazolilo no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra- sustituido por A, OA, OH, Hal, B, (CH2)nOB, COOA y/o =O (oxígeno de carbonilo).
Het1, de manera especialmente preferente, representa piperidinilo, piperazinilo, oxadiazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirrolidinilo, dihidro-oxadiazolilo, piridinilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octanilo, triazolilo, morfolinilo, imidazolilo, dihidroimidazolilo, tetrazolilo, 2H-piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo[1,3] dioxolilo, indazolilo o benzo[2,1,3]tiadiazolilo no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra- sustituido por A, (CH2)pN(R3)2, (CH2)nO(CH2)pOR3 y/o =O (oxígeno de carbonilo), donde R3 representa metilo o etilo y donde un grupo NH puede ser reemplazado por NCOOA.
Het2, de manera preferente, representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear no sustituido con 1 a 4 átomos de N-, O- y/o de S.
Het2, de manera especialmente preferente, representa benzimidazolilo, benzotriazolilo, piridinilo, indolilo, benzo[1,3]dioxolilo, indazolilo o benzo[2,1,3]tiadiazolilo.
Hal, de forma preferente, representa F, Cl o Br, pero también I, de forma especialmente preferente F o Cl.
De manera preferente, p representa 0, 1 ó 2.
En la fórmula I
el radical -CHR2R3, de forma especialmente preferente, representa 3-etoxi-carbonilamino-bencilo.
Para la invención en su totalidad aplica que todos los radicales que se presentan repetidas veces pueden ser iguales
o distintos, es decir que son independientes unos de otros.
Los compuestos de la fórmula I pueden poseer uno o varios centros quirales y, por tanto, pueden presentarse en diferentes formas estereoisómeras. La fórmula I comprende todas estas formas.
Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y también las sustancias iniciales para su preparación se producen por lo general de acuerdo con métodos conocidos, tal como se describe en la bibliografía (por ejemplo en las publicaciones fundamentales, como en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y mediante condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones mencionadas. Pueden aplicarse además otras variantes conocidas que no se encuentran descritas aquí de forma detallada.
Los compuestos iniciales de las fórmulas II y III son conocidos por lo general. Si se trata de compuestos nuevos, sin embargo, éstos pueden ser producidos de acuerdo con métodos conocidos.
Las piridazinonas de la fórmula II utilizadas, sino pueden adquirirse comercialmente, se producen por lo general según W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342.
De forma preferente, los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 se obtienen al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III.
En los compuestos de la fórmula III, de manera preferente, L representa Cl, Br, I o un grupo OH- libre o modificado funcionalmente de forma reaccionable, como por ejemplo un éster activado, una imidazolida o alquilsulfoniloxi con 16 átomos de C (preferentemente metilsulfoniloxi o trifluormetilsulfoniloxi) o aril-sulfoniloxi con 6-10 átomos de C (preferentemente fenil- o p- tolilsulfoniloxi).
Por lo general, la reacción tiene lugar en presencia de un medio fijador de ácido, de forma preferente en presencia de una base orgánica como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina.
También puede ser conveniente agregar un hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente de potasio, sodio, calcio o cesio.
El tiempo de reacción, según las condiciones que se aplican, se ubica entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción entre unos -30° y 140°, normalmente entre -10° y 90° y en especial entre unos 0° y unos 70°.
Como disolventes inertes son adecuados por ejemplo hidrocarburos como hexano, petroleter, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; éter como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éter glicólico como etilenglicol monometil eter o monoetil eter (metilglicol o etilglicol), 1,2- dimetoxietano (diglima); cetonas como acetona o butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuro de carbono; ácidos carboxílicos como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados como nitrometano o nitrobenceno; ésteres como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados.
Se consideran especialmente preferentes el acetonitrilo, diclorometano y/o DMF.
También es posible transformar un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I convirtiendo un radical R2 en otro radical R2, por ejemplo reduciendo grupos nitro a grupos amino (por ejemplo a través de hidrogenación en níquel Raney o carbono Pd en un disolvente inerte como metanol o etanol).
Es posible además, de forma convencional, alquilar grupos aminos libres con un cloruro o un anhidrido de ácido o con un halogenuro de alquilo no sustituido o sustituido, de forma adecuada en un disolvente inerte como diclorometano o THF y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas de entre -60 y +30°.
Los compuestos de la fórmula I, además, pueden obtenerse al ser liberados de uno de sus derivados funcionales a través de solvólisis, en particular hidrólisis, o a través de hidrogenólisis.
Las sustancias iniciales consideradas como preferentes para la solvólisis o la hidrogenólisis son aquellas que contienen grupos amino y/o hidroxi protegidos correspondientes en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxi libres, preferentemente aquellas que en lugar de un átomo de H que se encuentra unido a un átomo de N portan un grupo protector de amino, por ejemplo aquellos que corresponden a la fórmula I pero que en lugar de un grupo NH2-contienen un grupo NHR'- (en donde R' representa un grupo protector de amino, por ejemplo B. BOC o CBZ).
Asimismo, se consideran como sustancias iniciales preferentes aquellas que en lugar del átomo de H de un grupo hidroxi portan un grupo de protección hidroxi, por ejemplo aquellas que corresponden a la fórmula I pero que en lugar de un grupo hidroxifenilo contienen un grupo fenilo Rquot;O- (en donde R'' representa un grupo protector de hidroxi). En la molécula de la sustancia inicial pueden encontrarse presentes también varios grupos amino y/o hidroxi protegidos - iguales o diferentes. En caso de que los grupos protectores existentes sean diferentes unos de otros, en muchos casos, pueden ser disociados de forma selectiva.
El término quot;grupo protector de aminoquot; por lo general es conocido y hace referencia a grupos que son adecuados para proteger (bloquear) un grupo amino frente a reacciones químicas, pero los cuales pueden separarse con facilidad después de que haya tenido lugar la reacción química deseada en otros lugares de la molécula. Se consideran como grupos típicos de esta clase los grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no sustituidos o sustituidos. Puesto que los grupos protectores de amino se eliminan después de la reacción deseada (o secuencia de reacción), su tipo y tamaño no son críticos; no obstante se consideran preferentes aquellos con 1-20, en especial con 1-8 átomos de carbono. El término “grupo protector de acilo”, dentro del contexto del presente procedimiento, debe entenderse en el sentido más amplio. Dicha expresión comprende grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, así como en particular grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y, ante todo, aralcoxicarbonilo. Son ejemplos de grupos acilo de esta clase alcanoilo, como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo, como fenilacetilo; aroilo, como benzoilo o toluilo; ariloxicarbonilo, como POA; alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo, como CBZ (quot;carbobenzoxiquot;), 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo, como Mtr, Pbf o
Pmc. Los grupos protectores de amino considerados como preferentes son BOC y Mtr, además de CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
El término quot;grupo protector de hidroxiquot; por lo general es igualmente conocido y hace referencia a grupos que son adecuados para proteger un grupo hidroxi frente a reacciones químicas, pero los cuales pueden separarse con facilidad después de que haya tenido lugar la reacción química deseada en otros lugares de la molécula. Se consideran como grupos típicos de esta clase los grupos arriba mencionados arilo, aralquilo o acilo, así como también los grupos alquilo. La naturaleza y el tamaño de los grupos protectores de hidroxi no son críticos puesto que son separados nuevamente después de la reacción química o secuencia de reacción deseadas; se consideran preferentes los grupos con 1-20, en especial con 1-10 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos protectores de hidroxi, entro otros, terc-butoxicarbonilo, bencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluenolsulfonilo, terc-butilo y acetilo, donde bencilo y terc- butilo se consideran especialmente preferentes. Los grupos COOH- en ácido asparagínico y ácido glutámico son protegidos preferentemente en forma de su terc-butil éster (por ejemplo Asp(OBut)).
La liberación de los compuestos de la fórmula I de sus derivados funcionales se logra - según el grupo protector utilizado- por ejemplo con ácidos fuertes, de forma conveniente con TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes como ácido tricloro acético o ácidos sulfónicos como benceno o ácido p-toluensulfónico. Es posible que se encuentre presente un disolvente inerte adicional, pero no siempre es necesario. Como disolventes inertes son adecuados, preferentemente, ácidos carboxílicos orgánicos como ácido acético, éter como tetrahidrofurano o dioxano, amidas como DMF, hidrocarburos halogenados como diclorometano, también alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, así como agua. Se consideran además las mezclas de los disolventes arriba mencionados. Preferentemente el TFA se utiliza de modo que exceda la cantidad necesaria para la reacción sin agregar otro disolvente, el ácido perclórico se utiliza en forma de una mezcla de ácido acético y 70 % en peso de ácido perclórico en una proporción de 9:1. Las temperaturas de reacción para la disociación, de manera conveniente, se ubican entre 0 y unos 50°, preferentemente se trabaja a una temperatura de entre 15 y 30° (temperatura ambiente).
Los grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc y Mtr, preferentemente, pueden ser disociados por ejemplo con TFA en diclorometano o con unos 3 a 5n HCl en dioxano a 15-30°, y el grupo FMOC- con una solución del 5 al 50% en peso de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30°.
El grupo tritilo se utiliza para la protección de los aminoácidos histidina, aspargina, glutamina y cisteína. Según el producto final deseado, la disociación se efectúa con TFA /10% tiofenol, donde el grupo tritilo es disociado de todos los aminoácidos mencionados; al utilizar TFA / anisol o TFA / tioanisol se disocia sólo el grupo tritilo de His, Asn y Gln, mientras que la cadena lateral Cys permanece. El grupo Pbf (pentametilbenzofuranilo)- se utiliza para la protección de Arg. La disociación tiene lugar por ejemplo con TFA en diclorometano.
Los grupos protectores que pueden separarse hidrogenoliticamente (por ejemplo CBZ o bencilo), pueden disociarse por ejemplo a través del tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo de un catalizador de metal noble como paladio, de manera conveniente en un portador como carbón). Como disolventes son adecuados los arriba mencionados, en particular por ejemplo alcoholes como metanol, etanol o amidas como DMF. La hidrogenólisis se efectúa por lo general a temperaturas de entre 0 y 100° y a una presión de entre aproximadamente 1 y 200 bar, preferentemente a 20-30° y 1-10 bar. Una hidrogenólisis del grupo CBZ se logra por ejemplo de forma adecuada en 5 a 10 % en peso de Pd/C en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) en Pd/C en metanol/DMF a 20-30°.
Sales farmacéuticas y otras formas
Los compuestos mencionados acordes a la invención pueden utilizarse en su forma no salina definitiva. Por otra parte, la presente invención comprende también la utilización de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables que pueden ser derivadas de diferentes ácidos y bases orgánicos e inorgánicos, de acuerdo con procedimientos especializados conocidos. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en su mayor parte, se producen de modo convencional. Siempre que el compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 contenga un grupo de ácido carboxílico, una de sus sales adecuadas puede formarse al hacer reaccionar el compuesto con una base adecuada para formar una sal de adición básica correspondiente. Las bases de esta clase son, por ejemplo, los hidróxidos de metales alcalinos, entre ellos el hidróxido de potasio, hidróxido de sodio y el hidróxido de litio; hidróxidos de metales de tierra alcalina como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metales alcalinos, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como diferentes bases orgánicas como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Se consideran igualmente las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1. En el caso de determinados compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, las sales de adición ácida pueden formarse debido a que estos compuestos son tratados con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrógeno como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sus sales correspondientes, como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquilsulfonatos y monoarilsulfonatos, como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, así como otros ácidos orgánicos y
sus sales correspondientes, como acetato, trifluoracetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 figuran las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrógeno fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (del ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenfosfato, 2naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
Asimismo, entre las sales base de los compuestos acordes a la invención figuran las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro(III), hierro(II), litio, magnesio-, manganeso(III)-, manganeso(II), potasio, sodio y cinc, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva. Con relación a las sales mencionadas arriba, se consideran preferentes las sales de amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales de tierra alcalina calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, derivadas de bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, figuran sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre éstas también aminas sustituidas de forma natural, aminas cíclicas, así como resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N’-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
Los compuestos de la presente invención que poseen grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados a través de medios como (C1-C4) halogenuros de alquilo, por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, de etilo, de isopropilo y de butilo terciario; Di(C1-C4) alquil sulfatos, por ejemplo sulfato de dimetilo, de dietilo y de diamilo; (C10-C18)halogenuros de alquilo, por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como (C1-C4)halogenuros de alquilo, por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Mediante sales de esta clase pueden preparase tanto compuestos acordes a la invención solubles en agua como solubles en aceite.
Con relación a las sales farmacéuticas mencionas anteriormente, se consideran preferentes el acetato, tifluoracetato, besilato,citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
Se consideran como especialmente preferentes el hidrocloruro, dihidrocloruro, hidrobromuro, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.
Las sales de adición ácida de compuestos básicos de la fórmula I según la reivindicación 1 se producen debido a que la forma de la base libre se pone en contacto con una cantidad suficiente del ácido deseado, de manera que la sal se presenta del modo tradicional. La base libre puede ser regenerada al poner en contacto la forma de sal con una base, aislando la base libre del modo tradicional. Las formas de base libres se diferencian en cierto modo de sus formas de sal correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares; no obstante, dentro del marco de la presente invención, las sales corresponden a sus respectivas formas de base libres.
Tal como se ha indicado, las sales de adición básica de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, farmacéuticamente aceptables, se forman con metales o aminas como metales alcalinos y metales de tierra alcalina
o con aminas orgánicas. El sodio, potasio, magnesio y calcio se consideran metales preferentes. Como aminas orgánicas preferentes se consideran la N,N’-dibenziletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.
Las sales de adición básica de compuestos ácidos acordes a la invención se producen debido a que la forma del ácido libre se pone en contacto con una cantidad suficiente de la base deseada, de manera que la sal se presenta del modo tradicional. El ácido libre puede ser regenerado al poner en contacto la forma de la sal con un ácido, aislando el ácido libre del modo tradicional. Las formas de ácidos libres se diferencian en cierto modo de sus formas de sal correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares; no obstante, dentro del marco de la presente invención, las sales corresponden a sus respectivas formas de ácidos libres.
Si un compuesto acorde a la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente aceptables de esta clase, entonces la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas de sales múltiples típicas figuran por ejemplo el bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, sal disódica, y trihidrocloruro, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
Con respecto a lo mencionado anteriormente, puede observarse que, dentro de este contexto, la expresión quot;sal farmacéuticamente aceptablequot; debe entenderse como una sustancia activa que contiene un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 en forma de una de sus sales, en particular cuando esta forma de sal, en comparación con la forma libre de la sustancia activa o de otra forma de sal de la sustancia activa, utilizada anteriormente, proporciona a la sustancia activa propiedades farmacocinéticas mejoradas. La forma de sal farmacéuticamente aceptable de la sustancia activa puede también otorgar a esta sustancia activa primero una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede influenciar positivamente la farmacodinámica de esta sustancia activa con respecto a su efectividad terapéutica en el cuerpo.
Además, son objeto de la presente invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, así como eventualmente excipientes y/o adyuvantes.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad determinada de sustancia activa por unidad de dosis. A modo de ejemplo, una unidad de esta clase puede contener de 0,5 mg a 1 g, preferentemente de 1 mg a 700 mg, y de forma especialmente preferente de 5 mg a 100 mg de un compuesto acorde a la invención, según el estado de la enfermedad tratada, la vía de administración y la edad, peso y estado del paciente; o las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de unidades de dosis que contengan una cantidad predeterminada de sustancia activa por unidad de dosis. Se consideran formulaciones de unidades de dosis preferentes aquellas que, tal como se indicó anteriormente, contienen una dosis diaria o una dosis fraccionada, o una fracción correspondiente, de una sustancia activa. Las formulaciones farmacéuticas de esta clase, asimismo, pueden ser producidas mediante un procedimiento conocido de forma general en el área farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo por vía oral (inclusive bucal o sublingual), rectal, nasal, local (inclusive bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (inclusive subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Las formulaciones de esta clase pueden producirse mediante todos los procedimientos conocidos en el área farmacéutica, por ejemplo reuniendo la sustancia activa con el o los excipientes o adyuvantes.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas por vía oral pueden presentarse como unidades separadas, por ejemplo como cápsulas o comprimidos; polvo o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o cremas comestibles; emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
De este modo, en el caso de una administración por vía oral, por ejemplo en forma de un comprimido o una cápsula, los componentes de la sustancia activa pueden combinarse con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo etanol, glicerina, agua, entre otros. Los polvos se preparan trirurando el compuesto hasta lograr un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un excipiente triturado farmacéuticamente de forma similar, por ejemplo con un hidrato de carbono comestible, como por ejemplo almidón o manitol. Eventualmente pueden agregarse también aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las cápsulas se preparan realizando una mezcla en polvo tal como se describió más arriba y llenando con ella cápsulas de gelatina moldeada. Antes del proceso de llenado, a la mezcla en polvo se pueden agregar deslizantes y lubricantes, como por ejemplo ácido silícico, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida. En caso necesario, puede añadirse también un agente disgregante o un agente solubilizante, como por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio o carbonato sódico, para mejorar la disponibilidad del medicamento después de ingerir la cápsula.
Además, en caso de que sea necesario o si así se lo desee, pueden incorporarse a la mezcla también agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes o colorantes. Entre los aglutinantes adecuados figuran el almidón, gelatina, azúcares naturales, como por ejemplo glucosa o beta lactosa, edulcorantes a base de maíz, gomas naturales y sintéticas, como por ejemplo goma arábica, goma tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, entre otros. Entre los lubricantes utilizados en estas formas de dosis figuran el oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sócido, cloruro sódico, entre otros. Entre los agentes disgregantes, de forma no restrictiva, figuran el almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, xantano, entre otros. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando, granulando o comprimiendo en seco una mezcla en polvo, añadiendo un lubricante y un agente disgregante y comprimiendo todo. Una mezcla en polvo se prepara mezclando de forma adecuada un compuesto triturado con un diluyente o con una base, tal como se describió anteriormente y, eventualmente, con un aglutinante, como por ejemplo carboximetilcelulosa, con un alginato, gelatina o polivinil
pirrolidón, con un retardador de disolución, como por ejemplo parafina, con un acelerador de resorción, como por ejemplo una sal cuaternaria y/o un agente de absorción, como por ejemplo bentonita, caolinita o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede ser granulada por ejemplo humedeciendo un aglutinante, como por ejemplo jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones a base de celulosa o materiales de polímeros, y prensándola a través de un tamiz. De forma alternativa con respecto a la granulación, la mezcla en polvo puede ser procesada por una pastilladora, donde se producen grumos conformados de forma irregular que se rompen en gránulos. Los granulados pueden ser lubricados agregando ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral para impedir que se adhieran a los moldes de los comprimidos. La mezcla lubricada es entonces prensada para formar los comprimidos. Los compuestos acordes a la invención pueden ser combinados también con un excipiente inerte de flujo libre y ser entonces prensados directamente para formar comprimidos sin la realización del paso de granulación o de compresión en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente u opaca, compuesta por un sellado de goma laca, una capa de azúcar o de material de polímeros y una capa de brillo de cera. A estos recubrimientos se les puede agregar colorantes para poder diferenciar entre unidades de dosis diferentes.
Los líquidos orales, como por ejemplo soluciones, jarabes y elixires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de manera que una cantidad indicada comprenda una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan utilizando un vehículo (excipiente) alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden ser formuladas a través de la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Eventualmente pueden agregarse agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, entre otros, alcoholes isoestearílicos etoxilados y sorbitoléter de polioxietileno, conservantes, aditivos saborizantes, como por ejemplo aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales.
Las formulaciones de las unidades de dosis para su administración por vía oral, eventualmente, pueden incluirse en microcápsulas. Las formulaciones pueden prepararse de manera que la liberación se prolongue o se retarde, por ejemplo a través del recubrimiento o la inclusión del material particulado en polímeros, cera, entre otros.
Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, así como las sales y solvatos de éstos pueden ser administrados también en forma de sistemas de suministro de liposomas, como por ejemplo vesículas unilamerales pequeñas, vesículas unilamerales grandes y vesículas multilamerales. Los liposomas pueden formarse a partir de diferentes fosfolípidos, como por ejemplo colesterol, estearilamina o fosfatidilcolina.
Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, así como las sales y solvatos de los mismos pueden suministrarse también utilizando anticuerpos monoclonales como portadores individuales, a los que pueden acoplarse las moléculas del compuesto. Los compuestos también pueden acoplarse a polímeros solubles como excipientes dirigidos a una diana determinada. Los polímeros de esta clase pueden comprender polivinil pirrolidón, copolímero de pirano, polihidroxi propil metacrilamida fenol, polihidroxi etil aspartamida fenol o polietilenglicol polilisina, sustituido con radicales de palmitoil. Asimismo, los compuestos pueden acoplarse a una clase de polímeros biológicamente degradables que son adecuados para lograr una liberación controlada de una sustancia medicinal, por ejemplo ácidos polilácticos, poli epsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poli-orto-éster, poliacetal, poli dihidroxipirano, policianoacrilato y copolímeros en bloque reticulados transversalmente o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones adaptadas para una administración transdérmica pueden presentarse como emplastos individuales para un contacto prolongado y próximo con la epidermis del receptor. De este manera, a modo de ejemplo, la sustancia activa puede suministrarse desde el emplasto mediante iontoforesis, tal como se describe de modo general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmacéuticos adaptados para administrarse por vía tópica pueden ser formulados como pomadas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites.
Para tratamientos del ojo o de otros tejidos, por ejemplo de la boca y de la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como cremas o pomadas tópicas. En el caso de la formulación de una pomada, la sustancia activa puede ser empleada con una base de crema parafínica o que pueda mezclarse con agua. De forma alternativa, la sustancia activa puede ser formulada para formar una crema con una base de crema de agua en aceite o una base de aceite en agua.
Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas para una aplicación tópica en el ojo figuran las gotas oftálmicas, donde la sustancia activa se encuentra disuelta o suspendida en un excipiente adecuado, en especial en un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para una aplicación tópica en la boca comprenden pastillas, comprimidos para chupar y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas por vía rectal pueden presentarse en forma de supositorios o de lavativas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas por vía nasal, en las cuales la sustancia portadora es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con un tamaño de las partículas dentro del rango de 20-500 micrómetros que se administra del mismo modo en el que se utiliza el rapé, es decir, mediante una inhalación rápida a través de las vías nasales desde un contenedor con el polvo que se sostiene de forma próxima a las vías nasales. Las formulaciones adaptadas para ser administradas como espray nasal o gotas para la nariz, con un líquido como sustancia portadora, comprenden soluciones de sustancia activa en agua o aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas a través de inhalación comprenden polvos de partículas finas o niebla que pueden ser producidas mediante diferentes clases de dosificadores que se encuentran bajo presión, con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas por vía vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en forma de espray.
Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas por vía parenteral figuran las soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que contienen antioxidantes, tampones químicos, bacteriostatos y solutos, a través de las cuales la formulación se realiza isitónicamente con la sangre del receptor a ser tratado; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en dosis individuales o en envases para varias dosis, por ejemplo en ampollas y frascos sellados, y pueden almacenarse en un estado deshidratado por congelación (liofilizado), de manera que sólo se requiera el agregado del líquido portador estéril, por ejemplo agua a los fines de una inyección, inmediatamente antes de la utilización. Las soluciones para inyección y las suspensiones preparadas de acuerdo con una receta pueden prepararse en base a polvos estériles, granulados y comprimidos.
Se entiende que las formulaciones, junto con los componentes especialmente mencionados más arriba, pueden contener otros agentes utilizados habitualmente en esta área especializada, relativos a la respectiva clase de la formulación; de este modo, por ejemplo, las formulaciones adaptadas para ser administradas por vía oral pueden contener sustancias saborizantes.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 depende de una serie de factores, inclusive por ejemplo de la edad y peso del animal, del estado exacto de la enfermedad que requiere el tratamiento, así como de su gravedad, del estado de la formulación, así como de la vía de administración y, por último, es determinada por el médico o veterinario que se encuentre a cargo del tratamiento. No obstante, por lo general, una cantidad efectiva de un compuesto acorde a la invención, para el tratamiento de crecimiento neoplástico, por ejemplo en el caso de carcinoma de intestino grueso o de pecho, se ubica dentro del rango de 0,1 a 100 mg/kg del peso corporal del receptor (del mamífero) por día y, de forma típica, dentro del rango de 1 a 10 mg/kg del peso corporal por día. De este modo, en el caso de un mamífero adulto con un peso de 70 kg, la cantidad efectiva por día sería por lo general de entre 70 y 700 mg, donde esa cantidad puede ser administrada como dosis individual por día o, del modo más habitual, en una serie de dosis fraccionadas (por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de manera que la cantidad diaria total de la dosis es la misma. Una cantidad efectiva de una sal o solvato, o de un derivado fisiológicamente funcional de éstos, puede determinarse por sí misma como parte de la cantidad efectiva del compuesto acorde a la invención. Puede suponerse que son adecuadas dosis similares para el tratamiento de los otros estados de la enfermedad, mencionados anteriormente.
Además, son objeto de la presente invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, y al menos otro componente activo del medicamento.
Es objeto de la presente invención también un conjunto (kit) compuesto por envolturas separadas de
(a)
una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción,
y
(b)
una cantidad efectiva de otro componente activo del medicamento.
El conjunto comprende recipientes adecuados, como cajas o cajas de cartón, botellas individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede por ejemplo comprender ampollas separadas en las cuales respectivamente se encuentra presente, disuelta o de forma liofilizada, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1 y/o de sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, y una cantidad efectiva de otro componente activo del medicamento.
UTILIZACIÓN
Los presentes compuestos son adecuados como sustancias farmacéuticamente activas para mamíferos, en especial para los seres humanos, en el tratamiento de enfermedades condicionadas por la tirosina quinasa. Entre estas enfermedades se encuentran la proliferación de células tumorales, la nueva formación de vasos sanguíneos (o angiogénesis) que contribuye al crecimiento de tumores sólidos, la nuevas formación de vasos sanguíneos en el ojo (retinopatía diabética, degeneracion macular relacionada con la edad y similares), así como la inflamación (psoriasis, artritis reumatoidea y similares).
La presente invención comprende la utilización de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer. Los carcinomas considerados especialmente para el tratamiento pertenecen al grupo del carcinoma cerebral, carcinoma del tracto urogenital, carcinoma del sistema linfático, carcinoma de estómago, carcinoma de laringe y carcinoma pulmonar. Otro grupo de formas de cáncer consideradas es el constituido por leucemia monicítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcelular, carcinoma pancreático, glioblastoma y carcinoma de pecho. Asimismo se encuentra comprendida la utilización de los compuestos acordes a la invención según la reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad asociada a la angiogénesis.
Una enfermedad de esta clase, asociada a la angiogénesis, consiste en una enfermedad ocular, como la vascularización de la retina, la retinopatía diabética, la degeneracion macular relacionada con la edad y similares.
La presente invención comprende además la utilización de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias. Entre las enfermedades inflamatorias de esta clase figuran por ejemplo la artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado y similares.
Se encuentra comprendida también la utilización de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección asociada a la tirosina quinasa en un mamífero, donde, conforme a este procedimiento, a un mamífero enfermo que necesita un tratamiento de esta clase se le administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto acorde a la invención. La cantidad terapéutica depende de la respectiva enfermedad y puede ser determinada por el experto sin realizar una gran inversión.
La presente invención comprende también la utilización de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de la vascularización de retina.
También forma parte de la invención un procedimiento para tratar o prevenir enfermedades oculares como la retinopatía diabética y la degeneracion macular relacionada con la edad. Dentro del alcance de la presente invención se encuentra asimismo la utilización para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto y reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, así como para el tratamiento o la prevención de patologías óseas del grupo conformado por osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo.
La expresión quot;enfermedades o afecciones asociadas a la tirosina quinasaquot; hace referencia a estados patológicos que dependen de la actividad de una o de varias tirosina quinasas Las tirosina quinasas participan de forma directa
o indirecta en las vías de transducción de señales de diferentes actividades de la célula, entre éstas en la proliferación, adhesión y migración, así como en la diferenciación. Entre las enfermedades asociadas a la actividad de la tirosina quinasa se encuentran la proliferación de células tumorales, la nueva formación de vasos sanguíneos que contribuye al crecimiento de tumores sólidos, la nueva formación de vasos sanguíneos en el ojo (retinopatía diabética, degeneracion macular relacionada con la edad y similares), así como la inflamación (psoriasis, artritis reumatoidea y similares).
Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 pueden administrarse a pacientes para el tratamiento de cáncer, en particular en el caso de tumores de crecimiento rápido.
Por consiguiente, es objeto de la presente invención la utilización de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, así como de sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, para preparar un medicamento para tratar
enfermedades en las cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasas desempeñan un papel importante.
A este respecto se considera preferente la met-quinasa.
Se considera preferente la utilización de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, así como de sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son influenciadas por la inhibición de las tirosina quinasas a través de los compuestos según la reivindicación 1.
Se considera preferente la utilización para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son influenciadas por la inhibición de met-quinasa a través de los compuestos según la reivindicación 1. La utilización se considera especialmente preferente para el tratamiento de una enfermedad, donde la enfermedad consiste en un tumor sólido.
De forma preferente, el tumor sólido se selecciona del grupo constituido por los tumores del pulmón, del epitelio escamoso, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de cabeza y cuello, del esófago, del cuello uterino, de la glándula tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema lifático, del estómago y/o de la laringe.
De forma aún más preferente, el tumor se selecciona del grupo conformado por el adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcelular, cáncer de páncreas, glioblastoma, carcinoma de cólon y carcinoma de pecho.
Aún más preferente se considera la utilización para el tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo e inmune, preferentemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de las leucemias mieloides agudas, de la leucemia mieloide crónica, de la leucemia linfática aguda y/o de la leucemia linfática crónica.
Los compuestos descritos de la fórmula I según la reivindicación 1 pueden administrarse junto con otros agentes terapéuticos, inclusive con agentes anticancerígenos. Dentro del contexto de la invención, el término quot;agente anticancerígenoquot; hace referencia a cualquier agente que se administra a un paciente con cáncer a los fines de tratar dicha enfermedad.
El tratamiento anticancerígeno aquí definido puede aplicarse como una terapia exclusiva o, de forma adicional con respecto al compuesto acorde a la invención, puede comprender una operación convencional, terapia de radiación o quimioterapia. Una quimioterapia de esta clase puede comprender una o varias de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i)
agentes nocivos antiproliferativos/antineoplásticos/DNA y combinaciones de los mismos, como se utiliza en la oncología médica, como agentes alquilantes (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos, como fluorpirimidina, como 5-fluoruracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido, hidroxiurea y gemcitabina); antibióticos antitumorales (por ejemplo antracilinas, como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo vinca alcaloides, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y taxoides, como Taxol y Taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas, como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán y camptotecina) y agentes para la diferenciación celular (por ejemplo ácido retinoico todo-trans, ácido retinoico 13-cis y fenretinida);
(ii)
agentes citostáticos, como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), agentes que regulan hacia abajo el receptor de estrógeno (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progesteronas (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5 Y-reductasa, como la finasterida;
(iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasas, como marimastato e inhibidores de la función del receptor activador del plasminógeno uroquinasa);
(iv)
inhibidores de la función del factor de crecimiento, donde por ejemplo los inhibidores de esta clase comprenden anticuerpos frente a factores de crecimiento, anticuerpos frente a receptores de factores de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR, como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolino propoxi)quinazolina-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3
(v)
agentes antiangiogénicos, como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular
5 (por ejemplo el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin™], compuestos como los descritos en las solicitudes de patente internacionales publicadas WO 97122596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actúan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina av�3 y angiostatina);
(vi) agentes que producen un daño vascular, como combretastatina A4 y los compuestos descritos en las solicitudes
10 de patente internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que están dirigidas a las dianas indicadas anteriormente, como ISIS 2503, un antisentido anti-Ras;
(viii) estrategias de terapia génica, que incluyen por ejemplo estrategias para reemplazar genes modificados, como
15 p53 modificado o BRCA1 ó BRCA2 modificado, estrategias de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a genes), como aquellas que utilizan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, así como estrategias para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(ix) estrategias de inmunoterapia, que comprenden por ejemplo estrategias ex vivo e in vivo para aumentar la
20 inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, como transfección con citoquinas, como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, estrategias para disminuir la energía de células T, estrategias que emplean células inmunitarias transfectadas, como células dendríticas transfectadas con citoquina, estrategias que utilizan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquina, y estrategias que emplean anticuerpos antiidiotípicos.
25 Se consideran preferentes, pero no de forma exclusiva, los medicamentos de la siguiente tabla 1, combinados con los compuestos de la fórmula I.
Tabla 1
Agentes alquilantes
Ciclofosfamida Busulfano Ifosfamida Melfalán Hexametilmelamina Tiotepa Clorambucil Carmustina Lomustina Procarbazina Altretamina Fosfato de Estramustina Mecloretamina Estreptozocina Temozolomida Dacarbazina Semustina
Agentes de platino
Cisplatino Oxaliplatino Espiroplatino Carboxiftalatoplatino Tetraplatino Ormiplatino Iproplatino Carboplatino ZD-0473 (AnorMED) Lobaplatino (Aetema) Satraplatino (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffrnann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)
(continuación)
Tabla 1
Antimetabolitos
Azacitidina Gemcitabina Capecitabina 5-fluoruracilo Floxuridina 2-clorodesoxiadenosina 6-mercaptopurina 6-Tioguanina Citarabina 2-fluordesoxicitidina Metotrexato Idatrexato Tomudex Trimetrexate Deoxicoformicina Fludarabina Pentostatina Raltitrexed Hidroxiurea Decitabina (SuperGen) Clofarabina (Bioenvision) Irofulveno (MGI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho)
Inhibidores de topoisomerasa
Amsacrina Epirubicina Etopósido Tenipósido o Mitoxantrona Irinotecan (CPT-11) 7-etil-10- Rubitecan (SuperGen) Exatecanmesilato (Daiichi) Quinamed (ChemGenex) Gimatecan (Sigma- Tau) Diflomotecan (Beaufour-Ipsen) TAS-103 (Taiho)
Hidroxicamptotecina Topotecan Dexrazoxanet (TopoTarget) Pixantrona (Novuspharrna) Análogo de Rebeccamicina (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma)
Elsamitrucina (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)
(continuación)
Tabla 1
Antibióticos antitumorales
Dactinomicina (Actinomicina D) Doxorubicina (Adriamicina) Deoxirubicina Valrubicina Daunorubicina (Daunomicina) Epirubicina Terarubicina Idarubicina Rubidazona Plicamicina Porfiromicina Cianomorfolinodoxorubicina Mitoxantrona (Novantron) Amonafida Azonafida Antrapirazol Oxantrazol Losoxantrona Sulfato de Bleomicina (Blenoxano) Ácido de bleomicina Bleomicina A Bleomicina B Mitomicina C MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)
Agentes antimitóticos
Paclitaxel Docetaxel Colquiicina Vinblastina Vincristina Vinorelbina Vindesina Dolastatina 10 (NCI) Rizoxina (Fujisawa) Mivobulina (Warner-Lambert) Cemadotina (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) Epotilona B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) Criptoficina 52 (Eli Lilly) Vinflunina (Fabre) Auristatina PE (hormona Teikoku) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) Combretastatina A4 (BMS) Isohomohalichondrina-B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Paclitaxel (Enzon) AZ10992 (Asahi) !DN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepotilona B (BMS)
BMS 247550 (BMS)
BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS)
CA-4-Profármaco
BMS 188797 (BMS)
(OXiGENE)
Taxoprexina (Protarga)
Dolastatina-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE)
(continuación)
Tabla 1
Inhibidores de aromatasa
Aminoglutetimida Letrozol Anastrazol Formestan Exemestano Atamestano (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi)
Inhibidores de síntesis de timidilato
Pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) Nolatrexed (Eximias) CoFactor™ (BioKeys)
Antagonistas de ADN
Trabectedina (PharmaMar) Glufosfamida (Baxter International) Albumina + 32P (Isotope Solutions) Timectacina (NewBiotics) Edotreotid (Novartis) Mafosfamida (Baxter International) Apazicuona (Spectrum Pharmaceuticals) O6-Bencilguanina (Paligent)
(continuación)
Tabla 1
Inhibidores de farnesiltransferasa
Arglabina (NuOncology Labs) Ionafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Tipifarnib (Johnson & Johnson) Perillylalkohol (DOR BioPharma)
Inhibidores de bombas
CBT-1 (CBA Pharma) Tariquidar (Xenova) MS-209 (Scherinq AG) Trihidrocloruro de zosuquidar- (Eli Lilly) Biricodar-Dicitrato (Vertex)
Inhibidores de histona acetiltransferasa
Tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) Pivaloiloximetilbutirato (Titan) Depsipéptido (Fujisawa)
Inhibidores de metalproteinasa Inhibidores de ribonucleosidreductasa
Neovastat (Aeterna Laboratories) Marimastat (British Biotech) Maltolato de galio (Titan) Triapina (Vion) CMT -3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) Tezacitabina (Aventis) Didox (Molecules for Health)
Agonistas/Antagonistas de TNF-alpfa
Virulizin (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Revimid (Celgene)
Antagonistas de receptor de endotelina-A
Atrasentan (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)
Agonistas de receptor de ácido retinoico
Fenretinida(Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) Alitretinoina (Ligand)
(continuación)
Tabla 1
Inmunomoduladores
Interferona Oncophage (Antigenics) GMK (Progenics) Vacuna - adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) Vacunas Synchrovax (CTL Immuno) Vacuna - Melanoma (CTL Immuno) p21-Vacuna -RAS (GemVax) Terapia de dexosoma ( Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) Vacuna contra el cáncer (Intercell) Norelina (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) Beta-Aletina (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)
Agentes hormonales y antihormonales
Estrógeno Estrógeno conjugado Etinilestradiol Clortrianiseno Idenestrol Hidroxiprogesterona- caproato Medroxiprogesterona Testosterona Propionato de testosterona Fluoximesterona Metiltestosterona Dietilstilbestrol Megestrol Tamoxifeno Toremofina Dexametasona Prednisona Metilprednisolona Prednisolona Aminoglutetimida Leuprolida Goserelina Leuporelina Bicalutamida Flutamida Octreotida Nilutamida Mitotano P-04 (Novogen) 2-Metoxiestradiol (EntreMed) Arzoxifeno (Eli Lilly)
Agentes fotodinámicos
Talaporfina (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) Gadolinio motexafina (Pharmacyclics) Pd-bacteriofeoforbido (Yeda) Lutecio texafirina (Pharmacyclics) Hipericina
(continuación)
Tabla 1
Inhibidores de tirosina quinasa
Imatinib (Novartis) Leflunomida (Sugen/Pharmacia) ZDI839 (AstraZeneca) Erlotinib (Oncogene Science) Canertinib (Pfizer) Escualamina (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) Vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Kahalid F (PharmaMar) CEP- 701 (Cefalona) CEP-751 (Cefalona) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) Fenoxodiol O Trastuzumab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone)
Diferentes agentes
SR-27897 (inhibidor de CCK-A-, Sanofi-Synthelabo) BCX-1777 Tocladesina (agonista cíclico de AMP, Ribapharm) Alvocidib (inhibidor de CDK, Aventis) CV-247 (inhibidor de COX2; Ivy Medical) P54 (inhibidor de COX-2, Phytopharm) CapCell™ (CYP450-Stimulans, Bavarian Nordic) GCS-100 (antagonista de gal3, GlycoGenesys) BCX-1777 (inhibidor de PNP, BioCryst) Ranpirnasa (estimulante de ribonucleasa, Alfacell) Galarubicina (inhibidor de síntesis de RNA, Dong-A) Tirapazamina (agente reductor, SRI International) N-acetilcisteína (agente reductor, Zambon) R-Flurbiprofeno (NFinhibidor de kappaB, Encore) 3CPA (NF-inhibidor de
G17DT-inmunógeno (inhibidor de gastrina, Aphton) Efaproxiral (oxigenador, Allos Therapeutics)
kappaB, Active Biotech) Seocalcitol (receptoragonista de vitamina-D, Leo) 131-I-TM-601 (antagonista de ADN,
PI-88 (inhibidor de heparanasa, Progen) Tesmilifen (antagonista de histamina, YM BioSciences) Histamina (receptor H2 de histamina- agonista, Maxim) Tiazofurina (inhibidor de IMPDH, Ribapharm)
TransMolecular) Eflornitina (inhibidor de ODC, ILEX Oncology) Ácido minodrónico (inhibidor de osteoclastos, Yamanouchi) Indisulam (estimulante de
p53, Eisai)
(continuación)
Tabla 1
Cilengitida (antagonista de integrina, Merck KGaA) SR-31747 (antagonista de IL-1, Sanofi-Synthelabo) CCI-779 (inhibidor de mTOR-quinasa, Wyeth) Exisulind (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways) CP-461 (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways) AG-2037 (inhibidor de GART, Pfizer) WX-UK1 (activadorinhibidor de plasminógeno, Wilex) PBI-1402 (estimulante de PMN, ProMetic LifeSciences) Bortezomib (inhibidor de proteasoma, Millennium) SRL-172 (estimulante de células T, SR Pharma) TLK-286 (inhibidor de glutation-S transferasa, Telik) PT-100 (agonista del factor de crecimiento, Point Therapeutics) Midostaurina (inhibidor de PKC, Novartis) Briostatina-1 (estimulante de PKC, GPC Biotech) CDA-II (promotor de apoptosis, Everlife) SDX-101 (promotor de apoptosis, Salmedix) Ceflatonina (promotor de apoptosis, ChemGenex)
Aplidina (inhibidor de PPT, PharmaMar) Rituximab (CD20anticuerpo, Genentech) Gemtuzumab (CD33anticuerpo, Wyeth Ayerst) PG2 (reforzante de hematopoyesis, Pharmagenesis) Immunol™ (enjuague bucal de triclosán, Endo) Triacetiluridina (profármaco-uridina, Wellstat) SN-4071 (agente de sarcoma, Signature BioScience) TransMID-107™ (Inmunotoxina, KS Biomedix) PCK-3145 (promotor de apoptosis, Procyon) Doranidazol promotor de apoptosis, Pola) CHS-828 (agente citotóxico, Leo) Ácido trans-retinoico (diferenciador, NIH) MX6 (promotor de apoptosis, MAXIA) Apomina (promotor de apoptosis, ILEX Oncology) Urocidina (promotor de apoptosis, Bioniche) Ro-31-7453 (promotor de apoptosis, La Roche) Brostalicina (promotor de apoptosis, Pharmacia)
Un tratamiento en común de esta clase puede lograrse con la ayuda de una dosificación simultánea, consecutiva o separada de los componentes individuales del tratamiento. En los productos combinados de esta clase se emplean los compuestos acordes a la invención.
ENSAYOS
Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 descritos en los ejemplos fueron analizados en los ensayos que se indican a continuación, donde se comprobó que éstos poseen un efecto inhibitorio de la quinasa. Otros ensayos se conocen ya por publicaciones y el experto puede realizarlos de forma sencilla (véase por ejemplo Dhanabal y otros, Cancer Res. 59:189-197; Xin y otros, J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu y otros, Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk y otros, Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone y otros, J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia y otros, In Vitro 18: 538-549).
Medición de la actividad de la met quinasa
Según los datos del fabricante (Met, active, Upstate, catálogo Nº 14-526) la met quinasa se expresa en un vector de expresión de baculovirus a los fines de la producción de proteína en células de insectos (Sf21; S. frugiperda) y del siguiente lavado cromatográfico de afinidad como quot;N-terminal 6His-taggedquot; de proteína humana recombinante.
Para medir la actividad de la quinasa puede recurrirse a diferentes sistemas de medición conocidos. En el ensayo de proximidad de centelleo (Sorg y otros, J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), en el ensayo con FlashPlate o en el ensayo de unión radioligante la fosforilación radiactiva de una proteína o de un péptido como sustrato se mide con ATP (32P-ATP, 33P-ATP) marcado radiactivamente. Al presentarse un compuesto inhibitorio no se detecta ninguna señal radiactiva o una señal reducida. Además, las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo homogénea (HTR-FRET / Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer) y polarización por fluorescencia (FP) son de utilidad como métodos de ensayo (Sills y otros, J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Otros métodos de ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) no radiactivos utilizan fosfo- anticuerpos específicos (fosfo-AC). El fosfo-anticuerpo sólo une el sustrato fosforilado. Esa unión se detecta a través de quimioluminiscencia con un segundo anticuerpo conjugado con peroxidasa (Ross y otros, 2002, Biochem. J.).
Ensayo con FlashPlate (met quinasa):
Como placas de prueba se utilizan placas de microtitulación FlashplateR de 96 pocillos de la empresa Perkin Elmer (Nº de catálogo SMP200). En la placa de ensayo se pipetearon los componentes de la reacción de quinasa descrita más abajo.
La met quinasa y el sustrato poly Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1). se incubaron con 33P-ATP marcado radiactivamente en presencia y en ausencia de sustancias de prueba, en un volumen total de 100 µl a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción es interrumpida con 150 µl de una solución de 60mM de EDTA. Después de la incubación durante otros 30 minutos a temperatura ambiente se succiona el líquido sobrenadante y los pocillos se lavan tres veces, cada vez con 200 µl de solución de 0,9% NaCl. La medición de la radiactividad ligada se efectúa mediante un instrumento de medición de centelleo (Topcount NXT, de la empresa Perkin- Elmer).
Como valor completo se utiliza la reacción de quinasa libre de inhibidor. Dicho valor debería ubicarse dentro del rango de 6000-9000 cpm. Como valor nulo farmacológico se usa estaurosporina en una concentración final de 0, 1 mM. Una determinación de valores de inhibición (IC50) se efectúa usando el programa RS1_MTS ().
Condiciones de reacción de quinasa por pocillo (well):
30 µl de búfer de ensayo (tampón químico)
10 µl de la sustancia a probarse en búfer de ensayo con 10 % de DMSO
10 µl de ATP (concentración final 1 mM frío, 0, 35 mCi 33P-ATP)
50 µl de mezcla de met quinasa/sustrato en búfer de ensayo;
(10 ng de enzima/pocillo, 50 ng de pAGLT/pocillo)
Soluciones utilizadas:
-
Búfer de ensayo:
50 mM de HEPES
cloruro de magnesio 3 mM
ortovanadato de sodio 3 µM
cloruro de manganeso (II) 3mM
ditiotreitol (DTT) 1 mM pH= 7,5 (regular con hidróxido de sodio)
-
Solución de interrupción: Titriplex III (EDTA) 60 mM
-
33P-ATP: Perkin-Elmer;
-
Met quinasa: Upstate, Nº de catálogo 14-526, stock 1 µg/10 µl; actividad específica 954 U/mg;
-
Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1: Sigma Nº de catálogo P1152
Pruebas in vivo
Proceso experimental: ratones hembras Balb/C (criador: Charles River Wiga), al llegar tenían una edad de 5 semanas. Durante 7 días fueron aclimatadas a nuestras condiciones de mantenimiento. Después, a cada ratón se inyectaron subcutáneamente en la zona pélvica 4 millones de células de TPR-Met / NIH3T3 en 100 µl de PBS (sin Ca++ ni Mg++). Después de 5 días los animales se distribuyeron aleatoriamente en 3 grupos, de manera que cada grupo de 9 ratones tenía un volumen de tumor promedio de 110 µl (rango: 55 - 165). Al grupo de control se administraron diariamente 100 µl de vehículo (0, 25 % de metilcelulosa / búfer de acetato de 100 mM, pH 5.5), y a los grupos de tratamiento se administraron diariamente 200 mg/kg de quot;A56quot; o quot;A91quot; disueltos en el vehículo (con el mismo volumen de 100 µl / animal) por medio de sonda gástrica. Después de 9 días los controles tenían un volumen promedio de 1530 µl y el ensayo finalizó.
Medición del volumen del tumor: la longitud (L) y el ancho (B) se midieron con un calibre y el volumen del tumor se calculó según la fórmula LxBxB/2.
Condiciones de mantenimiento: 4 ó 5 animales por jaula, alimentación con alimento comercial para ratones (de la empresa Sniff).
Todas las temperaturas, mencionadas anterior y posteriormente, se indican en °C. En los siguientes ejemplos, quot;procesamiento habitualquot; significa: En caso necesario se agrega agua; en caso necesario, de acuerdo con la constitución del producto final, se regulan los valores del pH entre 2 y 10; se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica mediante sulfato sódico, se evapora y se limpia a través de cromatografía en gel de sílice y/o a través de cristalización. Valores Rf en el gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.
Espectrometría de masas (MS): EI (choque de electrones- ionización) M+
FAB (Bombardeo con átomos rápidos) (M+H)+
ESI (Ionización por electroespray) (M+H)+ APCI- MS (ionización química a presión atmosférica- espectroscopía de masas) (M+H)+. Métodos HPLC: Método A: Gradiente: 4,5 min/ FI.: 3 ml/min 99:01 - 0:100 Agua+0.1%(Vol.)TFA : Acetonitrilo+0.1%(Vol.)TFA
0.0 a 0.5 min: 99:01
0.5 a 3.5 min: 99:01---gt; 0:100
3.5 a 4.5 min: 0:100
Columna: Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6 Longitud de onda: 220nm Método B: Gradiente: 4.2 min/flujo: 2 ml/min 99:01 - 0:100 Agua + 0.1%(Vol.) TFA: Acetonitrilo + 0,1 %(Vol.) TFA
5 0.0 a 0.2 min: 99:01
0.2 a 3.8 min: 99:01---gt; 0:100
3.8 a 4.2 min: 0:100 Columna: Chromolith Performance RP18e; 100 mm de longitud, Diámetro interno de 3 mm
10 Longitud de onda : 220nm Tiempo de retención Rt. en minutos [min].
Ejemplos
Producción de compuestos iniciales
Instrucciones generales de ensayo 1 (AAV 1):
1 equivalente de acetofenona se mezcla con 1-1.2 equivalentes de ácido glioxílico y ácido acético (2 equivalentes) y se agita 3-24 horas a 95-100°C. La mezcla de reacción se enfría, se mezcla con agua (3-5 ml por g de acetofenona), se neutraliza con 25 % de solución de amoníaco mediante refrigeración con hielo y se mezcla con 1 equivalente de hidróxido de hidrazina. Se agita durante 3 horas a reflujo, produciéndose un precipitado pastoso, de manera que en
20 algunos casos debe agregarse agua. Después de enfriarse, el precipitado se succiona, se lava nuevamente con agua y se seca.
4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il)-benzonitrilo
50 g de 4-acetilbenzonitrilo se transforman en piridazinona de forma correspondiente a AAV 1.
25 Rendimiento: 50.4 g de sustancia sólida de color amarillo oscuro, ESI 198, Rt. = 2.27 min (método A). La sustancia se transforma nuevamente sin purificarse de forma adicional. 3-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il)-benzonitrilo
7.3 g de 3-acetilbenzonitrilo se transforman en piridazinona de forma correspondiente a AAV 1. Rendimiento: 4.12 g de sustancia sólida de color marrón, ESI 198. La sustancia se transforma nuevamente sin purificarse de forma adicional. 3-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il)-ácido benzoico
15 g de ácido 3-acetilbenzoico se transforman en piridazinona de forma correspondiente a AAV 1. Rendimiento: 12.3 g de sustancia sólida de color beige, ESI 217, Rt. = 2.05 min (método A).
10 La sustancia se transforma nuevamente sin purificarse de forma adicional. 4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il)-ácido benzoico
50 g de ácido 4-acetilbenzoico se transforman en piridazinona de forma correspondiente a AAV 1. Rendimiento: 37.3 g de sustancia sólida de color marrón claro, ESI 217, Rt. = 2.09 min (método A). 15 La sustancia se transforma nuevamente sin purificarse de forma adicional. 3-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il)-nitrobenceno
18 g de 3-nitroacetofenona se transforman en piridazinona de forma correspondiente a AAV 1. Rendimiento: 15.3 g de sustancia sólida de color marrón, ESI 218, Rt. = 2.15 min (método A). La sustancia se transforma nuevamente sin purificarse de forma adicional. 4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il)-nitrobenceno
15 g de 4-nitroacetofenona se transforman en piridazinona de forma correspondiente a AAV 1.
Rendimiento: 20.1 g de sustancia sólida de color marrón, ESI 218, Rt. = 2.16 min (método A). La sustancia se transforma nuevamente sin purificarse de forma adicional. 6-(4-yodofenilo)-2H-piridazina-3-ona
7.8 g de 4-yodoacetofenona se transforman en piridazinona de forma correspondiente a AAV 1. Rendimiento: 6.4 g, ESI 299, Rt. = 2.58 min (método A). La sustancia se transforma nuevamente sin purificarse de forma adicional. 3-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il)-ácido fenilacético
5 g de ácido 3- acetil fenilacético (la producción de se describe en Can. J. Chem.; 82; 12; 2004; 1760 - 1768) se transforman en piridazinona de forma correspondiente a AAV 1. Rendimiento: 3.5 g de sustancia sólida de color marrón, ESI 231, Rt. = 2.05 min (método A). La sustancia se transforma nuevamente sin purificarse de forma adicional. 20 4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il)-ácido fenilacético
15 g de ácido 4- acetil fenilacético (la producción de se describe en Can. J. Chem.; 82; 12; 2004; 1760 - 1768) se transforman en piridazinona de forma correspondiente a AAV 1.
Rendimiento: 13.0 g de sustancia sólida de color beige, ESI 231, Rt. = 2.05 min (método A). La sustancia se transforma nuevamente sin purificarse de forma adicional.
3-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il)-éster metílico de ácido benzoico
12.3 g (57 mmol) de 3-(6-Oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il)-ácido benzoico se disuelven en 240 ml de metanol y se
mezclan con 30 ml cloruro de tionilo. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a 70ºC. La solución de 10 reacción es concentrada y el residuo se digiere con éter dietílico; el residuo es secado en vacío.
Rendimiento: 13 g de sustancia sólida de color beige, ESI 231, Rt. = 2.20 min (método B). La sustancia se transforma nuevamente sin purificarse de forma adicional.
Los siguientes compuestos se producen de forma análoga:
4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il)-éster metílico de ácido benzoico
ESI 231, Rt. = 2.28 min (método A). 14-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il)-fenil]-éster metílico de ácido acético
20 ESI 245, Rt. = 2.15 min (método B).
ESI 245, Rt. = 2.23 min (método A). (3-hidroximetil-fenil)-éster etílico de ácido carbámico
50 g (406 mmol) de alcohol bencílico 3-amino se suspenden en 750 ml de diclorometano bajo atmósfera de nitrógeno, se agitan a temperatura ambiente durante 30 minutos y seguidamente se enfrían a 0°C. 49 g (452 mmol) de cloroformiato de etilo se agregan lentamente mediante goteo. Después de este agregado la mezcla de reacción se agita durante 20 horas y se calienta lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente. La suspensión formada
10 se mezcla con 300 ml 1 M de una solución de carbonato de potasio (¡generación de gas!). La fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae con 200 ml de diclorometano, las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio y se secan mediante sulfato de sodio; y el disolvente se destila.
Rendimiento: 67,7 g de aceite que se cristaliza formando una sustancia sólida de color beige. ESI 196, Rt. = 1.98 (método B).
15 {3-[6-oxo-3-(4-ciano-fenil)-6H-piridazina-1-ilmetil]-fenil}-éster etílico de ácido carbámico
15 g (76 mmol) de 6-(4-cianofenil)-2H-piridazina-3-ona, 22.2 g (114 mmol) de (3-hidroximetil-fenil)-éster etílico de ácido carbámico y 29.9 g (114 mmol) de trifenilfosfina se disuelven en 250 ml de THF. Bajo atmósfera de nitrógeno
20 la mezcla de reacción se enfría a 0ºC, 18 ml (174 mmol) de azodicarboxilato de dietilo se agregan lentamente mediante goteo y la mezcla de reacción se agita durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reación se concentra hasta formar un residuo. El residuo se mezcla con 200 ml de isopropanol y se agita durante 15 horas. El precipitado se succiona, se lava con isopropanol y se seca en vacío.
Rendimiento: 19.7 g de sustancia sólida de color amarillo, ESI 375, Rt. = 2.80 (método A). El producto se transforma 25 nuevamente sin purificarse de forma adicional.
De acuerdo con esas instrucciones fueron producidos los siguientes compuestos:
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
1
375 2.80 (A)
2
395 2.94 (A)
3
395 3.02 (B)
4
476 3.28 (A)
5
476
(continuación)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
6
408 2.88 (A)
7
408 2.97 (B)
8
422 2.95 (B)
9
422 2.93 (B)
2-(3-amino-bencil)-6-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-2H-piridazina-3-ona
2.5 g (10 mmol) de 6-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-2H-piridazina-3-ona, 1.85 g (15 mmol) de alcohol bencílico 3-amino y 3.9 g (15 mmol) de trifenilfosfina son suspendidos en 60 ml de THF bajo atmósfera de nitrógeno y agitados durante 10 min a temperatura ambiente. A continuación, dentro de los 15 min siguientes, se agregan mediante goteo 2.9 g (15 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y a continuación es eavporada. El residuo se absorbe en aproximadamente 70 ml de 2propanol y se agita durante 15 minutos. Se succiona, de forma adecuada con 2-propanol, y se lava a continuación con MTBE. El residuo se seca en vacío.
Rendimiento: 2.68 g de cristales levemente amarronados, ESI 360.
3-(4-metil-piperazina-1-il)-propano-1-cloroformiato de etilo dihidrocloruro
9.7 g (61.2 mmol) de N-metil-N’-(3-hidroxipropil)piperazina disueltos en 10 ml de acetonitrilo se agregan mediante goteo a una solución de 100 ml de acetonitrilo y 40 ml de 4 N HCl en dioxao y se enfrían mediante un baño de agua, donde la temperatura interna no supera los 40 °C. A continuación, 8 ml (66.3 mmol) de cloroformiato de triclorometilo se agregan mediante goteo a 10 ml de acetonitrilo mediante refrigeración con hielo a 2-10°C de temperatura interna y seguidamente se agitan durante 15 horas a temperatura ambiente. El precipitado producido se succiona, se lava con acetonitrilo y el residuo se seca en vacío. Rendimiento: 13.27 g de polvo de color rosa.
Producción (3-{3-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3il)-fenil]-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil}-fenil)-ácido carbámico- 3-(4metil-piperazina-1-il)-propil éster dihidrocloruro (quot;A1quot;)
180 mg (0.5 mmol) de 2-(3-amino-bencil)-6-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-2H-piridazina-3-ona y 184 mg
(0.625 mmol) de 3-(4-metilpiperazina-1-il)-propano-1-cloroformiato de etilo dihidrocloruro se suspenden en diclorometano, se mezclan con 121 µl (1.5 mmol) de piridina y se agitan durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se solidifica. La mezcla de reacción se absorbe en diclorometano y 2 N NaOH. La fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca mediante sulfato de sodio y se evapora. Al tratar el residuo oleoso con éter MTB y petroleter comienza la cristalización. Se hace hervir con éter MTB, se enfría y se separa. El residuo se disuelve en gran medida con calor en 8 ml de HCl en 2-propanol. La solución caliente sefiltra y se agrega mediante goteo a MTBE. Se forma un precipitado amorfo. Éste se succiona, se lava con MTBE y se seca en vacío:
Rendimiento: 196 mg de quot;A1quot;, dihidrocloruro, como sustancia sólida incolora; ESI 544. 1H-NMR (d6-DMSO): 5[ppm] =
11.49 (1H, b), 9.696 (1H, b), 8.164 (1H, d), 8.07-8.13 (5H, m), 7.460 (1 H, s), 7.416 (1H, d), 7.262 (1H, t), 7.140 (1 H, d), 7.008 (1H, d), 5.315 (2H, s), 4.132 (2H, t), 3.2-3.8 (11 H, m, superpuesto por señal de agua), 2.797 (2H, m), 2.686 (3H, s), 2.032 (2H, m).
4-[1-(3-etoxicarbonilamino-bencil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il]-ácido benzoico
42 g (22 mmol) de 4-[1-(3-etoxicarbonilamino-bencil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il]-éster metílico de ácido benzoico (impurificado con óxido de trifenilfosfina) se disuelven en 300 ml de tetrahidrofurano y 30 ml de agua, se mezclan con 1.6 g (66 mmol) de hidróxido de litio y se agitan durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla
5 de reacción es concentrada. El residuo es disuelto en 400 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo, se separa la fase orgánica y la fase acuosa se extrae con 2 x 200 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se desecha y la fase acuosa se mezcla con HCl concentrado hasta alcanzar un pH de 4-5. De allí resulta un precipitado que es succionado, lavado con agua y secado.
Rendimiento: 5,1 g de cristales de color beige claro; ESI 394; Rt. = 2.55 min (método B).
10 Los siguientes compuestos se producen de forma análoga:
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
10
394 2.62 (B)
11
408 2.63 (B)
12
408 2.59 (B)
Producción de (3-{3-[4-(2-hidroxi-etilcarbamoilo)-fenil]-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil}-fenil)-éster etílico de ácido carbámico (quot;A2quot;)
5 197 mg (0.5 mmol) de 4-[1-(3-etoxicarbonilamino-bencil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il]-ácido acético se suspenden en 2 ml de DMF y se mezclan con 30 µl (0.5 mmol) de etanolamina, 112 µl (1 mmol) de 4-metilmorfolina, 70 mg (0.5 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 194 (1 mmol) de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida hidrocloruro. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y se purifica con HPLC preparativo.
10 Rendimiento: 164 mg quot;A2quot; como sustancia sólida blanca; ESI 437; Rt.= 2.36 min (método A).
1H-NMR (d6-DMSO): 5[ppm] = 9.584 (1 H, s), 8.504 (1 H, t), 8.141 (1 H, d), 7.94-8.02 (4H, m), 7.476 (1 H, b), 7.387 (1 H, d), 7.240 (1H, t), 7.111 (1 H, d), 6.982 (1H, d), 5,296 (2H, s), 4.75 (1 H, sb), 4.095 (2H, q), 3.529 (2H, m), 3.349 (2H, m), 1.216 (3H, t).
Los siguientes compuestos se producen de forma análoga:
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
quot;A3quot;
451 2.51 (A)
quot;A4quot;
464 (MBoc+H) 2.77 (A)
quot;A5quot;
451 2.43 (A)
(continuación)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
quot;A6quot;
467 2.31 (A)
quot;A7quot;
499 2.46 (A)
quot;A8quot;
479 2.62 (A)
quot;A9quot;
493 2.69 (A)
quot;A10quot;
501 2.33 (A)
quot;A11quot;
Trifluoracetato 492 2.33 (A)
(continuación)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
quot;A12quot;
451 2.40 (A)
quot;A13quot;
493 2.64 (A)
quot;A14quot;
Trifluoracetato 478 2.31 (A)
quot;A15quot;
Trifluoracetato 464 2.27 (A)
quot;A16quot;
465 2.56 (A)
quot;A17quot;
Trifluoracetato 506 2.20 (B)
(continuación)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
quot;A18quot;
Trifluoracetato 504 2.32 (B)
quot;A19quot;
Trifluoracetato 506 2.27 (B)
quot;A20quot;
Trifluoracetato 492 2.28 (B)
quot;A21quot;
Trifluoracetato 478 2.26 (B)
quot;A22quot;
Trifluoracetato 533 2.10 (B)
(continuación)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
quot;A23quot;
Trifluoracetato 504 2.26 (B)
quot;A24quot;
518 2.52 (B)
quot;A25quot;
Trifluoracetato 506 2.28 (B)
quot;A26quot;
Trifluoracetato 518 2.32 (B)
quot;A27quot;
Trifluoracetato 520 2.22 (B)
(continuación)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
quot;A28quot;
Trifluoracetato 518 2.28 (B)
quot;A29quot;
Trifluoracetato 491 2.16 (B)
quot;A30quot;
450 (MBoc+H) 2.89 (B)
quot;A31”
578 3.03 (B)
quot;A32quot;
Trifluoracetato 538 2.17 (B)
(continuación)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
quot;A33quot;
Trifluoracetato 532 2.33 (B)
quot;A34quot;
Trifluoracetato 504 2.24 (B)
quot;A35quot;
Trifluoracetato 532 2.31 (B)
quot;A36quot;
Trifluoracetato 546 2.40 (B)
(continuación)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
quot;A37quot;
Trifluoracetato 506 2.30 (B)
quot;A38quot;
502 2.37 (B)
quot;A39quot;
502 2.45 (B)
quot;A40quot;
Trifluoracetato 504 2.24 (B)
(continuación)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
quot;A41quot;
(3-{3-[4-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iocarbamoilo)-fenil]-6-oxo-6Hpiridazina-1-ilmetil}-fenil)- éster etílico - ácido carbámico, trifluoracetato 502 2.25 (B)
quot;A42quot;
465 2.47 (A)
Producción de (3-{3-[3-(4-terc-butoxicarbonilamino-butilcarbamoilo)-fenil]-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil}-fenil)- éster etílico de ácido carbámico (quot;A43quot;)
197 mg (0.5 mmol) de 3-[1-(3-etoxicarbonilamino-bencil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il]-ácido acético se suspenden en 2 ml de DMF y se mezclan con 115 µl (0.6 mmol) de N-terc-butiloxicarbonil-1,4-diaminobutano, 112 µl (1 mmol) de 4-metilmorfolina, 70 mg (0.5 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 194 (1 mmol) de N-(3-dimetilaminopropil)N’-etilcarbodiimida hidrocloruro. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y se
10 purifica con HPLC preparativo.
Rendimiento: 157 mg de quot;A43quot; como sustancia sólida de color blanco; ESI 564; Rt. = 2.95 min (método B).
1H-NMR (d6-DMSO): 5[ppm] = 9.592 (1H, s), 8.551 (1H, t), 8.296 (1H, s), 8.141 (1 H, d), 8.048 (1 H, d), 7.911 (1 H, d), 7.589 (1H, t), 7.462 (1 H, b), 7.399 (1 H, d), 7.247 (1 H, t), 7.151 (1 H, d), 6.982 (1H, d), 6.774 (1H, m), 5,311 (2H, s), 4.100 (2H, q), 3.349 (2H, m), 2.948 (2H, q), 1.40-1.58 (4H, m), 1.370 (9H, s), 1.223 (3H, t).
15 Los siguientes compuestos se producen de forma análoga:
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A44”
550 2.93 (B)
“A45”
537 2.86 (B)
“A46”
Trifluoracetato 492 2.28 (B)
“A47”
Trifluoracetato 478 2.26 (B)
“A48”
Trifluoracetato 464 2.24 (B)
(continuación)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A49”
437 2.38 (B)
“A50”
451 2.58 (B)
“A51”
465 2.66 (B)
“A52”
451 2.42 (B)
“A53”
465 2.47 (B)
Producción de [3-(3-{4-[(4-terc-butoxicarbonilamino-butilcarbamoilo)-metil]-fenil}-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil)- fenil]éster etílico de ácido carbámico (quot;A54quot;)
120 mg (0.295 mmol) de 4-[1-(3-etoxicarbonilamino-bencil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il]-ácido acético se suspenden en 2 ml de DMF y se mezclan con 68 µl (0.354 mmol) de N-terc-butiloxicarbonil-1,4-diaminobutano, 66 µl
(0.59 mmol) de 4-metilmorfolina, 41 mg (0.3 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 114 (0.59 mmol) de N-(3dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida hidrocloruro. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y se purifica con HPLC preparativo. Rendimiento: 58 mg de quot;A54quot; como sustancia sólida de color blanco; ESI 600 (M+Na); Rt. = 2.87 min (método B).
Los siguientes compuestos se producen de forma análoga:
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
quot;A55quot;
572 (M+Na) 2.79 (B)
quot;A56quot;
Trifluoracetato 506 2.25 (B)
quot;A57quot;
407 2.39 (B)
(continuación)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
quot;A58quot;
Trifluoracetato 478 2.22 (B)
“A59”
Trifluoracetato 492 2.24 (B)
Producción de [3-(3-{4-[(4-terc-butoxicarbonilamino-butilcarbamoilo)-metil]-fenil}-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil)- fenil]éster etílico de ácido carbámico (quot;A60quot;)
0.5 mmol de 3-[1-(3-etoxicarbonilamino-bencil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il]-ácido acético se suspenden en 2 ml de DMF y se mezclan con 0.6 mmol de N-terc-butiloxicarbonil-1,4-diaminobutano, 1 mmol de 4-metilmorfolina, 70 mg
(0.5 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 1 mmol de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida hidrocloruro. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y se purifica con HPLC preparativo.
10 Rendimiento: 117 mg de quot;A60quot; como sustancia sólida de color blanco; ESI 579; Rt. = 2.92 min (método B).
Los siguientes compuestos se producen de forma análoga:
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A61”
564 2.90 (B)
“A62”
550 2.84 (B)
“A63”
Trifluoracetato 507 2.30 (B)
“A64”
Trifluoracetato 492 2.28 (B)
“A65”
Trifluoracetato 478 2.27 (B)
(continuación)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A66”
465 2.44 (B)
“A67”
465 2.47 (B)
“A68”
465 2.57 (B)
“A69”
407 2.44 (B)
“A70”
479 2.62 (B)
“A71”
479 2.46 (B)
“A72”
451 2.60 (B)
Producción de {3-[3-(4-aminometil-fenil)-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil]-fenil}-éster etílico de ácido carbámico (quot;A73quot;)
26 mmol de {3-[6-oxo-3-(4-ciano-fenil)-6H-piridazina-1-ilmetil]-fenil}-éster etílico de ácido carbámico se disuelven en 300 ml de solución de amoníaco metanólica (10%), se mezclan con 4 g de Ra-Ni y se hidrogenan 16 horas bajo atmósfera de hidrógeno (5 bar) a temperatura ambiente. El catalizador se separa, se enjuaga con metanol y se evapora el filtrado.
Rendimiento: 9.3 g de quot;A73quot;; ESI 379; Rt.= 2.13 min (método B). La sustancia se transforma nuevamente sin purificarse de forma adicional.
De forma análoga se obtiene el compuesto {3-[3-(3-aminometil-fenil)-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil]-fenil}-éster etílico de ácido carbámico (quot;A74quot;)
Producción de [3-(3-{4-[(2-acetilamino-acetilamino)-metil]-fenil}-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil)- fenil]-éster etílico de ácido carbámico (quot;A75quot;)
15 61 mg (0.52 mmol) de N-acetilglicina se suspenden en 2 ml de DMF y se mezclan con 106 µl (0.95 mmol) de 4metilmorfolina, 66 mg (0.47 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 184 mg (0.95 mmol) de N-(3-dimetilaminopropil)-N’etilcarbodiimida hidrocloruro. La mezcla de reacción se agita durante 10 min a temperatura ambiente, a continuación se mezcla con 180 mg (0.48 mmol) de {3-[3-(4-aminometil-fenil)-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil]-fenil}-éster etílico de ácido carbámico y se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue purificada con
20 HPLC preparativo. Rendimiento: 57.9 mg de quot;A75quot; como sustancia sólida de color blanco; ESI 478; Rt. = 2.41 min (método A).
Los siguientes compuestos se producen de forma análoga:
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A76”
514 2.48 (A)
“A77”
489 2.43 (A)
“A78”
478 2.39 (A)
“A79”
489 2.49 (A)
“A80”
Trifluoracetato 464 2.31 (A)
“A81”
451 2.54 (A)
(continuación)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A82”
Trifluoracetato 506 2.27 (B)
“A83”
Trifluoracetato 478 2.26 (B)
“A84”
465 2.55 (B)
“A85”
437 2.38 (B)
“A86”
605 2.50 (B)
“A87”
Trifluoracetato 518 2.34 (B)
(continuación)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A88”
Trifluoracetato 564 2.80 (B)
“A89”
Trifluoracetato 519 2.19 (B)
“A90”
Trifluoracetato 506 2.30 (B)
“A91”
Trifluoracetato 504 2.31 (B)
“A92”
Trifluoracetato 492 2.24 (B)
De forma análoga se obtienen los compuestos utilizando {3-[3-(3-aminometil-fenil)-6-oxo-6H-piridazina1-ilmetil]fenil}-éster etílico de ácido carbámico
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A93”
478 (M+H) 2.42 (Meth. A)
“A94”
514 2.51 (A)
“A95”
489 2.53 (A)
“A96”
489 2.47 (A)
“A97”
536 2.80 (A)
(continuación)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A98”
Trifluoracetato 506 2.33 (A)
“A99”
451 2.62 (B)
“A100”
465 2.59 (B)
“A101”
437 2.44 (B)
“A102”
Trifluoracetato 464 2.28 (B)
(continuación)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A103”
Trifluoracetato 478 2.36 (B)
“A104”
478 2.41 (B)
“A05”
451 2.42 (B)
“A106”
Trifluoracetato 519 2.24 (B)
“A107”
Trifluoracetato 506 2.35 (B)
(continuación)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A108”
619 2.56 (B)
“A109”
Trifluoracetato 518 2.36 (B)
“A110”
Trifluoracetato 504 2.36 (B)
Producción de {3-[3-(3-aminometil-fenil)-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil]-fenil}-éster etílico de ácido carbámico (producto intermedio quot;13quot;)
1 g (2.5 mmol) de {3-[3-(3-nitro-fenil)-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil]-fenil}-éster etílico de ácido carbámico se disuelven en 10 ml de THF, se mezclan con 1 g de níquel Raney y se hidrogenan durante 6 horas bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra, el residuo del filtrado se lava nuevamente con THF y el filtrado se concentra hasta formar un residuo.
10 Rendimiento: 950 mg de quot;13quot; como un aceite amarillento; ESI 365; Rt.= 2.19 min.
Producción de (3-{3-[3-(4-terc-butoxicarbonilamino-butirilamino)-fenil]-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil}-fenil)- éster etílico de ácido carbámico (quot;A111quot;)
138 mg (0.68 mmol) de 4-(terc-butoxicarbonilamino)-ácido butírico se suspenden en 2 ml de DMF y se mezclan con 138 ml (1.23 mmol) de 4-metilmorfolina, 86 mg (0.617 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 239 mg (1.23 mmol) de N-(3dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida hidrocloruro. La mezcla de reacción se agita durante 10 min a temperatura
10 ambiente, a continuación se mezcla con 274 mg (0.62 mmol) de {3-[3-(3-aminometil-fenil)-6-oxo-6H-piridazina-1ilmetil]-fenil}-éster etílico de ácido carbámico y se agita durante 24 horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se purifica con HPLC preparativo. Rendimiento: 108 mg de quot;A111quot; como sustancia sólida de color blanco; ESI 550; Rt. = 2.98 min (método B).
Los siguientes compuestos se producen de forma análoga:
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A112”
536 2.96 (B)
“A113”
522 2.93 (B)
“A114”
Trifluoracetato 450 2.26 (B)
“A115”
Trifluoracetato 464 2.28 (B)
“A116”
Trifluoracetato 478 2.30 (B)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A117”
536
“A118”
522
“A119”
Trifluoracetato 450
“A120”
Trifluoracetato 464
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A121”
Trifluoracetato 478
Producción de {3-[3-(3-hidroximetil-fenil)-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil]-fenil}-éster etílico de ácido carbámico (quot;A122quot;)
en 60 ml de THF y, refrigerando con hielo, se agregan mediante goteo 12.7 ml (12.7 mmol) de complejo de borano-THF (1 M) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agita durante 15 horas a 0ºC. La mezcla de reacción se mezcla con 6 ml de 2N HCl y se agita durantes 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra, el residuo se
10 disuelve en acetato de etilo, se seca mediante sulfato de sodio y se concentra. El producto se purifica con HPLC preparativo. Rendimiento: 10.7 mg de quot;A122quot; como sustancia sólida de color blanco; ESI 380; Rt. = 2.56 min (método B).
Producción de {3-[3-(4-hidroximetil-fenil)-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil]-fenil}-éster etílico de ácido carbámico (quot;A123quot;)
15 3 g (7.6 mmol) de 4-[1-(3-etoxicarbonilamino-bencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-il]-ácido benzoico se suspenden en 90 ml de THF y, refrigerando con hielo, se agregan mediante goteo 19.1 ml (19.1 mmol) de complejo de borano-THF (1M) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agita durante 15 horas a 0ºC. La mezcla de reacción se mezcla con 9 ml de 2N HCl y se agita durantes 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra, el residuo se disuelve en acetato de etilo, se seca mediante sulfato de sodio y se concentra. El producto se purifica con HPLC Producción de (3-{3-[4-(2-dimetilamino-etoximetil)-fenil]-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil}-fenil)-éster etílico de ácido carbámico (quot;A124quot;)
100 mg (0.264 mmol) de {3-[3-(4-hidroximetil-fenil)-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil]-fenil}-éster etílico de ácido carbámico se disuelven en 2 ml de DMF, bajo refrigeración se agregan 53 mg (1.32 mmol) de hidruro de sodio en aceite de parafina (60%) y se hidrogenan durante 10 min bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se agregan 76 mg (0.53 mmol) de cloruro de 2- dimetilaminoetilo hidrocloruro y se agitan 15 horas a temperatura
10 ambiente. La solución de reacción se mezcla con 30 ml de agua, se lleva a un pH de 9 con 2 N NaOH y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se concentra y el residuo se purifica con HPLC preparativo.
Rendimiento: 6 mg de quot;A124quot; trifluoracetato; ESI 451; Rt. = 2.13 min (método B).
Los siguientes compuestos se producen de forma análoga: Producción de (3-{3-[4-(4-amino-butilcarbamoilo)-fenil]-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil}-fenil)-éster etílico de ácido carbámico (quot;A129quot;)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A125”
Trifluoracetato 493 2.14 (B)
“A126”
Trifluoracetato 465 2.18 (B)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
1H-NMR (d6-DMSO): 5 [ppm] = 9.244 (1H, b), 8.088 (1H, d), 7.860 (2H, d), 7.437 (2H, d), 7.393 (1H, t), 7.322 (1H, b), 7.22-7.29 (2H, t), 7.104 (1H, d), 5.253 (2H, s), 4.561 (2H, s), 4.025 (2H, q), 3.662 (2H, t), 3.052 (2H, m), 2.733 (6H, d), 1.801 (2H, m), 1.078 (3H, t).
“A127”
Trifluoracetato 465
“A128”
Trifluoracetato 451
100 mg (0.177 mmol) de (3-{3-[4-(4-terc-butoxicarbonilamino-butil-carbamoilo)-fenil]-6-oxo-6H-piridazina-1- ilmetil}fenil)-carbamina-éster etílico ácido se disuelven en 4 ml de diclorometano y se mezclan con 500 µl de ácido trifluoroacético. La reacción se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora y se seca en vacío.
5 Rendimiento: 94 mg de quot;A129quot; trifluoracetato como sustancia sólida de color blanco; ESI: 464; Rt. = 2.29 min (método A).
1H-NMR (d6-DMSO): 5[ppm] = 9.602 (1H, s), 8.605 (1 H, t), 8.150 (1H, d), 8.007 (2H, d), 7.955 (2H, d), 7.646 (3H, b),
7.497 (2H, d), 7.385 (1H, d), 7.251 (1 H, t), 7.137 (1 H, d), 6.989 (1 H, d), 5.307 (2H, s), 4.106 (2H, q), 3.317 (2H, m),
2.836 (2H, m), 2.733 (6H, d), 1.594 (4H, m), 1.227 (3H, t).
10 Los siguientes compuestos se producen de forma análoga:
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A130”
Trifluoracetato 450 2.24 (A)
“A131”
Trifluoracetato 450 2.20 (B)
“A132”
Trifluoracetato 436 2.17 (B)
“A133”
Trifluoracetato 436 2.24 (B)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A134”
Trifluoracetato 436 2.20 (B)
“A135”
Trifluoracetato 450 2.27 (B)
“A136”
Trifluoracetato 464 2.25 (B)
“A137”
Trifluoracetato 450 2.23 (B)
“A138”
Trifluoracetato 436 2.21 (B)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A139”
Trifluoracetato 478 2.27 (B)
“A140”
Trifluoracetato 464 2.25 (B)
“A141”
Trifluoracetato 450 2.24 (B)
“A142”
Trifluoracetato 519 2.11 (B)
“A143”
Trifluoracetato 505 (M+H) 2.20 (B)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A144”
Trifluoracetato 505 2.21 (B)
“A145”
Trifluoracetato 519 (M+H) 2.18 (B)
“A146”
Trifluoracetato 478 2.22 (B)
“A147”
Trifluoracetato 450 2.18 (B)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A148”
Trifluoracetato 464 2.19 (B)
“A149”
Trifluoracetato 462 2.17 (B)
“A150”
Trifluoracetato 476 2.19 (B)
“A151”
Trifluoracetato 450 2.17 (B)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A152”
Trifluoracetato 464 2.19 (B)
“A153”
Trifluoracetato 490 2.22 (B)
“A154”
Trifluoracetato 478 (M+H) 2.22 (B)
“A155”
Trifluoracetato 464 (M+H) 2.19 (B)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A156”
Trifluoracetato 450 2.19 (B)
“A157”
Trifluoracetato 447
“A158”
Trifluoracetato 461
“A159”
Trifluoracetato 461
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A160”
Hidrocloruro 450 2.26 (B)
“A161”
Hidrocloruro 436 2.24 (B)
“A162”
Trifluoracetato 422 2.21 (B)
Producción de (3-{3-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil}-fenil)-éster etílico de ácido carbámico (quot;A163quot;)
1. Precursores:
1.1 N-hidroxi-4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il)-benzamidina 36 g (0.183 mol) de 4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il)-benzonitrilo y 59.4 g (0.56 mol) de carbonato de potasio se disuelven en 1 l de metanol y 44 ml de agua y se mezclan con 38.1 g (0.55 mol) de cloruro de hidroxilamonio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 15 horas. Después de enfriarla se destila el metanol, se mezcla con 100 ml de agua y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La suspensión fue succionada y el precipitado secado en vacío.
Rendimiento: 38 g de sustancia sólida amarillenta.
1.2 6-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-2H-piridazina-3-ona
38.1 g (0.165 mol) de N-hidroxi-4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il)-benzamidina se suspenden en 250 ml de ácido
10 acético y se mezclan con 250 ml de anhídrido acético. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a 120ºC. A continuación se deja enfriar a temperatura ambiente y se succiona el precipitado producido, se lava con poco ácido acético y se seca en vacío.
Rendimiento: 21.9 g de sustancia sólida de color beige, ESI 255.
2.
127 mg (0.5 mmol) de 6-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-2H-piridazina-3-ona y 117 mg (0.55 mmol) de (3clorometil-fenil)-éster etílico de ácido carbámico se disuelven en 1 ml de DMF, se mezclan con 163 mg (0.5 mmol) de carbonato de cesio y se agitan durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con 15 ml de agua, el precipitado producido se succiona, se lava con agua y se seca en vacío. El residuo se hace hervir con
20 isopropanol, se filtra después de enfriarse, se lava con isopropanol y MTBE y se seca.
Rendimiento: 139 mg de quot;A163quot; como cristales incoloros, ESI 432.
Producción de (3-{3-[5-(2-metoxi-etoximetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-oxo-6H-piridazina-1-metil}-fenil)-éster etílico de ácido carbámico (quot;A164quot;)
1. Precursores:
25 1.1 [3-(3-ciano-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil)-fenil]-éster etílico de ácido carbámico
Bajo atmósfera de nitrógeno, 1 g (8.3 mmol) de 6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-carbonitrilo (producido conforme a la solicitud WO 2002/079200) se suspende en 50 ml de THF y se mezcla con 2.4 g (12.4 mmol) de (3-hidroximetil5 fenil)-éster etílico de ácido carbámico y 5 g (12.4 mmol) de trifenifosfina. A esta suspensión se agregan a modo de goteo 1.95 ml (12.4 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a 2 - 10ºC mediante refrigeración con hielo. La suspensión se agita durante 15 horas a temperatura ambiente. La suspensión se filtra y el residuo del filtrado se lava con diclorometano, el filtrado se concentra formando un residuo, se absorbe en acetato de etilo y la fase orgánica se extrae con 1 N HCl y una solución saturada de bicarbonato de sodio. A continuación, la fase orgánica se seca con
10 sulfato de sodio y se concentra formando un residuo.
Peso final: 2.2 g de sustancia sólida de color marrón claro, ESI 299; Rt. = 2.54 min (método B).
1.2 {3-[3-(N-hidroxicarbamimidoilo)-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil]-fenil}-éster etílico de ácido carbámico
1 g (3.35 mmol) de [3-(3-ciano-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil)-fenil]-éster etílico de ácido carbámico y 1.17 g (16.8
15 mmol) de cloruro de hidroxilamonio se suspenden en 150 ml de etanol y se agregan 2.3 ml (16.8 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se agita durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra formando un residuo y se seca en vacío. La sustancia se transforma nuevamente sin purificarse de forma adicional.
Producto: sustancia sólida de color marrón claro, ESI 332; Rt. = 2.08 min (método B).
20 2.
200 mg (0.6 mmol) de {3-[3-(N-hidroxicarbamimidoilo)-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil]-fenil}-éster etílico de ácido carbámico, 82 µl (0.72 mmol) de ácido 3,6-dioxaheptano, 101 mg (0.72 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y140 mg
(0.72 mmol) de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida hidrocloruro se suspenden en 10 ml de diclorometano y se agitan durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra formando un residuo, se mezcla con agua, la fase acuosa se extrae con 3 x con acetato de etilo, se seca mediante sulfato de sodio y el residuo se concentra. El residuo se absorbe con 10 ml de xileno y se calienta a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentra formando un residuo y se purifica con HPLC preparativo.
Rendimiento: 120 mg de quot;A164quot; como sustancia sólida de color blanco; ESI 430; Rt. = 2.54 min (método B).
De forma análoga se obtienen los siguientes compuestos
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A165”
Trifluoracetato 454 2.11 (B)
Producción de [3-(3-{4-[5-(2-metoxi-etoximetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-i]-enil}-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil)-fenil]- éster etílico de ácido carbámico (quot;A166quot;)
1. Precursor: (3-{3-[4-(N-hidroxicarbamimidoilo)-fenil]-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil}-fenil)-éster etílico de ácido carbámico
5 g (13.4 mmol) de {3-[3-(4-ciano-fenil)-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil]-fenil}-éster etílico de ácido carbámico y 4.6 g (67 mmol) de cloruro de hidroxilamonio se suspenden en 300 ml de etanol y se agregan 9.3 ml (67 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se agita durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra formando un residuo y se seca en vacío. La sustancia se mezcla con acetato de etilo, se succiona el
20 residuo y se seca en vacío. La sustancia se transforma nuevamente sin purificarse de forma adicional.
Producto: 4g de sustancia sólida de color blanco; ESI 408; Rt. = 2.13 min (método B).
2.
150 mg (0.6 mmol) de (3-{3-[4-(N-hidroxicarbamimidoilo)-fenil]-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil}-fenil)-éster etílico de ácido carbámico, 50 µl (0.44 mmol) de ácido 3,6-dioxaheptano, 62 mg (0.44 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 86 mg
(0.44 mmol) de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida hidrocloruro se suspenden en 6 ml de diclorometano y se
5 agitan 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra formando un residuo, se mezcla con agua, la fase acuosa se extrae con 3 x con acetato de etilo, se seca mediante sulfato de sodio y se concentra el residuo. El residuo se absorbe con 10 ml de xileno y se calienta a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentra formando un residuo y se purifica con HPLC preparativo.
Rendimiento: 7 mg de quot;A166quot; como sustancia sólida de color blanco; ESI 506; Rt. = 2.93 min (método B).
10 1H-NMR (d6-DMSO): 5[ppm] = 9.529 (1 H, s), 8.09-8.18 (5H, m), 7.476 (1 H, b), 7.395 (1 H, d), 7.244 (1 H, b), 7.136 (1 H, d), 6.986 (1 H, d), 5.309 (2H, s), 4.921 (2H, s), 4.095 (2H, q), 3.746 (2H, m), 3.523 (2H, m), 3.260 (3H, s), 1.215 (3H, t).
De forma análoga se obtienen los siguientes compuestos Producción de (3-{6-oxo-3-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-6H-piridazina-1-ilmetil}-fenil)- éster etílico de ácido carbámico (quot;A170quot;)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A167”
560 3.40 (B)
“A168”
547 3.10 (B)
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A169”
561 3.23 (B)
ácido carbámico se disuelven en 20 ml de DMF y se mezclan con 300 µl de piridina. A continuación se agregan 128 µl (1.35 mmol) de cloroformiato de etilo y la solución se agita durante 24 horas a 100° C. La mezcla de reacción se mezcla con 10 ml de 1 N HCl y agua. La fórmula se concentra formando un residuo, se mezcla con acetato de etilo y
10 se extrae con agua. La fase orgánica se seca mediante sulfato de sodio, se concentra formando un residuo y se purifica con HPLC preparativo.
Rendimiento: 7 mg de quot;A170quot; como sustancia sólida de color amarillo claro; ESI 434; Rt. = 2.65 min (método B).
Producción de {3-[3-(4-{[Bis-(1H-imidazol-2-ilmetil)-aminol-metil}-fenil)-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil]-fenil}- éster etílico de ácido carbámico (quot;A171quot;)
En un matraz de 100ml, bajo atmósfera de nitrógeno, 180 mg (0.48 mmol) de {3-[3-(4-aminometil-fenil)- 6-oxo-6Hpiridazina-1-ilmetil]-fenil}-éster etílico de ácido carbámico y 55 mg (0.57 mmol) de imidazol-2-carboxaldehído se disuelven en 2 ml de DMF, se enfrían hasta alcanzar aproximadamente 5-10°C, se mezclan con 159 mg (0.713 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitan durante 15 horas a temperatura ambiente. Se agregan otros 90 mg (0.42 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se agita durante otras 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purifica con HPLC preparativo. Rendimiento: 52 mg de quot;A171quot; trifluoracetato como sustancia sólida de color amarillo; ESI 539; Rt. = 2.25 min (método A).
De forma análoga se obtienen los compuestos
como trifluoracetato Producción de (3-{6-oxo-3-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil)-6H-piridazina-1-ilmetil}-fenil)-éster etílico de ácido carbámico
(quot;A172quot;) 100 mg (0.27 mmol) de {3-[3-(4-ciano-fenil)-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil]-fenil}-éster etílico de ácido carbámico se suspenden en 3 ml de tolueno, se mezclan con 52 mg (0.8 mmol) de azida de sodio y 110 mg (0.8 mmol) de cloruro de trietilamonio. Se agita durante 24 horas a 100°C, a continuación se evapora la mezcla de reacción y se purifica con HPLC preparativo.
Rendimiento: 17 mg de quot;A172quot; como sustancia sólida de color blanco; ESI 418; Rt. = 2.54 min (método B).
Producción de (3-{6-oxo-3-[4-(4-pirrolidina-1-il-fenil)-tiazol-2-il]-6H-piridazina-1-ilmetil}-fenil)-éster etílico de ácido carbámico (quot;A173quot;)
1. Precursor: [3-(6-oxo-3-tiocarbamoílo-6H-piridazina-1-ilmetil)-fenil]-éster etílico de ácido carbámico
200 mg (0.67 mmol) de [3-(3-ciano-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil)-fenil]-éster etílico de ácido carbámico se disuelven en 1 ml de DMF y se mezclan con 219 mg (2 mmol) de cloruro de dietilamonio y 165 mg (2 mmol) de sulfuro de sodio hidrato. La suspensión amarilla se agita durante 2 horas a 55ºC. Se agregan 10 ml de agua a la mezcla de reacción. El precipitado se succiona, se lava con agua y se seca en vacío. La sustancia se transforma nuevamente
15 sin limpiarse de forma adicional.
Rendimiento: 104 mg, cristales de color amarillo, ESI 333; Rt. = 2.42 min (método B).
2.
104 mg (0.31 mmol) de [3-(6-oxo-3-tiocarbamoilo-6H-piridazina-1-ilmetil)-fenil]-éster etílico de ácido carbámico se
20 suspenden en 2 ml de EtOH y se mezclan con 100 mg (0.37 mmol) de a-bromo-4-(1-pirrolidino) acetofenona. La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a 80ºC. El precipitado producido se succiona, se lava con etanol y se seca en vacío.
Rendimiento: 72 mg de quot;A173quot; como cristales de color amarillo; ESI 502; Rt. = 3.33 min (método B).
Producción de {3-[6-oxo-3-(4-piridina-4-il-tiazol-2-il)-6H-piridazina-1-ilmetil]-fenil}-éster etílico de ácido carbámico 25 (quot;A174quot;)
] 100 mg (0.30 mmol) de [3-(6-oxo-3-tiocarbamoilo-6H-piridazina-1-ilmetil)-fenil]-éster etílico de ácido carbámico se suspenden en 2 ml de EtOH y se mezclan con 101 mg (0.36 mmol) de 2-bromo-1-(4-piridinil)-etanona hidrobromuro. La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a 80ºC. El precipitado producido se succiona, se lava con etanol y
5 se seca en vacío. El producto crudo se purifica con HPLC preparativo. Rendimiento: 77 mg de quot;A174quot; como sustancia sólida de color blanco; ESI 434; Rt. = 2.31 min (método B).
1H-NMR (d6-DMSO): 5[ppm] = 9.603 (1H, s), 8.78-8.83 (3H, m), 8.293 (2H, d), 8.229 (1 H, d), 7.450 (1 H, b), 7.416 (1 H, d), 7.268 (1 H, t), 7.226 (1 H, d), 6.992 (1 H, d), 5.304 (2H, s), 4.102 (2H, q), 1.223 (3H, t).
Producción de 4-[1-(1H-indazol-5-ilmetil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il]-N-(3-piperidina-1-il-propil)10 benzamida(quot;A175quot;)
1.
Precursor:
2.5
g (11.6 mmol) de 4-(6-oxo-1,6-dihidro-pyridazina-3-il)-ácido benzoico se suspenden en 30 ml de DMF y se mezclan con 2 g (13.9 mmol) de 3-piperidino-propilamina, 3.9 ml (34.7 mmol) de 4-metilmorfolina, 3.2 g (23.1 mmol)
15 de 1-hidroxibenzotriazol y 4.5 g g (23.1 mmol) de N-(3-dimetilamino-propil)-N’-etilcarbodiimida hidrocloruro, y se agitan durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra formando un residuo, se mezcla con acetato de atilo, se extrae con una solución saturada de bicarbonato de sodio y con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra hasta formar un residuo. Rendimiento: 400 mg, ESI 341; Rt.= 1.69 min (método B).
20 2.
Bajo atmósfera de nitrógeno, 38 mg (0.11 mmol) de 4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-il)-N-(3-piperidina-1- il- propil)benzamida se suspenden en 1 ml de THF y se mezclan con 27 mg (0.18 mmol) de (1H-indazol-5-il)-metanol y 88 mg
(0.34 mmol) de trifenifosfina. A esta suspensión se agregan a modo de goteo 53 µl (0,34 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a 2 - 10ºC mediante refrigeración con hielo. La suspensión se agita durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada y purificada con HPLC preparativo.
Se obtienen 5.4 mg de quot;A175quot; trifluoracetato; ESI 471; Rt. = 1.82 min (método B).
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga a los ejemplos anteriores
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A176”
Trifluoracetato 431
“A177”
Trifluoracetato 472 2.34 (B)
“A178”
358
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A179”
Trifluoracetato 487
“A180”
Trifluoracetato 490
“A181”
Trifluoracetato 418
“A182”
Trifluoracetato 469
“A183”
Trifluoracetato 409
Nº
Estructura y/o nombre ESI HPLC
“A184”
“A185”
Trifluoracetato
“A186”
Trifluoracetato
Datos farmacológicos Inhibición de met-quinasa (ensayo de enzima) Tabla 2
Nº del compuesto
IC50
“A2”
A
“A3”
A
“A4”
“A5”
A
“A6”
A
“A7”
A
“A8”
A
“A9”
A
“A10”
A
“A11”
A
“A12”
A
“A13”
A
“A14”
A
“A15”
A
Nº del compuesto
IC50
“A16”
A
“A17”
A
“A18”
A
“A19”
A
“A20”
A
“A21”
A
“A22”
A
“A23”
A
“A24”
A
“A25”
A
“A26”
A
“A27”
A
“A28”
A
“A38”
“A42”
A
“A43”
A
“A44”
A
“A45”
A
“A46”
A
“A47”
A
“A48”
A
“A49”
A
“A50”
A
“A51”
A
“A52”
A
“A53”
A
“A54”
A
“A55”
A
“A56”
A
“A57”
A
“A60”
A
“A61”
A
“A62”
A
“A63”
A
“A64”
A
“A65”
A
“A66”
A
“A67”
A
“A68”
A
“A69”
A
“A70”
A
“A71”
A
“A72”
A
“A74”
“A75”
A
“A76”
A
“A77”
A
“A78”
A
“A79”
A
“A80”
A
“A81”
A
“A82”
A
“A83”
A
“A84”
A
“A85”
A
“A86”
A
“A87”
A
“A88”
Nº del compuesto
IC50
“A91”
“A92”
“A93”
A
“A94”
A
“A95”
A
“A96”
A
“A97”
A
“A98”
A
“A99”
A
“A100”
A
“A101”
A
“A102”
A
“A103”
A
“A104”
A
“A105”
A
“A106”
A
“A107”
A
“A108”
A
“A109”
A
“A110”
A
“A122”
A
“A123”
A
“A127”
“A129”
A
“A130”
A
“A131”
A
“A132”
A
“A133”
A
“A134”
A
“A135”
A
“A136”
A
“A137”
A
“A138”
A
“A139”
A
“A140”
A
“A141”
A
“A142”
A
“A143”
A
“A144”
A
“A145”
A
“A146”
A
“A147”
A
“A148”
A
“A155”
“A156”
“A161”
“A163”
A
“A169”
“A171”
A
“A172”
A
IC50: 10 nM - 1 �M = A 1 �-10 �M = B gt; 10 mM = C
Ejemplo A: Recipientes de inyección
Una solución de 100 g de una sustancia activa de la fórmula I según la reivindicación 1 y 5 g de fosfato disódico hidrogenado es estandarizada en 3 l de agua doblemente destilada con 2 N de ácido clorhídrico a un pH de 6,5; es filtrada de forma estéril, vertida en recipientes de inyección, liofilizada bajo condiciones estériles, donde dichos recipientes se cierran de forma estéril. Cada recipiente para inyección contiene 5 mg de sustancia activa.
Ejemplo B: Supositorios
Una mezcla de 20 g de una sustancia activa de la fórmula I según la reivindicación 1 se funde con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de sustancia activa.
Ejemplo C: Solución
Se prepara una solución a partir de 1 g de una sustancia activa de la fórmula I según la reivindicación 1, 9,38 g de NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua doblemente destilada. Se regula a un pH de 6,8; se completa 1 litro y se esteriliza a través de radiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.
Ejemplo D: Pomada
Se mezclan 500 mg de una sustancia activa de la fórmula I según la reivindicación 1 con 99,5 g de vaselina, en condiciones asépticas.
Ejemplo E: Comprimidos
Una mezcla de 1 kg de sustancia activa de la fórmula I según la reivindicación 1, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio es comprimida del modo habitual para formar comprimidos, de manera que cada uno de los comprimidos contenga 10 mg de sustancia activa.
Ejemplo F: Grageas
De forma análoga al ejemplo E, se forman comprimidos que a continuación, del modo habitual, son recubiertos con una capa de sacarosa, almidón de patata, talco, goma tragacanto y colorante.
Ejemplo G: Cápsulas
2 kg de sustancia activa de la fórmula I según la reivindicación 1 son llenados del modo habitual en cápsulas de gelatina dura, de manera que cada cápsula contenga 20 mg de la sustancia activa.
Ejemplo H: Ampollas
Una solución de 1 kg de sustancia activa de la fórmula I según la reivindicación 1 es filtrada de forma estéril en 60 l de agua doblemente destilada, vertida en ampollas, liofilizadas bajo condiciones estériles y cerradas de forma ésteril. Cada ampolla contiene 10 mg de sustancia activa.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos seleccionados del grupo
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A1”
    (3-{3-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil}-fenil)- éster etílico de ácido carbámico-3-(4-metil-piperazina-1-il)-propilester
    “A2”
    “A3”
    “A4”
    “A5”
    “A6”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A7”
    “A8”
    “A9”
    “A10”
    “A11”
    “A12”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A13”
    “A14”
    “A15”
    “A16”
    “A17”
    “A18”
    “A19”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A20”
    “A21”
    “A22”
    “A23”
    “A24”
    “A25”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A26”
    “A27”
    “A28”
    “A29”
    “A30”
    “A31”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A32”
    “A33”
    “A34”
    “A35”
    “A36”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A37”
    “A38”
    “A39”
    “A40”
    “A41”
    (3-{3-[4-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilcarbamoilo)-fenil]-6-oxo-6H-piridazina-1-ilmetil}-fenil)- éster etílico de ácido carbámico
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A42”
    “A43”
    “A44”
    “A45”
    “A46”
    “A47”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A48”
    “A49”
    “A50”
    “A51”
    “A52”
    “A53”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A54”
    “A55”
    “A56”
    “A57”
    “A58”
    “A59”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A60”
    “A61”
    “A62”
    “A63”
    “A64”
    “A65”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A66”
    “A67”
    “A68”
    “A69”
    “A70”
    “A71”
    “A72”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A73”
    “A74”
    “A75”
    “A76”
    “A77”
    “A78”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A79”
    “A80”
    “A81”
    “A82”
    “A83”
    “A84”
    “A85”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A86”
    “A87”
    “A88”
    “A89”
    “A90”
    “A91”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A92”
    “A93”
    “A94”
    “A95”
    “A96”
    “A97”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A98”
    “A99”
    “A100”
    “A101”
    “A102”
    “A103”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A104”
    “A105”
    “A106”
    “A107”
    “A108”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A109”
    “A110”
    “A111”
    “A112”
    “A113”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A114”
    “A115”
    “A116”
    “A117”
    “A118”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A119”
    “A120”
    “A121”
    “A122”
    “A123”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A124”
    “A125”
    “A126”
    “A127”
    “A128”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A129”
    “A130”
    “A131”
    “A132”
    “A133”
    “A134”
    “A135”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A136”
    “A137”
    “A138”
    “A139”
    “A”140
    “A141”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A142”
    “A143”
    “A144”
    “A145”
    “A146”
    “A147”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A148”
    “A149”
    “A150”
    “A151”
    “A152”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A153”
    “A154”
    “A155”
    “A156”
    “A157”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A158”
    “A159”
    “A160”
    “A161”
    “A162”
    “A163”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A164”
    “A165”
    “A166”
    “A167”
    “A168”
    “A169”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A170”
    “A171”
    “A171a”
    “A172”
    “A173”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A174”
    “A175”
    “A176”
    “A177”
    “A178”
    “A179”
    “A180”
    Nº
    Estructura y/o nombre
    “A181”
    “A182”
    “A183”
    “A184”
    “A185”
    “A186”
    así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
  2. 2.
    Medicamentos que contienen al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, así como eventualmente excipientes y/o adyuvantes.
  3. 3.
    Utilización de compuestos según la reivindicación 1
    así como de sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción,
    para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasas desempeñan un papel importante.
  4. 4.
    Utilización conforme a la reivindicación 3 de compuestos según la reivindicación 1, así como de sus solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son influenciadas por la inhibición de tirosina quinasas a través de los compuestos según la reivindicación 1.
  5. 5.
    Utilización conforme a la reivindicación 4 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son influenciadas por la inhibición de met-quinasa a través de los compuestos según la reivindicación 1-2.
  6. 6.
    Utilización conforme a la reivindicación 4 ó 5, donde la enfermedad a tratarse consiste en un tumor sólido.
  7. 7.
    Utilización conforme a la reivindicación 6, donde el tumor sólido proviene del grupo de los tumores del epitelio escamoso, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de cabeza y cuello, del esófago, del cuello uterino, de la glándula tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la laringe y/o del pulmón.
  8. 8.
    Utilización conforme a la reivindicación 6, donde el tumor sólido proviene del grupo constituido por leucemia monicítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcelular, carcinoma pancreático, glioblastoma y carcinoma de pecho.
  9. 9.
    Utilización conforme a la reivindicación 6, donde el tumor sólido proviene del grupo constituido por adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcelular, carcinoma pancreático, glioblastoma, carcinoma de colon y carcinoma de pecho.
  10. 10.
    Utilización conforme a la reivindicación 4 ó 5, donde la enfermedad a tratarse consiste en un tumor del sistema sanguíneo e inmune.
  11. 11.
    Utilización conforme a la reivindicación 10, donde el tumor proviene del grupo constituido por leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.
  12. 12.
    Medicamentos que contienen al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, y al menos otro componente activo del medicamento.
  13. 13.
    Conjunto (kit) compuesto por envolturas separadas de
    (a)
    una cantidad efectiva de un compuesto acorde a la invención 1 y/o de sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción,
    (b)
    una cantidad efectiva de otro componente activo del medicamento.
    y
ES08758367.0T 2007-06-01 2008-05-02 Derivados de piridazinona Active ES2444218T3 (es)

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