CN113272291A - 哒嗪酮化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文公开了用于治疗神经肌肉疾病如杜氏肌营养不良(DMD)的取代的哒嗪酮化合物、缀合物和药物组合物。所公开的化合物尤其可用于治疗DMD和调节炎症抑制剂IL‑1、IL‑6或TNF‑α。

Description

哒嗪酮化合物及其用途
交叉引用
本申请要求2018年11月6日提交的系列号为62/756,553的美国临时申请的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。
背景技术
骨骼肌是人体最大的器官***，有两个主要作用。第一个是力量产生以使肌肉收缩、运动和保持姿势；第二个是葡萄糖、脂肪酸和氨基酸代谢。在日常活动和锻炼期间的骨骼肌收缩自然与肌肉应力、分解和重塑有关，这对肌肉适应至关重要。在具有神经肌肉状况如杜氏肌营养不良(DMD)的个体中，肌肉收缩会导致身体难以修复的连续数轮放大的肌肉分解。最终，随着患者年龄的增长，出现了病理生理过程，在肌肉中导致过度的炎症、纤维化和脂肪沉积物积累，预示着身体机能的急剧下降并导致死亡。
DMD是一种影响骨骼肌的遗传性疾病，其特征是进行性肌肉变性和无力。仍然需要减少具有神经肌肉状况如DMD的患者的肌肉分解的治疗。
发明内容
本公开总体上涉及式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)或(IIa)的取代哒嗪酮化合物或盐及其药物组合物。本文公开的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)或(IIa)的取代哒嗪酮化合物或盐可用于治疗或预防神经肌肉疾病。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)或(IIa)的化合物或盐是骨骼肌收缩的抑制剂。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)或(IIa)的化合物或盐是肌球蛋白的抑制剂。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)或(IIa)的化合物或盐是骨骼肌肌球蛋白II的抑制剂。
在一些方面，治疗运动障碍的方法可包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)中任一个的化合物或盐以抑制骨骼肌肌球蛋白II。在一些实施方案中，所述运动障碍包括肌肉痉挛。在一些实施方案中，所述肌肉痉挛可以选自与多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病，或脑瘫，或损伤，或创伤性事件如中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、低氧、脑膜炎、脑炎、苯丙酮尿症或肌萎缩侧索硬化相关的痉挛。
本公开提供了用于治疗疾病的化合物及其盐。在某些方面，本公开提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)或(IIa)的化合物或盐、其药物组合物以及用于治疗疾病的方法。
在某些方面，本公开提供了由式(I)表示的化合物：
Figure BDA0003150486860000021
或其盐，其中：
每个X独立地选自C(R3)、N和N+(-O-)其中至少一个X为N或N+(-O-)；A选自-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O–＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基所取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被一个或多个R9所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代；
R2为任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的杂芳基：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；并且当R2为吡啶基或嘧啶基、吡啶基或嘧啶基的氮原子上的取代基任选地进一步选自–O-；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个R9所取代；
R3、R5和R6各自独立地选自：
氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和–CN；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R3与R1一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R5与R1一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；
R4独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者R4与R1一起形成3至10元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代；
R7和R8独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R9独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基和C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；
每个R10独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环、3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和C1-6卤代烷基的取代基所取代；
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
在某些方面，本公开提供了由式(II)表示的化合物：
Figure BDA0003150486860000051
或其盐，其中：
T选自-O-、-NR14-、-CR15R16-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2；
R11选自：
C1-5卤代烷基，，其任选地进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、＝O、＝S、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R19所取代；
R12为任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的杂芳基：
卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN；并且当R12为吡啶基或嘧啶基、吡啶基或嘧啶基的氮原子上的取代基任选地进一步选自–O-；
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R19所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个-R19取代；
R14选自：
氢和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R15和R16独立地选自：
氢、卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R17和R18独立地选自：
卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R19独立地选自：
卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基所取代；
每个R20独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环、3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
w为0、1或2；并且
z为0、1或2。
在某些方面，本公开提供了一种治疗活动诱发的肌肉损伤的方法，其包括向有需要的受试者施用式(III’)的化合物或盐：
Figure BDA0003150486860000071
或其盐，其中：
每个Y独立地选自C(R3)、N和N+(-O-)；
A不存在或选自-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R5一起形成3至10元杂环或饱和C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或饱和C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代；并且
当A为-NR4-时，R1另外选自氢，并且当A为-C(O)-时，R1另外选自-N(R10)2和-OR10；
当A不存在时R1进一步选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2和–CN；
R2为任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的杂芳基：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；并且当R2为吡啶基或嘧啶基，吡啶基或嘧啶基的氮原子上的取代基任选地进一步选自–O-；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个R9所取代；
每个R3、R5和R6独立地选自：
氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R3与R1一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；R5与R1一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；
R4独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者R4与R1一起形成3至10元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代；
每个R7和R8独立地选自
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R9独立地选自
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；
每个R10独立地选自
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环、3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
R30和R31独立地选自R10或者R30和R31一起形成C3-7碳环，其中所述3至7元杂环，其中C3-7碳环和3至7元杂环任选地被R9取代；
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
在某些方面，本公开提供了一种治疗神经肌肉状况或治疗活动诱发的肌肉损伤或抑制肌肉肌球蛋白II的方法，包括向有需要的受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)和(IIa)中任一个的化合物或盐。
在某些方面，本公开提供了一种治疗运动障碍的方法，包括向有需要的受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)和(IIa)中任一个的化合物或盐。
在某些方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)和(IIa)中任一个的化合物或盐和药学上可接受的赋形剂。
援引并入
本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
附图说明
本发明的新颖特征在所附权利要求书中具体阐述。通过参考以下对利用本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述以及附图(在本文中也称为“图”)，将会对本发明的特征和优点获得更好的理解，在这些附图中：
图1描绘了过度收缩诱发的损伤，其先于炎症和不可逆纤维化，后者是晚期DMD病理学的特征；
图2描绘了N-苄基-对甲苯基-磺酰胺(BTS)，一种快纤维骨骼肌肌球蛋白的抑制剂，已被证明可以保护肌肉免于DMD斑马鱼模型胚胎的病理性肌肉紊乱；
图3描绘了对于本公开的各种化合物，在100Hz下的损伤前力降低；
图4描绘了对于本公开的各种化合物，在175Hz下的损伤后力降低；
图5描绘了对于本公开的各种化合物的中间延长力下降；
图6描绘了对于本公开的各种化合物的损伤后TA质量增加。
具体实施方式
虽然本文已经显示并描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本发明的过程中可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。旨在以所附权利要求书限定本发明的范围，由此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
在某些方面，本公开提供了通过选择性抑制骨骼肌快肌纤维肌球蛋白来治疗神经肌肉疾病的方法。特别地，本公开的方法可以用于治疗DMD和其他神经肌肉疾病。
骨骼肌主要由两种类型的纤维组成，慢缩肌纤维(即I型)和快缩肌纤维(即II型)。在每条肌肉中，两种类型的纤维以镶嵌状排列，在不同的肌肉中以及在生长和发育的不同点的纤维类型组成有所不同。慢缩肌纤维具有出色的有氧能量产生能力。慢缩肌纤维收缩率低，但对疲劳的耐受性高。慢缩肌纤维通常比快缩肌纤维具有更高的线粒体和肌红蛋白浓度，并且相比于快缩肌纤维，被更多的毛细血管包围。由于肌球蛋白ATP酶活性较低，慢缩肌纤维的收缩速度较慢，并且与快缩肌纤维相比，产生的能量较小，但它们能够在较长时间内保持收缩功能，例如在稳定、姿势控制和耐力锻炼中。
根据其表达的特定骨骼肌快肌肌球蛋白，人类的快缩肌纤维可进一步分为两种主要的纤维类型(IIa型、IIx/d型)。第三类快肌纤维(IIb型)存在于其他哺乳动物中，但在人类肌肉中很少被发现。快缩肌纤维具有出色的厌氧能量产生能力，并且能够在短时间内产生大量的张力。通常，与慢缩肌纤维相比，快缩肌纤维具有较低的线粒体、肌红蛋白和毛细血管浓度，因此可更快地疲劳。快缩肌纤维产生力量和抵抗活动所需的更快的力。
I型和II型的比例在不同的个体中可有所不同。例如，非运动型个体的每种肌纤维类型可各占近50％。力量型运动员可具有较高比例的快缩肌纤维，例如，在短跑运动员中有70-75％的II型。耐力型运动员可具有较高比例的慢缩肌纤维，例如，长跑运动员的慢缩肌纤维比例为70-80％。I型和II型纤维的比例也可根据个体的年龄而变化。II型纤维(尤其是IIx型)的比例可随着个体年龄的增长而下降，导致瘦肌肉质量的损失。
骨骼肌的收缩作用导致患有神经肌肉疾病(例如DMD)的受试者的肌肉受损，这种受损在快肌纤维中似乎更为普遍。已经观察到，在营养不良的小鼠模型中，主要为快II型纤维肌的模型的拉伤后急性力下降大于主要为慢I型纤维肌肉(即比目鱼肌)的模型。还已经证明在营养不良的小鼠模型中，急性力下降和组织学受损的程度与拉伤期间的峰值力发展成正比。图1显示了过度收缩引起的损伤，该损伤发生在晚期DMD病理所特有的炎症和不可逆纤维化之前。[图改编自：Claflin和Brooks,Am J Brooks,Physiol Cell,2008]。通过限制II型纤维的峰值力产生并可能地增加对更健康的I型纤维的依赖性，可以减少这些患者中的收缩引起的肌肉受损。N-苄基-对-甲苯基磺酰胺(BTS)是一种骨骼肌快肌纤维肌球蛋白的抑制剂，如图2所示，在来自DMD斑马鱼模型的胚胎中，已显示出保护肌肉免于病理性肌肉紊乱。[来源：Li和Arner,PLoSONE,2015]。
对II型纤维没有选择性的骨骼肌肌球蛋白抑制剂可能导致骨骼肌收缩的过度的抑制，包括呼吸功能和不希望的心脏活动抑制，因为心脏与I型骨骼肌纤维共享多个结构成分(例如I型肌球蛋白)。尽管不希望受特定机械理论束缚，本公开提供了骨骼肌快肌纤维肌球蛋白的选择性抑制剂，以作为DMD和其他神经肌肉疾病的治疗选择。靶向抑制II型骨骼肌肌球蛋白可以减少骨骼肌收缩，同时将对受试者的日常活动的影响降到最低。
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
除非上下文另有明确规定，否则如本说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物。
术语“Cx-y”或“Cx-Cy”当与化学部分如烷基、烯基或炔基一起使用时，意在包括在链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“C1-6烷基”是指取代或未取代的饱和烃基团，包括含有1至6个碳的直链烷基和支链烷基。
术语“Cx-y烯基”和“Cx-y炔基”是指取代或未取代的不饱和脂肪族基团，它们在长度和可能的取代上类似于上述烷基，但分别含有至少一个双键或三键。
如本文所用的术语“碳环”是指饱和的、不饱和的或芳香族的环，其中每个环原子均为碳。碳环包括3至10元单环、5至12元双环、5至12元螺双环和5至12元桥环。双环碳环的每个环可选自饱和的、不饱和的和芳香族的环。在示例性的实施方案中，芳香族环，例如苯基，可以与饱和或不饱和环例如环己烷、环戊烷或环己烯稠合。在价数允许的情况下，双环碳环包括饱和、不饱和和芳族双环的任何组合。双环碳环还包括螺双环，如螺戊烷。双环碳环包括环大小的任意组合，如3-3螺环体系、4-4螺环体系、4-5稠环体系、5-5稠环体系、5-6稠环体系、6-6稠环体系、5-7稠环体系、6-7稠环体系、5-8稠环体系和6-8稠环体系。示例性的碳环包括环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、茚满基、萘基和双环[1.1.1]戊烷基。
术语“芳基”是指芳香族单环或芳香族多环烃环体系。芳香族单环或芳香族多环烃环体系仅包含氢和碳和5-18个碳原子，其中，在环系中的至少一个环为芳香族的，即，根据休克尔(Hückel)理论，其包含环状、离域的(4n+2)π–电子体系。衍生出芳基的环系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘等基团。
术语“环烷基“是指饱和的环，其中每个环原子均为碳。环烷基可以包括单环和多环的环，如3至10元单环、5至12元双环、5至12元螺双环和5至12元桥环。在某些实施方案中，环烷基包含3至10个碳原子。在其他实施方案中，环烷基包含5至7个碳原子。环烷基可通过单键与分子的其余部分附接。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环碳环基基团包括，例如，金刚烷基、螺戊烷、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、十氢萘基、7,7二甲基双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基等。
术语“环烯基”是指饱和的环，其中每个环原子均为碳，并且在两个环碳之间有至少一个双键。环烯基可包括单环和多环的环，如3至10元单环、6至12元双环和5至12元桥环。在其他一些实施方案中，环烯基包含5至7个碳原子。环烯基可通过单键与分子的其余部分附接。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
术语“卤代”或者“卤素”或“卤化物”意指氟代、氯代、溴代或碘代。在一些实施方案中，卤代是氟代、氯代或溴代。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤代基团取代的如上所定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氯甲基、溴甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氯甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，卤代烷基基团的烷基部分如本文所述任选地进一步被取代。
如本文所用的术语“杂环”是指包含一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳香族的环。示例性的杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环包括3至10元单环、6至12元双环、5至12元螺双环和5至12元桥环。在价数允许的情况下，双环杂环包括饱和、不饱和和芳族双环的任意组合。在示例性的实施方案中，芳香族环，例如吡啶基，可以与饱和或不饱和环例如环己烷、环戊烷、吗啉、哌啶或环己烯稠合。双环杂环包括环大小的任意组合，如4-5稠环体系、5-5稠环体系、5-6稠环体系、6-6稠环体系、5-7稠环体系、6-7稠环体系、5-8稠环体系和6-8稠环体系。双环杂环还包括螺双环，例如5至12元螺双环，如2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷。
术语“杂芳基”是指由包含2至17个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5至18元芳环基团衍生的基团。如本文所用的，杂芳基基团是单环、双环、三环或四环环系，其中该环系中的至少一个环是芳香族的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π–电子体系。杂芳基包括稠合或桥连的环系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任何原子与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂
Figure BDA0003150486860000161
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂
Figure BDA0003150486860000162
基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基(benzofuranonyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)(benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代氮杂
Figure BDA0003150486860000163
基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。
术语“杂环烷基”是指具有碳原子和至少一个杂原子的饱和环。示例性的杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环烷基可以包括单环和多环的环，如3至10元单环、6至12元双环、5至12元螺双环和5至12元桥环。杂环烷基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季铵化。只要价位允许，杂环烷基通过该杂环烷基的任何原子，如杂环烷基的任何碳或氮原子，与分子的其余部分附接。杂环烷基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和1,1-二氧代-硫代吗啉基。
术语“杂环烯基”是指具有碳原子和至少一个杂原子的不饱和环，并且在两个环碳之间有至少一个双键。杂环烯基不包括杂芳基环。示例性的杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环烯基可以包括单环和多环的环，如3至10元单环、6至12元双环和5至12元桥环。在其他实施方案中，杂环烯基包含5至7个碳原子。杂环烯基可通过单键与分子的其余部分附接。单环环烯基的实例包括，例如，吡咯啉(二氢吡咯)、吡唑啉(二氢吡唑)、咪唑啉(二氢咪唑)、***啉(二氢***)、二氢呋喃、二氢噻吩、噁唑啉(二氢噁唑)、异噁唑啉(二氢异噁唑)、噻唑啉(二氢噻唑)、异噻唑啉(二氢异噻唑)、噁二唑啉(二氢噁二唑)、噻二唑啉(二氢噻二唑)、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、吡喃、二氢吡喃、噻喃、二氢噻喃、二噁英、二氢二噁英、噁嗪、二氢噁嗪、噻嗪和二氢噻嗪。
术语“取代的”是指在化合物的一个或多个碳或可取代杂原子(例如，NH或NH2)上具有代替氢的取代基的部分。应当理解，“取代”或“用…取代”包括隐含的条件，即该取代是根据被取代原子和取代基的可能的化合价，并且该取代产生稳定的化合物，即，不会自发地经历诸如重排、环化、消除等转化的化合物。在某些实施方案中，取代是指在相同碳原子上有两个氢原子被取代基取代的部分，例如用氧代、亚氨基或硫代基团取代单个碳上的两个氢原子。如本文所用的，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。广义而言，可允许的取代基包括有机化合物的非环和环状的、支链和非支链的、碳环和杂环的、芳族和非芳族的取代基。对于合适的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且是相同或不同的。
在一些实施方案中，取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如：卤素、羟基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)；和烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，它们中的任何一个均可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)取代；其中每个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中每个Ra在化合价允许的情况下可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)取代；并且其中每个Rb独立地选自直接键，或直链或支链的亚烷基、亚烯基或亚炔基链，并且每个Rc是直链或支链的亚烷基、亚烯基或亚炔基链。
与氧原子的双键，例如氧代基团，在本文中表示为“＝O”和“(O)”。与氮原子的双键表示为“＝NR”和“(NR)”。与硫原子的双键表示为“＝S”和“(S)”。
如本文所用的，短语“肠胃外给药”和“肠胃外施用”是指肠内和局部给药以外的给药方式，通常通过注射，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文使用短语“药学上可接受的”来表示在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、***反应或其他问题或并发症并且与合理的受益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文使用的短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二元醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)在药物制剂中使用的其他无毒的相容性物质。
术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指由本领域公知的多种有机和无机抗衡离子所衍生的盐。药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸形成。可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可衍生出盐的无机碱包括，例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可衍生出盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺，碱性离子交换树脂等，具体例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
如本文所用的，“治疗”或“处理”是指用于获得关于疾病、病症或医学状况的有益或期望结果(包括但不限于治疗性益处和/或预防性益处)的方法。治疗性益处可包括，例如，正在被治疗的潜在疾病的根除或改善。另外，治疗性益处可包括，例如，根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理学症状，使得在受试者中观察到改善，尽管该受试者可能仍受到该潜在病症的折磨。在某些实施方案中，对于预防性益处，将组合物施用于具有发展成特定疾病的风险的受试者或报告了疾病的一种或多种生理症状的受试者，即使可能尚未作出该疾病的诊断。通过施用本文所述化合物进行的治疗不需要医学专业人员的参与。
化合物
以下是可以在本公开的方法中使用的化合物及其盐的讨论。在某些实施方案中，所述化合物和盐在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)和(IIa)中描述。
在一方面，本文公开了由式(I)表示的化合物：
Figure BDA0003150486860000211
或其盐，其中：
每个X独立地选自C(R3)、N和N+(-O-)，其中至少一个X为N或N+(-O-)；A选自-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基所取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被一个或多个R9所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代；
R2为任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的杂芳基：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；并且当R2为吡啶基或嘧啶基，吡啶基或嘧啶基的氮原子上的取代基任选地进一步选自–O-；
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个R9所取代；
每个R3、R5和R6独立地选自：
氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R3与R1一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；R5与R1一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；
R4独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者R4与R1一起形成3至10元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代；
R7和R8独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R9独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基和C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素,-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；
每个R10独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环、3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和C1-6卤代烷基的取代基所取代；
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
在某些实施方案中，对于式(I)的化合物或盐，每个X独立地选自C(R3)和N，其中至少一个X为N。在一些实施方案中，一个X为N且一个X为C(R3)。在一些实施方案中，一个X为N+(-O-)且一个X为C(R3)。在一些实施方案中，每个X为N。在一些实施方案中，一个X为N，且一个X为N+(-O-)。
在某些实施方案中，对于式(I)的化合物或盐，每个X进一步选自C(R3)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐由式(Ia)表示：
Figure BDA0003150486860000241
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐由式(Ib)表示：
Figure BDA0003150486860000242
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐由式(Ic)表示：
Figure BDA0003150486860000243
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐由式(Id)表示：
Figure BDA0003150486860000251
在某些实施方案中，式(I)的化合物由式(Ia)或式(Ib)表示：
Figure BDA0003150486860000252
在某些实施方案中，式(I)的化合物由式(Ic)或式(Id)表示：
Figure BDA0003150486860000253
在某些实施方案中，式(I)的化合物由式(Ia)或式(Ic)表示：
Figure BDA0003150486860000254
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，A选自-O-,-NR4-,-CR5R6-和-C(O)-。在一些实施方案中，A选自-O-和-NR4。在一些实施方案中，A为-O-。
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代。
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R1选自：
C1-5烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-CN、C3-7碳环和3至7元杂环的取代基所取代，其中所述C3-7碳环和3至7元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-7碳环，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基所取代；或者
or R1与R4一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个R9所取代。
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R1选自：
C1-5烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、C3-5碳环和3至5元杂环的取代基所取代，其中所述C3-5碳环和3至5元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；
C4-C6饱和碳环；或者
R1与R4一起形成任选地被一个或多个R9取代的5元饱和杂环；
其中R9独立地选自卤素、-OR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、-CN；以及C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-N(R10)2、-NO2、＝O和-CN的取代基所取代。
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R1选自-CHF2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCF3、-CH2C(CH3)2OCH3、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH(CH3)SCH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CF2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2
Figure BDA0003150486860000271
Figure BDA0003150486860000272
或者R1与R4一起形成被-CH3或-CF3取代的5元饱和杂环。
在一些实施方案中，R1选自C1-5烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、C3-5碳环和3至5元杂环的取代基所取代，其中所述C3-5碳环和3至5元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代。
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R1为C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1为被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1为被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、-OR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1选自C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代。
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R1为被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基：卤素、-OR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1为被一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，R1为C1-3氟烷基。在一些实施方案中，R1选自-CHF2和-CH2CF3。在一些实施方案中，R1为C3-10碳环，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和C1-6卤代烷基的取代基所取代。在一些实施方案中，R1选自C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1选自-CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-CH2CH2OCH3、
Figure BDA0003150486860000291
在一些实施方案中，R1选自-CHF2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCF3、-CH2C(CH3)2OCH3、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH(CH3)SCH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CF2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、
Figure BDA0003150486860000292
在一些实施方案中，R1为-CH2CF3。
在一些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R1与R4一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1与R4一起形成任选地被一个或多个R9取代的5元饱和杂环。在一些实施方案中，R1与R4一起形成任选地被一个或多个选自C1-3烷基和C1-3卤代烷基的取代基所取代的5元饱和杂环。
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R1选自任选取代的C3-C6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、双环戊基和螺戊基，其中任一个任选地被取代。在某些实施方案中，R1选自烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基，其中任一个可以任选地被取代。在一些实施方案中，R1选自任选取代的饱和C4-C6环烷基。在某些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003150486860000301
Figure BDA0003150486860000302
在某些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003150486860000303
Figure BDA0003150486860000304
在某些实施方案中，R1选自任选取代的
Figure BDA0003150486860000305
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003150486860000306
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1与R3一起形成C5-10碳环或5至10元杂环，如C5-6碳环或5至6元杂环，例如：
Figure BDA0003150486860000307
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，例如：
Figure BDA0003150486860000308
Figure BDA0003150486860000311
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1与R4一起形成3至10元杂环，例如：
Figure BDA0003150486860000312
在一些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R1的每个R9独立地选自卤素、-OR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、-CN；以及C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-N(R10)2、-NO2、＝O和-CN的取代基所取代。在一些实施方案中，R1的每个R9独立地选自卤素和-OR10；以及C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素和-OR10的取代基所取代。在一些实施方案中，R1的每个R9独立地选自-CH3、-CF3和＝O。
在一些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R2为任选取代的5元杂芳基、6元杂芳基或9元双环杂环。在一些实施方案中，R2为任选取代的5元杂芳基。在某些实施方案中，R2为任选取代的5元杂芳基，且在所述5元杂芳基中具有至少一个内环氮或氧原子，例如，噁唑、异噁唑、噻唑、吡咯、吡唑、呋喃、二唑、***、咪唑、噁二唑、噻二唑、异噁唑、异噻唑和四唑。在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R2选自：
Figure BDA0003150486860000321
Figure BDA0003150486860000322
其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R2选自：
Figure BDA0003150486860000323
Figure BDA0003150486860000324
Figure BDA0003150486860000325
其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R2选自：
Figure BDA0003150486860000326
Figure BDA0003150486860000327
其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R2选自：
Figure BDA0003150486860000328
Figure BDA0003150486860000329
其中任一个任选地被取代。
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R2选自任选取代的5或6元单环杂芳基和任选取代的9元双环杂芳基。在一些实施方案中，R2选自异噁唑、噁唑、噻二唑、***、异噻唑、四唑、吡唑、吡咯、呋喃、咪唑、噁二唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、四嗪、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑和咪唑并吡啶，其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R2选自异噁唑、噁唑、噻二唑、***、四唑、吡唑、噁二唑、噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、苯并噁唑、吲唑和咪唑并吡啶，其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R2在R2上相对于与分子其余部分的连接点的任一邻位位置处未被取代。在一些实施方案中，R2在R2上的任一邻位位置处未被碳环或杂环取代。在一些实施方案中，R2选自异噁唑、噁唑、噻二唑、***、四唑、吡唑、噁二唑、噻唑、异噁唑、噻二唑，其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R2选自异噁唑、噁唑、噻二唑、吡唑、噁二唑、噻唑、异噁唑、噻二唑，其中任一个任选地被取代。
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R2上的取代基独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN；C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；以及任选取代的C3-10碳环。在一些实施方案中，R2为杂芳基，例如，5元杂芳基，其任选地被一个或多个选自卤素、-OR10和-N(R10)2的取代基所取代；C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基所取代；以及任选取代的C3-10碳环，例如，任选取代的苯基或任选取代的环烷基如环丙基。
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R2选自：
Figure BDA0003150486860000331
Figure BDA0003150486860000332
Figure BDA0003150486860000341
Figure BDA0003150486860000342
其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R2选自：
Figure BDA0003150486860000351
Figure BDA0003150486860000352
Figure BDA0003150486860000353
其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R2选自：
Figure BDA0003150486860000354
Figure BDA0003150486860000355
Figure BDA0003150486860000361
Figure BDA0003150486860000362
其中任一个任选地被取代。
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R2选自任选取代的6元杂芳基。在一些实施方案中，R2可以选自6元杂芳基，如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪和其N-氧化物。在一些实施方案中，R2选自任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡啶基N-氧化物和任选取代的嘧啶基N-氧化物。在一些实施方案中，R2选自任选取代的吡啶基和任选取代的嘧啶基。在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R2为6元杂芳基，例如，吡啶基或嘧啶基，其任选地被以下基团取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN；任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代的C1-6烷基；以及任选取代的C3-10碳环。在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R2为6元杂芳基，例如，吡啶基或嘧啶基,其任选被卤素,-OR10,-SR10和-N(R10)2所取代,；以及C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素和-OR10的取代基所取代。在一些实施方案中，R2选自：
Figure BDA0003150486860000363
Figure BDA0003150486860000364
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R2选自任选取代的吡啶、任选取代的吡嗪、任选取代的哒嗪和任选取代的嘧啶。在一些实施方案中，R2选自
Figure BDA0003150486860000371
Figure BDA0003150486860000372
其中任一个任选地被一个或多个独立地地选自以下的取代基所取代：卤素、-OR10、-SR10、-CN和吡啶基的氮原子上的取代基任选地选自–O-；以及C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素和-OR10的取代基所取代。在一些实施方案中，R2选自：
Figure BDA0003150486860000373
Figure BDA0003150486860000374
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R2选自任选取代的双环杂芳基。在一些实施方案中，R2选自任选取代的9元双环杂芳基，例如，任选取代的苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑。在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R2为9元双环杂芳基，例如，苯并噁唑，其任选地被以下基团取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN；C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；以及任选取代的C3-10碳环。在一些实施方案中，R2选自任选取代的苯并噁唑。在一些实施方案中，R2选自：
Figure BDA0003150486860000375
Figure BDA0003150486860000376
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R2选自任选取代的9元双环杂芳基。在一些实施方案中，R2选自苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑和咪唑并吡啶，其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R2选自苯并噁唑、苯并噻唑、吲哚、吲唑和咪唑并吡啶，其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R2选自苯并噁唑、吲唑和咪唑并吡啶，其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R2选自任选取代的苯并噁唑。在一些实施方案中，R2选自：
Figure BDA0003150486860000381
其中任一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10和-CN的取代基所取代。在一些实施方案中，R2选自：
Figure BDA0003150486860000382
在一些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，当R2在杂芳基环相对于与分子其余部分的连接点的一个或两个邻位处被取代时，R2上的每个邻位取代基独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代。在一些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，当R2在杂芳基环相对于与分子其余部分的连接点的一个或两个邻位处被取代时，R2上的每个邻位取代基独立地选自卤素、–OH、-OCH3、-OCF3和C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基所取代。
在一些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R2在杂芳基环相对于与分子其余部分的连接点的任一邻位位置处未被取代。在一些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R2在杂芳基环相对于与分子其余部分的连接点的任一邻位位置处未被杂环或碳环取代。
在某些实施方案中，对于式(I)的化合物或盐，每个R3选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代。在一些实施方案中，R3与R1一起形成5至6元杂环或C5-6碳环，其中所述5至6元杂环或C5-6碳环任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R3为氢。
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，R4独立地选自氢；以及C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者R4与R1一起形成3至10元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R4为氢。
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，每个R5和R6独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代。
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，每个R7和R8独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代。在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，每个R7和R8独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN、-CHF2、-CF3、-CH2F和C2-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代。
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，每个R9独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、-CN；以及C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN的取代基所取代。在一些实施方案中，R9为卤素。在一些实施方案中，R9为未取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，R9为＝O。在一些实施方案中，R9为卤代烷基。在一些实施方案中，R9为被一个或多个氟取代基取代的C1-3烷基。
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，每个R10独立地选自氢；以及C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环、3至10元杂环的取代基所取代；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代。
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，n为0。
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中任一个的化合物或盐，p为0。
在一方面，本文公开了由式(Ie)表示的化合物：
Figure BDA0003150486860000401
或其盐，其中：
X独立地选自C(R3)和N；
R1选自
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-SH、-NH2、-NO2、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；
R2为杂芳基，例如，a 5-、6-或9元杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN；
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2,-NO2、-CN的取代基所取代；以及
任选地被一个或多个R9取代的C3-10碳环；
每个R9独立地选自
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN；以及
C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；并且
每个R10独立地选自
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2和-NH(C1-6烷基)的取代基所取代。
在某些实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R1-A进一步选自氢。例如，本公开的化合物可以表示为：
Figure BDA0003150486860000411
或其盐。
在某些实施方案中，对于式(I)的化合物或盐：
每个X为N或N+(-O-)，优选地每个X为N；
A选自-O-、-NR4-或-CR5R6-，优选地A为–O-；
R1选自C1-5烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、C3-5碳环和3至5元杂环的取代基所取代，其中所述C3-5碳环和3至5元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代，优选地R1选自C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基所取代；
R2选自任选取代的5或6元单环杂芳基和任选取代的9元双环杂芳基，优选地R2选自任选取代的6元杂芳基，其中R2上的取代基独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-CN、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
R7和R8独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基所取代；n为0或1；并且
p为0或1。
在某些实施方案中，本公开的化合物选自表1的化合物或其盐。
在一方面，本文公开了由式(II)表示的化合物：
Figure BDA0003150486860000421
或其盐，其中：
T选自-O-、-NR14-、-CR15R16-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2；
R11选自：
C1-5卤代烷基，其任选地进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、＝O、＝S、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R19所取代；
R12为杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN；并且当R12为吡啶基或嘧啶基，吡啶基或嘧啶基的氮原子上的取代基任选地进一步选自–O-；
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R19所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个-R19取代；
每个R15和R16独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
R14独立地选自氢和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R17和R18独立地选自：
卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R19独立地选自：
卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基所取代；
每个R20独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环、3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
w为0、1或2；并且
z为0、1或2。
在某些实施方案中，对于式(II)的化合物或盐，T选自-O-、-NR14-和-CR15R16-。在一些实施方案中，T为-O-。
在某些实施方案中，对于式(II)的化合物或盐，R11选自任选地进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的C1-5卤代烷基：-OH、-SH、-NH2、-NO2、＝O、＝S、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R19所取代。在一些实施方案中，R11选自任选地进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的C1-3卤代烷基：-OR20、-SR20、-N(R20)2、＝O、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环。在某些实施方案中，R11为被一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，R11为-CHF2或-CH2CF3。
在某些实施方案中，对于式(II)中任一个的化合物或盐，R11选自任选取代的C3-C6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、双环戊基和螺戊基，其中任一个任选地被取代。在某些实施方案中，R11选自烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基，其中任一个可以任选地被取代。在某些实施方案中，R11选自：
Figure BDA0003150486860000441
Figure BDA0003150486860000442
在某些实施方案中，R11选自：
Figure BDA0003150486860000443
Figure BDA0003150486860000444
在某些实施方案中，R11选自任选取代的
Figure BDA0003150486860000445
在一些实施方案中，对于式(II)的化合物，R12为任选取代的5元杂芳基、6元杂芳基或9元双环杂环。在一些实施方案中，R12为任选取代的5元杂芳基。在某些实施方案中，R12为任选取代的5元杂芳基，且所述5元杂芳基中的至少一个内环氮或氧原子，例如，噁唑、噻唑、吡咯、吡唑、呋喃、二唑、***、咪唑、噁二唑、噻二唑、异噁唑、异噻唑和四唑。在某些实施方案中，对于式(II)的化合物或盐，R12选自：
Figure BDA0003150486860000451
Figure BDA0003150486860000452
Figure BDA0003150486860000453
其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R12选自：
Figure BDA0003150486860000454
Figure BDA0003150486860000455
Figure BDA0003150486860000456
其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R12选自：
Figure BDA0003150486860000457
Figure BDA0003150486860000458
其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R12选自：
Figure BDA0003150486860000459
Figure BDA00031504868600004510
其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R12选自：
Figure BDA00031504868600004511
Figure BDA00031504868600004512
Figure BDA0003150486860000461
在一些实施方案中，R12选自任选取代的5或6元单环杂芳基和任选取代的9元双环杂芳基。在一些实施方案中，R12选自异噁唑,噁唑,噻二唑,***,异噻唑,四唑,吡唑,吡咯,呋喃,咪唑,噁二唑,噻唑,吡啶,哒嗪,嘧啶,吡嗪,四嗪,苯并噁唑,苯并噻唑,苯并咪唑,吲哚,吲唑和咪唑并吡啶，其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R12选自异噁唑、噁唑、噻二唑、***、吡唑、咪唑、噁二唑、噻唑、吡啶、嘧啶、苯并噁唑、苯并咪唑，其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R12选自异噁唑、噁唑、噻二唑、噁二唑、吡唑、四唑、噻唑、吡啶、苯并噁唑，其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R12在R12上相对于与分子其余部分的连接点的任一邻位位置处未被取代。在一些实施方案中，R12在R12上的任一邻位位置处未被碳环或杂环取代。在一些实施方案中，R12选自异噁唑、噁唑、噻二唑、噁二唑、吡唑、四唑、和噻唑，其中任一个任选地被取代。
在某些实施方案中，对于式(II)的化合物，R12上的取代基独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN；C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR10、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；以及任选取代的C3-10碳环。在一些实施方案中，R2为杂芳基，例如，5元杂芳基，其任选地被一个或多个选自卤素,-OR10和-N(R20)2的取代基所取代；C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基所取代；以及任选取代的C3-10碳环，例如，任选取代的苯基或任选取代的环烷基如环丙基。
在某些实施方案中，对于式(II)的化合物或盐，R12选自：
Figure BDA0003150486860000471
Figure BDA0003150486860000472
Figure BDA0003150486860000481
其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R12选自：
Figure BDA0003150486860000482
Figure BDA0003150486860000483
Figure BDA0003150486860000484
其中任一个任选地被取代。
在某些实施方案中，对于式(II)的化合物或盐，R12选自任选取代的6元杂芳基。在一些实施方案中，R12可以选自6元杂芳基，如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪和其N-氧化物。在一些实施方案中，R12选自任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡啶基N-氧化物和任选取代的嘧啶基N-氧化物。在一些实施方案中，R12选自任选取代的吡啶基和任选取代的嘧啶基。在某些实施方案中，对于式(II)的化合物或盐，R12为6元杂芳基，例如，吡啶基或嘧啶基，其任选地被卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN所取代；C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；以及任选取代的C3-10碳环。在某些实施方案中，对于式(II)的化合物或盐，R12为6元杂芳基，例如，吡啶基或嘧啶基，其任选地被卤素、-OR20、-SR20和-N(R20)2所取代；以及C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素和–OR20的取代基所取代。在一些实施方案中，R12选自：
Figure BDA0003150486860000491
Figure BDA0003150486860000492
在一些实施方案中，R12选自吡啶和嘧啶，其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R12选自:
Figure BDA0003150486860000493
其中任一个任选地被取代。
在一些实施方案中，R12选自任选取代的苯并噁唑。在一些实施方案中，R12任选地被取代
Figure BDA0003150486860000494
在某些实施方案中，对于式(II)的化合物或盐，R12选自任选取代的双环杂芳基。在一些实施方案中，R12选自任选取代的9元双环杂芳基，例如，任选取代的苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑。在某些实施方案中，对于式(II)的化合物或盐，R12为9元双环杂芳基，例如，苯并噁唑，其任选地被以下基团取代：卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN；C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；以及任选取代的C3-10碳环。在一些实施方案中，R12选自任选取代的苯并噁唑。在一些实施方案中，R12选自
Figure BDA0003150486860000495
在一些实施方案中，对于式(II)的化合物或盐，当R12在杂芳基环相对于与分子其余部分的连接点的一个或两个邻位处被取代时，R12上的每个邻位取代基独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN和C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代。在一些实施方案中，对于式(II)的化合物或盐，当R12在杂芳基环相对于与分子其余部分的连接点的一个或两个邻位处被取代时，R12上的每个邻位取代基独立地选自卤素、–OH、-OCH3、-OCF3和C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基所取代。
在一些实施方案中，对于式(II)的化合物或盐，R12在杂芳基环相对于与分子其余部分的连接点的任一邻位位置处未被取代。在一些实施方案中，对于式(II)的化合物或盐，R12在杂芳基环相对于与分子其余部分的连接点的任一邻位位置处未被杂环或碳环取代。
在某些实施方案中，对于式(II)的化合物，R14独立地选自氢；以及C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代。在一些实施方案中，R14为氢。
在某些实施方案中，对于式(II)的化合物，每个R15和R16独立地选自氢、卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代。
在某些实施方案中，对于式(II)的化合物，每个R17和R18独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN、-CHF2、-CF3、-CH2F和C2-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代。在某些实施方案中，对于式(II)的化合物，每个R17和R18独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代。
在某些实施方案中，对于式(II)的化合物，每个R19独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、＝O、＝S、-CN；以及C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN的取代基所取代。在一些实施方案中，R19为卤素。在一些实施方案中，R19为未取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，R19为＝O。在一些实施方案中，R19为卤代烷基。在一些实施方案中，R19为被一个或多个氟取代基取代的C1-3烷基。
在某些实施方案中，对于式(II)的化合物，每个R20独立地选自氢；以及C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环、3至10元杂环的取代基所取代；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代。在一些实施方案中，R20为被4至6元杂环取代的C1-2烷基。在一些实施方案中，R20为氢。
在某些实施方案中，对于式(II)的化合物，w为0。
在某些实施方案中，对于式(II)的化合物，z为0。
在一方面，本文公开了由式(IIa)表示的化合物
Figure BDA0003150486860000511
或其盐，其中，
R11选自：
C1-5卤代烷基，其任选地进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：-OH、-SH、-NH2、-NO2、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R19所取代；
R12为杂芳基，例如，5、6或9元杂芳基，其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：
卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN；以及
任选地被一个或多个-R19取代的C3-10碳环；
每个R19独立地选自：
卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN；以及
C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；并且
每个R20独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2和-NH(C1-6烷基)的取代基所取代。
在某些实施方案中，对于式(II)中任一个的化合物或盐，R11-T进一步选自氢。例如，本公开的化合物可以表示为：
Figure BDA0003150486860000521
或其盐。
在某些实施方案中，本公开的化合物选自表2的化合物或其盐。
具有碳-碳双键或碳-氮双键的化学实体可以以Z-或E-形式(或顺式-或反式-形式)存在。此外，一些化学实体可以以各种互变异构形式存在。除非另有指定，否则本文所述的化合物也旨在包括所有Z-、E-和互变异构形式。
“互变异构体”是指这样的分子，其中质子从分子的一个原子移动到同一分子的另一原子是可能的。在某些实施方案中，本文提出的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构的情形下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
Figure BDA0003150486860000531
在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如，富含2H、3H、11C、13C和/或14C含量的形式。在一个特定实施方案中，所述化合物在至少一个位置处被氘化。这类氘化形式可通过美国专利5,846,514和6,334,997所述的程序制备。如美国专利5,846,514和6,334,997所述，氘化可改善代谢稳定性和/或功效，从而增加药物的作用持续时间。
除非另有说明，否则本文所述的化合物旨在包括仅在是否存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或者碳被13C-或14C-富集的碳替代之外具有本结构的化合物也在本公开的范围内。
本公开的化合物任选地在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，可使用同位素如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)标记化合物。用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br、125I进行的同位素取代均在预期之内。本发明化合物的所有同位素变化，无论是否为放射性的，均包括在本发明的范围内。
在某些实施方案中，本文公开的化合物的一些或全部1H原子被2H原子替代。含氘化合物的合成方法是本领域已知的，仅作为非限制性实例，包括以下合成方法。
使用各种方法来合成氘取代的化合物，所述方法例如描述于：Dean,Dennis C.编.Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compoundsfor Drug Discovery and Development.[于：Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,110pp；George W.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
氘化起始材料容易获得，并且经受本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量的含氘试剂和结构单元可以从化学供应商如Aldrich Chemical Co.商购获得。
本发明的化合物还包括这些化合物的结晶形式和无定形形式，药学上可接受的盐，和具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物(pseudopolymorph)、溶剂化物、水合物、非溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物(conformational polymophs)和无定形形式，以及它们的混合物。
本公开包括本文所述化合物的盐，特别是药学上可接受的盐。具有足够酸性、足够碱性或这两种官能团的本公开的化合物可以与多种无机碱、无机酸和有机酸中的任一种反应以形成盐。或者，固有带电荷的化合物，例如带有季氮的化合物，可以与合适的平衡离子形成盐，例如卤化物，如溴化物、氯化物或氟化物，特别是溴化物。
在一些情况下，本文所述的化合物可以以非对映异构体、对映异构体或其他立体异构形式存在。本文提出的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其适当的混合物。立体异构体的分离可以通过色谱法或通过形成非对映异构体并通过重结晶或色谱法或其任何组合进行分离来进行。(Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981，通过引用并入本文)。立体异构体也可以通过立体选择性合成来获得。
本文所述的方法和组合物包括使用无定形形式以及结晶形式(也称为多晶型物)。本文所述的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。同样地，在一些实施方案中，具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物也包括在本公开的范围内。另外，本文所述的化合物可以以非溶剂化的形式以及用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
在某些实施方案中，化合物或化合物的盐可以是前药，例如，其中母体化合物中的羟基以酯或碳酸酯的形式呈现，或母体化合物中存在的羧酸以酯的形式呈现。术语“前药”旨在涵盖在生理条件下转化成本公开的药剂的化合物。一种制备前药的方法包括一个或多个选定的部分，其在生理条件下水解以显露所需的分子。在其他实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化，例如通过宿主动物中的特定靶细胞转化。例如，酯或碳酸酯(例如醇或羧酸的酯或碳酸酯和磷酸的酯)是本公开的优选前药。
本文所述化合物的前药形式(其中该前药在体内代谢产生本文阐述的化合物)包括在权利要求书的范围内。在一些情况下，一些本文所述的化合物可以是另一种衍生物或活性化合物的前药。
前药通常是有用的，因为在一些情况下，前药可能比母体药物更容易施用。例如，它们可以通过口服给药而成为生物可用的，但母体药物则不能。前药可以帮助增强化合物相对于母体药物的细胞渗透性。前药与母体药物相比可能还在药物组合物中具有改善的溶解度。前药可以被设计为可逆的药物衍生物，用作修饰物来增强药物向位点特异性组织的转运或增加药物在细胞内的停留。
在一些实施方案中，前药的设计提高了药剂的亲脂性。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶解度。参见，例如，Fedorak等,Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995)；McLoed等,Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus等,Biomed.Chrom.,6:283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等,Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等,J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.学术讨论会丛刊第14卷；和Edward B.Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，此类公开内容均并入本文。根据另一个实施方案，本公开提供了制备以上定义的化合物的方法。这些化合物可以使用常规技术合成。有利地，这些化合物可方便地从容易获得的起始材料合成。
可用于合成本文所述化合物的合成化学转化和方法学是本领域已知的，并且包括例如在R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版(1991)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis(1994)；和L.Paquette编,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)中描述的那些。
治疗应用
本文讨论的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)或(IIa)的化合物或盐的给药方法可用于治疗神经肌肉状况和运动障碍。神经肌肉状况的实例包括但不限于杜氏肌营养不良、贝克肌营养不良、肌强直性营养不良1、肌强直性营养不良2、面肩肱型肌营养不良、眼咽肌营养不良、肢带肌营养不良、肌腱炎和腕管综合征。运动障碍的实例包括但不限于肌肉痉挛障碍，与多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病，或脑瘫，或损伤，或创伤性事件如中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、低氧、脑膜炎、脑炎、苯丙酮尿症或肌萎缩侧索硬化相关的痉挛。还包括可能对骨骼肌球蛋白II、骨骼肌钙蛋白C、骨骼肌钙蛋白I、骨骼原肌球蛋白、骨骼肌钙蛋白T、骨骼调节轻链、骨骼肌球蛋白结合蛋白C或骨骼肌动蛋白的抑制有反应的其他状况。
在一些实施方案中，本文公开了通过施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)或(IIa)的化合物或盐来治疗神经肌肉和运动障碍的方法)。在一些实施方案中，本文公开了通过施用式(III)的化合物或盐来治疗神经肌肉和运动障碍的方法：
Figure BDA0003150486860000571
或其盐，其中：
每个Y独立地选自C(R3)、N和N+(-O-)；
A选自-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代；
R2为杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；并且当R2为吡啶基或嘧啶基，吡啶基或嘧啶基的氮原子上的取代基任选地进一步选自–O-；
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个R9所取代；
每个R3、R5和R6独立地选自：
氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R3与R1一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；R5与R1一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；
R4独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者R4与R1一起形成3至10元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代；
每个R7和R8独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R9独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；
每个R10独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环、3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗活动诱发的肌肉损伤的方法，其包括向有需要的受试者施用式(III’)的化合物或盐：
Figure BDA0003150486860000601
或其盐，其中：
每个Y独立地选自C(R3)、N和N+(-O-)；
A不存在或选自-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R5一起形成3至10元杂环或饱和C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或饱和C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代；并且
当A为-NR4-时，R1另外选自氢，并且当A为-C(O)-时，R1另外选自-N(R10)2和-OR10；
当A不存在时R1进一步选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2和–CN；
R2为任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的杂芳基：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；并且当R2为吡啶基或嘧啶基，吡啶基或嘧啶基的氮原子上的取代基任选地进一步选自–O-；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个R9所取代；
每个R3、R5和R6独立地选自：
氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R3与R1一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；R5与R1一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；
R4独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者R4与R1一起形成3至10元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代；
每个R7和R8独立地选自
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R9独立地选自
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；
每个R10独立地选自
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环、3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
R30和R31独立地选自R10或者R30和R31一起形成C3-7碳环，其中所述3至7元杂环，其中C3-7碳环和3至7元杂环任选地被R9取代；
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，每个Y独立地选自C(R3)和N其中至少一个Y为N。在一些实施方案中，一个Y为N且一个Y为C(R3)。在一些实施方案中，一个Y为N+(-O-)且一个Y为C(R3)。在一些实施方案中，每个Y为N。在一些实施方案中，一个Y为N，且一个Y为N+(-O-)。在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，每个Y进一步选自C(R3)。
在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，A选自-O-,-NR4-,-CR5R6-和-C(O)-。在一些实施方案中，A选自-O-且-NR4。在一些实施方案中，A为-O-。
在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，R1为C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1为被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1为被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、-OR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1选自C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1为被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基：卤素,-OR10,-N(R10)2,-NO2,＝O,-CN,C3-10碳环和3至10元杂环，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1为被一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，R1为C1-3氟烷基。在一些实施方案中，R1选自-CHF2和-CH2CF3。
在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，R1选自任选取代的C3-C6环烷基，如环丙基,环丁基,环戊基、双环戊基和螺戊基，其中任一个任选地被取代。在某些实施方案中，R1选自烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基，其中任一个可以任选地被取代。在某些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003150486860000641
Figure BDA0003150486860000642
在某些实施方案中，R1选自任选取代的
Figure BDA0003150486860000643
在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1与R3一起形成C5-10碳环或5至10元杂环，如C5-6碳环或5至6元杂环，例如：
Figure BDA0003150486860000644
在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，例如：
Figure BDA0003150486860000651
在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1与R4一起形成3至10元杂环，例如：
Figure BDA0003150486860000652
在一些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，R2为任选取代的5元杂芳基、6元杂芳基或9元双环杂环。在一些实施方案中，R2为任选取代的5元杂芳基。在某些实施方案中，R2为任选取代的5元杂芳基，且所述5元杂芳基中的至少一个内环氮或氧原子，例如，噁唑、异噁唑、噻唑、吡咯、吡唑、呋喃、二唑、***、咪唑、噁二唑、噻二唑、异噁唑、异噻唑和四唑。在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，R2选自：
Figure BDA0003150486860000661
Figure BDA0003150486860000662
Figure BDA0003150486860000663
其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R2选自：
Figure BDA0003150486860000664
Figure BDA0003150486860000665
Figure BDA0003150486860000666
其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R2选自：
Figure BDA0003150486860000667
Figure BDA0003150486860000668
其中任一个任选地被取代。
在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，R2上的取代基独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN；C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；以及任选取代的C3-10碳环。在一些实施方案中，R2为杂芳基，例如，5元杂芳基，其任选地被一个或多个选自卤素、-OR10和-N(R10)2的取代基所取代；C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基所取代；以及任选取代的C3-10碳环，例如，任选取代的苯基或任选取代的环烷基如环丙基。
在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，R2选自：
Figure BDA0003150486860000671
Figure BDA0003150486860000681
其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R2选自：
Figure BDA0003150486860000682
Figure BDA0003150486860000683
其中任一个任选地被取代。
在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐、R2选自任选取代的6元杂芳基。在一些实施方案中，R2可以选自6元杂芳基，如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪和其N-氧化物。在一些实施方案中，R2选自任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡啶基N-氧化物和任选取代的嘧啶基N-氧化物。在一些实施方案中，R2选自任选取代的吡啶基和任选取代的嘧啶基。在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐、R2为6元杂芳基，例如，吡啶基或嘧啶基,任选地被以下基团所取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN；C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；以及任选取代的C3-10碳环。在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，R2为6元杂芳基，例如，吡啶基或嘧啶基，其任选地被卤素、-OR10、-SR10和-N(R10)2所取代；以及C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素和-OR10的取代基所取代。在一些实施方案中，R2选自：
Figure BDA0003150486860000691
Figure BDA0003150486860000692
在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，R2选自任选取代的双环杂芳基。在一些实施方案中，R2选自任选取代的9元双环杂芳基，例如，任选取代的苯并噁唑,苯并噻唑或苯并咪唑。在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，R2为9元双环杂芳基，例如，苯并噁唑，其任选地被卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN所取代；C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；以及任选取代的C3-10碳环。在一些实施方案中，R2选自任选取代的苯并噁唑。在一些实施方案中，R2选自：
Figure BDA0003150486860000693
在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，每个R3选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代。在一些实施方案中，R3与R1一起形成5至6元杂环或C5-6碳环，其中所述5至6元杂环或C5-6碳环任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R3为氢。
在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，R4独立地选自氢；以及C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者R4与R1一起形成3至10元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R4为氢。
在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，每个R5和R6独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代。
在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐每个R7和R8独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代。在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐每个R7和R8独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN、-CHF2、-CF3、-CH2F和C2-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代。
在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，每个R9独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、-CN；以及C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN的取代基所取代。在一些实施方案中，R9为卤素。在一些实施方案中，R9为未取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，R9为＝O。在一些实施方案中，R9为卤代烷基。在一些实施方案中，R9为被一个或多个氟取代基取代的C1-3烷基。
在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，每个R10独立地选自氢；以及C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环、3至10元杂环的取代基所取代；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代。
在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，n为0。
在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，p为0。
在某些实施方案中，对于式(III)或(III’)的化合物或盐，R1-A进一步选自氢。例如，本公开的化合物表示为：
Figure BDA0003150486860000711
或其盐。
本文提出了通过减少骨骼肌收缩来治疗神经肌肉和运动障碍的方法。用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐的选择性骨骼肌快肌(II型)肌球蛋白抑制剂治疗患有神经肌肉和运动障碍的受试者可以通过防止过度的不协调的肌肉收缩来减少肌肉分解，从而减少肌肉受损。此外，本公开的方法可以减少肌肉受损，同时最小化对受试者的身体功能的影响。功能的保持既可以通过限制II型纤维中所产生的有破坏性的力的水平来实现，也可以通过增加对更健康的I型纤维的依赖来实现。通过抑制骨骼肌肌球蛋白II，可减少骨骼肌收缩或不协调的肌肉挛缩。在某些实施方案中，骨骼肌肌球蛋白II抑制剂是本文公开的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐。
在一些实施方案中，本文公开了一种抑制肌肉肌球蛋白II的方法，其包括向有需要的受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐。在一些实施方案中，该化合物或盐不会明显抑制心肌收缩。在一些实施方案中，其中该化合物或盐不会明显抑制心肌收缩。在一些实施方案中，该化合物或盐使心肌力降低小于10％。
在一些方面，治疗神经肌肉状况或运动障碍的方法可包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐以抑制骨骼肌收缩。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐不显著抑制心肌收缩。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制20％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制15％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制10％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制9％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制8％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制7％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制6％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制5％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制4％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制3％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制2％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制1％或更少。
在用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐治疗之前和之后，可以监测受试者的日常生活活动(ADL)或习惯性体力活动。ADL或习惯性体力活动取决于受试者，并且根据受试者的能力和日常，其范围可能为从简单的步行到广泛的锻炼。本文讨论的骨骼肌收缩抑制剂的治疗选择和剂量可以针对受试者进行个性化，使得ADL和习惯性体力活动保持不变。
在一些方面，治疗神经肌肉疾病或运动障碍的方法可以包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐以抑制骨骼肌收缩。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐的给药量可以是相对于使骨骼肌收缩减少50％所需的量。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐的施用量可以少于将骨骼肌收缩相对于受试者的治疗前骨骼肌收缩能力减少50％所需的量。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐以以将骨骼肌收缩相对于所述受试者的治疗前骨骼肌收缩能力减少5％至45％的量施用。在一些情况下，相对于所述受试者的治疗前骨骼肌收缩能力，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐的施用量可使骨骼肌收缩减少少于10％、少于15％、少于20％、少于25％、少于30％、少于35％、少于40％、少于45％或甚至少于50％。在某些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐可以以将骨骼肌收缩相对于所述受试者的治疗前骨骼肌收缩能力减少1％至50％的量施用。
在一些方面，治疗神经肌肉疾病或运动障碍的方法可以包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐以抑制I型骨骼肌收缩。I型骨骼肌收缩抑制剂的给药量可以是相对于使I型骨骼肌收缩减少20％所需的量。I型骨骼肌收缩抑制剂的施用量可以少于将I型骨骼肌收缩相对于受试者的治疗前I型骨骼肌收缩能力减少20％所需的量。I型骨骼肌收缩抑制剂可以以将I型骨骼肌收缩相对于所述受试者的治疗前I型骨骼肌收缩能力减少0.01％至20％的量施用。在一些情况下，相对于所述受试者的治疗前I型骨骼肌收缩能力，抑制剂的施用量可使I型骨骼肌收缩减少少于0.01％、少于0.1％、少于0.5％、少于1％、少于5％、少于10％、少于15％或少于20％。在某些实施方案中，抑制剂可以以将I型骨骼肌收缩相对于所述受试者的治疗前I型骨骼肌收缩能力减少0.01％至20％的量施用。
在一些方面，治疗神经肌肉疾病或运动障碍的方法可以包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐以抑制II型骨骼肌收缩。II型骨骼肌收缩抑制剂的给药量可以是相对于使II型骨骼肌收缩减少90％所需的量。II型骨骼肌收缩抑制剂的施用量可以少于将II型骨骼肌收缩相对于受试者的治疗前II型骨骼肌收缩能力减少90％所需的量。II型骨骼肌收缩抑制剂可以以将II型骨骼肌收缩相对于所述受试者的治疗前II型骨骼肌收缩能力减少5％至75％的量施用。在一些情况下，相对于所述受试者的治疗前的II型骨骼肌收缩能力，抑制剂的施用量可使II型骨骼肌收缩减少小于10％、小于15％、小于20％、小于25％、小于30％、小于35％、小于40％、小于45％、小于50％、小于55％、小于60％、小于65％、小于70％、小于75％、小于80％、小于85％或甚至小于90％。在某些实施方案中，抑制剂可以以将II型骨骼肌收缩相对于所述受试者的治疗前II型骨骼肌收缩能力减少1％至50％的量施用。
在一些方面，治疗骨骼肌纤维中的收缩引起的损伤的方法可以包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐以抑制骨骼肌收缩和/或骨骼肌肌球蛋白II。在某些实施方案中，抑制剂不明显抑制心肌收缩。
在一些方面，治疗代谢性肌病例如McCardle综合征的方法可包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐。
在某些实施方案中，骨骼肌纤维中收缩引起的损伤来自不随意骨骼肌收缩。不随意骨骼肌收缩可能与神经肌肉疾病或痉挛相关疾病相关。在某些实施方案中，骨骼肌纤维中收缩引起的损伤可能来自随意骨骼肌收缩，例如体育运动。
在某些实施方案中，向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐调节与肌肉收缩相关的一种或多种生物标志物。生物标志物的实例包括但不限于肌酐激酶(CK)、肌钙蛋白T(TnT)、肌钙蛋白C(TnC)、肌钙蛋白I(TnI)、丙酮酸激酶(PK)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌红蛋白、TnI的亚型(例如，心肌、骨骼肌慢肌、骨骼肌快肌的TnI)和炎性标志物(IL-1、IL-6、IL-4、TNF-α)。生物标志物还可以包括肌肉炎症的量度，例如水肿。相对于生物标志物的治疗前水平，施用抑制剂后，本文所述的生物标志物的水平可增加。或者，相对于生物标志物的治疗前水平，施用抑制剂后，生物标志物的水平可降低。用本文所述的抑制剂对一种或多种生物标志物的调节可指示对神经肌肉疾病例如本文所述的那些神经肌肉疾病的治疗。
与受试者非活动时(例如，睡眠)相比，受试者在活动时的CK水平增加，因此CK是用于评估由骨骼肌收缩引起的骨骼肌分解的潜在度量。在某些实施方案中，可以在轻度、中度或剧烈活动之前向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐，以减少或防止骨骼肌因活动而分解。中度到剧烈的活动可能取决于受试者的能力，并且可能包括相对于受试者的静息心率，可使心率增加至少20％或更多，例如大约50％或更多的体育运动。中度到剧烈的活动的实例包括行走、跑步、举重、骑自行车、游泳、远足等。
在某些实施方案中，在中度或剧烈活动之前、期间或之后施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐，以降低或防止骨骼肌因活动而分解。相对于进行相同活动的未治疗受试者，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐可降低受试者的CK水平。在活动期间或之后，可以在受试者的外周血中测量CK水平。相对于进行相同活动的未治疗受试者，本文所述的抑制剂的施用可使活性受试者的CK水平减少5％至90％，从而降低或防止骨骼肌因活动而分解。相对于进行相同活动的未治疗受试者，本文所述的抑制剂的施用可将CK水平调节约5％至约90％，从而降低或防止骨骼肌因活动而分解。相对于进行相同活动的未治疗受试者，本文所述的抑制剂的施用可使CK水平减少至少约5％，从而降低或防止骨骼肌因活动而分解。相对于进行相同活动的未治疗受试者，本文所述的抑制剂的施用可将CK水平调节至多约90％。相对于进行相同活动的未治疗受试者，本文所述的抑制剂的施用可将CK水平减少约5％至约15％、约5％至约25％、约5％至约35％、约5％至约45％、约5％至约55％、约5％至约65％、约5％至约75％、约5％至约85％、约5％至约90％、约15％至约25％、约15％至约35％、约15％至约45％、约15％至约55％、约15％至约65％、约15％至约75％、约15％至约85％、约15％至约90％、约25％至约35％、约25％至约45％、约25％至约55％、约25％至约65％、约25％至约75％、约25％至约85％、约25％至约90％、约35％至约45％、约35％至约55％、约35％至约65％、约35％至约75％、约35％至约85％、约35％至约90％、约45％至约55％、约45％至约65％、约45％至约75％、约45％至约85％、约45％至约90％、约55％至约65％、约55％至约75％、约55％至约85％、约55％至约90％、约65％至约75％、约65％至约85％、约65％至约90％、约75％至约85％、约75％至约90％或约85％至约90％，从而降低或防止骨骼肌因活动而分解。相对于进行相同活动的未治疗受试者，本文所述的抑制剂的施用可将CK水平调节约5％、约15％、约25％、约35％、约45％、约55％、约65％、约75％、约85％或约90％，从而降低或防止骨骼肌因活动而分解。
向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐可调节炎性标志物的水平，例如，相对于未治疗的受试者或治疗前的受试者，减少一种或多种炎性标志物的水平。可以在受试者的外周血中测量炎性标志物的水平。炎性标志物的实例可以包括但不限于IL-1、IL-6和TNF-α。炎性标志物也可以是病症诸如水肿的形式，其可以使用磁共振成像来测量。相对于受试者的炎性标志物的治疗前水平，施用抑制剂后外周血中的炎性标志物的水平可增加。或者，相对于受试者的炎性标志物的治疗前水平，施用抑制剂后外周血中的炎性标志物的水平可降低。相对于受试者的炎性标志物的治疗前水平，本文所述的抑制剂的施用可将炎性标志物的水平调节5％至90％。在一些情况下，相对于受试者的炎性标志物的治疗前水平，可将炎性标志物的水平调节约5％至约90％。在一些情况下，相对于受试者的炎性标志物的治疗前水平，可将炎性标志物的水平调节至少约5％。在一些情况下，相对于受试者的炎性标志物的治疗前水平，可将炎性标志物的水平调节至多约90％。在一些情况下，相对于受试者的炎性标志物的治疗前水平，可将炎性标志物的水平调节约5％至约15％、约5％至约25％、约5％至约35％、约5％至约45％、约5％至约55％、约5％至约65％、约5％至约75％、约5％至约85％、约5％至约90％、约15％至约25％、约15％至约35％、约15％至约45％、约15％至约55％、约15％至约65％、约15％至约75％、约15％至约85％、约15％至约90％、约25％至约35％、约25％至约45％、约25％至约55％、约25％至约65％、约25％至约75％、约25％至约85％、约25％至约90％、约35％至约45％、约35％至约55％、约35％至约65％、约35％至约75％、约35％至约85％、约35％至约90％、约45％至约55％、约45％至约65％、约45％至约75％、约45％至约85％、约45％至约90％、约55％至约65％、约55％至约75％、约55％至约85％、约55％至约90％、约65％至约75％、约65％至约85％、约65％至约90％、约75％至约85％、约75％至约90％或约85％至约90％。在一些情况下，相对于受试者的炎性标志物的治疗前水平，可将炎性标志物的水平调节约5％、约15％、约25％、约35％、约45％、约55％、约65％、约75％、约85％或约90％。
向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐可调节循环骨骼肌快肌肌钙蛋白I(fS-TnI)的水平。可以在外周血中测量fS-TnI的水平。相对于受试者的fS-TnI的治疗前水平，施用抑制剂后外周血中的fS-TnI的水平可增加。备选地，相对于受试者的fS-TnI的治疗前水平，施用抑制剂后外周血中的fS-TnI的水平可降低。相对于受试者的fS-TnI的治疗前水平，本文所述的抑制剂的施用可将fS-TnI的水平调节5％至90％。在一些情况下，相对于受试者的fS-TnI的治疗前水平，可将fS-TnI的水平调节至少约5％。在一些情况下，相对于受试者的fS-TnI的治疗前水平，可将fS-TnI的水平调节至多约90％。在一些情况下，相对于受试者的fS-TnI的治疗前水平，可将fS-TnI的水平调节约5％至约15％、约5％至约25％、约5％至约35％、约5％至约45％、约5％至约55％、约5％至约65％、约5％至约75％、约5％至约85％、约5％至约90％、约15％至约25％、约15％至约35％、约15％至约45％、约15％至约55％、约15％至约65％、约15％至约75％、约15％至约85％、约15％至约90％、约25％至约35％、约25％至约45％、约25％至约55％、约25％至约65％、约25％至约75％、约25％至约85％、约25％至约90％、约35％至约45％、约35％至约55％、约35％至约65％、约35％至约75％、约35％至约85％、约35％至约90％、约45％至约55％、约45％至约65％、约45％至约75％、约45％至约85％、约45％至约90％、约55％至约65％、约55％至约75％、约55％至约85％、约55％至约90％、约65％至约75％、约65％至约85％、约65％至约90％、约75％至约85％、约75％至约90％或约85％至约90％。在一些情况下，相对于受试者的fS-TnI的治疗前水平，可将fS-TnI的水平调节约5％、约15％、约25％、约35％、约45％、约55％、约65％、约75％、约85％或约90％。
可以在施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐之前和之后在受试者中测量肌钙蛋白的亚型。抑制骨骼肌收缩可能不抑制肌钙蛋白的一些亚型，例如心肌肌钙蛋白I(cTnI)或骨骼肌慢肌肌钙蛋白I(ssTnI)。在一些情况下，抑制骨骼肌收缩可能不明显抑制cTnI或ssTnI。如本文所用，关于cTnI或ssTnI，词语不明显是指相对于在施用抑制剂之前的cTnI或ssTnI，cTnI或ssTnI的减少少于10％、少于8％、少于6％、少于4％、少于2％、少于1％、少于0.5％或甚至少于0.1％。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐的施用可以减少不随意肌收缩。相对于抑制剂施用前的不随意肌收缩，不随意肌收缩可减少20％至90％。在一些情况下，相对于治疗前的不随意肌收缩，不随意肌收缩可减少至少约20％。在一些情况下，相对于治疗前的不随意肌收缩，不随意肌收缩可减少至多约90％。在一些情况下，相对于治疗前的不随意肌收缩，不随意肌收缩可减少约20％至约25％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约70％、约20％至约75％、约20％至约80％、约20％至约85％、约20％至约90％、约25％至约30％、约25％至约40％、约25％至约50％、约25％至约70％、约25％至约75％、约25％至约80％、约25％至约85％、约25％至约90％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约70％、约30％至约75％、约30％至约80％、约30％至约85％、约30％至约90％、约40％至约50％、约40％至约70％、约40％至约75％、约40％至约80％、约40％至约85％、约40％至约90％、约50％至约70％、约50％至约75％、约50％至约80％、约50％至约85％、约50％至约90％、约70％至约75％、约70％至约80％、约70％至约85％、约70％至约90％、约75％至约80％、约75％至约85％、约75％至约90％、约80％至约85％、约80％至约90％或约85％至约90％。在一些情况下，相对于治疗前不随意肌收缩，不随意肌收缩可以减少约20％、约25％、约30％、约40％、约50％、约70％、约75％、约80％、约85％或约90％。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐可用于改善受试者的日常生活活动(ADL)或***或能力。抑制骨骼肌收缩可能不影响ADL或***减少少于20％、少于15％、少于10％、少于8％、少于6％、少于4％、少于2％、少于1％、少于0.5％或甚至少于0.1％。可以在施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐之前和之后测量受试者中的骨骼肌收缩或力。可以进行这种测量以产生式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐的剂量响应曲线。相对于减少II型骨骼肌收缩90％的剂量，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐的剂量可以调整约5％至50％。在一些情况下，相对于减少II型骨骼肌收缩90％的剂量，骨骼肌收缩抑制剂的剂量可以调整至少约5％。在一些情况下，相对于减少II型骨骼肌收缩90％的剂量，骨骼肌收缩抑制剂的剂量可以调整至多约50％。在一些情况下，相对于减少II型骨骼肌收缩90％的剂量，骨骼肌收缩抑制剂的剂量可以调整约5％至约10％、约5％至约15％、约5％至约20％、约5％至约25％、约5％至约30％、约5％至约35％、约5％至约40％、约5％至约50％、约10％至约15％、约10％至约20％、约10％至约25％、约10％至约30％、约10％至约35％、约10％至约40％、约10％至约50％、约15％至约20％、约15％至约25％、约15％至约30％、约15％至约35％、约15％至约40％、约15％至约50％、约20％至约25％、约20％至约30％、约20％至约35％、约20％至约40％、约20％至约50％、约25％至约30％、约25％至约35％、约25％至约40％、约25％至约50％、约30％至约35％、约30％至约40％、约30％至约50％、约35％至约40％、约35％至约50％或约40％至约50％。在一些情况下，相对于减少II型骨骼肌收缩90％的剂量，骨骼肌收缩抑制剂的剂量可以调整约10％、约12％、约15％、约18％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％。可以在施用骨骼肌收缩抑制剂之前和之后，通过在神经刺激之后使用表面电极的肌肉力测试(例如，腿部腓骨神经刺激后的足底屈曲)、隔离肢体测定法、心率监测器或活动监测器或其等同方式来测量骨骼肌收缩。
可以在施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐之前和之后测量受试者的心肌力或心肌收缩。抑制骨骼肌收缩可能不抑制心肌收缩或心肌力。在一些实施方案中，抑制骨骼肌收缩可能不明显抑制心肌收缩。在关于心肌收缩的某些实施方案中，词语不明显是指相对于施用抑制剂之前的心肌力，心肌力减少少于10％、少于8％、少于6％、少于4％、少于2％、少于1％、少于0.5％或甚至少于0.1％。施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐后受试者的心肌力或心肌收缩可以在施用抑制剂之前的心肌收缩或心肌力的0.1％至10％以内。在一些实施方案中，施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐可以抑制骨骼肌收缩和心肌收缩或心肌力。在一些实施方案中，心肌力降低超过0.1％、超过0.5％、超过1％、超过2％、超过4％、超过6％、超过8％或者超过10％。在一些实施方案中，骨骼肌收缩和心肌收缩的降低由彼此之比来描述。例如，在一些实施方案中，骨骼肌收缩降低与心肌收缩降低之比为约1:1至约100:1、约2:1至约50:1、约3:1至约40:1、约4:1至约30:1、约5:1至约20:1、约7:1至约15:1或约8:1至约12:1。可以使用超声心动图(部分缩短)或其他等效测试来测量心肌力或心肌收缩。
可以在施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐之前和之后测量受试者的肺中的潮气量。施用可能不抑制肺中的潮气量。在一些情况下，施用可能不明显抑制肺中的潮气量。在关于肺中的潮气量的某些实施方案中，词语不明显是指相对于施用抑制剂之前的肺中的潮气量，肺中的潮气量减少少于10％、少于8％、少于6％、少于4％、少于2％、少于1％、少于0.5％或甚至少于0.1％。可以使用第一秒钟用力呼气容积测试(FEV1)或用力肺活量测试(FVC)或其等效试验来测量受试者肺部的潮气量。
可以在施用骨骼肌收缩抑制剂之前和之后测量受试者的平滑肌收缩。抑制骨骼肌收缩可能不抑制平滑肌收缩。在一些情况下，抑制骨骼肌收缩可能不明显抑制平滑肌收缩。如本文所用，关于平滑肌收缩，词语不明显是指相对于施用抑制剂之前的平滑肌收缩，平滑肌收缩减少少于10％、少于8％、少于6％、少于4％、少于2％、少于1％、少于0.5％或甚至少于0.1％。可以通过测量受试者的血压来评估受试者的平滑肌收缩。
可以在施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐之前和之后测量受试者中的神经肌肉耦联。用本文所述的抑制剂抑制骨骼肌收缩可能不损害受试者骨骼肌的神经传导、神经递质释放或电去极化。在一些情况下，抑制骨骼肌收缩可能不明显损害受试者的神经肌肉耦联。如本文所用，关于神经肌肉耦联，词语不明显是指相对于施用抑制剂之前受试者中的神经肌肉耦联水平，受试者中神经肌肉耦联水平减少少于10％、少于8％、少于6％、少于4％、少于2％、少于1％、少于0.5％或少于0.1％。受试者的神经肌肉耦合可以通过测量骨骼肌的神经诱导的电去极化来评估，所述测量是通过使用表面或针电极，用肌电图(EMG)记录进行电刺激或随意刺激后骨骼肌产生的电活动来进行的。
在一些方面，治疗神经肌肉疾病或运动障碍的方法可以包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐，其中该式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐可抑制肌球蛋白ATP酶活性、天然骨骼肌肌原纤维ATP酶(钙调节)或具有肌动蛋白、原肌球蛋白和肌钙蛋白的重构S1。体外测定可用于测试测试化合物或抑制剂对肌球蛋白ATP酶活性的影响。可筛选测试化合物以评估其对肌肉收缩的抑制活性。可使用吸光度测定法测定抑制活性，以确定肌动蛋白激活的ATP酶活性。可将兔肌肉肌球蛋白亚片段1(S1)与聚合的肌动蛋白混合，并分散到无核苷酸的测定板孔中。然后可用针阵列将测试化合物添加到孔中。该反应可用MgATP引发。可以将测试容器中在限定时间段内的ATP消耗量与对照容器中的ATP消耗量进行比较。限定的时间段可以是5分钟到20分钟。ATP消耗量可通过直接或间接测定来确定。可重现并强烈抑制肌球蛋白S1 ATP酶活性的测试化合物可在剂量反应测定中进一步评估，以确定该化合物在解剖的肌肉上的离体IC50。该测定可通过将肌球蛋白与丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶耦联来间接测量ATP酶活性，以提供基于由ADP积累驱动的NADH向NAD+的转化的在340nm处的吸光度检测方法。在一些情况下，其中如果所述测试容器中的ATP消耗比所述对照容器减少至少20％，则可以选择所述测试化合物作为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐。在动力学测定中，当NAD+生成的抑制作用增强至少20％时，可以选择测试化合物。
在体外测定中，所选的抑制剂或测试化合物可能不抑制心肌肌球蛋白S1 ATP酶。在一些情况下，当在体外测定中测试测试化合物或式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐时，心肌肌球蛋白S1 ATP酶或心肌原纤维或重构体系可被抑制少于10％、少于8％、少于5％、少于3％、少于2％、少于1％或少于0.5％。
可以在剥离的纤维上测试骨骼肌收缩的测试化合物。可以使用经过处理以去除膜并允许在钙施用后直接激活收缩的单个骨骼肌纤维。相对于治疗前的值或未治疗的对照单个骨骼肌，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的抑制剂化合物或盐可抑制单个骨骼肌纤维的收缩约5％至约90％。相对于治疗前的值或未治疗的对照单个骨骼肌纤维，抑制剂可抑制单个骨骼肌纤维的收缩至少约5％。相对于治疗前的值或未治疗的对照单个骨骼肌纤维，抑制剂可抑制单个骨骼肌纤维的收缩至多约90％。相对于治疗前能力或未治疗的对照单个骨骼肌纤维，抑制剂可抑制单个骨骼肌纤维的收缩约5％至约10％、约5％至约20％、约5％至约30％、约5％至约40％、约5％至约50％、约5％至约60％、约5％至约70％、约5％至约80％、约5％至约90％、约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约10％至约80％、约10％至约90％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约80％、约20％至约90％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约80％、约30％至约90％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约80％、约40％至约90％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约80％、约50％至约90％、约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、约70％至约80％、约70％至约90％或约80％至约90％。相对于治疗前能力或未治疗的对照单个骨骼肌纤维，抑制剂可抑制单个骨骼肌纤维的收缩约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。
相对于治疗前的值或未治疗的对照单一骨骼肌，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的抑制剂化合物或盐可以将单一骨骼肌的收缩抑制约5％至约90％。相对于治疗前的值或未治疗的对照单一骨骼肌，抑制剂可以可以将单一骨骼肌的收缩抑制至少约5％。相对于治疗前的值或未治疗的对照单一骨骼肌，抑制剂可以可以将单一骨骼肌的收缩抑制至多约90％。相对于治疗前的能力或未治疗的对照单一骨骼肌，抑制剂可以可以将单一骨骼肌的收缩抑制约5％至约10％、约5％至约20％、约5％至约30％、约5％至约40％、约5％至约50％、约5％至约60％、约5％至约70％、约5％至约80％、约5％至约90％、约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约10％至约80％、约10％至约90％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约80％、约20％至约90％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约80％、约30％至约90％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约80％、约40％至约90％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约80％、约50％至约90％、约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、约70％至约80％、约70％至约90％或约80％至约90％。相对于治疗前的能力或未治疗的对照单一骨骼肌，抑制剂可以可以将单一骨骼肌的收缩抑制约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。
可以评估测试化合物对慢I型骨骼肌纤维、心肌束或肺肌纤维的影响。可以选择测试化合物或式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的抑制剂化合物或盐，使其不明显地调节慢I型骨骼肌纤维、心肌束或肺肌纤维的功能，并且对II型骨骼肌具有特异性。如本文所用的，术语“明显调节”可指相对于抑制剂施用前的肌肉力/收缩，抑制剂施用后肌肉的收缩能力减少少于10％、少于8％、少于6％、少于4％、少于2％、少于1％、少于0.5％或甚至少于0.1％。
在一些方面，一种治疗神经肌肉疾病或运动障碍的方法可以包括向有此需要的受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐，其中所述式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或在离体测定中将骨骼肌收缩减少5％至90％。所用的离体测定可以是小鼠模型。所用的小鼠模型可以是营养不良的小鼠模型，例如mdx小鼠。mdx小鼠的肌养蛋白基因具有点突变，该点突变将编码谷氨酰胺的氨基酸改变为苏氨酸，从而生成无功能的肌养蛋白，导致肌肉受损和肌无力增加的DMD。可以从mdx小鼠中解剖趾长伸肌，并安装在杠杆臂上。肌肉可以浸泡在含氧的Kreb溶液中，以保持肌肉功能。可以将测试化合物或式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐应用于肌肉。然后可以执行等长(固定长度)收缩步骤，其中用一系列电脉冲刺激肌肉。可以执行离心(拉长)收缩步骤，其中在放松或用电脉冲刺激时，将肌肉拉伸到比其静止长度大10％、15％、20％、25％或30％。在一些实施方案中，离心收缩步骤重复2至50次。在一些实施方案中，离心收缩步骤重复2至40次。在一些实施方案中，离心收缩步骤重复2至30次。在一些实施方案中，离心收缩步骤重复2至20次。在一些实施方案中，离心收缩步骤重复2至10次。在一些实施方案中，离心收缩步骤重复4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15次以引起肌纤维损伤。在一些实施方案中，电脉冲可具有约1Hz至约500Hz的频率。在一些实施方案中，电脉冲可具有约1Hz至约400Hz的频率。在一些实施方案中，电脉冲可具有约1Hz至约300Hz的频率。在一些实施方案中，电脉冲可具有约1Hz至约200Hz的频率。在一些实施方案中，电脉冲可具有约1Hz至约100Hz的频率。电脉冲可以具有约50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或150Hz的频率。一系列电脉冲可以包括不同频率的单个脉冲。对于每个脉冲，一系列电脉冲中的每个脉冲的时间段可以在0.1秒至0.5秒之间。每个脉冲的时间可以是0.1、0.2、0.3、0.35、0.4或0.5秒。在等长收缩或离心收缩后，将肌肉在活性橙中温育也可以测量肌膜受损。活性橙是一种被带有膜损伤的肌肉纤维吸收的荧光染料。然后可通过组织学来定量染料阳性纤维的数量或比例。当测试力下降和/或染料阳性纤维的比例比对照力下降和/或染料吸收少至少20％时，可以选择测试化合物作为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐。
使用一组等长或离心的收缩，可以测量肌肉产生的力。肌肉在一组等长或离心收缩前后产生的力的变化可计算为测试力下降，并与在没有暴露于测试化合物的对照样品中从第一脉冲到最后一个脉冲由肌肉收缩产生的力变化(对照力下降)进行比较。力下降可用作肌肉损伤的代表，并且当测试力下降至少比对照力下降少20％时，可以选择测试化合物或式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的抑制剂化合物或盐。
药物制剂
本文所述的组合物和方法可被认为可用作向有需要的受试者施用的药物组合物。药物组合物可至少包含本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂和/或增稠剂。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐的药物组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的载体来配制，所述载体包括赋形剂和助剂。可以根据所选择的给药途径修改制剂。包含化合物、盐或缀合物的药物组合物可以通过例如冻干化合物、盐或缀合物、混合、溶解、乳化、包封或包埋缀合物来制造。药物组合物还可包含游离碱形式或药学上可接受的盐形式的化合物、盐或缀合物。
用于配制式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐的方法可包括将任何化合物、盐或缀合物与一种或多种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体配制，以形成固体、半固体或液体组合物。固体组合物可包括例如粉剂、片剂、分散颗粒剂和胶囊剂，并且在某些方面，固体组合物还包含无毒的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂和其他药学上可接受的添加剂。或者，化合物、盐或缀合物可以是是冻干的或是粉末形式，以供在使用前用合适的媒介物如无菌无热原水重建。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐的药物组合物可包含至少一种活性成分(例如，化合物、盐或缀合物和其他药剂)。活性成分可以被包裹在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(分别例如，羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)、胶体药物递送***(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)或粗乳液中。
组合物和制剂可以被灭菌。灭菌可以通过无菌过滤过滤来完成。
包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐的组合物可以被配制用于作为注射剂给药。注射用制剂的非限制性实例可包括在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液。合适的油性媒介物可包括但不限于亲脂性溶剂或媒介物，如脂肪油或合成脂肪酸酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质。该悬浮液还可以含有合适的稳定剂。注射剂可以被配制为供团注或连续输注。或者，组合物可以是冻干的或是粉末形式，以供在使用前用合适的媒介物如无菌无热原水重建。
对于肠胃外给药，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐可以与药学上可接受的肠胃外媒介物一起配制成单位剂量可注射形式(例如溶液、悬浮液、乳液)。这样的媒介物可以是固有地无毒和非治疗性的。媒介物可以是水、盐水、林格溶液、右旋糖溶液和5％人血清白蛋白。也可以使用非水性媒介物，例如不挥发油和油酸乙酯。脂质体可用作载体。媒介物可含有少量添加剂，如增强等渗性和化学稳定性的物质(例如缓冲液和防腐剂)。
在一个实施方案中，本发明涉及被配制用于向有需要的受试者口服递送的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的方法和组合物。在一个实施方案中，配制组合物以便将一种或多种药物活性剂通过口腔或食管中的粘膜层递送至受试者。在另一个实施方案中，配制组合物以便将一种或多种药物活性剂通过胃和/或肠中的粘膜层递送至受试者。
在一个实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的组合物以改进释放剂型提供。合适的改进释放剂量媒介物包括但不限于亲水或疏水基质装置、水溶性隔离层包衣、肠溶衣、渗透装置、多颗粒装置及其组合。该组合物还可以包含非释放控制赋形剂。
在另一个实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的组合物以肠溶衣剂型提供。这些肠溶衣剂型还可包含非释放控制赋形剂。在一个实施方案中，该组合物是肠溶包衣颗粒的形式，作为用于口服施用的控制释放胶囊。该组合物可以进一步包含纤维素、磷酸氢二钠、羟丙基纤维素、哒嗪、乳糖、甘露糖醇或十二烷基硫酸钠。在另一个实施方案中，该组合物是肠溶包衣丸粒的形式，作为用于口服施用的控制释放胶囊。该组合物可以进一步包含单硬脂酸甘油酯40-50、羟丙基纤维素、哒嗪、硬脂酸镁、C型甲基丙烯酸共聚物、聚山梨醇酯80、糖球、滑石和柠檬酸三乙酯。
在另一个实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的组合物是用于口服给药的肠溶控释片。该组合物可以进一步包含棕榈蜡、交聚维酮、二乙酰化甘油单酯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸哒嗪、硬脂酸镁、甘露醇、氢氧化钠、硬脂酰富马酸钠、滑石、二氧化钛和黄色三氧化二铁。
也可以制备包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐的持续释放制品。持续释放制品的实例可以包括固体疏水聚合物的半透性基质，其可以含有化合物、盐或缀合物，并且这些基质可以是成型制品的形式(例如，膜或微胶囊)。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸、L-谷氨酸与L-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOTM(即，由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的化合物或盐的药物制剂可以通过将化合物、盐或缀合物与药学上可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂混合来制备用于储存。该制剂可以是冻干制剂或水溶液。可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂可以在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒。可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂可以包括缓冲液，如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂、多肽；蛋白质，如血清白蛋白或明胶；亲水聚合物；氨基酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂如EDTA；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；形成盐的平衡离子，如钠；金属络合物；和/或非离子表面活性剂或聚乙二醇。
在另一个实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的组合物可以进一步包含硬脂酸钙、交聚维酮、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、甘露醇、甲基丙烯酸共聚物、聚山梨酯80、聚维酮、丙二醇、碳酸钠、十二烷基硫酸钠、二氧化钛和柠檬酸三乙酯。
在另一个实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(II')、(IIa)、(III)或(III’)的组合物以泡腾剂型提供。这些泡腾剂型还可包含非释放控制赋形剂。
在另一个实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的组合物可以以具有至少一种可促进活性剂立即释放的组分和至少一种可促进活性剂控制释放的组分的剂型提供。在进一步的实施方案中，该剂型可能能够以在时间上相隔0.1至24小时的至少两个连续脉冲的形式提供化合物的不连续释放。该组合物可包含一种或多种释放控制和非释放控制赋形剂，如那些适合于可破裂半透膜和作为可膨胀物质的赋形剂。
在另一个实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的组合物以用于向有需要的受试者口服施用的剂型提供，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，该赋形剂或载体包封在含有抗胃液聚合物层状材料的中间反应层中，该材料部分地用碱中和并具有阳离子交换能力和抗胃液外层。
在一些实施方案中，本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的组合物可以是单位剂量形式或多重剂量形式。如本文所用的单位剂量形式是指适合施用于人类受试者或非人类动物受试者并单独包装的物理上离散的单位。每个单位剂量可包含足以产生所需治疗效果的预定量的活性成分以及所需的药用载体或赋形剂。单位剂量形式的实例包括但不限于安瓿、注射器和单独包装的片剂和胶囊。在一些实施方案中，可分成几份或多次施用单位剂量形式。多重剂量形式是包装在单一容器内从而可以以分离的单位剂量形式施用的多个相同的单位剂量形式。多重剂量形式的实例包括但不限于装有片剂或胶嚢的小瓶、瓶子，或品脱瓶或加仑瓶。在另一个实施方案中，多重剂量形式包含不同的药物活性剂。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(III)或(III’)的组合物也可以配制成改进释放剂型，包括立即释放、延迟释放、延长释放、延伸释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、延长、加速释放和快速释放、靶向释放、程序释放和胃潴留剂型。这些剂型可以根据已知的方法和技术来制备(参见Remington:The Science andPractice of Pharmacy，同上；Modified-Release Drug Delivery Technology,Rathboneet al.,Eds.,Drugs and the Pharmaceutical Science,Marcel Dekker,Inc.:New York,N.Y.,2002；Vol.126，通过引用将其全部内容并入本文)。
联合疗法
本文还涉及联合疗法，例如，共同施用所公开的化合物和附加活性剂，作为旨在从这些治疗剂的共同作用提供有益效果的具体治疗方案的一部分。该联合疗法的有益效果包括但不限于由治疗剂的组合所产生的药代动力学或药效学共同作用。这些治疗剂的联合施用通常在限定的时间段(根据选定的组合，通常为数小时、数天、数周、数月或数年)内进行。联合疗法旨在涵盖以顺序的方式施用多种治疗剂，即，其中各种治疗剂在不同的时间施用，以及旨在涵盖以基本同时的方式施用这些治疗剂或至少两种治疗剂。
例如，通过向受试者施用单一制剂或组合物(例如，具有固定比例的各种治疗剂的片剂或胶囊)或多个单一制剂(例如，胶囊)形式的每种治疗剂，实现基本同时给药。各种治疗剂的顺序施用或基本上同时施用通过任何适当的途径来实现，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂通过相同的途径或通过不同的途径施用。例如，选定的组合中的第一治疗剂通过静脉内注射来施用，而该组合中的其他治疗剂经口服施用。或者，例如，所有治疗剂均口服施用，或者所有治疗剂均通过静脉内注射来施用。
所述组合的组分同时或顺序施用于患者。应当理解，这些组分存在于相同的药学上可接受的载体中，因此同时施用。或者，活性成分存在于同时或顺序施用的单独的药用载体中，如常规口服剂型。
在某些实施方案中，本公开的化合物或盐可以与口服皮质类固醇联合施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或盐与地夫可特(deflazacort)联合施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或盐与***联合施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或盐与吗啉代反义寡聚体联合施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或盐与外显子跳跃疗法联合施用。在某些实施方案中，附加治疗剂是eteplirsen或阿他卢仑(ataluren)。
在某些实施方案中，本公开的化合物或盐与基因疗法联合使用。在某些实施方案中，本公开的化合物或盐与包含编码替代蛋白质(例如，肌养蛋白)或其截短形式(例如，微肌养蛋白(microdystrophin))的基因的腺相关病毒(AAV)联合使用。在某些实施方案中，本公开的化合物或盐与vamorolone联合施用。
实施例
现在对本发明进行一般性描述，通过参考以下实施例将更容易理解，这些实施例仅出于说明本发明的某些方面和实施方案的目的而包括在内，并非旨在以任何方式限制本发明。
提供以下合成方案用于说明而非限制。以下实施例说明了制备本文所述化合物的各种方法。应当理解，本领域技术人员能够通过类似方法或通过结合本领域技术人员已知的其他方法来制备这些化合物。还应理解，本领域技术人员将能够通过使用合适的起始材料并根据需要修改合成路线以如下所述的类似方式制备。通常，起始材料和试剂可从商业供应商获得或根据本领域技术人员已知的来源合成或如本文所述制备。
实施例1.通用方案–2-((3-乙基异噁唑-5-基)甲基)-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物36)的合成
Figure BDA0003150486860000921
实施例2.示例性方案–2-((3-乙基异噁唑-5-基)甲基)-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物36)的合成
Figure BDA0003150486860000922
步骤1：吡啶、嘧啶或苯基的取代
溴氟嘧啶与醇(例如2,2,2-三氟乙醇)、碳酸铯和非质子溶剂(例如DMF)合并。如有必要，将混合物轻轻加热，以增加氟置换速率。主要产物的分离提供了相应的2-取代的嘧啶。
步骤2-3：吡啶、嘧啶或苯基与吡啶酮的交叉偶合
在二氧杂环己烷/水中使用钯催化剂(例如[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II))和弱碱(例如乙酸钾)在C-4溴位置上进行的Suzuki反应以良好产率产生了双芳基核心。
步骤4：化合物的烷基化
在极性非质子溶剂(例如DMF)中使用各种杂芳基甲基溴化物或杂芳基甲基氯化物(例如5-(氯甲基)-3-乙基异噁唑)和无机碱将氮干净地进行烷基化。或者，可以使用Mitsunobu方法对吡啶酮的氮进行官能化。这需要羟甲基杂芳基化合物、三苯基膦和碳二亚胺试剂(例如DEAD)。根据合适的偶合配偶体的可用性，两种替代方案都用于制备所需的产物。可以适当修改实施例1和2以制备本文表1和2中所述的化合物。
实施例3：6-[2-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]嘧啶-5-基]-2-[(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(化合物36)
Figure BDA0003150486860000931
步骤1:5-溴-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)嘧啶
按照实施例2中的步骤1，得到呈固体的标题化合物160mg(58.8％)。LC/MS(ESI):263[M+H]+。
步骤2/3:6-(2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例2中的步骤2，得到呈白色固体的标题化合物(500mg，32.8％)。LC/MS(ESI):279[M+H]+。
步骤4：6-[2-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]嘧啶-5-基]-2-[(5-苯基-1,3,4- 噻二唑-2-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮
向搅拌的6-[2-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]嘧啶-5-基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(100mg,0.36mmol)和(5-苯基将-1,3,4-噻二唑-2-基)甲醇(69.0mg,0.36mmol)的THF(1.5mL)溶液加入PPh 3(188mg,0.72mmol)和DEAD(94.0mg,0.54mmol)。将反应在25℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的标题化合物(24mg，14.8％).1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.14(s,2H),8.20(d,J\＝9.6Hz,1H),8.00-7.97(m,2H),7.59-7.53(m,3H),7.26(d,J\＝9.9Hz,1H),5.83(s,2H),4.88-4.71(m,6H)；LC/MS(ESI):453[M+H]+。
实施例4:6-[2-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]嘧啶-5-基]-2-[[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(化合物90)
Figure BDA0003150486860000941
步骤1:6-[2-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]嘧啶-5-基]-2-[[3-(4-氟苯基)- 1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮
6-[2-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]嘧啶-5-基]-2,3-二氢哒嗪-3-one(100mg,0.036mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入Cs2CO3(351mg，0.11mmol)和5-(氯甲基)-3-(4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑(76.4mg，0.036mmol)。所得混合物在0℃下搅拌1小时。所得混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的标题化合物(10mg，6.1％).1H NMR(CD3OD,300MHz):δ9.13(s,2H),8.17-8.05(m,3H),7.30-7.21(m,3H),5.80(s,2H),5.03-4.75(m,6H)；LC/MS(ESI):456[M+H]+。
以下化合物按照实施例4合成：
Figure BDA0003150486860000951
实施例5:6-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-2-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物22)
Figure BDA0003150486860000952
步骤1/2:6-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例2中的步骤1和2得到呈白色固体的标题化合物(3.5g,72.1％)。LC/MS(ESI):240[M+H]+。
步骤3:2-(2-苯甲酰肼基)-2-氧代乙酸乙酯
向苯甲酰肼(1.00g,7.35mmol)的DCM(5.0mL)溶液中加入草酰氯乙酯(1.00g,7.32mmol)。所得混合物在25℃下搅拌1小时。将反应浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱纯化(Flash 40g，30-80％EA:PE)，得到呈白色固体的标题化合物(0.5g,28.8％).LC/MS(ESI):237[M+H]+。
步骤4:5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯
2-(2-苯甲酰肼基)-2-氧代乙酸乙酯(480mg，2.03mmol)、劳森试剂(1.49g，4.06mmol)在甲苯(5.0mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。在真空下浓缩所得混合物以得到残余物，将其通过硅胶色谱法纯化(Flash40g，20-50％EA:PE)，得到呈白色固体状的标题化合物(390mg，81.9％).LC/MS(ESI):235[M+H]+。
步骤5:(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲醇
向5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯(440mg，1.888mmol)的MeOH(5.0mL)溶液中加入NaBH4(142mg，3.76mmol)。所得溶液在25℃下搅拌1小时。将所得混合物浓缩以得到残余物，将其通过硅胶色谱法(Flash 40g，50-80％EA:PE)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，83.1％).LC/MS(ESI):193[M+H]+。
步骤6:6-[2-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]嘧啶-5-基]-2-[(5-苯基-1,3,4- 噻二唑-2-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮
按照实施例8中的步骤4得到白色固体的标题化合物(38.8mg，22.5％).1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.81(d,J\＝2.4Hz,1H),8.42(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),8.21(d,J\＝10.0Hz,1H),7.99-7.97(m,2H),7.79(t,J＝73.2Hz,1H),7.59-7.53(m,3H),7.27-7.24(m,2H),5.83(s,2H)；LC/MS(ESI):414[M+H]+。
下列化合物是按照实施例5(通过Mitsunobo或取代)合成的：
Figure BDA0003150486860000971
Figure BDA0003150486860000981
Figure BDA0003150486860000991
实施例6:2-[(4-氯苯基)甲基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(化合物1)
Figure BDA0003150486860001001
步骤1：5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶
在室温下向5-溴-2-氯嘧啶(10g，0.021mol，1.0当量)在DMSO(10mL)中的混合物中加入2,2,2-三氟乙-1-醇(6.21g，0.025mol，1.20当量)和Cs2CO3(25.27g，0.062mol，3.0当量)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。用水稀释溶液并用EtOAc(30mL x3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空除去溶剂。通过硅胶色谱纯化(Flash 300g，0-40％EtOAc:环己烷)得到呈黄色油状物的标题化合物(10.0g,94.08％)。LC/MS(ESI):257[M+H]+。
步骤2：[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]硼酸
向5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(5.0g，19.45mmol，1.0当量)在二氧杂环己烷(40mL)中的混合物中加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7.41g，29.18mmol，1.5当量)、KOAc(5.73g，58.36mmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(1.42g，1.94mmol，0.1当量)。向烧瓶中吹扫并保持氮气惰性气氛。将反应混合物在80℃下搅拌4小时并通过LCMS确认。该反应无需后处理即直接用于下一步。
步骤3：6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮
向[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]硼酸(4.2g，18.93mmol1.0当量)在二氧杂环己烷(40mL)中的混合物中添加6-溴-2,3-二氢哒嗪-3-酮(3.31g，18.916mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(0.69g，0.943mmol，0.05)、K2CO3(3.92g，28.387mmol，1.5当量)和H2O(4mL)。向烧瓶中吹扫并保持氮气惰性气氛。将所得溶液在90℃下搅拌2小时。用水稀释溶液并用tOAc(30mLx3)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化(Flash 300g，50-100％EtOAc:环己烷)得到呈棕色固体的标题化合物(3.0g,58.24％)。LC/MS(ESI):273[M+H]+。
步骤4：2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2,3- 二氢哒嗪-3-酮
在室温下向6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(1.0g,3.67mmol,1.0当量)在DMF(10mL)中的混合物中添加1-(溴甲基)-4-氯吡啶(0.82g，0.004mmol，1.0当量)和Cs2CO3(2.39g，0.007mmol，2.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体(700mg，48％)。
以下化合物按照实施例6合成：
Figure BDA0003150486860001011
Figure BDA0003150486860001021
Figure BDA0003150486860001031
实施例7:6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(化合物204)
Figure BDA0003150486860001032
步骤1:6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮向6-溴-2,3-二氢哒嗪-3-酮(1.69g,9.67mmol,1.0当量)在二恶烷(20mL)中的混合物中加入[4-(二氟甲氧基)苯基]硼酸(2.0g,10.64mmol，1.1当量)，K2CO3(4.0g，29.0mmol，3.0当量)，Pd(dppf)Cl2(707.51mg，0.97mmol，0.1当量)和H2O(2mL)。将反应混合物在氩气气氛下在90℃搅拌4小时。
用水稀释溶液并用EtOAc(30mLx3)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空除去溶剂。通过硅胶色谱纯化(Flash 300g,50-90％EtOAc:环己烷)得到标题化合物，为灰白色固体(1.55g,67.30％).LC/MS(ESI):239[M+H]+。
步骤2:6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-2,3-二氢 哒嗪-3-酮
向6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(100mg,0.42mmol,1.0当量)在DMF(2mL)中的混合物中加入5-(溴甲基)-3-甲基-1,2-恶唑(81.28mg，0.462mmol，1.1当量)和Cs2CO3(411.63mg，1.259mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温搅拌4小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。用水稀释溶液并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空除去溶剂。残留物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体(76mg，54.31％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.11(d,J＝10.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.12(m,4H),6.34(s,1H),5.46(s,2H),2.21(s,3H)；LC/MS(ESI):334[M+H]+
以下化合物按照实施例7合成：
Figure BDA0003150486860001041
Figure BDA0003150486860001051
Figure BDA0003150486860001061
Figure BDA0003150486860001071
实施例8:6’-(双环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-1-(哒嗪-3-基甲基)-[3,3’-bi吡啶]-6(1H)-酮(化合物71)
Figure BDA0003150486860001081
步骤1:N-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-溴吡啶-2-胺
5-溴-2-氟吡啶(200毫克，1.136毫摩尔)、双环[1.1.1]戊-1-胺(141.72毫克，1.705毫摩尔)、Cs2CO3(1.11克，3.409毫摩尔)在DMSO(3毫升)中的混合物)在120℃下搅拌2小时。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱。这产生呈固体状的标题化合物(40.48％).MS m/z:239[M+H]+
步骤2:N-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环 戊-2-基)哒嗪-2-胺
向N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴吡啶-2-胺(110mg,0.46mmol,1.0当量)在二恶烷(1.1mL)中的混合物中加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(175mg,0.69mmol,1.5当量),KOAc(135mg,1.38mmol,3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(37mg,0.05mmol,0.1当量)。向烧瓶中吹扫并保持氮气惰性气氛。将反应混合物在80℃搅拌4小时并通过LCMS确认。该反应无需后处理即可直接用于下一步。
步骤3:2-[3-[6-([双环[1.1.1]戊烷-1-基]氨基)哒嗪-3-基]-6-氧代-1,6-二氢 哒嗪-1-基]-N-乙基乙酰胺
N-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)哒嗪-2-胺的混合物(131mg,0.46mmol,1.0equiv)在二恶烷(1.1mL)中加入6-溴-2-(哒嗪-3-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(122mg,0.46mmol,1.00当量)，Pd(dppf)Cl2(23mg,0.03mmol,0.05equiv),K2CO3(95mg,0.69mmol,1.5equiv)和H2O(0.1mL)。向烧瓶中吹扫并保持氮气惰性气氛。将所得溶液在90℃搅拌2小时。用水稀释溶液并用EtOAc(x3)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空除去溶剂。通过硅胶色谱纯化(Flash 300g，50-100％EtOAc:环己烷)得到粗产物。粗产物通过RP-HPLC纯化，得到白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(t,J＝5.1Hz,1H),8.00(d,J＝9.9Hz,1H),7.88(dd,J1＝8.7Hz,J1＝2.4Hz 1H),7.59(s,1H),7.04(d,J＝9.9Hz,1H),6.59(d,J＝8.7Hz,1H),4.67(s,2H),3.16-3.07(m,2H),2.47(s,1H),2.10(s,6H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS Rt＝0.848min；MS m/z:340[M+H]+
以下化合物按照实施例8合成：
Figure BDA0003150486860001091
Figure BDA0003150486860001101
Figure BDA0003150486860001111
Figure BDA0003150486860001121
Figure BDA0003150486860001131
实施例9:2-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-6-(2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物70)
Figure BDA0003150486860001141
步骤1:2-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-6-(2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-5-基)哒嗪-3 (2H)-酮
向搅拌的2-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-one(100.00分批加入K 2CO 3(112.89mg，0.817mmol，3当量)在2-甲氧基-乙醇(1mL)中的溶液(mg，0.272mmol，1.00当量)，将溶液在70℃下搅拌2小时。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物(120mg)，得到呈白色固体的标题化合物(35mg，35.97％).1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.10(s,2H),8.54(d,J＝2.4Hz,2H),8.12(d,J＝10.0Hz,1H),7.82–7.74(m,1H),7.16(d,J＝9.6Hz,1H),5.40(s,2H),4.52–4.45(m,2H),3.73–3.66(m,2H),3.31(s,3H).LC/MS:Rt＝0.810min,MS m/z:358[M+H]+。
以下化合物按照实施例9合成：
Figure BDA0003150486860001151
Figure BDA0003150486860001161
Figure BDA0003150486860001171
Figure BDA0003150486860001181
Figure BDA0003150486860001191
Figure BDA0003150486860001201
实施例10:2-((5-(甲基硫基)哒嗪-3-基)甲基)-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物111)
Figure BDA0003150486860001202
步骤1：5-(甲基硫基)烟酸甲酯
5-溴吡啶-3-羧酸甲酯(216.00毫克，1.000毫摩尔，1.00当量)和甲硫醇钠(70.08毫克，1.000毫摩尔，1.00当量)在DMF中的溶液/混合物在80摄氏度的氮气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。反应在0℃下用水淬灭。所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc洗脱，得到固体的5-(甲硫基)烟酸甲酯(150mg，81.88％)。
步骤2:(5-(甲基硫基)哒嗪-3-基)甲醇
在N 2气氛下，在0℃下分几批向5-(甲硫基)烟酸甲酯(150mg,0.82mmol)的THF(3mL)溶液中加入LAH(63mg,1.64mmol)。所得混合物在25℃下搅拌1.5小时。然后通过加入4mL水淬灭反应并将10mL EA加入到混合物中。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到残余物，将其通过硅胶色谱法纯化得到呈固体状的标题化合物(100mg，78.7％)。
步骤3:3-(chloro甲基)-5-(甲基硫基)吡啶
(5-(甲硫基)哒嗪-3-基)甲醇(100mg，0.64mmol)和SOCl2(152mg，1.29mmol，2.00当量)在DCM中的溶液在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。LCMS可以检测到所需的产品。真空浓缩混合物，粗产物不经进一步纯化即用于下一步。
步骤4:2-((5-(甲基硫基)哒嗪-3-基)甲基)-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5- 基)
哒嗪-3(2H)-酮
向搅拌的6-[2-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]嘧啶-5-基]-2,3-二氢-哒嗪-3-酮(174mg,0.64mmol)和3-分批加入在DMF(2mL)中的(氯甲基)-5-(甲硫基)吡啶(111mg，0.64mmol)(177mg，1.28mmol，2当量)。将反应在25℃下搅拌2小时。所得混合物用EtOAc和水萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残留物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的标题化合物(45mg，17.2％).1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.14(s,2H),8.41(dd,J＝12.9,2.1Hz,2H),8.06(d,J＝9.6Hz,1H),7.87(t,J＝2.1Hz,1H),7.16(d,J＝9.9Hz,1H),5.47(s,2H),5.04(q,J＝8.7Hz,2H),2.55(s,3H).LC/MS Rt＝2.406min；MS m/z:410[M+H]+。
实施例11:2-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-6-(2-(甲基硫基)嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物65)
Figure BDA0003150486860001221
步骤1:6-(2-(甲基硫基)嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-酮
6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2H-哒嗪-3-one(300.00mg,1.102mmol,1.00equiv)和(甲基硫烷基)钠(231.72)的溶液/混合物将在DMF(3.00mL)中的3.307毫摩尔(mg,3.307mmol,3.00当量)在70℃下搅拌1小时。用饱和溶液淬灭反应。NH4Cl(aq.)在25℃。所得混合物用EtOAc(50mL)稀释。所得混合物用5x10mL水洗涤。残余物通过逆向快速色谱法纯化，条件如下：柱，C18硅胶；流动相，MeOH水溶液，10％至50％梯度，10分钟；检测器，UV254nm。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到呈白色固体的6-[2-(甲基sulfanyl)嘧啶-5-基]-2H-哒嗪-3-酮(280mg，115.34％).MS m/z:221[M+H]+
步骤2:2-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-6-(2-(甲基硫基)嘧啶-5-基)哒嗪-3 (2H)-酮
6-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]-2H-哒嗪-3-one(200.00mg,0.908mmol,1.00当量)、5-(溴甲基)-3-甲基-1,2-的混合物将在DMF(2.00mL)中的噁唑(191.80mg,1.090mmol,1.20当量)和K2CO3(376.50mg,2.724mmol,3.00当量)在25℃下搅拌2小时。所得混合物用EtOAc(50mL)稀释并用2x10mL水洗涤。残余物通过逆向快速色谱法纯化，条件如下：柱，C18硅胶；流动相，MeOH水溶液，10％至50％梯度，10分钟；检测器，UV 254nm。得到，得到呈白色固体的2-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-6-[2-(甲基sulfanyl)嘧啶-5-基]哒嗪-3-酮(52.3mg，17.70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,2H),8.15(d,J＝9.6Hz,1H),7.21-7.19(m,1H),6.39(s,1H),5.46(s,2H),2.58(s,3H),2.21(s,3H).LC/MS Rt＝1.219min；MSm/z:316[M+H]+。
以下化合物按照实施例11合成：
Figure BDA0003150486860001231
Figure BDA0003150486860001241
实施例12:2-((2-乙基噻唑-5-基)甲基)-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物99)和2-((2-乙基噻唑-5-基)甲基)-6-(2-丙氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物112)
Figure BDA0003150486860001242
步骤1：2-乙基噻唑-5-甲酸乙酯
将2-氯-3-氧代丙酸乙酯(2.00g，13.284mmol，1.00当量)、EtOH(20.00mL)、丙硫代酰胺(1184.38mg，13.284mmol，1.00MgSOv)放入100-mL圆底烧瓶中(7994.69毫克，66.419毫摩尔，5.00当量)。所得溶液在80℃下搅拌16小时。将混合物冷却至25℃并通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液，将残余物施加到具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到1g(40.64％)乙基2-乙基-1,3-噻唑-5-羧酸酯，得到呈淡黄色油状物的1g(40.64％)2-乙基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯。MS m/z:186[M+H]+
步骤2:(2-乙基噻唑-5-基)甲醇
在0℃下，向2-乙基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(20.00g，107.968mmol，1.00当量)在THF(300.00mL)中的溶液中加入LiAlH4(4.10g，107.968mmol，当量)，每份1.00分，将混合物在0℃下搅拌1小时，分批加入4g Na2SO410H2O，然后加入2g Na2SO4，将混合物搅拌30分钟并通过硅藻土过滤，滤液真空浓缩得到浅黄色油状粗产物15g(97.02％)。MS m/z:144[M+H]+
步骤3:5-(氯甲基)-2-乙基噻唑
向(2-乙基-1，3-噻唑-5-基)甲醇(10.00g，69.832mmol，1.00当量)在DCM(100.00mL)中的溶液中滴加SOCl2(10.13mL，85.161mmol，2.00当量)在0℃下，将混合物搅拌1小时。真空浓缩混合物，将残余物溶于100mL水中，用饱和Na2CO3溶液调节PH＝8，然后用3×100mL EA萃取，有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩得到粗产物。硅胶柱纯化，得淡黄色油状物6g(53.15％).MS m/z:162[M+H]+
步骤4:2-((2-乙基噻唑-5-基)甲基)-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)哒 嗪-3(2H)-酮
将6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2H-哒嗪-3-酮(10.00g,36.739mmol,1.00当量)放入250-mL圆底烧瓶中,DMF(100.00mL),5-(氯甲基)-2-乙基-1,3-噻唑(7126.72mg,44.087mmol,1.20当量),K 2CO 3(15232.78mg,110.218mmol,3.00当量)。所得溶液在50℃下搅拌1小时。将残余物施加到具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。合并收集的级分并真空浓缩得到产物，通过Combiflsh(反相：0.05％氨/升纯化，得到呈白色固体的5.1g(34.93％)of 2-[(2-乙基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]哒嗪-3-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(s,2H),8.12(d,J＝9.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.17(d,J＝9.6Hz,1H),5.48(s,2H),5.12(q,J＝8.8Hz,2H),2.92(q,J＝7.6Hz,2H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H).LC/MS Rt＝1.873min；MS m/z:398[M+H]+。
步骤5:2-((2-乙基噻唑-5-基)甲基)-6-(2-丙氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-酮
向2-[(2-乙基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]哒嗪-3-的搅拌溶液中在氮气气氛下，在25℃下分批加入K2CO3(104.34mg，0.755mmol，3.00equiv)的DMF溶液(100.00mg，0.252mmol，1.00当量)。在25℃下向上述混合物中分批加入丙醇(302.46mg，5.033mmol，20.00当量)。所得混合物在25℃下再搅拌4小时。真空浓缩所得混合物。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc(1:1)洗脱，得到呈浅黄色固体的得到2-[(2-乙基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-(2-丙氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-酮(13.2mg，14.46％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.08(s,2H),8.10(d,J＝9.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.16(d,J＝9.6Hz,1H),5.48(s,2H),4.33(t,J＝6.9Hz,2H),2.93(q,J＝7.5Hz,2H),1.812-1.742(m,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H).LC/MS Rt＝1.349min；MS m/z:358[M+H]+。
以下化合物是按照实施例12合成：
Figure BDA0003150486860001261
Figure BDA0003150486860001271
Figure BDA0003150486860001281
实施例13:2-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-6-(6-(2-甲基丙氧基-2-D)哒嗪-3-基)哒嗪-3(2H)-酮(EDG-006364)
Figure BDA0003150486860001282
步骤1:5-溴-2-(2-甲基丙氧基-2-d)嘧啶
将5-溴-2-氟嘧啶(100.00mg，0.565mmol，1.00当量)、THF(2.00mL)、NaH(20.34mg、0.848mmol、1.5当量)、2-甲基(2-2D)丙-1-醇(42.45mg，0.565mmol，1.00当量)。所得溶液在0℃下搅拌1小时。浓缩所得混合物。将残余物加到硅胶柱上醋酸盐/石油醚(1:4)。这产生110mg(83.88％)5-溴-2-[2-甲基(2-2H)丙氧基]嘧啶固体。MS m/z:232[M+H]+
步骤2:2-(2-甲基丙氧基-2-d)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2- 基)吡啶
将5-溴-2-[2-甲基(2-2H)丙氧基]嘧啶(110.00mg,0.474mmol,1.00当量)、双(频哪醇)二硼(180.53mg,0.711毫摩尔，1.50当量)，二恶烷(5.00毫升)，KOAc(93.03毫克，0.948毫摩尔，2当量)，Pd(dppf)Cl2(34.68毫克，0.047毫摩尔，0.1当量)。
将所得溶液在80℃搅拌2小时并通过LCMS确认。该反应无需后处理即可直接用于下一步。
步骤3:2-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-6-(6-(2-甲基丙氧基-2-d)哒嗪-3-基)哒嗪-3 (2H)-酮
将2-[2-甲基(2-2H)丙氧基]嘧啶-5-基硼酸(110.00mg,0.558mmol,1.00当量)、6-氯-2-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]哒嗪-3-one(133.79mg,0.558mmol,1.00当量),K2CO3(154.33mg,1.117mmol,2当量),二恶烷(3.00mL),H2O(0.50mg),Pd(d(d))Cl2(40.85mg,0.056mmol,0.1当量)。将所得溶液在90℃搅拌2小时。浓缩所得混合物。将残余物施加到具有二氯甲烷/甲醇(20:1)的硅胶柱上。这产生100mg(50.26％)呈白色固体的2-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-[2-甲基(2-2H)丙氧基]嘧啶-5-基]哒嗪-3-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,2H),8.55-8.53(m,2H),8.12(d,J＝10.0Hz,1H),7.77(d,J＝9.6Hz,1H),7.16(d,J＝10.0Hz,1H),5.40(s,2H),4.15(s,2H),0.98(s,6H).LC/MS Rt＝1.676min；MS m/z:357[M+H]+
实施例14:2-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-6-(2-丙氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物125)
Figure BDA0003150486860001301
步骤1:N-环丁基-2-[3-[2-(2-甲基丙氧基)嘧啶-5-基]-6-氧代哒嗪-1-基]乙酰 胺
向搅拌的2-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-酮(1.98g,5.217mmol,1.00equiv)在2-甲氧基-2-甲基丙-1-醇(20mL)中分批加入K2CO3(1.422g,10.435mmol,2.00当量)，将溶液在80℃搅拌4小时。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物。
以下化合物按照实施例14合成：
Figure BDA0003150486860001311
Figure BDA0003150486860001321
Figure BDA0003150486860001331
Figure BDA0003150486860001341
实施例15:2-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物128)
Figure BDA0003150486860001342
步骤1:2-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)哒 嗪-3(2H)-酮
6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-one(2.00g，7.348mmol，1.00当量)、3-(氯甲基)-5-的混合物将在二甲基甲酰胺(20.00mL)中的甲氧基吡啶(1.43g，7.348mmol，1.00当量)、碳酸钾(2.54g，18.370mmol，2.5当量)加入到40-mL烧瓶中并在60℃下搅拌48小时。混合物通过Pre-HPLC(0.05％NH3H2O-H2O/I,5％至55％梯度,30分钟)纯化，得到呈灰白色固体的2-((5-甲氧基-吡啶-3-基)甲基)-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-酮(1.3g,45.02％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,2H),8.25-8.23(m,2H),8.15(d,J＝9.6Hz,1H),7.42-7.41(m,1H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),5.36(s,2H),5.12(q,J＝9.0Hz,2H),3.82(s,3H).LC/MS Rt＝1.301min；MS m/z:394[M+H]+。
以下化合物按照实施例15合成：
Figure BDA0003150486860001351
Figure BDA0003150486860001361
Figure BDA0003150486860001371
Figure BDA0003150486860001381
Figure BDA0003150486860001391
实施例16:2-((2-乙基噻唑-5-基)甲基)-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物99)以及2-((2-乙基噻唑-5-基)甲基)-6-(2-异丁氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物124)
Figure BDA0003150486860001392
步骤1:2-乙基噻唑-5-甲酸乙酯
将2-氯-3-氧代丙酸乙酯(80.00g,0.531mol,1.00当量)、EtOH(600.00mL)、丙硫代酰胺(49.74mg,0.558mol,1.05MgSO4当量)放入100mL圆底烧瓶中(128.00g,1.062mol,2.00当量)。所得溶液在80℃下搅拌16小时。将混合物冷却至25℃并通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液，将残余物施加到具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到60.00g(60.96％)呈浅黄色油状物的2-乙基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯。MS m/z:186[M+H]+
步骤2:(2-乙基噻唑-5-基)甲醇
在0℃下，向2-乙基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(20.00克，107.968毫摩尔，1.00当量)在THF(300.00毫升)中的溶液中加入LiAlH4(4.10克，107.968毫摩尔，当量)，每份1.00份0℃下搅拌1小时，分批加入4g Na2SO410H2O，然后加入2g Na2SO4，搅拌30分钟，用硅藻土过滤，滤液真空浓缩得到浅黄色油状粗产物15g(97.02％)。MS m/z:144[M+H]+
步骤3:5-(氯甲基)-2-乙基噻唑
向(2-乙基-1,3-噻唑-5-基)甲醇(10.00g，69.832mmol，1.00当量)在DCM(100.00mL)中的溶液中滴加SOCl2(10.13mL，85.161mmol，2.00当量)在0℃下，将混合物搅拌1小时。真空浓缩混合物，将残留物溶于100mL水中，用饱和Na2CO3溶液调节PH＝8，然后用3×100mL EA萃取，有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩得到粗产物，纯化硅胶柱得淡黄色油状物6g(53.15％).MS m/z:162[M+H]+
步骤4:2-((2-乙基噻唑-5-基)甲基)-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)哒 嗪-3(2H)-酮
将6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2H-哒嗪-3-酮(10.00g,36.739mmol,1.00当量)放入250-mL圆底烧瓶中,DMF(100.00mL),5-(氯甲基)-2-乙基-1,3-噻唑(7126.72mg,44.087mmol,1.20当量),K 2CO 3(15232.78mg,110.218mmol,3.00当量)。所得溶液在50℃下搅拌1小时。将残余物施加到具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。合并收集的级分并真空浓缩得到产物，通过Combiflsh(反相：0.05％氨/升)纯化，得到5.1g(34.93％)呈白色固体的2-[(2-乙基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]哒嗪-3-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(s,2H),8.12(d,J＝9.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.17(d,J＝9.6Hz,1H),5.48(s,2H),5.12(q,J＝8.8Hz,2H),2.92(q,J＝7.6Hz,2H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H).LC/MS Rt＝1.873min；MS m/z:398[M+H]+。
步骤5:2-((2-乙基噻唑-5-基)甲基)-6-(2-异丁氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-酮
向2-[(2-乙基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]哒嗪-3-的搅拌溶液中在25℃和氮气氛下，分批加入K2CO3(0.70mg，5.033mmol，2.00equiv)的2-甲基丙-1-醇(10mL)溶液(1.00g，2.516mmol，1.00equiv)。将所得混合物缓慢升温至70℃并再搅拌6小时。真空浓缩所得混合物。残余物通过逆向快速色谱法纯化，条件如下：柱，C18硅胶；流动相，甲醇水溶液，10％至90％梯度，40分钟；检测器，UV 254nm。得到呈灰色固体的2-((2-乙基-噻唑-5-基)甲基)-6-(2-异丁氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-酮(800mg,85.58％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,2H),8.10(d,J＝9.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.16(d,J＝9.9Hz,1H),5.48(s,2H),4.16(d,J＝6.6Hz,2H),2.93(q,J＝7.5Hz,2H),2.13-2.02(m,1H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,6H).LC/MS Rt＝1.462min；MS m/z:372[M+H]+。
下列化合物按照实施例16合成：
Figure BDA0003150486860001421
Figure BDA0003150486860001431
实施例17:5:6-(2,4-二氢xy嘧啶-5-基)-2-((5-氟吡啶-3-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物353)
Figure BDA0003150486860001432
步骤1:6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-((5-氟吡啶-3-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
向(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(552mg,3mmol,1.0当量)在二恶烷(5mL)中的混合物中加入6-氯-2-((5-氟吡啶-3-基))甲基)哒嗪-3(2H)-one(717mg,3mmol,1.00equiv),Pd(dppf)Cl2(110mg,0.15mmol,0.05equiv),K2CO3(621mg,4.5mmol,1.5当量)和水(0.5毫升)。向烧瓶中吹扫并保持氮气惰性气氛。将所得溶液在90℃搅拌2小时。用水稀释溶液并用EtOAc(x3)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空除去溶剂。通过硅胶色谱纯化，得到固体6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-((5-氟-吡啶-3-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(610mg，59.3％)。
步骤2:6-(2,4-二氢xy嘧啶-5-基)-2-((5-氟吡啶-3-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
向6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-((5-氟-吡啶-3-基)甲基)哒嗪-3(2H)-one(172mg,0.5mmol,1.0加入4M HCl(8mL)的MeOH(6mL)溶液。将所得溶液在90℃搅拌2小时。在减压下浓缩混合物。粗产物通过RP-HPLC纯化，得到白色固体(28mg，17.8％).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,2H),8.91-8.23(m,2H),8.05-7.80(m,2H),7.74-7.69(m,1H),7.00(d,J＝9.8Hz,1H),5.34(s,2H).LC/MS Rt＝0.721min；MS m/z:316[M+H]+。
实施例18.骨骼肌原纤维ATP酶测定
概述：肌球蛋白ATP酶活性通过使用偶联反应***进行评估，其中肌球蛋白ATP酶功能产生的ADP通过丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶(PK-LDH)***与NADH的消失偶联。肌球蛋白ATP酶活性产生ADP，ADP用作PK的底物以产生丙酮酸和再生ATP。然后丙酮酸被LDH用作底物以将NADH氧化为NAD+。使用340nm处的吸光度，通过NADH的时间依赖性消失来监测反应速率。测定的化合物对ATP酶活性的抑制由实验时间窗口内NADH损失率相对于媒介物处理的对照的降低来指示。为了评估所测定的化合物对骨骼肌原纤维的选择性，在心脏肌原纤维中对化合物进行反筛选。
材料：以下储备溶液和试剂在骨骼肌原纤维ATP酶测定中使用：
Figure BDA0003150486860001441
Figure BDA0003150486860001451
pCa缓冲液的储备溶液。将PIPES、CaCl2和EGTA溶液与70mL水合并。将pH调节为7.0，并将最终体积调节至100mL。
Figure BDA0003150486860001452
缓冲液A和缓冲液B。缓冲液储存在冰上直至使用。
缓冲液制备
Figure BDA0003150486860001461
骨骼肌原纤维ATP酶测定程序：将BSA、ATP、NADH、PEP和DTT溶液在室温下解冻，然后转移到冰上。将颗粒冷冻的肌原纤维(所需体积的大约两倍)转移到足够大的管中并盖上盖子。通过在室温下在水浴中滚动约15分钟来解冻肌原纤维并在冰上冷却。缓冲液A和B通过根据孔数需要调整体积来制备，并储存在冰上。将0.5μL待测化合物加入384孔板的孔中。缓冲液A和缓冲液B在临使用前通过颠倒混合，然后使用Multidrop分配器分配各25μL(先缓冲液A，再缓冲液B)。使用动力学方案在340nm处测量孔内的吸光度，其中每1.5-2分钟读取一次孔，持续1小时。使用SoftMax Pro读板仪软件或电子表格程序如Excel，通过从每个孔的最大值中减去最小吸光度值来定性估计反应速率。使用GraphPad Prism 8.0，将数据进行归一化，将100％活性定义为在1％DMSO媒介物孔中的吸光度变化活性，将0％定义为在整个试验过程中没有变化。将归一化的数据拟合为可变斜度四参数Logistic模型，将底部限制为0或更大。测试了表1至4的化合物，并且测定的结果呈现在本文的表5中。A＝IC50小于或等于10μM；B＝IC50大于10μM且小于100μM；C＝IC50大于100μM。
实施例11.心脏肌原纤维ATP酶测定
按照实施例10，使用从心脏组织获得的冷冻肌原纤维小球进行反筛选。该测定以与上述相同的方式进行，但有以下显著不同：肌原纤维的最终孔浓度为1.0mg/mL，配方中省略了KCl。
测试了表1至4的化合物，并且测定的结果呈现在本文的表6中。A＝IC50小于或等于10μM；B＝IC50大于10μM且小于100μM；C＝IC50大于100μM；D＝IC50大于60μM。
实施例12.胫骨前肌测定
杜氏肌营养不良(DMD)患者和mdx小鼠的骨骼肌缺乏肌养蛋白，并且比对照肌肉更易发生收缩诱发的损伤。使用两段最大程度激活的胫骨前肌(TA)原位肌肉评价mdx小鼠在施用本文公开的化合物后对肢体肌肉损伤的易感性。相对于肌纤维长度的20％应力段从等长收缩的平台开始。一分钟后通过等长力的不足来评估损伤的程度。
动物
测试了2-19个月龄的小鼠。无特定病原体(SPF)C57BL对照和mdx小鼠或者购买或者从购自Jackson Laboratories的交配对在内部培育。除了19个月龄的小鼠是C57BL/6外，所有对照小鼠都是C57BL/10J品系。对最高龄的组使用C57BL/6小鼠是必要的，因为与C57BL/10J小鼠不同，C57BL/6小鼠可以从国家衰老研究所(National Institute onAging)维持的衰老啮齿动物群体中购买到高龄小鼠。
原位制备
向小鼠初始腹膜内注射Avertin(三溴乙醇；13-17ll/g)来麻醉。对麻醉进行补充，直到没有检测到对触觉刺激的反应。在整个实验过程中，使用额外剂量的Avertin保持这种麻醉水平。通过在脚踝处的切口暴露TA的肌腱。肌腱在距离肌肉末端几毫米处被切断。将肌腱用4.0尼龙缝线尽可能靠近肌肉附着点绑扎，并将肌腱折叠回自身并再次绑扎。肌腱和暴露的肌肉通过定期应用等渗盐水保持湿润。将小鼠置于保持在37℃的加热平台上。小鼠的脚用布带固定在平台上，膝盖固定在锐利螺钉之间的夹子中。将肌肉的肌腱牢固地系在伺服电机的杠杆臂上。伺服电机控制肌肉的位置并监测肌肉产生的力。所有数据都显示在数字示波器上并存储在计算机上。
通过两个针状电极以0.2-ms的脉冲刺激TA肌肉，这些电极穿透膝盖附近腓神经两侧的皮肤。针对最大等长抽搐力(Pt)调整刺激电压和随后的肌肉长度(Lo)。当保持在Lo时，肌肉以增加的频率进行刺激，从150Hz以50Hz逐步增加，直到达到最大力(Po)，通常为250Hz。每次强直收缩之间允许有1到2分钟的休息时间。基于膝盖和脚踝附近定义明确的解剖标志，用卡尺测量肌肉长度。通过将Lo乘以0.6的TA Lf/Lo比率来确定最佳纤维长度。
延长收缩方案
每块肌肉在原位进行两次拉伸，以250Hz刺激肌肉，这是最常导致Po的频率。使用仅由两次收缩组成的方案来避免疲劳。拉伸从Lo等长收缩的平台开始。在时间0时，开始刺激，并且肌肉保持不动100ms以允许最大激活。从最大等长收缩的平台，以1Lf/s的速度施加20％Lf的长度变化(LC1)。刺激在拉伸攀升结束时停止。肌肉在拉伸长度上保持100ms，然后以相同的速度返回到Lo。10分钟后进行与第一次相同的第二次延长收缩(LC2)。1分钟后测量最大等长力，然后每5分钟再次测量15分钟。力不足被计算为LC1期间等长力与在任何给定时间测量的最大等长力之间的差异，并表示为LC1期间等长力的百分比。两次延长收缩方案后15分钟内的恢复被量化为在15分钟时测量的等长力与第二次延长收缩后等长力之间的差异，并表示为初始Po的百分比。
实验方案包括在最大激活期间的两次肌肉拉伸，然后是最大激活以测量最大等长力(Po)的降低。图A显示了相对于纤维长度(Lf)20％应力的肌肉长度变化，其中100％对应于力发展的最佳肌肉长度(Lo)。肌肉以2Lf/s的速度拉伸。图B展示了在代表性mdx小鼠中两次拉伸方案后Po的降低。每次延长收缩都从最大等长收缩的平台开始。第一次延长收缩(LC1)后10分钟，发生第二次延长收缩(LC2)。在等长收缩期间的最大力在LC2
Figure BDA0003150486860001491
后10分钟测量。通过将LC1期间的Po与LC1之后任何时间测量的Po之间的差除以LC1期间的Po并乘以100％来计算力不足。从肌肉上剪下缝合线，并对肌肉进行称重。去除TA肌肉后，深度麻醉的小鼠通过诱发气胸来处死。TA肌肉的总肌纤维横截面积(CSA)的计算方法是将肌肉质量除以Lf和1.06mg/mm3(哺乳动物骨骼肌的密度)的乘积。通过将Po除以CSA计算比Po。试验结果见图3-6。
图3显示了本公开的化合物在100Hz下损伤前的力降低。在经口施用化合物之前和之后，在100Hz下原位测量mdx小鼠的TA肌肉中的力。每10分钟施加100Hz的刺激，并在开始离心损伤方案之前记录力的变化。该度量给出了化合物降低目标组织中的力的相对能力的指示。
图4显示了本公开的化合物在175Hz下的损伤后力降低。
在两轮离心(延长)收缩之前和之后10分钟，在TA肌肉中原位以175Hz测量最大力。在mdx小鼠中，延长收缩产生夸张的力下降。该测量给出了化合物在离心收缩后减少力的相对下降的能力的指示。图5显示了本公开的化合物的中间延长力下降。TA肌肉原位损伤通过两次最大离心收缩引起的，每次收缩20％延长，间隔10分钟。该指标衡量第一次和第二次收缩之间预延长力的相对下降。
图6显示了本公开的化合物在损伤后的TA质量增加。
mdx小鼠中TA肌肉的延长损伤导致损伤后肌肉重量的延迟增加。这可能是由于水肿形式的液体积聚。损伤后1小时从小鼠身上取出肌肉(损伤的和对侧的)并称重。记录损伤肌肉相对于对侧肌肉的重量的相对增加。这种相对变化的减少表明损伤后水肿减少。
在一些实施方案中，本公开的化合物如以下表1所示。
表1
Figure BDA0003150486860001501
Figure BDA0003150486860001511
Figure BDA0003150486860001521
Figure BDA0003150486860001531
Figure BDA0003150486860001541
Figure BDA0003150486860001551
Figure BDA0003150486860001561
Figure BDA0003150486860001571
Figure BDA0003150486860001581
Figure BDA0003150486860001591
Figure BDA0003150486860001601
Figure BDA0003150486860001611
Figure BDA0003150486860001621
Figure BDA0003150486860001631
Figure BDA0003150486860001641
Figure BDA0003150486860001651
Figure BDA0003150486860001661
Figure BDA0003150486860001671
Figure BDA0003150486860001681
Figure BDA0003150486860001691
Figure BDA0003150486860001701
Figure BDA0003150486860001711
Figure BDA0003150486860001721
Figure BDA0003150486860001731
Figure BDA0003150486860001741
Figure BDA0003150486860001751
Figure BDA0003150486860001761
Figure BDA0003150486860001771
Figure BDA0003150486860001781
Figure BDA0003150486860001791
Figure BDA0003150486860001801
Figure BDA0003150486860001811
Figure BDA0003150486860001821
Figure BDA0003150486860001831
Figure BDA0003150486860001841
Figure BDA0003150486860001851
在一些实施方案中，本公开的化合物如以下表2所示。
表2
Figure BDA0003150486860001852
Figure BDA0003150486860001861
Figure BDA0003150486860001871
Figure BDA0003150486860001881
Figure BDA0003150486860001891
Figure BDA0003150486860001901
Figure BDA0003150486860001911
Figure BDA0003150486860001921
Figure BDA0003150486860001931
在某些实施方案中，本文所述方法的化合物可选自可商购的化合物，包括表3所述的那些。测试了表3和4的化合物，并且IC50数据呈现在本文的表6中。A＝IC50小于或等于10μM；B＝IC50大于10μM且小于100μM；C＝IC50大于100μM。
表3
Figure BDA0003150486860001941
Figure BDA0003150486860001951
Figure BDA0003150486860001961
在某些实施方案中，用于本文所述方法的化合物包括表4中的那些或其盐。
表4
Figure BDA0003150486860001962
Figure BDA0003150486860001971
本公开的化合物的骨骼IC50值在表5中呈现。
表5
Figure BDA0003150486860001972
Figure BDA0003150486860001981
A＝IC50小于或等于10μM；B＝IC50大于10μM且小于100μM；C＝IC50大于100μM。
本公开的某些化合物具有如表6中的心脏IC50值。
表6
Figure BDA0003150486860001991
Figure BDA0003150486860002001
A＝IC50小于或等于10μM；B＝IC50大于10μM且小于100μM；C＝IC50大于100μM；D大于60μM。
虽然在此已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员来说，这些实施方案仅作为示例提供是显而易见的。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实践本发明时可以采用对本文描述的本发明实施方案的各种替代。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并由此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (122)

1.由式(I)表示的化合物：
Figure FDA0003150486850000011
或其盐，其中：
每个X独立地选自C(R3)、N和N+(-O-)其中至少一个X为N或N+(-O-)；A选自-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O–＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基所取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被一个或多个R9所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代；
R2为任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的杂芳基：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；并且当R2为吡啶基或嘧啶基，吡啶基或嘧啶基的氮原子上的取代基任选地进一步选自–O-；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个R9所取代；
R3、R5和R6各自独立地选自：
氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和–CN；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R3与R1一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R5与R1一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；
R4独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者R4与R1一起形成3至10元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代；
R7和R8独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R9独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基和C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；
每个R10独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环、3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和C1-6卤代烷基的取代基所取代；
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中所述式(I)化合物由式(Ia)或式(Ib)表示：
Figure FDA0003150486850000051
4.根据权利要求3所述的化合物或盐，其中所述式(I)化合物由式(Ia)表示：
Figure FDA0003150486850000052
5.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中所述式(I)化合物由式(Ic)或式(Id)表示：
Figure FDA0003150486850000053
6.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中所述式(I)化合物由式(Ic)表示：
Figure FDA0003150486850000061
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中A选自-O-、-S-和-NR4-。
8.根据权利要求7所述的化合物或盐，其中A为-O-。
9.根据权利要求7所述的化合物或盐，其中A为-NR4-。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或盐，其中R1选自：
C1-5烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-CN、C3-7碳环和3至7元杂环的取代基所取代，其中所述C3-7碳环和3至7元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-7碳环，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基所取代；或者
R1与R4一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个R9所取代。
11.根据权利要求10所述的化合物或盐，其中R1选自：
C1-5烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、C3-5碳环和3至5元杂环的取代基所取代，其中所述C3-5碳环和3至5元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；
C4-C6饱和碳环；或者
R1与R4一起形成任选地被一个或多个R9取代的5元饱和杂环；
其中R9独立地选自卤素、-OR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、-CN；以及C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-N(R10)2、-NO2、＝O和-CN的取代基所取代。
12.根据权利要求10所述的化合物或盐，其中R1选自：
-CHF2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCF3、-CH2C(CH3)2OCH3、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH(CH3)SCH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CF2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、
Figure FDA0003150486850000071
Figure FDA0003150486850000072
或者R1与R4一起形成被-CH3或-CF3取代的5元饱和杂环。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或盐，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代。
14.根据权利要求13所述的化合物或盐，其中R1选自C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代。
15.根据权利要求14所述的化合物或盐，其中R1选自C1-5烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、C3-5碳环和3至5元杂环的取代基所取代，其中所述C3-5碳环和3至5元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代。
16.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中R1选自C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基所取代。
17.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中R1选自-CHF2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCF3、-CH2C(CH3)2OCH3、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH(CH3)SCH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CF2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、
Figure FDA0003150486850000081
Figure FDA0003150486850000082
18.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中R1选自：-CHF2和-CH2CF3。
19.根据权利要求18所述的化合物或盐，其中R1为-CH2CF3。
20.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或盐，其中R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代。
21.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中R1与R4一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个R9所取代。
22.根据权利要求21所述的化合物或盐，其中R1与R4一起形成任选地被一个或多个R9取代的5元饱和杂环。
23.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中R1与R4一起形成任选地被一个或多个选自C1-3烷基和C1-3卤代烷基的取代基所取代的5元饱和杂环。
24.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中所述化合物被表示为：
Figure FDA0003150486850000091
25.根据权利要求1至11、13to 16、20to 22或24中任一项所述的化合物或盐，其中R1的每个R9独立地选自卤素、-OR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、-CN；以及C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-N(R10)2、-NO2、＝O和-CN的取代基所取代。
26.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中R1的每个R9独立地选自卤素和-OR10；以及C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素和-OR10的取代基所取代。
27.根据权利要求26所述的化合物或盐，其中R1的每个R9独立地选自-CH3、-CF3和＝O。
28.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或盐，其中R1为C3-10碳环，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和C1-6卤代烷基的取代基所取代。
29.根据权利要求28所述的化合物或盐，其中R1选自任选取代的C4-C6环烷基。
30.根据权利要求29所述的化合物或盐，其中R1选自任选取代的饱和C4-C6环烷基。
31.根据权利要求30所述的化合物或盐，其中R1选自
Figure FDA0003150486850000092
Figure FDA0003150486850000093
32.根据权利要求31所述的化合物或盐，其中R1为
Figure FDA0003150486850000101
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自任选取代的5或6元单环杂芳基和任选取代的9元双环杂芳基。
34.根据权利要求33所述的化合物或盐，其中R2选自异噁唑、噁唑、噻二唑、***、异噻唑、四唑、吡唑、吡咯、呋喃、咪唑、噁二唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、四嗪、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑和咪唑并吡啶，其中任一个任选地被取代。
35.根据权利要求34所述的化合物或盐，其中R2选自异噁唑、噁唑、噻二唑、***、四唑、吡唑、噁二唑、噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、苯并噁唑、吲唑和咪唑并吡啶，其中任一个任选地被取代。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或盐，其中R2在R2上相对于与分子其余部分的连接点的任一邻位位置处未被取代。
37.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或盐，其中R2在R2上的任一邻位位置处未被碳环或杂环取代。
38.根据权利要求33、36或37中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自任选取代的5元杂芳基。
39.根据权利要求38所述的化合物或盐，其中R2选自异噁唑、噁唑、噻二唑、***、四唑、吡唑、噁二唑、噻唑、异噁唑、噻二唑，其中任一个任选地被取代。
40.根据权利要求39所述的化合物或盐，其中R2选自异噁唑、噁唑、噻二唑、吡唑、噁二唑、噻唑、异噁唑、噻二唑，其中任一个任选地被取代。
41.根据权利要求38所述的化合物或盐，其中R2选自：
Figure FDA0003150486850000102
Figure FDA0003150486850000103
Figure FDA0003150486850000111
Figure FDA0003150486850000112
其中任一个任选地被取代。
42.根据权利要求41所述的化合物或盐，其中R2选自：
Figure FDA0003150486850000113
Figure FDA0003150486850000114
和
Figure FDA0003150486850000115
其中任一个任选地被取代。
43.根据权利要求41所述的化合物或盐，其中R2选自：
Figure FDA0003150486850000116
Figure FDA0003150486850000117
Figure FDA0003150486850000118
其中任一个任选地被取代。
44.根据权利要求38所述的化合物或盐，其中R2选自：
Figure FDA0003150486850000119
Figure FDA00031504868500001110
Figure FDA0003150486850000121
45.根据权利要求38所述的化合物或盐，其中R2选自：
Figure FDA0003150486850000122
Figure FDA0003150486850000123
Figure FDA0003150486850000131
46.根据权利要求33、36或37中的任一项所述的化合物或盐，其中R2选自任选取代的6元杂芳基。
47.根据权利要求46所述的化合物或盐，其中R2选自任选取代的吡啶、任选取代的嘧啶、任选取代的吡啶N-氧化物、任选取代的哒嗪和任选取代的嘧啶N-氧化物。
48.根据权利要求46所述的化合物或盐，其中R2选自任选取代的吡啶、任选取代的吡嗪、任选取代的哒嗪和任选取代的嘧啶。
49.根据权利要求48所述的化合物或盐，其中R2选自
Figure FDA0003150486850000132
Figure FDA0003150486850000133
其中任一个任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：
卤素、-OR10、-SR10、-CN和吡啶基的氮原子上的取代基任选地选自–O-；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素和-OR10的取代基所取代。
50.根据权利要求47所述的化合物或盐，其中R2选自：
Figure FDA0003150486850000141
Figure FDA0003150486850000142
Figure FDA0003150486850000143
其中任一个任选地被取代。
51.根据权利要求46所述的化合物或盐，其中R2选自：
Figure FDA0003150486850000144
Figure FDA0003150486850000145
52.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自任选取代的双环杂芳基。
53.根据权利要求33、36或37中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自任选取代的9元双环杂芳基。
54.根据权利要求53所述的化合物或盐，其中R2选自苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑和咪唑并吡啶，其中任一个任选地被取代。
55.根据权利要求53所述的化合物或盐，其中R2选自苯并噁唑、苯并噻唑、吲哚、吲唑和咪唑并吡啶，其中任一个任选地被取代。
56.根据权利要求53所述的化合物或盐，其中R2选自苯并噁唑、吲唑和咪唑并吡啶，其中任一个任选地被取代。
57.根据权利要求56所述的化合物或盐，其中R2选自任选取代的苯并噁唑。
58.根据权利要求56所述的化合物或盐，其中R2选自：
Figure FDA0003150486850000151
Figure FDA0003150486850000152
其中任一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10和-CN的取代基所取代。
59.根据权利要求52所述的化合物或盐，其中R2选自：
Figure FDA0003150486850000153
Figure FDA0003150486850000154
其中任一个任选地被取代。
60.根据权利要求58所述的化合物或盐，其中R2选自：
Figure FDA0003150486850000155
Figure FDA0003150486850000156
61.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物或盐，其中n为0。
62.根据权利要求1至61中任一项所述的化合物或盐，其中p为0。
63.根据权利要求1所述的化合物或盐，其选自：
Figure FDA0003150486850000161
Figure FDA0003150486850000162
Figure FDA0003150486850000171
Figure FDA0003150486850000181
Figure FDA0003150486850000191
Figure FDA0003150486850000201
Figure FDA0003150486850000211
64.根据权利要求1所述的化合物或盐，其选自：
Figure FDA0003150486850000221
Figure FDA0003150486850000222
Figure FDA0003150486850000231
Figure FDA0003150486850000241
Figure FDA0003150486850000251
Figure FDA0003150486850000261
Figure FDA0003150486850000271
65.由式(II)表示的化合物：
Figure FDA0003150486850000272
或其盐，其中,
T选自-O-、-NR14-、-CR15R16-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2；
R11选自：
C1-5卤代烷基，其任选地进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、＝O、＝S、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R19所取代；
R12为任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的杂芳基：
卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN；并且当R12为吡啶基或嘧啶基、吡啶基或嘧啶基的氮原子上的取代基任选地进一步选自–O-；
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R19所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个-R19取代；
R14选自：
氢和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、
-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R15和R16独立地选自：
氢、卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R17和R18独立地选自：
卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R19独立地选自：
卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基所取代；
每个R20独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环、3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
w为0、1或2；并且
z为0、1或2。
66.根据权利要求65所述的化合物或盐，其中T为-O-。
67.根据权利要求65或66所述的，其中R11选自任选地进一步被一个或多个独立地选自-OR20、-SR20、-N(R20)2、＝O、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代的C1-3卤代烷基。
68.根据权利要求67所述的化合物或盐，其中R11选自-CHF2和-CH2CF3。
69.根据权利要求66至68中任一项所述的化合物或盐，其中R12选自任选取代的5或6元单环杂芳基和任选取代的9元双环杂芳基。
70.根据权利要求69所述的化合物或盐，R12选自异噁唑、噁唑、噻二唑、***、异噻唑、四唑、吡唑、吡咯、呋喃、咪唑、噁二唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、四嗪、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑和咪唑并吡啶，其中任一个任选地被取代。
71.根据权利要求70所述的化合物或盐，其中R12选自异噁唑、噁唑、噻二唑、***、吡唑、咪唑、噁二唑、噻唑、吡啶、嘧啶、苯并噁唑、苯并咪唑，其中任一个任选地被取代。
72.根据权利要求71所述的化合物或盐，其中R12选自异噁唑、噁唑、噻二唑、噁二唑、噻唑、吡啶、苯并噁唑，其中任一个任选地被取代。
73.根据权利要求66至72中任一项所述的化合物或盐，其中R12在R12上相对于与分子其余部分的连接点的任一邻位位置处未被取代。
74.根据权利要求66至72中任一项所述的化合物或盐，其中R12在R12上的任一邻位位置处未被碳环或杂环取代。
75.根据权利要求65to 74中任一项所述的化合物或盐，其中R12选自任选取代的5元杂芳基。
76.根据权利要求75所述的化合物或盐，其中R12选自异噁唑、噁唑、噻二唑、噁二唑、吡唑、四唑和噻唑，其中任一个任选地被取代。
77.根据权利要求75所述的化合物或盐，其中R12选自：
Figure FDA0003150486850000301
Figure FDA0003150486850000302
Figure FDA0003150486850000303
其中任一个任选地被取代。
78.根据权利要求75所述的化合物或盐，其中R12选自：
Figure FDA0003150486850000304
Figure FDA0003150486850000305
Figure FDA0003150486850000306
其中任一个任选地被取代。
79.根据权利要求75所述的化合物或盐，其中R12选自：
Figure FDA0003150486850000311
Figure FDA0003150486850000312
Figure FDA0003150486850000313
其中任一个任选地被取代。
80.根据权利要求79所述的化合物或盐，其中R12选自：
Figure FDA0003150486850000314
81.根据权利要求75所述的化合物或盐，其中R12选自：
Figure FDA0003150486850000315
Figure FDA0003150486850000316
Figure FDA0003150486850000321
82.根据权利要求65to 74中任一项所述的化合物或盐，其中R12选自任选取代的6元杂芳基。
83.根据权利要求82所述的化合物或盐，其中R12选自吡啶和嘧啶，其中任一个任选地被取代。
84.根据权利要求82所述的化合物或盐，其中R12选自:
Figure FDA0003150486850000322
Figure FDA0003150486850000323
其中任一个任选地被取代。
85.根据权利要求82所述的化合物或盐，其中R12选自任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡啶基N-氧化物、任选取代的哒嗪和任选取代的嘧啶基N-氧化物。
86.根据权利要求85所述的化合物或盐，其中R12选自：
Figure FDA0003150486850000331
Figure FDA0003150486850000332
Figure FDA0003150486850000333
其中任一个任选地被取代。
87.根据权利要求65to 74中任一项所述的化合物或盐，其中R12选自任选取代的双环杂芳基。
88.根据权利要求87所述的化合物或盐，其中R12选自任选取代的苯并噁唑。
89.根据权利要求88所述的化合物或盐，其中R12任选地被取代
Figure FDA0003150486850000334
90.根据权利要求87所述的化合物或盐，其中R12选自：
Figure FDA0003150486850000335
Figure FDA0003150486850000336
其中任一个任选地被取代。
91.根据权利要求65至90中任一项所述的化合物或盐，其中w为0。
92.根据权利要求65至91中任一项所述的化合物或盐，其中z为0。
93.根据权利要求30所述的化合物或盐，其选自：
Figure FDA0003150486850000341
Figure FDA0003150486850000342
Figure FDA0003150486850000351
94.根据权利要求30所述的化合物或盐，其选自：
Figure FDA0003150486850000352
Figure FDA0003150486850000353
Figure FDA0003150486850000361
95.一种治疗活动诱发的肌肉损伤的方法，其包括向有需要的受试者施用式(III’)的化合物或盐：
Figure FDA0003150486850000362
或其盐，其中：
每个Y独立地选自C(R3)、N和N+(-O-)；
A不存在或选自-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R5一起形成3至10元杂环或饱和C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或饱和C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代；并且
当A为-NR4-时，R1另外选自氢，并且当A为-C(O)-时，R1另外选自-N(R10)2和-OR10；
当A不存在时R1进一步选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2和–CN；
R2为任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的杂芳基：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；并且当R2为吡啶基或嘧啶基，吡啶基或嘧啶基的氮原子上的取代基任选地进一步选自–O-；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个R9所取代；
每个R3、R5和R6独立地选自：
氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R3与R1一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；R5与R1一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；
R4独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者R4与R1一起形成3至10元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代；
每个R7和R8独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R9独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；
每个R10独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环、3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
R30和R31独立地选自R10或者R30和R31一起形成C3-7碳环，其中所述3至7元杂环，其中C3-7碳环和3至7元杂环任选地被R9取代；
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
96.一种治疗活动诱发的肌肉损伤的方法，其包括向有需要的受试者施用式(III)的化合物或盐：
Figure FDA0003150486850000391
或其盐，其中：
每个Y独立地选自C(R3)、N和N+(-O-)；
A选自-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R1选自
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代；
R2为杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；并且当R2为吡啶基或嘧啶基，吡啶基或嘧啶基的氮原子上的取代基任选地进一步选自–O-；
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个R9所取代；
每个R3、R5和R6独立地选自
氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R3与R1一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；R5与R1一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；
R4独立地选自
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者R4与R1一起形成3至10元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代；
每个R7和R8独立地选自
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R9独立地选自
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；
每个R10独立地选自
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环、3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
97.根据权利要求95或96所述的方法，其中至少一个Y为N或N+(-O-)。
98.根据权利要求97所述的方法，其中每个Y为N。
99.根据权利要求96至98中任一项所述的方法，其中A不存在。
100.一种治疗神经肌肉状况的方法，其包括向有需要的受试者施用权利要求1至62中任一项的化合物或盐。
101.一种治疗活动诱发的肌肉损伤的方法，其包括向有需要的受试者施用权利要求1至94中任一项的化合物或盐。
102.根据权利要求95至101中任一项所述的方法，其中相对于未治疗的对照，所述化合物或盐不明显抑制心肌收缩。
103.根据权利要求102所述的方法，其中相对于未治疗的对照，所述化合物或盐使心肌力降低小于10％。
104.根据权利要求95至103中任一项所述的方法，其中需要治疗的受试者具有神经肌肉状况或运动障碍。
105.根据权利要求95至104中任一项所述的方法，其中所述化合物或盐以相对于所述受试者的治疗前骨骼肌收缩能力使骨骼肌收缩减少5％至90％的量施用。
106.根据权利要求104所述的方法，其中所述神经肌肉状况选自杜氏肌营养不良、贝克肌营养不良、肌强直性营养不良1、肌强直性营养不良2、面肩肱型肌营养不良、眼咽肌营养不良、肢带肌营养不良、肌腱炎和腕管综合征。
107.根据权利要求106所述的方法，其中所述神经肌肉状况是杜氏肌营养不良。
108.一种治疗运动障碍的方法，其包括向有需要的受试者施用权利要求1至94中任一项的化合物或盐。
109.根据权利要求108所述的方法，其中所述运动障碍包括肌肉痉挛。
110.根据权利要求109所述的方法，其中所述肌肉痉挛选自与多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病，或脑瘫，或损伤，或创伤性事件如中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、低氧、脑膜炎、脑炎、苯丙酮尿症和肌萎缩侧索硬化相关的痉挛。
111.根据权利要求110所述的方法，其中以足以减少不随意肌收缩的量施用所述化合物或盐。
112.根据权利要求111所述的方法，其中以足以将不随意肌收缩减少至少10％的量施用所述化合物或盐。
113.根据权利要求95至112中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用附加治疗剂。
114.根据权利要求113所述的方法，其中所述附加治疗剂是皮质类固醇。
115.根据权利要求114所述的方法，其中所述皮质类固醇是地夫可特或***。
116.根据权利要求113所述的方法，其中所述附加治疗剂是vamorolone。
117.根据权利要求113所述的方法，其中所述附加治疗剂是基因疗法。
118.根据权利要求117所述的方法，其中所述基因疗法包括肌养蛋白基因或其变体或截短形式。
119.根据权利要求117所述的方法，其中所述基因疗法包括微肌养蛋白。
120.根据权利要求113所述的方法，其中所述附加治疗剂是eteplirsen。
121.根据权利要求113所述的方法，其中所述附加治疗剂是阿他卢仑。
122.药物组合物，其包含权利要求1-94中任一项所述的化合物或其盐以及药学上可接受的赋形剂。
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