ES2406735T3

ES2406735T3 - Isomerización de compuestos intermedios farmacéuticos

Info

Publication number: ES2406735T3
Application number: ES06722936T
Authority: ES
Inventors: Michael Peter Folkmann; Erik Torngaard Hansen
Original assignee: Leo Pharma AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 2006-03-17
Filing date: 2006-05-08
Publication date: 2013-06-07
Anticipated expiration: 2026-05-08
Also published as: RU2412165C2; DE06722936T1; HK1125623A1; RU2008141150A; JP2009530317A; CA2646856C; CN101400649B; EP1844010A1; CA2646856A1; CN101400649A; EP1844010B1; JP2013056898A; BRPI0621471A2; JP5204088B2; US20070215455A1; TWI347935B; TW200736208A; WO2007082533A1; IL186074A; MX2008011557A

Abstract

Un método de isomerización de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general IIa, IIb, IIc, IId oIIe respectivamente:**Fórmula** para dar un derivado de vitamina D de estructura general IIIa, IIIb, IIIc, IIId o IIIe respectivamente:

Description

Isomerización de compuestos intermedios farmacéuticos

5 CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un método de isomerización de análogos de vitamina D útiles para la síntesis de calcipotriol {(5Z,7E,22E,24S)-24-ciclopropil-9,10-secocola-5,7,10(19),22-tetraeno-1a-3�-24-triol}, y al uso de un fotorreactor de flujo directo o flujo continuo para la fabricación de dichos análogos de vitamina D. La presente

10 invención se refiere adicionalmente al uso de compuestos intermedios producidos con dicho método para fabricación de calcipotriol o monohidrato de calcipotriol, o formulaciones farmacéuticas de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

15 El calcipotriol o calcipotrieno (estructura I) [CAS 112965-21-6] exhibe una fuerte actividad en la inhibición de la proliferación indeseable de los queratinocitos epidérmicos [F.A.C.M. Castelijins, M.J. Gerritsen, I.M.J.J. van Vlijmen-Willems, P.J. van Erp, P.C.M. van de Kerkhof; Acta Derm. Venereol. 79, 11, 1999]. La eficiencia de calcipotriol y monohidrato de calcipotriol (I-hidrato) en el tratamiento de la psoriasis se demostró en varias pruebas clínicas [D.M. Ashcroft et al.; Brit. Med. J. 320, 263-67, 2000] y el calcipotriol se utiliza actualmente en varias formulaciones

20 comerciales de fármacos:

I I-hidrato

25 En la preparación de calcipotriol, la estereoquímica (Z) para el enlace doble en C-5 es necesaria para la expresión completa de la actividad biológica. En el proceso descrito anteriormente para fabricación de calcipotriol I, el compuesto intermedio IIaaa protegido en el hidroxilo con estereoquímica (E) en C-5 se fotoisomeriza en un proceso no especificado en escala de laboratorio utilizando antraceno como fotocatalizador para dar el isómero (Z) IIIaaa

30 correspondiente, seguido por la eliminación de los grupos protectores sililo para dar calcipotriol I [WO 87/00834, M.J. Calverley; Tetrahedron, 43 (20), 4609-19, 1987; E. Binderup, Drugs of the Future Vol. 15, No. 1, 1990, "Calcipotriol",

M.P. Folkmann, Ph.D. Thesis, The Danish Academy of Technical Science (ATV) EF 488, 1996].

Las referencias anteriores no enseñan el modo de aumentar a escala la isomerización de IIaaa o compuestos afines para conseguir un proceso aplicable a la producción en gran escala. Por tanto, es necesario un proceso de rutina

aplicable a la producción en gran escala para la isomerización de los análogos de vitamina D útiles en la síntesis de calcipotriol.

Los problemas asociados con la realización de fotoquímica sintética preparativa en gran escala han sido percibidos

5 como preventivos para su aplicación rutinaria en escala industrial. Las conversiones fotoquímicas son por regla general difíciles de aumentar de escala, en caso de ser posibles. La utilidad de una reacción fotoquímica específica depende también a menudo del diseño específico del reactor y la fuente de luz, entre muchas otras variables, todas las cuales dependen de la escala.

10 SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un proceso, adecuado para producción en gran escala, para la fotoisomerización de análogos de vitamina D que son útiles en la síntesis de calcipotriol. Los autores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que utilizando un fotorreactor de flujo, v.g., un fotorreactor de flujo directo o de flujo

15 continuo, pueden obtenerse los 5-(Z)-isómeros deseados de estructuras generales IIIa, IIIb, IIIc y IIId respectivamente, en un proceso de producción conveniente en gran escala con rendimiento satisfactorio. En comparación directa con un método que utiliza un reactor por lotes de volumen fijo, el método de la presente invención puede dar como resultado adicionalmente tiempo de irradiación reducido y productos de fotoisomerización con pureza mejorada.

20 En un aspecto, la invención se refiere a un método de isomerización de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general IIa, IIb, IIc, IId o IIe respectivamente:

para dar un derivado de vitamina D de estructura general IIIa, IIIb, IIIc, IIId, o IIIe respectivamente:

en donde X representa hidrógeno o -OR2;

10 R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; comprendiendo el método la irradiación de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general IIa, IIb, IIc, IId o IIe respectivamente,

15 con una fuente de luz adecuada en presencia de un sensibilizador de tripletes con una energía de triplete comprendida en el intervalo de 150-270 kJ/mol en un fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo, en donde dicha solución se desplaza en un solo paso o circula en flujo continuo de pasos múltiples con relación a la fuente de luz en un fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo.

En otro aspecto, esta invención se refiere a un método para producir calcipotriol {(5Z,7E,22E,24S)-24-ciclopropil9,10-secocola-5,7,10(19),22-tetraeno-1a-3 -24-triol} o monohidrato de calcipotriol que comprende los pasos de

(i) isomerización de un derivado de vitamina D de estructura general IIaa

para dar un derivado de vitamina D de estructura general IIIaa:

en donde R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

15 con una fuente de luz adecuada en presencia de un sensibilizador de tripletes con una energía de triplete comprendida en el intervalo de 150-270 kJ/mol;

caracterizado porque dicha solución se desplaza en un solo paso o circula en un flujo continuo de pasos múltiples con relación a la fuente de luz en el fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo; 20

(ii) cuando R1 y/o R2 y/o R3 no son hidrógeno, eliminación del grupo o grupos protectores de hidroxi R1 y/o R2 y/o R3 del compuesto de estructura general IIIa para generar calcipotriol; y

(iv) opcionalmente, cristalización del calcipotriol en una mixtura de un disolvente orgánico y agua para dar 25 monohidrato de calcipotriol.

En otro aspecto adicional, esta invención se refiere a un método de preparación de calcipotriol o monohidrato de calcipotriol que comprende en uno o más pasos el método anterior.

30 En otro aspecto adicional, esta invención se refiere a un método de isomerización de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general IIaaa:

para dar un derivado de vitamina D de estructura general IIIaaa:

comprendiendo el método la irradiación de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general IIaaa con una fuente de luz adecuada en presencia de un sensibilizador de tripletes con una energía de triplete comprendida en el intervalo de 150-270 kJ/mol;

10 en donde dicha solución se desplaza en flujo continuo de pasos múltiples con relación a la fuente de luz en un fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo, caracterizado porque una fracción de la solución total se hace circular al depósito de modo continuo y repetidas veces desde un depósito a través del fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo.

15 En otro aspecto adicional, esta invención se refiere al uso de un fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo en la fabricación de calcipotriol o hidrato de calcipotriol.

En otro aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para la fabricación de una formulación farmacéutica 20 o medicamento que contiene calcipotriol o monohidrato de calcipotriol, tal como una crema, un ungüento o un gel que comprende un método como el indicado anteriormente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

25 La Figura 1 es un corte transversal longitudinal de un ejemplo de un fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo de acuerdo con la presente invención.

La Figura 2 es un corte transversal tomado a lo largo de la línea de puntos del ejemplo del fotorreactor representado en la Figura 1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los procesos de fotoisomerización descritos anteriormente para IIaaa presentan varias desventajas, especialmente en escala industrial, tales como el requerimiento de una carga alta de fotocatalizador y el hecho de que la reacción 5 se ejecuta en condiciones bastante diluidas y requiere por tanto grandes volúmenes de disolvente.

En química industrial, se prefieren usualmente concentraciones altas de sustrato debido al coste de los disolventes y al volumen del equipo de producción. Sin embargo, el uso de soluciones de reacción altamente concentradas en fotoquímica no es sencillo. La fotoquímica orgánica sintética se realiza usualmente en solución utilizando reactores 10 con pozo de inmersión. Éstos son en la mayoría de los casos reactores por lotes de volumen fijo irradiados desde el interior utilizando una sola lámpara de descarga en vapor de mercurio. Estos tipos de aparatos por lotes tienen aplicación limitada para síntesis fotoquímica en gran escala, puesto que la cantidad de solución que puede ser irradiada eficazmente por la fuente de luz depende de la escala, dado que la mayoría de la fotoquímica ocurre solamente dentro de un radio corto desde la lámpara. Concentraciones elevadas de las sustancias fotoabsorbedoras

15 pueden reducir adicionalmente el espesor de la zona de fotorreacción (una reacción fotocatalítica tiene lugar únicamente sobre una superficie de fotocatalizador irradiado con luz) y reducir la uniformidad de la exposición del fluido a los fotones radiantes procedentes de la fuente de luz. Las soluciones concentradas en un proceso por lotes pueden promover reacciones secundarias y, como consecuencia, muchas fotorreacciones tienen que realizarse en soluciones diluidas.

20 Además, los métodos convencionales de fotoisomerización por lotes, v.g. del compuesto IIaaa, producen usualmente una mixtura que contiene material de partida que no ha reaccionado, v.g. IIaaa, y contienen a menudo inevitablemente una cantidad significativa de productos de degradación indeseables, v.g. compuestos de estructura general IV, que tiene que eliminarse luego engorrosamente por cromatografía:

En general, la relación entre un diseño adecuado del reactor y los requerimientos para una reacción fotoquímica específica no están todavía suficientemente comprendidos. La elección de un montaje específico de fotoquímica y

30 las condiciones de reacción adecuadas, tales como v.g. concentración de sustrato y fotocatalizador, tipo de irradiación, y diseño del reactor, es por tanto todavía impredecible y sigue constituyendo un reto, especialmente en escala industrial.

Definiciones

35 Como se utiliza en esta memoria, un "grupo protector de hidroxi" incluye cualquier grupo que forme un derivado que es estable en las condiciones proyectadas en donde dicho grupo protector de hidroxi puede ser eliminado selectivamente por los reactivos que no atacan al grupo hidroxi regenerado. Dicho derivado puede obtenerse por reacción selectiva de un agente protector de hidroxi con un grupo hidroxi. Los derivados de sililo, tales como silil

40 éteres formadores de terc-butildimetilsililo son ejemplos de grupos protectores de hidroxi. Los cloruros de sililo tales como cloruro de terc-butildimetilsililo (TBSCI), cloruro de trimetilsililo, cloruro de trietilsililo, cloruro de difenilmetilsililo, cloruro de triisopropilsililo, y cloruro de terc-butildifenilsililo son ejemplos de agentes protectores de hidroxi. El fluoruro de hidrógeno, tal como HF acuoso en acetonitrilo, o fluoruro de tetra-n-butilamonio son ejemplos de reactivos que pueden eliminar grupos sililo. Otros grupos protectores de hidroxi incluyen éteres, tales como

45 tetrahidropiranil (THP)-éter, con inclusión de alcoxialquil-éteres (acetales), tales como metoximetil (MOM)-éter, o bencil-éter, o ésteres, tales como éster cloroacetato, acetato de trimetilo, éster acetato o éster benzoato. Ejemplos no limitantes de grupos protectores de hidroxi y métodos de protección y eliminación, incluidos todos ellos en el alcance de esta solicitud de patente, pueden encontrarse por ejemplo en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª ed., T. W. Greene & P. G. M. Wuts eds., John Wiley 1999 y en "Protecting Groups", 1ª ed., P.J. Kocienski, G.

50 Thieme 2000, todos los cuales se incorporan por la presente en esta memoria.

En el presente contexto, el término "alquilo" tiene por objeto indicar el radical obtenido cuando un átomo de hidrógeno se elimina de un hidrocarburo. Dicho alquilo comprende 1-20, preferiblemente 1-12, tal como 1-7, tal como 1-4 átomos de carbono. El término incluye las subclases alquilo normal (n-alquilo), alquilo secundario y alquilo terciario, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo,

5 hexilo, isohexilo, y terc-butildimetilo.

En el presente contexto, debe entenderse que el término "disuelto sustancialmente" indica que los derivados de vitamina D en la forma E o Z o como mixturas de los mismos pueden estar totalmente disueltos o pueden estar disueltos parcialmente, tal como en suspensión o emulsión. El término "solución" incluye sustratos disueltos

10 sustancialmente.

Realizaciones

Un reactor fotoquímico adecuado para la presente invención puede ser cualquier reactor utilizado usualmente en

15 fotoquímica que es adecuado o adaptado para flujo directo, v.g., flujo continuo. Tales reactores son bien conocidos por las personas expertas en la técnica de la fotoquímica y pueden encontrarse por ejemplo en "Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Photochemistry, A19, pp. 576-582 y en Vol B4 páginas 116-120" o en "International Chemical Engineering, Vol 12, No.1., 1972, páginas 131-143". Ejemplos de fotorreactores incluyen, pero sin carácter limitante, un reactor tubular, un reactor de columnas de borboteo, un reactor de tanque agitado, un

20 reactor de película descendente, o un reactor de cinta, todos los cuales pueden adaptarse para flujo directo o flujo continuo. El reactor puede utilizarse en serie o en paralelo con inclusión de diversas combinaciones de reactores diferentes. Más generalmente, un fotorreactor adecuado de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo puede incluir un cuerpo de reactor que circunscribe un canal que se extienden longitudinalmente que tiene un corte transversal generalmente anular que, por ejemplo, aloja los fluidos que pasan entre una pared interior del cuerpo del reactor y

25 una pared exterior de un tubo transmisor de fotones que, por ejemplo, está alojado en una porción interna del reactor y dispuesto en alineación esencialmente co-axial (es decir centrado longitudinalmente y en relación concéntrica) con relación a la pared interior del reactor. Otro ejemplo de un fotorreactor adecuado es un reactor en línea con una pared interior generalmente cilíndrica en el cual el tubo de alojamiento de la luz está centrado en relación co-axial con la misma. El fotorreactor puede incluir elementos mecánicamente estáticos, de dinámica de fluidos, para inducir

30 pasivamente un flujo turbulento en el interior de un fluido que pasa a través del canal, tal como se describe en WO 96/35508 y las referencias citadas en dicho lugar, que se incorporan por la presente por referencia.

En una o más realizaciones de la presente invención, el fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo es un reactor de flujo tubular esencialmente axi-simétrico en el cual la solución se mueve paralelamente al eje 35 longitudinal central. En una o más realizaciones de la presente invención, el reactor de flujo tubular esencialmente axi-simétrico comprende al menos dos espacios tubulares concéntricos alineados coaxialmente, tales como cilindros

o tubos que se extienden longitudinalmente localizados uno dentro de otro, v.g. en donde un espacio tubular interior proporciona un alojamiento permeable a la luz para una fuente de luz, y en donde un espacio tubular exterior proporciona una cámara de reacción. En otra realización adicional de la presente invención, el reactor de flujo 40 tubular esencialmente axi-simétrico comprende al menos 3 espacios tubulares concéntricos, v.g. tres cilindros o tubos concéntricos localizados uno dentro de otro, en donde el tubo interior que representa un primer espacio tubular proporciona el alojamiento para la fuente de luz y en donde el segundo espacio tubular proporciona la cámara de reacción, y en donde el tercer espacio tubular está adaptado para utilizarse como camisa de refrigeración. El volumen de irradiación alineado con el eje central puede tener por ejemplo una longitud de aproximadamente 5 a

45 aproximadamente 100 cm, v.g., 50-70 cm, tal como 60 cm.

En una o más realizaciones, la presente invención se refiere al uso de un fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo en donde una solución de un análogo de vitamina D está moviéndose en un solo paso o circulando en pasos múltiples con relación a la fuente de luz. Esto permite que la fotoisomerización se lleve a cabo en un 50 proceso conveniente de producción en gran escala y presenta numerosas ventajas. Este modo de operación puede permitir también controlar la irradiación de luz mediante sintonización del contacto con la luz por ajuste del flujo. Adicionalmente, el flujo puede interrumpirse y reanudarse siempre que sea conveniente, v.g., en conexión con un cambio o reparación de la lámpara. Al contrario de un proceso fijo de lotes, la eficiencia del proceso puede hacerse independiente de la escala. El reactor de flujo continuo puede producir cualquier capacidad de producción deseada 55 del material de alimentación haciendo que el flujo se mantenga durante periodos de tiempo más largos y sin tener que rediseñar el reactor para cantidades mayores de producto. Por tanto, pueden isomerizarse volúmenes mayores utilizando un fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo relativamente más pequeño comparado con un reactor fijo de lotes. En una o más realizaciones de la presente invención, la solución del análogo de vitamina D puede recogerse múltiples veces y recircularse a través del reactor fotoquímico de flujo directo, v.g. una fracción de 60 la solución total puede hacerse circular al depósito continua y repetidas veces desde un depósito a través del reactor fotoquímico de flujo directo. La circulación de la solución a través del fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo, v.g. en asociación con uno o más depósitos permite una gran flexibilidad de operación en una planta

de fabricación. V.g. puede utilizarse un solo fotorreactor en conexión con la producción en uno o más reactores de lotes (depósitos) de diversos tamaños, v.g. por conexión en serie o EN paralelo de uno o más fotorreactores a una o más unidades de depósito, que pueden estar conectadas también opcionalmente en serie o en paralelo, por medio de mangueras o tuberías. Un fotorreactor específico puede alimentarse por ejemplo desde cualquier reactor químico

5 o depósito remoto, v.g. por medio de tubos, tuberías o mangueras apropiados.

Adicionalmente, el tiempo de reacción (tiempo de residencia) que está definido principalmente por el caudal puede controlarse fácilmente o ajustarse operativamente sobre una base de lote a lote utilizando controles internos del proceso. Para ello, por ajuste del caudal o la tasa de recirculación, se puede sintonizar el tiempo de contacto de la 10 solución con la fuente de luz (dosis de fotones). Las variaciones de lote a lote o una atenuación de intensidad de la lámpara pueden compensarse o corregirse de este modo, y el riesgo de degradación debido a radiación excesiva puede reducirse. En una o más realizaciones de la presente invención, el caudal es tal que el flujo de la mixtura de reacción en la cámara de fotorreacción es turbulento. Caudales adecuados que dependerán, entre otros factores, del diseño y dimensión del equipo de proceso pueden estar comprendidos por ejemplo en el intervalo de 2 l/min a 200

15 l/min, tal como 3,6 l/min a 100 l/min, tal como 4,8 l/min a 70 l/min, tal como 10 l/min a 65 l/min, v.g . 40 l/min, 41 l/min, 42 l/min, 43 l/min, 44 l/min, 45 l/min, 46 l/min, 47 l/min, 47,1 l/min, 47,2 l/min, 47,3 l/min, 47,4 l/min, 47,5 l/min, 47,6 l/min, 47,7 l/min, 47,8 l/min, 47,9 l/min, 48 l/min, 48 l /min, 48,1 l/min, 48,2 l/min, 48,3 l/min, 48,4 l/min, 48,5 l/min, 48,6 l/min, 48,7 l /min, 48,8 l/min, 48,9 l/min, 49 l/min, 50 l/min, 51 l/min, 52 l/min, 53 l/min, 54 l /min, 55 l/min, 56 l/min, 57 l/min, 58 l/min, 59 l/min, o 60 l/min.

20 En una o más realizaciones de la presente invención, la solución se recoge múltiples veces y se recircula a través del fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo.

En una o más realizaciones de la presente invención, una fracción de la solución total se hace circular continua y

25 repetidas veces desde uno o más depósitos a través de un fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo al o a los depósitos, en donde la solución se mezcla opcionalmente y la temperatura se controla en dicho o dichos depósitos. El porcentaje de la solución total presente en el fotorreactor y que se está irradiando actualmente,

v.g. que se encuentra en el fotorreactor, puede variar típicamente entre 0,5% y 99% de la solución total, v.g. 1-35% de la solución total, tal como 2-30%, v.g. 3-25%, v.g. 4-20%, v.g. 5-10%, v.g., 6-7%. En una o más realizaciones de

30 la presente invención, el volumen de irradiación del fotorreactor es aproximadamente 10 l, y el volumen del depósito es aproximadamente 170 l.

En la presente invención puede utilizarse cualquier fuente de luz o lámpara, con inclusión de una pluralidad de lámparas, que proporcione(n) un campo e intensidades espectrales apropiados para el fotocatalizador y el sustrato 35 utilizados, combinada(s) opcionalmente con un filtro de punto de corte adecuado. Conforme a ello, el término fuente de luz incluye una lámpara combinada con un filtro de punto de corte adecuado. Las fuentes de luz pueden ser de diversas geometrías y están adaptadas ventajosamente a la geometría del alojamiento y/o la cámara de reacción,

v.g. fuentes de luz prolongadas. Fuentes de luz adecuadas pueden encontrarse por ejemplo en "Ullmann's Enzyclopaedia of Industrial Chemistry, Photochemistry, A19, pp. 576-582. En una o más realizaciones, la fuente de 40 luz proporciona luz policromática, con inclusión de luz UV, tal como en el intervalo de 230-400 nm, v.g. 270-350, 300-340, 290-320 nm, 300-315 nm, ó 310-312 nm. Fuentes de luz adecuadas están disponibles comercialmente de diversos suministradores tales como Heraeus, Hanau, o Günther H. Peschl (Bodenheim, Alemania). En una o más realizaciones de la presente invención, la fuente de luz comprende una lámpara de mercurio, v.g. una lámpara a alta presión, o lámpara a baja presión, y en particular una lámpara de mercurio a media presión. La lámpara de mercurio 45 a media o alta presión puede estar impurificada con otro metal tal como antimonio, bismuto, indio, talio, o hierro. La lámpara de mercurio a media presión puede operar por ejemplo con una entrada de potencia eléctrica de aproximadamente 2-60 kW, v.g. 3-20 kW o 3,4-10 kW, v.g. 3-7 kW, tal como 6 kW. Más específicamente, la lámpara puede, por ejemplo, ser una lámpara Hanau TQ 718, una lámpara Günther H. Peschl Z0, Z2, o Z4, o lámparas con características similares de emisión de fotones. La lámpara puede tener típicamente una longitud de

50 aproximadamente 5 a aproximadamente 100 cm, v.g. aproximadamente 50 a aproximadamente 70 cm, tal como aproximadamente 55 a aproximadamente 65 cm, v.g. 60 cm.

La fuente de luz puede aplicarse internamente o desde una porción interior de la cámara de reacción, por ejemplo estando situada dentro de dos tubos concéntricos que rodean la lámpara y que definen el volumen de irradiación, o

55 estando sumergida en la solución de reacción. La mixtura de reacción puede irradiarse también desde fuera de la cámara de reacción, v.g. utilizando un reflector de enfoque o utilizando lámparas múltiples, v.g., un aparato de tipo Rayonet. La presente invención incluye todas las realizaciones en las que se utilizan por ejemplo una pluralidad de fuentes de luz o lámparas, iguales o diferentes, con inclusión de todas las realizaciones en las cuales las fuentes de luz están situadas en diversas posiciones con relación a la cámara de reacción.

60 En una o más realizaciones de la presente invención, el reactor fotoquímico comprende un alojamiento para una fuente de luz. Una de las ventajas de disponer de dicho alojamiento para la fuente de luz es que el mismo puede

permitir un acceso y reemplazamiento fácil de la fuente de luz. En una o más realizaciones de la presente invención el alojamiento de la lámpara tiene una abertura en una porción terminal longitudinal adaptada para insertar reversiblemente una lámpara en el alojamiento de la lámpara en tanto que permite que continúe el flujo del reactor. Esto permite insertar la lámpara sin necesidad de reensamblar el fotorreactor entero, lo que constituye una ventaja 5 especialmente en una escala de producción en la que la lámpara puede reemplazarse sin interrumpir el flujo de circulación. Adicionalmente, el alojamiento, con tal que el mismo esté provisto de medios de refrigeración adecuados, puede permitir el enfriamiento de la fuente de luz. Por ejemplo, la fuente de luz puede estar enfriada por un fluido o gas refrigerante que fluye a través o alrededor del alojamiento, tal como agua. Por ejemplo, puede fluir agua entre las paredes interior y exterior que rodean la lámpara. Alternativamente, la lámpara puede estar prevista 10 ya de un sistema de refrigeración. La geometría de la fuente de luz puede ajustarse ventajosamente al alojamiento. Con objeto de hacer posible que la luz generada por la fuente de luz alcance el volumen de irradiación, el alojamiento puede comprender una pared permeable a la luz que rodee la fuente de luz, tal como una pared hecha de cuarzo o vidrio de borosilicato. En una o más realizaciones de la presente invención, la lámpara está enfriada dentro del alojamiento de la lámpara por un flujo de gas inerte tal como nitrógeno, y adicionalmente el alojamiento de

15 la lámpara está enfriado desde la porción exterior por un fluido refrigerante, tal como agua.

En una o más realizaciones de la presente invención, la distancia más corta en el volumen de irradiación que puede ser atravesado por el emisor de luz en dirección vertical o perpendicular desde la superficie de la fuente de luz o la superficie del alojamiento de la fuente de luz, o el diámetro medio de la cámara de reacción, o la separación entre 20 las paredes tubulares respectivamente, es menor que aproximadamente 30 cm, tal como menor que aproximadamente 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9,7, 9,8, 7, 6, 5, 4 ó 3 cm, v.g. 2,5, 2,0, 1,5, 1,0, 0,9, 0,85, 0,8, 0,75, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2cm, o 0,15 cm. En una o más realizaciones de la presente invención, la cámara de reacción está definida por una separación entre el tubo limitante interior y el tubo limitante exterior de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 15 cm, tal como aproximadamente 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13,

25 12, 11, 10, 9,7, 9,8, 7, 6, 5, 4, o 3 cm, v.g. 2,5, 2,0, 1,5, 1,0, 0,9, 0,85, 0,8, 0,75, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 cm, o 0,15 cm.

En una o más realizaciones de la presente invención, la fotoisomerización se lleva a cabo en condiciones esencialmente exentas de oxígeno. La presencia de oxígeno en la mixtura de reacción podría conducir a la formación de oxígeno singulete que puede reaccionar destructivamente con los derivados de vitamina D. Pueden

30 conseguirse condiciones esencialmente exentas de oxígeno llevando a cabo la isomerización en atmósfera inerte, tal como en una atmósfera de argón, helio o SF6, preferiblemente una atmósfera de nitrógeno. Todos los reactivos y disolventes pueden desgasificarse y/o la cámara de reacción puede evacuarse y purgarse con un gas inerte antes de la irradiación para reducir la concentración de oxígeno.

35 Ejemplos no limitantes de fotorreactores y fuentes de luz y combinaciones de los mismos pueden encontrarse por ejemplo en US 5.012.106, US 3.554.887, US 4.456.512, DE 3625006, DE 10236717, EP 0000773, US 4.087.342, US 4.454.835, J. Org. Chem. 2005, 70, 7558-7564, US 5.126.111, US 4.296.066, Adv. in Photochemistry Vol. 18, 235-313, 1993, todos cuyos documentos se incorporan por la presente por referencia.

40 Se cree que la invención se comprenderá mejor en conjunción con los dibujos que se acompañan ilustrados en la Figura 1 y la Figura 2, que ilustran un ejemplo no limitante de un fotorreactor adecuado para realización de la presente invención.

El fotorreactor 101 comprende una vasija de reacción 125, un alojamiento exterior de la fuente de luz 109, un

45 alojamiento interior de la fuente de luz 110, una fuente de luz o lámpara 102, una cubierta superior 106, y un miembro de conexión 124.

La vasija de reacción 125, el alojamiento exterior de la fuente de luz 109, el alojamiento interior de la fuente de luz 110, la cubierta superior 106, la fuente de luz 102, y el miembro de conexión 124 están adaptados todos ellos para

50 estar provistos de medios de conexión 123, lo cual permite que los mismos se acoplen unos a otros en relación concéntrica. Medios de conexión adecuados incluyen, pero sin carácter limitante, un conector o medio de sujeción tal como un perno y una tuerca, una junta, un clip, una pinza, una rosca, o combinaciones de los mismos.

El alojamiento exterior de la fuente de luz 109 está adaptado para asentamiento en la vasija de reacción 125 con

55 medios de conexión 123, el miembro de conexión 124 está adaptado para asentamiento en la vasija de reacción 125 con medios de conexión 123; el alojamiento interior de la fuente de luz 110 está adaptado para asentamiento en el miembro de conexión 124 con los medios de conexión 123, y la cubierta superior 106 está adaptada para asentamiento en el miembro de conexión 124 con los medios de conexión 123.

60 El alojamiento interior de la fuente de luz 110, la cubierta superior 106 y el miembro de conexión 124 definen un volumen de un compartimiento interior de la fuente de luz 111, adaptado para alojar la fuente de luz 102. El compartimiento interior de la fuente de luz 111 está provisto de medios de suministro de gas, tales como una entrada de gas 104 y una salida de gas 105 localizadas en la cubierta superior 106 para difusión del gas a través de dicho compartimiento 111. El compartimiento interior de la fuente de luz 111 está provisto adicionalmente de medios para suministro de potencia eléctrica 103 de la fuente de luz 102.

5 El alojamiento interior de la fuente de luz 110, el miembro de conexión 124, y el alojamiento exterior de la fuente de luz 109, así como la vasija de reacción 125 definen un volumen de un compartimiento exterior de la fuente de luz 112, adaptado para proporcionar medios de refrigeración a fin de atemperar el calor generado por la fuente de luz 102, tal como una entrada de líquido o gas de refrigeración 107 y una salida de líquido o gas de refrigeración 108 localizadas en el miembro de conexión 124 para difusión del líquido o gas de refrigeración, v.g. agua a través de

10 dicho compartimiento 112.

Preferiblemente, los medios de suministro de gas y suministro de líquido de refrigeración comprenden tubos de entrada 122 ó 126 para suministro de líquido o gas de refrigeración respectivamente, estando localizados los extremos de los tubos en una parte inferior de los compartimientos de la fuente de luz 111 y 112 respectivamente, y

15 estando localizadas las salidas de gas o líquido de refrigeración 105 y 108 en una porción superior de los compartimientos de la fuente de luz 111 y 112 respectivamente.

El recipiente de reacción 125 comprende una pared exterior de una camisa de refrigeración 121 y una pared interior de la cámara de reacción 119 que definen un volumen de una camisa de refrigeración de paredes dobles 120. La 20 vasija de reacción 125 está provista de medios de refrigeración, v.g. la pared exterior de la camisa de refrigeración 121 está provista de una entrada o salida de líquido de refrigeración 114 y una salida o entrada de líquido de refrigeración 115, que están localizadas preferiblemente en porciones separadas espacialmente de la camisa de refrigeración, estando localizada por ejemplo la salida de líquido de refrigeración 115 en una porción del fondo de la vasija de reacción 125 y estando localizada la entrada de líquido de refrigeración 114 en una porción superior de la 25 vasija de reacción 125, para circulación de agua de refrigeración a fin de atemperar la solución a fotoisomerizar en la cámara de reacción 113 por eliminación del calor generado por la fuente de luz 102. La vasija de reacción 125 está provista adicionalmente de medios de suministro de sustrato, tales como una entrada de sustrato 116 y una salida de sustrato 117. Preferiblemente, la entrada del sustrato 116 está localizada en una porción del fondo de la vasija de reacción 125 y la salida del sustrato 117 está localizada en una porción superior de la vasija de reacción 125. Todas

30 las entradas y salidas pueden comprender opcionalmente válvulas y/o toberas.

El alojamiento exterior de la fuente de luz 109 y la vasija de reacción 125 definen una cámara de reacción centrosimétrica concéntrica 113, definida esencialmente por un espaciamiento paralelo de la pared interior de la cámara de reacción 119 y la superficie exterior del alojamiento exterior de la luz 109, adaptada para contener las

35 sustancias reaccionantes para una reacción fotoquímica dada. El alojamiento exterior de la fuente de luz 109, la vasija de reacción 125, el alojamiento interior de la fuente de luz 110, y la fuente de luz 102 pueden estar dispuestos de tal modo que la intensidad de la luz dentro de la cámara de reacción 113 puede estar distribuida de modo esencialmente igual para distancias iguales que emiten en dirección vertical desde la superficie exterior del alojamiento exterior de la luz 127.

40 La fuente de luz 102 puede estar provista opcionalmente de barreras de luz 128 en la porción de extremo inferior de dicha fuente de luz, que previenen que la luz generada por dicha fuente de luz irradie en dirección vertical hacia abajo.

45 La superficie interior de la pared interior de la cámara de reacción 119 puede estar provista opcionalmente de un recubrimiento 118 que es capaz de absorber luz, tal como Teflón negro, capaz de reducir la reflexión de la luz.

La cámara de reacción 113, la camisa de refrigeración 120, el compartimiento exterior de la fuente de luz 112, y el compartimiento interior de la fuente de luz 111, pueden comprender, como se ve, una serie de cilindros o tubos

50 concéntricos anidados unos dentro de otros.

Los alojamientos de la fuente de luz y la cámara de reacción están hechos preferiblemente de modo sustancial de cuarzo o vidrio transparente. Por regla general se prefieren materiales no metálicos, tales como poli(metacrilato de medio), vidrio estándar de ventanas, Pyrex (Corning 774), Vycor 791, Suprasil I (Heraeus), Suprasil-W (Heraeus), 55 vidrio de borosilicato, tal como el vidrio de borosilicato 3.3 (ISO 3585:1998). En una o más realizaciones de la presente invención, ambos alojamientos de la fuente de luz están hechos sustancialmente de cuarzo, y la parte o pared de la cámara de reacción más próxima a la fuente de luz 109 está hecha sustancialmente de vidrio de borosilicato. Debido a su transmitancia y sus propiedades térmicas, el cuarzo es un material preferido para construcción del alojamiento interior de la fuente de luz 110. En una o más realizaciones de la presente invención, el

60 material para el alojamiento de la luz exterior 109 es vidrio de borosilicato 3.3 (ISO 3585:1998 y EN 1595). Un material adecuado para la vasija de reacción 125, el miembro de conexión 124 y la cubierta superior 106 es acero inoxidable.

En una realización específica de la presente invención, el diámetro exterior del alojamiento interior de la fuente de luz 110 es aproximadamente 61 mm, el diámetro interior del alojamiento exterior de la fuente de luz 109 es aproximadamente 72 mm y el diámetro exterior es aproximadamente 79 mm, correspondiendo a un espesor de pared de la fuente de luz exterior de aproximadamente 3,5 mm. En otra realización específica de la presente 5 invención, el alojamiento exterior de la fuente de luz 109 tiene una longitud de aproximadamente 100 cm. En otra realización específica de la presente invención, el diámetro interior del espacio tubular definido por la pared interior 119 de la cámara de reacción es aproximadamente 95 mm, dando como resultado un espesor de la capa de radiación de aproximadamente 8 mm. En otra realización específica adicional de la presente invención, la lámpara 102 tiene una longitud de aproximadamente 60 cm y el extremo inferior de dicha fuente de luz está posicionado

10 aproximadamente 10 cm por encima del fondo del alojamiento interior de la fuente de luz 110, teniendo dicho alojamiento de la fuente de luz 110 por ejemplo una longitud de aproximadamente 130 cm.

Fotocatalizadores adecuados son, por ejemplo, sensibilizadores de tripletes con una densidad de triplete comprendida en el intervalo de 150-270 kJ/mol, v.g. inferior a 185 kJ, tal como 170-180 kJ/mol, v.g. 172-178 kJ/mol.

15 La ratio E/Z de la isomerización en equilibrio puede ajustarse seleccionando una energía apropiada del sensibilizador de tripletes. Tales fotocatalizadores incluyen, pero sin carácter limitante, antraceno, 9-acetilantraceno, ácido antraceno-9-carboxílico, antraceno-carboxaldehído, fenazina, ácido antraceno-9-sulfónico, 4,4bis(dimetoxi)tiobenzofenona, 4,4-bis(dimetilamino)benzofenona, 4,4-bis(dimetilamino)tiobenzofenona, 4,4bis(dimetoxi)benzofenona, o 9,10-difenilantraceno. Los fotocatalizadores pueden utilizarse como mixturas, pero

20 preferiblemente se utilizan como compuestos simples. En una o más realizaciones de la presente invención, el fotocatalizador está presente en una ratio molar de aproximadamente 0,08-0,35 moles de fotocatalizador/mol de derivado de vitamina D, tal como de aproximadamente 0,1-0,2 moles de fotocatalizador/mol de derivado de vitamina D, v.g. 0,15-0,18 fotocatalizador/mol de derivado de vitamina D, v.g. 0,175 fotocatalizador/mol de derivado de vitamina D.

25 Disolventes adecuados incluyen cualquier disolvente o mixtura de disolventes que sea capaz de disolver al menos parcialmente los derivados de vitamina D y el fotosensibilizador, que no interfieren esencialmente con las condiciones de reacción y que no absorben significativamente la luz generada por la fuente de luz en el intervalo espectral que se requiere para la fotorreacción. Disolventes adecuados incluyen hidrocarburos halogenados, tales

30 como diclorometano, éteres, tales como terc-butilmetil-éter (MTBE), tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, hidrocarburos tales como hexano, heptano, tolueno, y trietilamina, o mixturas de los mismos. La adición de trazas de bases, tales como trietilamina puede ser ventajosa, dado que los derivados de vitamina D son usualmente sensibles a los ácidos. Disolventes preferidos son diclorometano o MTBE. Especialmente cuando se utiliza 9-acetilantraceno como el fotocatalizador, el disolvente es ventajosamente MTBE, que comprende opcionalmente trietilamina. La

35 presente invención incluye mixturas de dichos disolventes de todas las composiciones. Las cargas electrostáticas pueden evitarse por adición de disolventes próticos, v.g. terc-butanol, que no participan en la fotorreacción con los disolventes.

En una o más realizaciones de la presente invención, los derivados de vitamina D de estructura general II se

40 disuelven en el disolvente a o por encima de una concentración comprendida en el intervalo de aproximadamente 0,003 g - aproximadamente 0,0134 g/ml de disolvente, tal como aproximadamente 0,025 g - aproximadamente 0,1 g/ml de disolvente, tal como aproximadamente 0,04 g - aproximadamente 0,6 g/ml de disolvente, v.g. 0,05 g/ml de disolvente.

45 La fotoisomerización puede llevarse a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -20-50ºC, -10-40ºC, tal como 0-30ºC, tal como 5-25ºC, v.g. a una temperatura de aproximadamente 10-15ºC, tal como a aproximadamente 10, 11, 12, 13, 14 ó 15ºC.

Con objeto de optimizar el rendimiento del producto de fotoisomerización deseado, la irradiación puede llevarse a

50 cabo hasta que al menos 80%, v.g. 90%, tal como 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 97,5%, 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9% del derivado de vitamina D de estructura general IIa, IIb, IIc, IId se isomerizan a IIIa, IIIb, IIIc o IIId respectivamente. La irradiación de luz puede llevarse a cabo por regla general durante aproximadamente 1-25 horas, tal como 6-20 horas, o 7-10 horas, o 5-8 horas, dependiendo de las condiciones de reacción específicas utilizadas, pudiendo ser la reacción más larga o más corta.

55 Cualquier intervalo numérico descrito en esta solicitud incluirá cualquier número específico, o intervalo más estrecho, que caiga dentro de dicho intervalo como una realización más específica de la presente invención. Debe entenderse que el término "aproximadamente", además de su significado común, indica la inclusión de un intervalo numérico que se encuentra 10% por debajo o por encima del valor o número a que se hace referencia.

60 Los métodos de fotoisomerización descritos en esta memoria pueden ser útiles en la síntesis de otros derivados de vitamina D, por ejemplo para la isomerización de compuestos intermedios útiles para la síntesis de calcitriol o alfacalcidol, v.g. la isomerización del precursor de calcitriol 5-E a calcitriol 5-Z, donde uno o más grupos hidroxi pueden estar protegidos, v.g., por terc-butildimetilsililo, o no protegidos; o la isomerización del precursor de alfa-calcidol dihidroxiprotegido 5-E a alfa-calcidol dihidroxiprotegido 5-Z, v.g. la isomerización de (1a,3b,5E,7E)-9,10-secocola5,7,10(19)-trieno-1,3-bis((1,1-dimetiletil)dimetilsilil)oxi al correspondiente isómero 5Z seguido por eliminación de los

5 grupos protectores para dar (5Z,7E)-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1a,3b-diol.

Métodos de Síntesis

Los compuestos de estructura general IIa, IIb, IIc, IId, o IIe pueden sintetizarse por ejemplo de acuerdo con los

10 métodos dados a conocer por ejemplo por M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987, en WO 87/00834, WO 2005/095336, WO 2005/087719, US 5.763. 426, WO 03/106412, o en Drugs of the Future Vol 15, No.1, 1990, página 15, o en Bioorg. Chem. Lett. Vol 3 No. 9 1841-184, 1993. Las mismas referencias dan a conocer también métodos de transformación de compuestos de estructura general IIIa, IIIb, IIIc, IIId o IIIe a calcipotriol o compuestos intermedios útiles para la síntesis de calcipotriol.

15 Métodos generales de síntesis para derivados de vitamina D, tales como los compuestos de estructura general IIa, IIb, IIc, IId, o IIe pueden encontrarse también en ["Vitamin D", D. Feldman, Ed., Academic Press, San Diego, USA, 1997] y [G.-D. Zhu et al., Chem. Rev. 1995, 95, 1877-1952] y en las referencias citadas en dichos lugares. Formulaciones farmacéuticas de calcipotriol o hidrato de calcipotriol, tales como cremas, ungüentos, soluciones,

20 lociones, etc., se pueden encontrar en US 6.753.013, US 5.763.426, US 6.787.529 y US 4.866.048 o pueden prepararse por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, tales como los descritos en Lawrence H. Block, Medicated Applications, en II Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1577, 1585-91 (ed. 19ª, Alfonso R. Gennaro, ed., 1995).

25 Los métodos para producción de calcipotriol o su monohidrato como se describen en esta memoria pueden modificarse con respecto al orden de los pasos de reacción, por omisión de uno o más pasos de reacción, o por introducción de pasos adicionales de purificación o reacción en cualquier etapa de la secuencia de reacción. La presente invención incluye la totalidad de dichas modificaciones. El método para producción de calcipotriol como se describe en esta memoria incluye adicionalmente todas las variantes, en las que los grupos protectores de hidroxi R1

30 y/o R2 y/o R3 para los compuestos o compuestos intermedios, donde R1 y/o R2 y/o R3 no son hidrógeno, están eliminados o reemplazados por uno o más grupos protectores distintos en cualquier etapa de la secuencia de reacción. Los compuestos o compuestos intermedios, en donde R1 y/o R2 y/o R3 son hidrógeno, pueden protegerse con agentes protectores en cualquier etapa de la secuencia de reacción, con inclusión de agentes protectores que producen otros grupos protectores distintos de los eliminados anteriormente en la secuencia de reacción. La

35 presente invención se refiere a todas las formas isómeras, sea en forma pura o como mixturas de las mismas. La indicación de una conformación o configuración específica, sea en las fórmulas o los nombres de los compuestos o compuestos intermedios de la presente invención indicará que esta conformación o configuración específica es una realización preferida de la invención. La indicación de una conformación o configuración específica en las fórmulas o los nombres de los compuestos o compuestos intermedios de la presente invención incluirá cualquier otro isómero

40 distinto del indicado específicamente, sea en forma pura o como mixtura de las mismas, como otra realización de la presente invención. Las formas estereoisómeras puras de los compuestos y los compuestos intermedios de esta invención pueden obtenerse por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo por cromatografía o cristalización, o por síntesis estereoselectiva.

45 Métodos para la cristalización de v.g. derivados de vitamina D, y en particular calcipotriol pueden encontrarse por ejemplo en M.J. Calverley, Tetrahedron, vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987, WO 94/15912; WO 2004/046097 e incluyen cristalización a partir de mixturas de acetato de etilo y hexano o heptano de polaridad adecuada. El hidrato de calcipotriol puede obtenerse por cristalización de calcipotriol a partir de mixturas de disolventes orgánicos y agua, tal como por ejemplo por los métodos descritos en WO 94/15912. De acuerdo con lo anterior, la presente invención

50 se refiere al uso de un fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo en la fabricación de alfa-calcidol o calcitriol.

EJEMPLOS

55 General:

Todos los productos químicos, a no ser que se indique otra cosa, eran de fuentes comerciales. La HPLC analítica se realizó en equipo Merck-Hitachi: bomba: L-6200 o L-6000A, detector: L-4000, integrador: D-2500, nivel de ruido 6, sensibilidad 10. La cromatografía se realizó sobre gel de sílice utilizando opcionalmente la técnica flash. 60 Preferiblemente, la sílice utilizada para cromatografía era de Merck KGaA Alemania: LiChroprep® Si60 (15-25 !m). Como eluyentes se utilizaron acetato de etilo, diclorometano, o mixturas apropiadas de acetato de etilo, diclorometano, metanol, y éter de petróleo (40-60) o heptano, a no ser que se indique otra cosa. Los espectros de

resonancia magnética nuclear 1H (NMR) (300 MHz) se registraron en un instrumento Bruker DRX. Se indican valores de desplazamiento químico (5) (en ppm), a no ser que se especifique otra cosa, para soluciones en deuterocloroformo con relación a tetrametilsilano (5 = 0,00) o cloroformo (5 = 7,26) como estándar interno.

5 Ejemplo 1:

Fotoisomerización continua utilizando un reactor fotoquímico de flujo directo

7,5 kg de 1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3(S')-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna

10 5(E)7(E),10(19)-trieno (IIa: X = OR2, R1, R2 = terc-butildimetilsililo, R3 = hidrógeno) que se preparó como ha sido descrito anteriormente por M.J. Calverley, Tetrahedron, vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987, o en WO 87/00834, y 45 g de 9-acetilantraceno se disolvieron en 150 l de metil-terc-butiléter (MTBE) esencialmente exento de oxígeno en atmósfera de nitrógeno con agitación. La mixtura se bombeó continuamente desde un reactor de lotes agitado de 180 l a través de un fotorreactor de flujo continuo que tenía las dimensiones descritas anteriormente en la memoria

15 descriptiva que comprendía una lámpara de mercurio a media presión impurificada con hierro (potencia de entrada 6 kW, UVH5822F-1, suministro de potencia/unidad estabilizadora: 10 kW Heraeus) y al reactor de lotes (caudal aprox. 48 l/min). La temperatura de la mixtura de reacción se mantuvo a aproximadamente 10ºC por enfriamiento del reactor de lotes agitado y el fotorreactor. La circulación y la irradiación de luz se interrumpió cuando podía detectarse menos de 1,5% del material de partida por HPLC (eluyente: n-heptano:EtOAc (100:2), flujo: 3,0 ml/min, columna:

20 LiChrosorb Si60 5 !m, detector UV a 270 nm). El contenido residual del fotorreactor se transfirió al reactor de lotes agitado, el fotorreactor se lavó una sola vez con 10 l de MTBE, y el producto lavado se transfirió también al reactor de lotes agitado. El disolvente se eliminó a vacío para dar 1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil3(S')-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno (IIa: X = OR2, R1, R2 = terc-butildimetilsililo, R3 = hidrógeno) después de cromatografía en concordancia total con los datos descritos por M.J. Calverley en

25 Tetrahedron, vol. 43, No. 20, p. 4618, 1987 para el compuesto 28.

Ejemplo 2:

Calcipotriol

30 1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3(S')-hidroxiprop-1'(E)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)trieno (IIa: X = OR2, R1, R2 = terc-butildimetilsililo, R3 = hidrógeno) obtenido del Ejemplo 1 se desprotege utilizando fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a 60ºC seguido por cromatografía, como se ha descrito anteriormente por M.J. Calverley, Tetrahedron, vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987 o en WO 87/00834. La

35 cristalización en acetato de etilo/hexano que contenía unas cuantas gotas de trietilamina da calcipotriol en concordancia total con los datos descritos por M.J. Calverley en Tetrahedron, vol. 43, No. 20, p. 4618, 1987 para el compuesto 4.

Ejemplo 3:

40 Monohidrato de calcipotriol

El calcipotriol que puede obtenerse como se reseña en el Ejemplo 2 se cristaliza en acetato de etilo/agua como se describe en WO 94/15912 para dar monohidrato de calcipotriol en concordancia total con los datos característicos

45 descritos en dicha patente.

Ejemplo 4:

Fotoisomerización en reactor de lotes agitado frente a fotoisomerización de flujo continuo

50 Una solución exenta de oxígeno de 1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3(S)’-hidroxiprop-1'(E)enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno (IIaaa) en MTBE (1 g/20 ml) que contenía 450 mg de 9-acetilantraceno se fotoisomerizó según dos esquemas diferentes para comparación directa de flujo de lotes frente a flujo continuo. El esquema de fotorreacción se diseñó para permitir tanto flujo en modo de lotes como flujo continuo a través del

55 fotorreactor paralelamente a lo largo del eje longitudinal del reactor: En ambos esquemas, la lámpara que proporcionaba luz UV (lámpara de mercurio a media presión impurificada con hierro de Heraeus: TQ7 18 Z4, 800 W, suministro de potencia Best. No. 56002316), que estaba rodeada por un alojamiento de lámpara de cuarzo que comprendía camisas interior y exterior para refrigeración con agua, estaba situada en el centro de un fotorreactor con pozo de inmersión estándar adaptado para modo operativo de lotes agitados y flujo directo continuo por

60 inclusión de aberturas de entrada y salida que podían cerrarse. La abertura de entrada del fotorreactor estaba situada en el fondo del fotorreactor, y la abertura de salida en la parte superior del fotorreactor inmediatamente por debajo del nivel de la superficie cuando estaba lleno durante la operación, a fin de permitir un flujo en el reactor a lo largo del eje longitudinal de la lámpara sumergida mientras se bombeaba la solución. La lámpara estaba controlada en temperatura por refrigeración del alojamiento de la lámpara con agua de refrigeración (10ºC). El espesor de la capa de irradiación del fotorreactor era 0,7 mm. La mixtura de reacción se mantenía bajo nitrógeno en todo momento.

5 a) Modo de flujo continuo:

En este esquema, las aberturas de entrada y salida del fotorreactor estaban conectadas mediante una bomba a través de mangueras a un depósito. Durante la operación de la bomba, una fracción de la solución procedente del

10 depósito se bombea continuamente y se hace circular repetidas veces al depósito desde el depósito a través del reactor fotoquímico de flujo directo. Aprox. 450 ml de la mixtura de reacción se movían dentro del fotorreactor, mientras que aprox. 1050 ml de la mixtura de reacción se encontraban principalmente en el depósito (el volumen menor restante se mantenía en circulación en las mangueras de conexión). El flujo se controló de modo que estuviera comprendido en el intervalo de 3600 ml/min a 4800 ml/min. La temperatura de la mixtura de reacción se

15 mantuvo siempre a 10ºC por refrigeración del depósito.

b) Modo de lote agitado:

En este esquema, el fotorreactor es el mismo que en el caso anterior, excepto que las aberturas de entrada y salida

20 están ambas cerradas y no se hace funcionar la bomba. La temperatura de la mixtura de reacción se mantuvo siempre a 10ºC por refrigeración del fotorreactor desde el exterior. Adicionalmente, el volumen de la mixtura de reacción de 450 ml se agitó mediante el uso de un imán en el fondo y un agitador magnético para asegurar una agitación y circulación enérgicas alrededor de la lámpara dentro del volumen total del fotorreactor. Se comprobó que la mezcladura era eficaz en dirección tanto vertical como horizontal por inspección visual.

25 El progreso de la reacción se monitorizó extrayendo muestras a intervalos apropiados y analizándolas por HPLC (eluyente: n-heptano:EtOAc (100:2), flujo: 3,0 ml/min, columna: LiChrosorb Si60 5 !m, detector UV a 270 nm). Se utilizó el mismo método para determinación de la pureza. El contenido de impurezas de estructura general IV se determinó por 1H-NMR comparando la integración del sistema triénico de hidrógeno 22/23 a 5,45 ppm frente a la

30 integración del hidrógeno-24 de la cadena lateral a 3,42 ppm. Los resultados de los experimentos se ilustran en la tabla siguiente:

Modo operativo: a) flujo continuo b) lote agitado

Tiempo de irradiación para conversión completa”: 54 min (para 75 g de sustrato) 37 min (para 22,5 g de sustrato)

Tiempo de irradiación/sustrato: 0,72 min/g 1,64 min/g

Pureza de IIIa# (HPLC): 80% 65%

Impureza de estructura general IV# (NMR): mol % 15 mol %

a):98,9%; b): 99,2% # (R1 = terc-butil-dimetilsililo, X = terc-butil-dimetilsililoxi, R3 = hidrógeno)

Estos resultados indican sorprendentemente que la fotoisomerización E-Z de IIaaa da un producto IIIa# con pureza 35 mejorada en un proceso más eficiente con rendimiento espacio-temporal mejorado.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método de isomerización de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general IIa, IIb, IIc, IId o IIe respectivamente:

para dar un derivado de vitamina D de estructura general IIIa, IIIb, IIIc, IIId o IIIe respectivamente:

en donde X representa hidrógeno o -OR2;

R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno o un grupo protector de 10 hidroxi; comprendiendo el método la irradiación de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general IIa, IIb, IIc, IId o IIe respectivamente,

con una fuente de luz adecuada en presencia de un sensibilizador de tripletes con una energía de triplete comprendida en el intervalo de 150-270 kJ/mol en un fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo, en 15 donde dicha solución se desplaza en un solo paso o circula en flujo continuo de pasos múltiples con relación a la fuente de luz en un fotorreactor de flujo directo o reactor fotorreactor de flujo continuo.
2. Un método para producción de calcipotriol {(5Z,7E,22E,24S)-24-ciclopropil-9,10-secocola-5,7,10(19),22-tetraeno

1a-3 -24-triol} o monohidrato de calcipotriol, que comprende los pasos de 20

(i) isomerización de un derivado de vitamina D de estructura general IIaa

para dar un derivado de vitamina D de estructura general IIIaa:

en donde R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

10 con una fuente de luz adecuada en presencia de un sensibilizador de tripletes con una energía de triplete comprendida en el intervalo de 150-270 kJ/mol;

caracterizado porque dicha solución se mueve en flujo de un solo paso o flujo continuo de pasos múltiples con relación a la fuente de luz en un fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo;

(ii) cuando R1 y/o R2 y/o R3 no son hidrógeno, retirada del o de los grupos protectores de hidroxi R1 y/o R2 y/o R3 del compuesto de estructura general IIIa para generar calcipotriol; y

(iv) opcionalmente, cristalización del calcipotriol en una mixtura de un disolvente orgánico y agua para dar 20 monohidrato de calcipotriol.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R3 representa hidrógeno y X representa -OR2.
4. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R1 y R2 representan 25 alquilsililo o hidrógeno.
5. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R1 y R2 representan tercbutildimetilsililo y R3 representa hidrógeno.

30 6. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el fotorreactor de flujo directo reactor fotorreactor de flujo continuo es un reactor de flujo tubular esencialmente axi-simétrico en el cual la solución se desplaza paralelamente al eje longitudinal central.
7. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la solución se recoge 35 múltiples veces y se recircula a través del fotorreactor de flujo directo o el reactor fotorreactor de flujo continuo.
8. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual una fracción de la solución total se hace circular continua y repetidas veces desde uno o más depósitos a través del fotorreactor de flujo directo

o reactor fotorreactor de flujo continuo al o a los depósitos, en el cual la solución se mezcla opcionalmente y se

controla en temperatura en dicho o dichos depósitos. 5
9. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la fuente de luz comprende una lámpara de mercurio a media presión impurificada con hierro.
10. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la fuente de luz 10 proporciona luz UV comprendida en particular en el intervalo de 300 a 340 nm.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, en el cual la lámpara de mercurio a media presión opera con una alimentación de potencia eléctrica de 3 a 7 kW.

15 12. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el sensibilizador de tripletes se selecciona del grupo constituido por antraceno, 9-acetilantraceno, ácido antraceno-9-carboxílico, antraceno-carboxaldehído, fenazina, ácido antraceno-9-sulfónico, 4,4-bis(dimetoxi)tiobenzofenona, 4,4bis(dimetilamino)benzofenona, 4,4-bis(dimetilamino)tiobenzofenona, 4,4-bis(dimetoxi)benzofenona, y 9,10difenilantraceno, o mixturas de los mismos.
13. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el disolvente se selecciona del grupo constituido por diclorometano, terc-butilmetil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, hexano, heptano, tolueno, trietilamina, o mixturas de los mismos.

25 14. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la isomerización se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 35ºC en una atmósfera inerte.
15. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-14, en el cual el reactor de flujo tubular esencialmente axi-simétrico comprende al menos dos espacios tubulares concéntricos alineados coaxialmente, tales

30 como cilindros o tubos que se extienden longitudinalmente, localizados uno dentro de otro, en donde un espacio tubular interior proporciona un alojamiento permeable a la luz para una fuente de luz, y en donde un espacio tubular exterior proporciona una cámara de reacción.
16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en el cual la cámara de reacción está definida por una 35 separación entre el tubo limitante interior y el tubo limitante exterior de 2 mm a 15 cm.
17. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el sensibilizador de tripletes está presente en una ratio molar de 0,08 a 0,35 moles de sensibilizador de tripletes/mol de derivado de vitamina D, y en el cual los derivados de vitamina D están disueltos en el disolvente en una concentración

40 comprendida en el intervalo de 0,025 g-0,1 g/ml de disolvente.
18. Un método de preparación de calcipotriol o monohidrato de calcipotriol que comprende en uno o más pasos el método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

45 19. Un método de isomerización de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general IIaaa:

para dar un derivado de vitamina D de estructura general IIIaaa,

5 comprendiendo el método la irradiación de una solución de un derivado de vitamina D de la estructura general IIaaa, con una fuente de luz adecuada en presencia de un sensibilizador de tripletes con una energía de triplete comprendida en el intervalo de 150-270 kJ/mol;

en el cual dicha solución se desplaza en flujo continuo de pasos múltiples con relación a la fuente de luz en un

10 fotorreactor de flujo directo o un reactor fotorreactor de flujo continuo; caracterizado porque una fracción de la solución total se hace circular continua y repetidas veces al depósito desde un depósito a través del fotorreactor de flujo directo o reactor fotorreactor de flujo continuo.
20. Un método para la fabricación de una formulación farmacéutica o medicamento que contiene calcipotriol o

15 monohidrato de calcipotriol, tal como una crema, un ungüento o un gel que comprende el método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19.
21. Uso de un fotorreactor de flujo directo o reactor fotorreactor de flujo continuo en la fabricación de calcipotriol o

hidrato de calcipotriol. 20
22.

El uso de un fotorreactor de flujo directo o reactor fotorreactor de flujo continuo en la fabricación de alfa-calcidol o calcitriol.
23.

El uso de acuerdo con la reivindicación 21 en el cual el fotorreactor de flujo directo o reactor fotorreactor de flujo

25 continuo es un reactor de flujo tubular esencialmente axi-simétrico en el cual un alojamiento de lámpara alargado está situado en posición esencialmente central en una porción interior de la cámara de reacción y en el cual dicho alojamiento de la lámpara está alineado longitudinalmente con la dirección de flujo.

Figura 1

Figura 2