ES2272198B1 - Procedimiento para la obtencion de hidrato de calcipotriol. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la obtención de hidrato de calcipotriol. Se describe un procedimiento para la obtención de hidrato de calcipotriol, consistente en la reacción de calcipotriol anhidro con agua en ausencia de disolventes orgánicos.
Description
Procedimiento para la obtención de hidrato de
Calcipotriol.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para obtener cristales de hidrato de Calcipotriol.
Tanto el Calcipotriol, como el hidrato de Calcipotriol han
demostrado ser muy útiles como agentes terapéuticos en el
tratamiento de la psoriasis.
El hidrato de Calcipotriol ha sido descrito en
Acta Crystallographica. Section C, Crystal Structure Communication
col. C49, nº 3, 1993, 618-621, y en WO 94/15912 (ES
2111287) se da a conocer un procedimiento para su obtención a partir
de soluciones en disolventes orgánicos y agua. Este método tiene
varios inconvenientes:
- hay que eliminar posteriormente los
disolventes orgánicos empleados, una desventaja desde el punto de
vista ambiental y contrapuesto a la química "limpia";
- hay pérdida de rendimiento en la
transformación, porque parte de éste queda en los disolventes o
aguas madres;
- como en la mayoría de los productos
cristalizados en presencia de disolventes orgánicos, el producto
final suele contener restos de disolventes orgánicos, un aspecto
muy importante y legislado en relación con los principios activos
farmacéuticos.
Los autores de la presente invención,
considerando el estado de la técnica al respecto, expuesto en el
párrafo anterior, han descubierto que, sorprendentemente, el hidrato
de Calcipotriol puede ser obtenido en medio totalmente acuoso,
exento de disolventes orgánicos y con rendimientos prácticamente
del 100%.
El descubrimiento de este proceso presenta
varias ventajas respecto al conocido, las cuales están
directamente relacionadas con dicha sorprendente posibilidad de
obtener el producto exclusivamente en agua:
- no tener que eliminar posteriormente las aguas
madres formadas a base de disolventes orgánicos;
- la obtención de un producto exento de
disolventes orgánicos residuales,
- no tener pérdida de producto durante el
proceso, puesto que el rendimiento es del 100%, lo que por otra
parte lleva a una ventaja adicional al no tener pérdidas de un
producto de elevada potencia y toxicidad en disolventes madres, y
que por consiguiente también debe ser eliminado con éstos o
necesitar de un proceso adicional para su recuperación.
En concordancia con el proceso de la invención,
los cristales de Calcipotriol anhidro se suspenden en agua y se
dejan en reposo o, preferiblemente agitando, durante el tiempo
necesario para su transformación en hidrato (monohidrato) de
Calcipotriol. El proceso de hidratación puede ser controlado, si
se desea, pudiéndose aislar el producto cuando está parcialmente
hidratado y reanudar la hidratación mediante una nueva suspensión
y agitación en agua. Proceso que puede ser repetido cuantas veces
sea necesario.
El tiempo necesario para la total hidratación
puede variar desde varias horas a varios días, dependiendo del
tamaño de los cristales del calcipotriol anhidro.
El proceso se puede realizar a temperaturas
entre 0 y 100ºC, siendo preferible el rango de 15 a 30ºC.
La proporción de agua puede variar de 1 a 200
partes de agua por parte de Calcipotriol, siendo preferible de 50 a
100 partes de agua.
Preferentemente el pH de la solución se mantiene
mayor de 7, ventajosamente por adición de amoniaco o una amina de
peso molecular bajo: dietilamina, isopropilamina, trietilamina,
etc.
Una vez acabada la transformación de cristales,
éstos se aíslan por procedimientos conocidos como la filtración o
centrifugación y, finalmente, se elimina la humedad o el exceso de
agua por métodos conocidos como el secado a vacío.
Los cristales de hidrato de Calcipotriol
obtenidos por este método se pueden utilizar en medicina, por
ejemplo, como agentes anti-psoriáticos.
La presente invención se explica, pero no se
limita, en los ejemplos siguientes:
15,0 g de Calcipotriol anhidro fueron
suspendidos en 150 ml de agua desionizada, se añadieron 0,35 ml de
amoniaco concentrado y se mantuvieron en agitación durante durante
20 horas a 25ºC y en atmósfera de nitrógeno. Tras este tiempo, el
producto se filtró, se dejó escurrir y se secó a vacío durante 5
horas a 25ºC.
Se analizó el contenido de agua por
termogravimetría (TG) y por calorimetría diferencial de barrido
(DSC). En algunos casos, las reproducciones de este ejemplo dieron
pérdidas de agua inferiores al 4%, sin embargo, en estos casos, el
producto aislado pudo someterse de nuevo al mismo proceso hasta
obtener la hidratación correspondiente al hidrato.
Se obtuvieron así entre 15,3 y 15,5 g de hidrato
de Calcipotriol.
10,0 g de Calcipotriol anhidro fueron
suspendidos en 100 ml de agua desionizada, se añadieron 0,25 ml de
amoniaco concentrado y se mantuvieron en agitación durante 12 horas
a 40ºC y en atmósfera de nitrógeno. Tras este tiempo, el producto se
filtró, se dejó escurrir y se secó a vacío durante 5 horas a
25ºC.
Se obtuvieron así 10,3 g de hidrato de
Calcipotriol.
15,0 g de Calcipotriol anhidro fueron
suspendidos en 150 ml de agua desionizada, se añadieron 0,35 ml de
amoniaco concentrado y se mantuvieron en agitación durante 50 horas
a 25ºC y en atmósfera de nitrógeno. Tras este tiempo, el producto se
filtró, se dejó escurrir y se secó a vacío durante 5 horas a
25ºC.
Se obtuvieron así 15,5 g de hidrato de
Calcipotriol.
Presenta una banda ancha a
3.600-3.100 cm^{-1} y absorciones a 1.088, 1.061,
1.020, 965, 907 y 895 cm^{-1}.
Se observa la pérdida de agua entre 100 y 130ºC,
con un "onset" alrededor de 116ºC.
Muestra una pérdida de entre 4% y 5%.
El monohidrato corresponde al 4,2%, pero a veces
el producto es también obtenido con un cierto grado de humedad,
además del agua de hidratación.
Claims (7)
1. Procedimiento para la obtención de hidrato de
Calcipotriol consistente en hacer reaccionar Calcipotriol anhidro
con agua, en ausencia de disolventes orgánicos, obteniendo hidrato
de Calcipotriol.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque comprende una etapa de suspensión de
Calcipotriol anhidro en agua, en ausencia de disolventes
orgánicos, y una etapa de permanencia de dicha suspensión, durante
la cual se forma el hidrato de Calcipotriol.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque tras dicha etapa de permanencia tiene
una etapa de separación del hidrato de Calcipotriol formado y unas
nuevas etapas de suspensión de Calcipotriol anhidro en agua y de
permanencia.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 2 ó 3, caracterizado porque dicha etapa de
permanencia se realiza a una temperatura comprendida entre 15ºC y
30ºC.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la proporción
de agua está comprendida entre 1 a 200 partes de agua por parte de
Calcipotriol anhidro, preferiblemente está comprendida entre 50 a
100 partes de agua por parte de Calcipotriol anhidro.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el pH de la
solución se mantiene mayor de 7.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque se adiciona amoniaco o una amina del
grupo formado por dietilamina, isopropilamina y trietilamina.
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| LARSEN et al. Acta Crystallographica 1993, vol. C49, nº 3, páginas 618-621. "Structure and absolute configuration of a monohydrate of calcipotriol". Todo el documento. * |
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