ES2391545T3 - Compuestos para su utilización en el tratamiento de neuropatías periféricas - Google Patents

Compuestos para su utilización en el tratamiento de neuropatías periféricas Download PDF

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Abstract

Compuesto con la fórmula (I) siguiente:en la que:- n representa 1 o 2,- A1, A2 y A3, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilolineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono,- R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4átomos de carbono, y- Y es -OH, >=O o -SH;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,para su utilización en la prevención o el tratamiento de neuropatías periféricas.

Description

Compuestos para su utilización en el tratamiento de neuropatías periféricas
5 La presente invención se refiere a un compuesto para su utilización en el tratamiento de neuropatías periféricas.
Las neuropatías periféricas, también conocidas con el nombre de neuritis periféricas, engloban al grupo de enfermedades de los nervios periféricos. Se distingue entre neuropatías periféricas asimétricas, que incluyen las mononeuropatías únicas o múltiples, y las neuropatías periféricas simétricas o polineuropatías.
10 Tal y como se recuerda en el resumen de las recomendaciones profesionales sobre el diagnóstico de neuropatías periféricas, emitido por la Haute Autorité de Santé (HAS, Francia) en mayo de 2007, las neuropatías periféricas se pueden identificar por:
15 - Síntomas sensoriales: parestesia, disestesia, hipostesia, dolor, trastornos del equilibrio, síntomas subjetivos distales;
-
Síntomas motores: debilidad, en particular de las caras anterolaterales de las piernas, una debilidad proximal o
difusa, calambres musculares en reposo o fasciculaciones, o 20
-
Síntomas neurovegetativos: malestar ortostático o postprandial, problemas de sudoración, trastornos urinarios, disfunción eréctil y problemas de eyaculación, diarrea motora, sensación de plenitud gástrica, síntomas tróficos, aparición de hiperqueratosis después de una ulceración indolora en los puntos de apoyo de la planta del pie.
25 En niños, las circunstancias de revelación pueden ser particulares: problemas en la escritura, hipotonía arrefléxica (infantil), retraso en el desarrollo motriz y pies planos vagos (en menores de 4 años).
En general, el cuadro de una neuropatía periférica es sensomotriz y simétrico.
30 Las etiologías más frecuentes de las neuropatías periféricas incluyen, principalmente, diabetes en tratamiento, un consumo regular y excesivo de alcohol, así como una insuficiencia renal crónica. Asimismo se puede tratar de neuropatías infecciosas (principalmente debido a herpes), neuropatías inducidas por radiación, neuropatías asociadas a procesos inflamatorios, neuropatías resultantes de lesiones post-traumáticas o post-quirúrgicas (por ejemplo, post-ciática), neuropatías asociadas a posibles antecedentes familiares de neuropatía, y neuropatías
35 asociadas a ciertos medicamentos, principalmente de las siguientes clases: agentes antimitóticos, antibióticos, antivirales, anti-arrítmicos, antirreumáticos, inmunosupresores, antipsicóticos, antiepilépticos, agentes contra la lepra
o la tuberculosis.
En lo que respecta más particularmente a las neuropatías periféricas inducidas por ciertos medicamentos, esto
40 ocurre principalmente durante quimioterapia contra el cáncer. En efecto, numerosos medicamentos, principalmente con actividad citostática o antimitótica, utilizados en estas terapias inducen una neuropatía periférica que en general se manifiestan por síntomas sensoriales.
Así, el cisplatino, utilizado en el tratamiento de diferentes cánceres, tiene como efecto secundario más importante
45 inducir la aparición de neuropatías periféricas sensoriales, en particular la pérdida de sensibilidad de las extremidades distales asociadas a una degeneración axónica de las neuronas sensoriales (Thompson y col. (1984) Cancer 54: 1269 – 1275).
La respuesta principal consiste en disminuir las dosis administradas de estos medicamentos o bien interrumpir el 50 tratamiento, disminuyendo por tanto su eficacia terapéutica.
Es por lo tanto necesario disponer de compuestos neuroprotectores susceptibles de prevenir o tratar las neuropatías periféricas, particularmente aquellas asociadas a la toma de medicamentos.
55 A este respecto, el factor de crecimiento nervioso (NGF) es el compuesto destinado al tratamiento de neuropatías periféricas sobre el que hay disponibles más datos. También se ha demostrado in vitro que el NGF contrarrestaba la reducción del crecimiento, asociado al cisplatino, de neuritas de los ganglios raquídeos dorsales de ratas (Konings y col. (1994) Brain Res. 640: 195 – 204), y que el NGF in vivo en ratones promueve la curación de una neuropatía periférica inducida por cisplatino (Aloe y col. (2000) Auton Neurosci. 86: 84 – 93). Sin embargo, los diferentes ensayos clínicos realizados en seres humanos con el NGF no han sido concluyentes, principalmente debido a los efectos secundarios asociados a su utilización, lo que ha llevado a considerar modos de administración por transferencia de genes (Chattopadhyay y col. (2004) Brain 127: 929 – 939), cuyas dificultades de aplicación son bien conocidas.
Por tanto, aún falta encontrar un compuesto alternativo al NGF para el tratamiento de neuropatías periféricas que se pueda administrar fácilmente en seres humanos.
El estiripentol (Diacomit), o 4,4-dimetil-1-[(3,4-metilendioxi)-fenil]-1-penten-3-ol, es un antiepiléptico indicado en
10 epilepsia mioclónica infantil grave, además de su combinación con valproato de sodio y clobazam, cuando es insuficiente para controlar las convulsiones (Chiron y col. (2000) Lancet 356: 1638 – 1642).
15 Entre sus efectos principales, el estiripentol inhibe la recaptación de ácido gamma-aminobutírico (GABA) y es por tanto un inhibidor de diversas isoenzimas del citocromo P450, incluyendo CYP1A2 y CYP3A4 (Tran y col. (1997) Clin. Pharmacol. Ther. 62: 490 – 504).
Resumen de la invención
20 La presente invención se deriva del descubrimiento inesperado por parte de los inventores de que el estiripentol presentaba un efecto neutro protector equivalente al del NGF en un modelo in vitro de neuropatía periférica.
Así, la presente invención se refiere a un compuesto con la fórmula (I) siguiente, 25
en la que: 30 - n representa 1 o 2,
-
A1, A2 y A3, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono,
35 - R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, y
-
Y representa -OH, =O o -SH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su utilización en el tratamiento de neuropatías periféricas.
5 La presente invención también se refiere a la prevención o el tratamiento de neuropatías periféricas en un individuo, en la que al individuo se le administra una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de un compuesto con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10 En una forma de realización particular del compuesto, o de la prevención o del tratamiento, como se ha definido anteriormente, el compuesto con la fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con al menos un compuesto adicional para la prevención o el tratamiento de neuropatías periféricas y/o con al menos un compuesto citostático o antimitótico adicional como se define en las reivindicaciones.
15 La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, que comprende como principio activo, al menos un compuesto con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un compuesto adicional para la prevención o el tratamiento de neuropatías periféricas y/o al menos un compuesto citostático o antimitótico adicional como se define en las reivindicaciones, opcionalmente asociado a un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20 La presente invención también se refiere a productos que contienen:
-
al menos un compuesto con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y 25
-
al menos un compuesto adicional para la prevención o el tratamiento de neuropatías periféricas, y/o
-
al menos un compuesto citostático o antimitótico adicional,
30 como producto de combinación para una utilización simultánea, separada o secuencial en el tiempo para la prevención o el tratamiento de neuropatías periféricas.
Descripción detallada de la invención
35 Compuesto con la fórmula (I)
Preferentemente, la fórmula (I) anterior está representada por la fórmula (II) siguiente:
en la que n, A1, A2, A3 y R1 son como se han definido anteriormente. Más preferentemente, la fórmula (I) o (II) anterior está representada por la fórmula (III) siguiente:
El compuesto con la fórmula (III) es el estiripentol o 4-dimetil-1-[(3,4-metilenodioxi)-fenil]-1-penten-3-ol.
5 Como será evidente para el experto en la materia, las fórmulas (I), (II) y (III) definidas anteriormente representan los diferentes estereoisómeros incluidos en estas fórmulas o sus mezclas, en particular en sus mezclas racémicas.
Así, el compuesto con la fórmula (III) puede ser un compuesto con la fórmula (IIIa), un compuesto con la fórmula (IIIb), o una mezcla del compuesto con la fórmula (IIIa) y el compuesto con la fórmula (IIIb), en particular la mezcla 10 racémica de los mismos.
Entre los grupos alquilo preferidos de acuerdo con la invención, se pueden mencionar en particular los grupos 15 metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo y t-butilo. Los átomos de cloro, yodo, bromo o flúor son átomos de halógeno preferidos de acuerdo con la invención.
La patente FR 2 173 691 describe la síntesis del estiripentol, en particular a partir de (metilendioxi-3,4-fenil)-1-dimetil4,4-penten-1-en-3. La persona experta también puede sintetizar fácilmente otros compuestos con la fórmula (I) a 20 partir de las enseñanzas de este documento.
Utilización terapéutica
Las "neuropatías periféricas" son muy conocidas por los expertos en la materia y están definidas en general en la
25 síntesis de las recomendaciones profesionales sobre el diagnóstico de neuropatías periféricas, emitido por la Haute Autorité de Santé (HAS, Francia) en mayo de 2007 y en el artículo (Bouhassira (2008) Presse Med 37: 311 – 314) así como en el artículo (Bouhassira y col. (2008) Pain 136: 380 – 7).
Más en particular, las neuropatías de acuerdo con la invención pueden ser neuropatías periféricas asimétricas o 30 simétricas. Preferentemente, las neuropatías periféricas de acuerdo con la invención son simétricas.
Además, las neuropatías de acuerdo con la invención preferentemente están asociadas a, o se manifiestan por:
-
Síntomas sensoriales: tales como parestesia, disestesia, hipostesia, dolor, trastornos del equilibrio, o síntomas 35 subjetivos distales; o
-
Síntomas motores: tales como debilidad, en particular de las cavidades anterolaterales de las piernas, una debilidad proximal o difusa, calambres musculares en reposo o fasciculaciones, o
-
Síntomas neurovegetativos: tales como malestar ortostático o postprandial, problemas de sudoración, trastornos urinarios, disfunción eréctil y/o problemas de eyaculación, diarrea motora, sensación de plenitud gástrica, síntomas tróficos, aparición de hiperqueratosis después de una ulceración indolora en los puntos de apoyo de la planta del pie.
5 Más preferentemente, las neuropatías periféricas de acuerdo con la invención están asociadas o se manifiestan por síntomas sensomotrices, en particular por síntomas sensoriales, y más en particular por dolor.
Las neuropatías periféricas de acuerdo con la invención en particular pueden estar asociadas a, surgir de, o estar 10 inducidas por diabetes en tratamiento, un consumo regular y excesivo de alcohol, una insuficiencia renal crónica, una infección (neuropatía infecciosa), tal como herpes, irradiación (neuropatías inducidas por radiación), un proceso inflamatorio, lesiones post-traumáticas o post-quirúrgicas, por ejemplo, post-ciática, neuropatías asociadas a posibles antecedentes familiares, y neuropatías asociadas a ciertos medicamentos, principalmente de las siguientes clases: agentes antimitóticos, antibióticos, antivirales, anti-arrítmicos, antirreumáticos, inmunosupresores,
15 antipsicóticos, antiepilépticos, agentes contra la lepra o la tuberculosis. Sin embargo, en el marco de la presente invención, se prefiere que las neuropatías periféricas estén asociadas a, inducidas por, o surjan por la toma de medicamentos, en particular agentes citostáticos o antimitóticos.
Los medicamentos o compuestos citostáticos o antimitóticos son muy conocidos por la persona experta. Se trata de
20 medicamentos o de compuestos que previenen o limitan la multiplicación o división celular. Estos medicamentos o compuestos están indicados principalmente para el tratamiento de enfermedades en las que se produce una multiplicación celular anormal, tales como cánceres y enfermedades proliferativas.
Preferentemente, los medicamentos o compuestos citostáticos o antimitóticos de acuerdo con la invención se
25 seleccionan del grupo constituido por derivados del platino, tales como el cisplatino, satraplatino, carboplatino y oxaliplatino, vincristina, vinblastina, doxorrubicina y los taxoides.
Posología y administración
30 Preferentemente, el compuesto con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis unitaria de 5 mg/kg a 100 mg/kg. Además, el compuesto con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra preferentemente en un régimen de dosificación de 10 mg/kg/día a 200 mg/kg/día.
35 También preferentemente, el compuesto con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una forma conveniente para su administración por vía oral
o rectal. Así, el compuesto con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se presenta preferentemente en forma de polvo, bolsitas, comprimidos, cápsulas o supositorios.
Compuesto adicional
Como se utiliza en el presente documento, los compuestos o productos están "combinados" o en "combinación" cuando están asociados de forma que puedan interactuar, o que sus efectos se superponen temporalmente, en la
45 persona a la que se le ha administrado. Así, los compuestos o productos se pueden administrar juntos, dentro de una misma composición farmacéutica, o por separado, es decir, en formas galénicas diferentes y/o por vías de administración distintas y/o o en tiempos o períodos de administración separados.
Cuando el compuesto con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o la sal farmacéuticamente aceptable del
50 mismo, se combina con al menos un compuesto adicional para la prevención o el tratamiento de neuropatías periféricas, preferentemente su administración es tal que sus efectos terapéuticos son acumulativos, de manera aditiva o sinérgica.
Los compuestos adicionales para la prevención o el tratamiento de neuropatías periféricas de acuerdo con la
55 invención son muy conocidos por la persona experta y están descritos, en particular, en Stojkovic & Donzé (2001) Neurologies 3: 291 – 301 y en la conferencia de consenso y las recomendaciones de la Canadian Pain Society (2007) Pain Res Manag. 12: 13 – 21. En general se trata de compuestos neuroprotectores y/o analgésicos. Preferentemente, en el marco de la presente invención, el compuesto adicional para la prevención o el tratamiento de neuropatías periféricas se selecciona del grupo constituido por NGF, BDNF, CNTF, IGF-I, NT-3 y L-carnitina.
El BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), el CNTF (factor neurotrófico ciliar), el IGF-I (factor de crecimiento análogo a la insulina-I), y la NT-3 (neurotrofina-3) se describen en Apfle y Kessler (1995) Bailliere´s Clin. Neurol. 4: 593 – 606. La L-carnitina se describe en Uzun y col. (2005) Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 45: 343 – 51.
5 Cuando el compuesto con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con al menos un compuesto citostático o antimitótico adicional como se han definido anteriormente, preferentemente su administración es tal que los efectos del compuesto con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, contrarrestan al impedir, limitar, o
10 reparar sus consecuencias, los efectos pro-neuropáticos del compuesto citostático o antimitótico adicional.
Descripción de las figuras
Figura 1
15 La figura 1 muestra los efectos del vehículo (control), el estiripentol (1, 3, 10 μM) y el NGF (5 ng/ml) sobre la longitud total de las neuritas (eje y, en μm) en ausencia y en presencia de cisplatino (4,5 μg/ml) durante 24 horas.
Cada columna representa la media ± error estándar de la media (SEM, n = 12 mediciones por grupo).
20 El asterisco (*) representa p < 0,05 en comparación con los respectivos controles (vehículo; sin cisplatino), la almohadilla (#) representa p < 0,05 en comparación con los controles tratados con cisplatino (ANOVA o prueba de Kruskal Wallis seguida del test de Student Newman Keuls o de Dunn, respectivamente).
25 Figura 2
La figura 2 muestra los efectos del vehículo (control), el estiripentol (1, 3, 10 μM) y el NGF (5 ng/ml) sobre el número de cuerpos celulares (eje y) en ausencia y en presencia de cisplatino (4,5 mg/ml) durante 24 horas.
30 Cada columna representa la media ± SEM (n = 12 mediciones por grupo).
El asterisco (*) representa p < 0,05 en comparación con los respectivos controles (vehículo; sin cisplatino), la almohadilla (#) representa p < 0,05 en comparación con los controles tratados con cisplatino (prueba de Kruskal Wallis seguida del test de Dunn).
35 Figura 3
La Figura 3 muestra los efectos de vehículo (control), el estiripentol (1, 3, 10 μM) y el NGF (5 ng/ml) sobre la liberación celular de LDH (eje y, valor de la densidad óptica (DO)) en ausencia o presencia de cisplatino (4,5 mg/ml)
40 durante 24 horas.
Cada columna representa la media ± SEM (n = 6 mediciones/grupo).
El asterisco (*) representa p < 0,05 en comparación con los respectivos controles (vehículo; sin cisplatino), la
45 almohadilla (#) representa p < 0,05 en comparación con los controles tratados con cisplatino (prueba de Kruskal Wallis seguida del test de Dunn).
Ejemplo
50 El objetivo del estudio realizado por los inventores era estudiar los efectos neuroprotectores del estiripentol en un modelo in vitro de neuropatías periféricas. Más en particular, han estudiado la supervivencia de neuronas sensoriales extraídas de los ganglios raquídeos dorsales de embriones de rata puestos en cultivo en presencia de un agente citotóxico, el cisplatino, aplicado conjuntamente con estiripentol.
55 Procedimientos
Se llevó a cabo un co-cultivo durante 5 días de neuronas sensoriales (~ 5 – 10 % de la población de células cultivadas) asociadas a células de Schwann y fibroblastos (~ 95 – 90 % de la población de células cultivadas) en un medio adecuado como se describe en Hall y col. (1997) J. Neurosci. 17: 2775 – 2784.
Al quinto día, el cultivo celular se incubó durante 24 horas en presencia de DMSO (0,1 %, vehículo líquido) y de estiripentol (lote 162, Biocodex, Francia) a concentraciones de 1, 3, y 10 μM o en presencia de NGF (Ref. 13290 – 010 Invitrogen, Francia) (5 ng/ml), seleccionado como producto de referencia. Estas sustancias se asocian, o no, con
5 cisplatino (Ref. P4394, Sigma, Francia) (4,5 mg/ml).
A continuación se determina la densidad de las redes neuríticas (axones y dendritas) marcadas con un anticuerpo dirigido contra �-tubulina (Ref. T8660, Sigma, Francia) midiendo su longitud, y el número de cuerpos celulares que se visualizan utilizando un anticuerpo dirigido contra MAP2 (Ref. M4403, Sigma, Francia), como indica Gill &
10 Windebank (1998) J. Clin. Invest. 101: 2842 – 2850. Además, se determina la cantidad de lactato deshidrogenasa (LDH) (kit de detección, Ref. 1 644 793, Roche) liberada al medio extracelular, cantidad que es proporcional al número de células dañadas o muertas a causa de la lisis celular inducida por el cisplatino, como se indica por Koh y Choi (1987) J Neurosci Methods 20: 83 – 90.
15 Resultados
Como cabría esperar, el cisplatino induce una disminución en la densidad de las redes neuríticas (Fig. 1) y la degeneración de los cuerpos celulares (Fig. 2) asociada a una lisis celular (Fig. 3). En contraste, el NGF a una concentración de 5 ng/ml presenta actividad neurotrófica (Fig. 1, Fig. 2) y neuroprotectora (Fig. 1 a 3).
20 En cuanto al estiripentol, tiene el efecto de reducir la disminución de la densidad de las redes neuríticas (Fig. 1) y el número de cuerpos celulares neuronales (Fig. 2) inducida por el cisplatino. Además, los resultados obtenidos después de la dosificación de la LDH mostraron un efecto neuroprotector del estiripentol (Fig. 3). Así, en este modelo in vitro de neuropatía periférica, el estiripentol (1 – 10 μM) presenta una actividad neuroprotectora similar a la del NGF (5 ng/ml).

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto con la fórmula (I) siguiente:
    5 en la que:
    -
    n representa 1 o 2, 10
    -
    A1, A2 y A3, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono,
    -
    R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 15 átomos de carbono, y
    -
    Y es -OH, =O o -SH;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    20 para su utilización en la prevención o el tratamiento de neuropatías periféricas.
  2. 2. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según la reivindicación 1,
    de la fórmula (II) siguiente: 25
    en la que n, A1, A2, A3 y R1 son como se definen en la reivindicación 1.
    30 3. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según la reivindicación 1
    o 2, de la fórmula (III) siguiente: 4. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 3, en el que la neuropatía periférica está asociada a un dolor. 5
  3. 5. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la neuropatía periférica está asociada a la toma de un medicamento.
  4. 6. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según la reivindicación 5, 10 en el que el medicamento es citostático o antimitótico.
  5. 7. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para una administración de una dosis unitaria de 5 mg/kg a 100 mg/kg.
    15 8. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para una administración con un régimen de dosificación de 10 mg/kg/día a 200 mg/kg/día.
  6. 9. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 8, en una forma adecuada para una administración por vía oral o rectal. 20
  7. 10.
    Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en forma de polvo, bolsitas, comprimidos, cápsulas o supositorios.
  8. 11.
    Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según cualquiera de las
    25 reivindicaciones 1 a 10, combinado con al menos un compuesto adicional destinado a la prevención o al tratamiento de neuropatías periféricas.
  9. 12. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según la reivindicación
    11, donde el compuesto adicional destinado a la prevención o al tratamiento de neuropatías periféricas se selecciona 30 del grupo constituido por el NGF, BDNF, CNTF, IGF-I, NT-3 y L-carnitina.
  10. 13. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, combinado con al menos un compuesto citostático o antimitótico adicional.
    35 14. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización según la reivindicación 13, en el que el compuesto citostático o antimitótico adicional se selecciona del grupo constituido por cisplatino, satraplatino, carboplatino, oxaliplatino, vincristina, vinblastina, doxorrubicina, y los taxoides.
  11. 15. Composición farmacéutica, que comprende como principios activos al menos un compuesto con la
    40 fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un compuesto adicional como se define en la reivindicación 12 y/o al menos un compuesto adicional como se define en la reivindicación 13 o 14, opcionalmente en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    45 16. Productos que contienen:
    -
    al menos un compuesto con la fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
    -
    al menos un compuesto adicional como se define en la reivindicación 11 o 12, y/o
    -
    al menos un compuesto adicional como se define en la reivindicación 13 o 14, como producto de combinación para
    una utilización simultánea, separada o secuencial en el tiempo para la prevención o el tratamiento de neuropatías 5 periféricas.
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