ES2380229T3

ES2380229T3 - Formas orales sólidas de ebastina

Info

Publication number: ES2380229T3
Application number: ES06830886T
Authority: ES
Inventors: Jordi Roma Millan; José MESTRE CASTELL; José Mª SUÑÉ NEGRE
Original assignee: Simbec Iberica SL
Current assignee: Simbec Iberica SL
Priority date: 2005-11-04
Filing date: 2006-10-20
Publication date: 2012-05-09
Anticipated expiration: 2026-10-20
Also published as: EP1944028B1; ES2277767A1; WO2007051877A1; ATE536873T1; ES2277767B1; PT1944028E; EP1944028A1; US20090304791A1

Abstract

Se describen composiciones en forma de matrices que consisten endispersiones sólidas de ebastina en tensioactivos no iónicos queposeen un HLB entre 10 y 20 y un punto de fusión entre 30° C y 70° C, así como formas farmacéuticas orales sólidas de ebastina quecomprenden dichas matrices, particularmente comprimidos, que presentan buenas propiedades en. cuanto a solubilidad y biodisponibilidad, y una estabilidad mejorada.

Description

Formas orales sólidas de ebastina. Campo de la técnica La presente invención se refiere a formas farmacéuticas orales sólidas de ebastina que comprenden una matriz que

consiste en una dispersión sólida de dicho principio activo en tensioactivos no iónicos, de manera que dichas formas presentan buenas propiedades en cuanto a solubilidad y biodisponibilidad, y una estabilidad mejorada. Estado de la técnica anterior La ebastina es un compuesto antihistamínico y antialérgico que responde a la siguiente fórmula

y fue descrito en la solicitud de patente europea EP-A-0134124.

Para la preparación de formas farmacéuticas de administración oral, dicho compuesto presenta como inconveniente su carácter predominantemente hidrofóbico que provoca una baja solubilidad del mismo en agua y, en consecuencia, reduce la biodisponibilidad del fármaco.

En la solicitud de patente europea EP-A-0575481 se proponen composiciones líquidas acuosas de ebastina y otros compuestos similares, para su administración por vía oral, que están exentas de tensioactivos y contienen polietilenglicol como agente solubilizante.

En la solicitud de patente española ES-A-2107375 se describen composiciones orales líquidas de ebastina que contienen una mezcla de ácidos carboxílicos hidroxilados, tensioactivos no iónicos y polioles de cadena media.

La solicitud de patente europea EP-A-0614362 describe formas orales sólidas de ebastina, principalmente comprimidos, que se caracterizan porque la ebastina que contienen está micronizada, de manera que las partículas del principio activo tienen las siguientes características en cuanto a tamaño:

-: tamaño máximo inferior a 200 !m,

-: granulometría media entre 0,5 y 15 !m,

-: preferiblemente el 90% de las partículas tiene una granulometría inferior a 25 !m,

y esto hace que las formas orales sólidas presenten una velocidad de disolución inicial superior a la que se obtiene si la ebastina no está micronizada.

La micronización es un proceso industrial adicional, que requiere el empleo de maquinaria compleja y de coste elevado, lo que encarece el principio activo. Además, al presentar una superficie específica muy elevada en contacto con el exterior, el principio activo micronizado resulta más sensible a los procesos degradativos producidos por el contacto con el agua, el aire y los excipientes farmacéuticos.

Por ello, subsiste la necesidad de disponer de formas orales sólidas alternativas de ebastina que no presenten los inconvenientes mencionados.

En la solicitud de patente PCT WO02/45693, se describen matrices sólidas en las que un principio activo se encuentra disperso en una mezcla de componentes de carácter hidrofóbico, y dichas matrices sirven para preparar formas farmacéuticas orales sólidas, particularmente comprimidos. En dicho documento se expone una muy larga lista de varios millares de principios activos a los que dicha técnica sería en principio aplicable, y entre ellos, como uno más sin ninguna significación, se cita a la ebastina.

En realidad el experto que lee el citado documento comprende fácilmente que el problema que se pretende solucionar es mejorar la estabilidad de determinados principios activos conocidos como inhibidores de la bomba de protones (Proton Pump Inhibitors o PPI).

Los componentes de las matrices descritas en WO02/45693, excepto los principios activos, se seleccionan de entre: -alcoholes grasos, por ejemplo alcohol cetílico y alcohol mirístico

-: triglicéridos, por ejemplo triestearato de glicerina,

-: glicéridos parciales, por ejemplo monoestearato de glicerina,

-: ésteres de ácidos grasos, por ejemplo palmitato de cetilo, y

-: además, opcional pero preferiblemente, una parafina sólida.

Todos ellos son componentes de carácter claramente hidrofóbico, y, excepto en el caso de los glicéridos parciales, ninguno puede considerarse como tensioactivo.

Los glicéridos parciales presentan características de tensioactivos no iónicos, pero sus HLB (balance hidrófilo lipófilo) son muy bajos, claramente inferiores a 10, lo que hace que su poder emulsionante, aunque apropiado para sistemas W/O (agua/aceite), no lo sea para sistemas O/W (aceite/agua). Por ejemplo, el monoestearato de glicerilo tiene un HLB de 2,5.

Por lo tanto, las matrices descritas en WO02/45693 no resultan apropiadas para obtener comprimidos de ebastina con una velocidad rápida de disolución de dicho principio activo hidrofóbico en medio acuoso (sistema O/W), y para el experto está claro que la mera mención de la ebastina en dicho documento, entre una lista de varios millares de principios activos, carece de significación.

Objeto de la invención

El objeto de la presente invención es una composición que comprende una matriz que contiene una dispersión sólida de ebastina en tensioactivos no iónicos, que permite obtener formas orales de ebastina que presentan un buen comportamiento en cuanto a solubilidad y biodisponibilidad, y al mismo tiempo muestran una excelente estabilidad.

Forman también parte del objeto de la invención las formas farmacéuticas orales sólidas de ebastina obtenibles a partir de la citada matriz.

Particularmente, forman parte del objeto de la invención los comprimidos de ebastina que comprenden dicha matriz.

Descripción de la invención

Los autores de la presente invención han descubierto que se pueden preparar formas farmacéuticas orales sólidas de ebastina, sin necesidad de utilizar ebastina micronizada, a partir de una composición que comprende una matriz que contiene ebastina dispersa en fase sólida en un determinado tipo de tensioactivos no iónicos.

Las matrices objeto de la invención comprenden:

(i): de 10% a 90% en peso de ebastina, y

(ii): de 10% a 90% en peso de uno o más tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables que posean un HLB (balance hidrófilo lipófilo) comprendido entre 10 y 20 y un punto de fusión comprendido entre 30º C y 70º C,

de manera que la ebastina se encuentra dispersa, en una fase sólida, en el tensioactivo no iónico.

La ebastina no está limitada por el tamaño de partícula y preferiblemente se encuentra en una proporción en peso comprendida entre 20% y 75%, más preferiblemente entre 30% y 70%.

Los tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables consisten principalmente en polioles parcialmente esterificados con ácidos grasos, alcoxilados o no, y mezclas de los mismos o mezclas de los mismos con glicéridos u otros componentes, y su descripción se encuentra al alcance del experto en los manuales y libros de consulta habituales sobre tecnología farmacéutica, por ejemplo en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fourth Edition 2003, Ed. Pharmaceutical Press, así como en catálogos comerciales muy difundidos.

Como ya se ha indicado, a los efectos de la presente invención es importante que los tensioactivos no iónicos seleccionados presenten un HLB comprendido entre 10 y 20 y un punto de fusión (punto de goteo o punto de ablandamiento) comprendido entre 30º C y 70º C.

Resultan preferidos como tensioactivos no iónicos los siguientes productos accesibles comercialmente: GELUCIRE 50/13 y 44/14, POLISORBATO 61 y 65 (TWEEN 61 y 65), BRIJ 58 y 76, MYRJ 59, HODAG 154-S (PEG 32 diestearato) y 602-S (PEG 150 diestearato), o sus mezclas. Resulta especialmente preferido GELUCIRE 50/13.

De manera preferida la matriz contiene de 25% a 80% en peso de tensioactivos no iónicos, más preferiblemente de 30% a 70% en peso.

La matriz se obtiene mediante fusión, bajo agitación, del tensioactivo no iónico o mezcla de tensioactivos no iónicos y la ebastina a una temperatura comprendida entre 65º C y 90º C, preferiblemente entre 80º C y 90º C. Una vez homogenizada, la mezcla fundida se deja enfriar hasta una temperatura preferiblemente inferior a 0º C, y la masa sólida enfriada se somete a molturación y posterior tamizado en un equipo convencional.

Resulta preferido proceder en primer lugar a calentar el tensioactivo no iónico, o mezcla de tensioactivos no iónicos, hasta una temperatura a la cual el tensioactivo se encuentre fundido y luego añadir la ebastina con agitación moderada y continuar calentando hasta alcanzar una temperatura comprendida entre 75º C y 85º C.

Resulta conveniente enfriar la mezcla hasta una temperatura lo suficientemente baja que permita una molturación correcta y efectiva. Por ejemplo, la mezcla puede enfriarse a una temperatura comprendida entre 0º C y –20º C antes de proceder a la molturación.

Si se desea, se puede enfriar primero la masa hasta la temperatura ambiente (alrededor de 20º C) y proceder a una primera trituración hasta alcanzar partículas de alrededor de 1 cm, que después son enfriadas a entre –10º C y –20º C durante 10-12 horas y posteriormente sometidas a molturación y tamizado hasta alcanzar el tamaño de partícula que se desee.

De esta manera se obtiene la matriz en forma de un sólido pulverulento o granular a partir del cual pueden obtenerse, mediante mezclado con otros excipientes farmacéuticos y aplicando técnicas galénicas convencionales, formas farmacéuticas orales, que principalmente pueden consistir, por ejemplo, en granulados, cápsulas y comprimidos.

Dichas formas, presentan un perfil de liberación del principio activo en un medio acuoso a pH 2,0 muy similar al que se obtiene con los comprimidos comerciales que contienen ebastina micronizada, incluso algo mejorado, mostrando por otra parte una estabilidad mejorada en cuanto a degradación del principio activo cuando son sometidos a ensayos de estabilidad bajo diferentes condiciones de temperatura y humedad relativa.

La selección de los excipientes adicionales no es crítica y dependerá de la forma farmacéutica seleccionada y de la técnica galénica a emplear. Todo ello solamente representa trabajo de rutina para el experto, teniendo en cuenta su conocimiento general común y los manuales y libros de consulta habituales en tecnología farmacéutica, tales como, entre otros, el Handbook of Pharmaceutical excipients antes mencionado, el Remington (The Science and Practice of Pharmacy), 20th Ed., etc.

Entre las formas farmacéuticas orales resultan preferidos los comprimidos, que pueden obtenerse mediante el mezclado y homogeneizado de las matrices objeto de la invención con excipientes adecuados, opcionalmente si se desea puede procederse después a la granulación parcial o total de los componentes, y finalmente se procede a la compresión en una maquinaria convencional apropiada.

En el caso de que se intercalen etapas de granulación total o parcial de los componentes, resulta preferible que dicha granulación se efectúe por vía seca.

La compresión puede efectuarse sobre mezclas de componentes granuladas total o parcialmente, o bien sobre los componentes sin granular, es decir mediante la técnica de compresión directa bien conocida por el experto. Resultan preferidos los comprimidos obtenidos mediante compresión directa.

Una vez obtenido el comprimido, si se desea puede aplicarse una capa exterior de recubrimiento protector utilizando técnicas también convencionales, por ejemplo mediante grageado o pulverización.

Entre los excipientes adecuados para la preparación de los comprimidos que contienen las matrices de la invención se pueden citar diluyentes, disgregantes, lubrificantes, antiadherentes, edulcorantes, saborizantes, aromatizantes, opacificantes, etc.

Los diluyentes son excipientes que facilitan la compresión de materiales pulverulentos y dotan de resistencia a los comprimidos. Como diluyentes adecuados pueden utilizarse, por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, fosfato dicálcico, PVP(polivinilpirrolidona), hidroxipropilcelulosa (HPC), almidón pregelatinizado, almidón fluente seco y mezclas de los mismos. Diluyentes preferidos a los efectos de la presente invención son celulosa microcristalina (por ejemplo AVICEL 102), lactosa monohidrato, fosfato dicálcico (anhidro o dihidratado) y mezclas lactosa/PVP (por ejemplo LUDIPRES).

Los disgregantes son excipientes que provocan una rápida rotura del comprimido cuando éste se introduce en medio acuoso, y también una rápida disgregación de los gránulos, de manera que se produce una rápida liberación del principio activo. Entre los disgregantes pueden citarse el almidón de diferentes tipos, y los disgregantes enérgicos, tales como crospovidona, croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico y polímeros derivados de ácido acrílico.

Los lubrificantes y antiadherentes son excipientes que reducen las tensiones interparticulares y favorecen la formación del comprimido, y también impiden la adhesión de las partículas. Entre ellos pueden mencionarse el talco, las sales alcalinotérreas del ácido esteárico, especialmente los estearatos magnésico y cálcico, el ácido esteárico, PEG 4000 y 6000 y el fumarato de estearilo. Uno de los antiadherentes mas empleados es la sílice coloidal.

Las formulaciones de esta invención pueden contener además edulcorantes, aromatizantes y saborizantes, con el objeto de conseguir unas características organolépticas (aroma y sabor) adecuadas que sean aceptables por los pacientes. Entre los edulcorantes pueden citarse sacarina sódica, aspartamo, manitol, xilitol, sacarosa, sorbitol y glicirricinato amónico, y entre los aromatizantes y saborizantes aromas de frutas y plantas, por ejemplo naranja, anís, menta, etc.

En el caso de que se provea a los comprimidos con un recubrimiento exterior pueden utilizarse los recubrimientos accesibles en el mercado conocidos como OPADRY, que suelen contener una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y polietilenglicol (MACROGOL), además de pigmentos y opacificantes como el dióxido te titanio. También pueden emplearse resinas acrílicas gastrosolubles, como por ejemplo las del tipo EUDRAGIT E.

Cuando se desee obtener comprimidos dispersables o bucodispersables, es decir comprimidos que se deshacen rápidamente en un vaso de agua y permiten su administración en forma líquida a pacientes que tienen dificultades para tragar los comprimidos sólidos, o bien comprimidos que se deshacen en la boca, puede efectuarse una selección apropiada de los disgregantes enérgicos que antes se han mencionado (crospovidona, croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico y polímeros derivados de ácido acrílico), incrementando su proporción en peso para conseguir la velocidad de disgregación que se desee.

Para obtener comprimidos dispersables, una alternativa consiste en preparar comprimidos efervescentes, en los que una parte de los componentes forma un granulado alcalino que contiene un compuesto químico capaz de generar gas, preferiblemente bicarbonato sódico, mientras que otra parte consiste en un granulado ácido, por ejemplo con ácido cítrico, de manera que al ponerse en contacto con el agua se genera el gas (anhídrido carbónico) que produce la efervescencia y disgrega rápidamente el comprimido.

Los comprimidos objeto de la invención comprenden:

(a): Una cantidad de la matriz objeto de la invención, que contiene ebastina dispersa en fase sólida en tensioactivos no iónicos, que sea suficiente como para proporcionar una dosis unitaria efectiva de ebastina,

(b): Al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Preferiblemente los comprimidos comprenden al menos un excipiente diluyente seleccionado entre celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, fosfato dicálcico (anhidro o dihidratado) y mezclas lactosa/PVP, o mezclas de los mismos.

De manera también preferida los comprimidos comprenden al menos un disgregante seleccionado entre crospovidona, croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico y polímeros derivados de ácido acrílico.

También preferiblemente, los comprimidos comprenden estearato de magnesio como lubrificante.

Resultan especialmente preferidos comprimidos que comprenden unitariamente:

(a): de 30 a 50 mg de una matriz sólida que contiene entre 30% y 70% en peso de ebastina dispersa en un tensioactivo no iónico, o mezcla de tensioactivos no iónicos, que posea un HLB comprendido entre 10 y 20 y un punto de fusión comprendido entre 30º C y 70º C,

(b): de 150 a 300 mg de celulosa microcristalina,

(c): de 2 a 7 mg de almidón glicolato sódico, y

(d): de 0,5 a 1,5 mg de estearato magnésico.

A continuación, a los efectos de completar de forma suficiente la anterior descripción, se exponen los siguientes ejemplos:

Ejemplos

Ejemplo 1: Obtención de una matriz de ebastina dispersa en GELUCIRE 50/13

Se calentaron a 70º C 15,0 g de GELUCIRE 50/13 hasta su total fusión y a continuación se incorporaron 20,0 g de ebastina, con agitación moderada, y se calentó hasta 85º C. Una vez toda la masa estaba fundida y presentaba aspecto homogéneo, se vertió en una bandeja siliconada, de manera que la masa formó una capa con un espesor de 0,5 cm, y después la bandeja se introdujo en el frigorífico a –15º C durante 10 a 12 horas.

La masa enfriada se molturó en un molino con malla de 6 mm de luz, y se conservó hasta el momento de su uso para preparar la forma farmacéutica. De esta manera se obtuvo una matriz que contiene un 57% en peso de ebastina y un 43% en peso de GELUCIRE 50/13.

GELUCIRE 50/13 es un tensioactivo no iónico comercial que consiste en una mezcla de glicéridos y ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol, que presenta un HLB de 13 y un punto de fusión comprendido entre 47º C y 51º C (tubo capilar en V).

Ejemplos 2 a 16: Obtención de matrices de ebastina dispersas en diferentes tensioactivos no iónicos

De manera similar a la descrita en el ejemplo 1 se obtuvieron las matrices de ebastina que se muestran en la tabla 1 que sigue a continuación.

Tabla 1

Ejemplo (Matriz): Ebastina (% en peso) Tensioactivo no iónico (% en peso e identificación )

2: 57% 43% de PEG 150 diestearato

3: 57% 43% de TWEEN 65

4: 57% 43% de MYRJ 45

5: 57% 43% de BRIJ 58

6: 57% 43% de BRIJ 76

7: 25% 75% de GELUCIRE 44/14

8: 50% 50% de GELUCIRE 44/14

9: 33% 67% de GELUCIRE 44/14

10: 40% 60% de GELUCIRE 44/14

11: 63% 37% de GELUCIRE 44/14

12: 33% 67% de GELUCIRE 50/13

13: 40% 60% de GELUCIRE 50/13

14: 50% 50% de GELUCIRE 50/13

15: 67% 33% de GELUCIRE 50/13

16: 61,5% 38,5% de GELUCIRE 50/13

PEG 150 diestearato es un tensioactivo no iónico que puede adquirirse en el comercio. por ejemplo bajo la referencia HODAG 602-S, que presenta un HLB de 18,4 y un punto de fusión comprendido entre 53º C y 57º C.

10 TWEEN 65 es un tensioactivo no iónico comercial formado por ésteres de ácidos grasos con sorbitano polioxietilenado. Presenta un HLB de 10,5 y un punto de fusión comprendido entre 53º C y 57º C.

MYRJ 45 es un tensioactivo no iónico comercial consistente en polietilenglicol 100 monoestearato. Presenta un HLB de 18,8 y un punto de fusión de alrededor de 46º C.

BRIJ 58 y 76 son tensioactivos no iónicos comerciales. BRIJ 58 es un cetiléter de polioxilo 20, con HLB 15,7 y punto de fusión 38º C. BRIJ 76 es un esteariléter de polioxilo 10, con HLB 12,4 y punto de fusión 38º C.

5 GELUCIRE 44/14 es un tensioactivo no iónico comercial similar al GELUCIRE 50/13, que presenta un HLB de 14 y un punto de fusión comprendido entre 42º C y 46º C.

Ejemplo 17: Comprimidos de ebastina obtenidos con la matriz del ejemplo 1

A partir de la matriz del ejemplo 1 se obtuvieron comprimidos que presentan la siguiente composición por cada comprimido:

Matriz (ebastina 57% y GELUCIRE 50/13 43%) 35,0 mg

AVICEL 102 (celulosa microcristalina) 219,5 mg

Almidón glicolato sódico 4,5 mg

Estearato de magnesio 1,0 mg

10 Los comprimidos se obtuvieron de la siguiente manera:

La matriz obtenida en el ejemplo 1 y el AVICEL 102 se mezclaron y tamizaron mediante una granuladora-tamizadora oscilante provista de malla 0,8 mm. Se agitó la mezcla durante 5 minutos y luego se añadió el almidón glicolato sódico a lo largo de 10 minutos. A continuación se añadió el estearato de magnesio y se mezcló durante 1 minuto más.

La mezcla así obtenida se comprimió en una máquina de comprimir rotatoria provista de punzones de 9 mm de diáme15 tro, biconvexos y lisos.

Dos lotes de comprimidos, A y B, con la misma composición y fabricados independientemente siguiendo el método descrito, se sometieron a un ensayo de perfil de disolución in vitro en medio acuoso a pH 2,0. También se sometió a dicho ensayo, en las mismas condiciones, un lote de comprimidos del producto comercial EBASTEL FORTE, que contienen ebastina micronizada.

20 Se analizó el contenido de ebastina en disolución a lo largo del tiempo y se obtuvieron los resultados que se muestran en la tabla 2 que se muestra a continuación:

Tabla 2

Tiempo (minutos): Lote A (ebastina en disolución en %) Lote B (ebastina en disolución en %) EBASTEL FORTE (ebastina en disolución en %)

5: 88,6 76,4 78,9

10: 96,3 94,4 88,0

15: 98,4 97,4 91,2

20: 99,3 99,1 93,0

30: 100,0 99,5 94,1

45: 100,8 100,5 95,2

60: 101,2 100,8 95,8

Como se observa, teniendo en cuenta los errores propios del método, puede afirmarse que los comprimidos de acuerdo con la invención muestran similares perfiles de disolución al de los comprimidos del estado de la técnica anterior que contienen ebastina micronizada, siendo incluso algo mejores en cuanto a su rapidez de disolución.

Un lote de los comprimidos obtenidos de acuerdo con lo descrito en este ejemplo, y un lote de comprimidos del producto comercial EBASTEL FORTE, se sometieron a ensayos de estabilidad a diferentes condiciones de temperatura y humedad relativa. El nivel de degradación a lo largo del tiempo se determinó mediante el contenido en impurezas totales, referido a ebastina, analizado mediante técnicas de HPLC.

Los resultados se exponen en la tabla 3 que sigue a continuación:

Tabla 3

Condiciones: Tiempo Ejemplo 17 (% de impurezas totales respecto de ebastina) EBASTEL FORTE (% de impurezas totales respecto de ebastina)

25º C 60% HR: Inicio 0,07 0,22

3 meses: 0,12 0,47

6 meses: 0,07 0,64

30º C 65% HR: Inicio 0,07 0,22

3 meses: 0,06 0,56

6 meses: 0,04 0,77

40º C 75% HR: Inicio 0,07 0,22

3 meses: 0,06 0,57

6 meses: 0,06 0,60

Como se observa en la tabla 3, en las diferentes condiciones ensayadas la ebastina contenida en los comprimidos de la invención se mantiene estable a lo largo del tiempo, sin sufrir degradaciones, y no aumenta el contenido en impurezas totales. Por el contrario, en los comprimidos del estado de la técnica la ebastina sufre un aumento progresivo en el contenido en impurezas totales, lo que indica mayor degradación y menor estabilidad.

15 Ejemplos 18 a 32: Otros comprimidos de acuerdo con la invención

Siguiendo métodos similares al descrito en el ejemplo 17, a partir de las matrices de ebastina de los ejemplos 2 a 16, se preparan los comprimidos de ebastina cuya composición se muestra a continuación:

Ejemplo 18

Matriz del ejemplo 2 35,0 mg

AVICEL 102 (celulosa microcristalina) 219,5 mg

Almidón glicolato sódico Estearato de magnesio: 4,5 mg 1,0 mg

Ejemplo 19

Matriz del ejemplo 3 AVICEL 102 (celulosa microcristalina) Almidón glicolato sódico Estearato de magnesio: 35,0 mg 219,5 mg 4,5 mg 1,0 mg

Ejemplo 20

Matriz del ejemplo 4 AVICEL 102 (celulosa microcristalina) Almidón glicolato sódico Estearato de magnesio: 35,0 mg 219,5 mg 4,5 mg 1,0 mg

Ejemplo 21

Matriz del ejemplo 5 AVICEL 102 (celulosa microcristalina) Almidón glicolato sódico Estearato de magnesio: 35,0 mg 219,5 mg 4,5 mg 1,0 mg

Ejemplo 22

5: Matriz del ejemplo 6 AVICEL 102 (celulosa microcristalina) Almidón glicolato sódico Estearato de magnesio 35,0 mg 219,5 mg 4,5 mg 1,0 mg

Ejemplo 23

Matriz del ejemplo 7 Lactosa monohidrato (GRANULAC 200) PVP (PVPK 25): 40,0 mg 64,0 mg 20,0 mg

Almidón glicolato sódico: 6,0 mg

Ejemplo 24

Matriz del ejemplo 8 Lactosa monohidrato (GRANULAC 200) Almidón glicolato sódico Estearato de magnesio: 20,0 mg 99,5 mg 10,0 mg 0,5 mg

Ejemplo 25

Matriz del ejemplo 9 Fosfato dicálcico dihidrato CrospovidonaAlmidón glicolato sódico Estearato de magnesio: 30,0 mg 82,5 mg 6,5 mg 10,5 mg 0,5 mg

Ejemplo 26

Matriz del ejemplo 10 Lactosa monohidrato (Granulac 200) Lactosa monohidrato (Fast flo) CrospovidonaAlmidón glicolato sódico Estearato de magnesio: 25,0 mg 30,0 mg 194,8 mg 46,2 mg 33,0 mg 1,0 mg

Ejemplo 27

5: Matriz del ejemplo 11 Lactosa monohidrato (GRANULAC 200) Lactosa monohidrato (Fast flo) PVP (PVPK 25) Almidón glicolato sódico Estearato de magnesio 16,0 mg 10,0 mg 68,3 mg 20,0 mg 13,0 mg 0,7 mg

Ejemplo 28

Matriz del ejemplo 12: 60,0 mg

AVICEL 102 (celulosa microcristalina): 123,6 mg

Almidón glicolato sódico: 26,0 mg

Crospovidona: 40,0 mg

Laurilsulfato sódico: 10,4 mg

Ejemplo 29

Matriz del ejemplo 13: 50,0 mg

AVICEL 102 (celulosa microcristalina): 133,6 mg

Almidón glicolato sódico: 26,0 mg

Crospovidona: 40,0 mg

Laurilsulfato sódico: 10,4 mg

Ejemplo 30

Matriz del ejemplo 14: 40,0 mg

AVICEL 102 (celulosa microcristalina): 143,6 mg

Almidón glicolato sódico: 26,0 mg

Crospovidona: 40,0 mg

Laurilsulfato sódico: 10,4 mg

Ejemplo 31

Matriz del ejemplo 15: 30,0 mg

AVICEL 102 (celulosa microcristalina): 162,7 mg

Almidón glicolato sódico: 26,0 mg

Crospovidona: 40,0 mg

Estearato de magnesio: 1,3 mg

Ejemplo 32

Matriz del ejemplo 16: 32,5 mg

AVICEL 102 (celulosa microcristalina): 160,2 mg

Almidón glicolato sódico: 26,0 mg

Crospovidona: 40,0 mg

Estearato de magnesio: 1,3 mg

Los comprimidos de los ejemplos 18 a 32 muestran buenas propiedades de solubilidad y también una buena estabilidad.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Composición útil para preparar formas farmacéuticas orales sólidas de ebastina, estando dicha composición en forma de una matriz que comprende:

(i)

de 10% a 90% en peso de ebastina, y

(ii)

de 10% a 90% en peso de uno o más tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables que posean un HLB (balance hidrófilo lipófilo) comprendido entre 10 y 20 y un punto de fusión comprendido entre 30º C y 70º C,

de manera que la ebastina se encuentra dispersa, en una fase sólida, en el tensioactivo no iónico. 2.- Composición según la reivindicación 1 caracterizada porque comprende entre 20% y 75% en peso de ebastina y de 25% a 80% en peso de tensioactivo no iónico.
3.- Composición según la reivindicación 2 caracterizada porque comprende entre 30% y 70% en peso de ebastina y de

30% a 70% de tensioactivo no iónico. 4.- Composición según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el tensioactivo no iónico se selecciona de entre el grupo formado por los productos comerciales GELUCIRE 50/13 y 44/14, POLISORBATO 61 y 65 (TWEEN 61 y 65), BRIJ 58 y 76, MYRJ 59, HODAG 154-S (PEG 32 diestearato) y 602-S (PEG 150 diestearato), y mezclas de los mismos.
5.- Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque el tensioactivo no iónico es GELUCIRE 50/13.
6.- Una forma farmacéutica sólida de ebastina para administración oral que comprende las composiciones de las reivindicaciones 1 a 5 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 7.- Un comprimido de ebastina que comprende:

(a)

una cantidad de las composiciones de las reivindicaciones 1 a 5 que sea suficiente como para proporcionar una dosis unitaria efectiva de ebastina, y

(b)

al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8.- Un comprimido según la reivindicación 7, caracterizado porque comprende al menos un excipiente diluyente seleccionado entre celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, fosfato dicálcico (anhidro o dihidratado) y mezclas lacto-sa/PVP, o mezclas de los mismos.
9.- Un comprimido según las reivindicaciones 7 y 8, caracterizado porque comprende al menos un disgregante seleccionado entre crospovidona, croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico y polímeros derivados de ácido acrílico.
10.- Un comprimido según las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque comprende estearato de magnesio como lubrificante.
11.- Un comprimido que comprende:

(a)

de 30 a 50 mg de una matriz sólida que contiene entre 30% y 70% en peso de ebastina dispersa en un tensioactivo no iónico, o mezcla de tensioactivos no iónicos, que posea un HLB comprendido entre 10 y 20 y un punto de fusión comprendido entre 30º C y 70º C,

(b)

de 150 a 300 mg de celulosa microcristalina,

(c)

de 2 a 7 mg de almidón glicolato sódico, y

(d)

de 0,5 a 1,5 mg de estearato magnésico.
12.- Un comprimido según las reivindicaciones 7 a 10 y 11, caracterizado porque tiene una capa exterior de recubrimiento protector.
13. Un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, caracterizado porque es de tipo dispersable o bucodispersable.
14.- Utilización de las composiciones de las reivindicaciones 1 a 5 para preparar formas farmacéuticas sólidas de ebastina para su administración por vía oral.
15.- Utilización según la reivindicación 14, caracterizada porque la forma farmacéutica es un comprimido.