ES2370245T3 - 2-cloro-6,7-dimetoxi-n-[5-(1)h-indazolil]quinazolina-4-amina, dihidrocloruro de n-(1-bencil-4-piperidinil)-1h-indazol-5-amina, ácido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acriloil]cinámico e hidrocloruro de fasudilo para uso en la recuperación de la percepción corneal. - Google Patents
2-cloro-6,7-dimetoxi-n-[5-(1)h-indazolil]quinazolina-4-amina, dihidrocloruro de n-(1-bencil-4-piperidinil)-1h-indazol-5-amina, ácido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acriloil]cinámico e hidrocloruro de fasudilo para uso en la recuperación de la percepción corneal. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica para su uso en promover la extensión del axón del nervio de la córnea, cuya composición comprende un compuesto seleccionado de 2-cloro-6,7-dimetoxi-N-[5-(1)-indazolil]quinazolina-4-amina, dihidrocloruro de N-(1-bencil-4-piperidinil)-1H-indazol-5-amlna, ácido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acriloil]cinámico e hidrocloruro de fasudilo.
Description
2-cloro-6,7-dimetoxi-N-[5-(1)H-indazolil]quinazolina-4-amina, dihidrocloruro de N-(1-bencil-4-piperidinil)-1H-indazol-5amina, acido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acriloil]cinamico e hidrocloruro de fasudilo para uso en la recuperaci6n de la percepci6n corneal.
Campo de la invenci6n
La presente invenci6n se refiere a un agente que comprende un inhibidor de la proteina Rho para promover la neuritogenesis de la c6rnea, y un agente para la recuperaci6n o mejora de la sensibilidad de la c6rnea o el tratamiento del ojo seco, basado en la promoci6n de la neuritogenesis de la c6rnea.
Puesto que el nervio de la c6rnea es danado por operaciones de c6rnea tales como la queratectomia fotorefractiva (PRK) por laser, queratomileusis in situ asistida por laser (LASIK), queratoplastia y similares, se dice que la sensibilidad de la c6rnea disminuye generalmente de tres semanas a un ano. Por ejemplo, se ha descrito que el nervio de la c6rnea esta severamente danado despues de LASIK (Tuuli U. Linna et al., Experimental Eye Research
66: 755-763, 1998), y la sensibilidad de la c6rnea disminuye en una regi6n de la c6rnea donde, despues de LASIK, el neurograma no se observa o el haz del nervios es demasiado corto para crear la conexi6n (Tuuli U. Linna et al., Investigative Ophthalmology & Visual Sciences, 41: 393-337, 2000).
Se ha demostrado que la hiposensibilidad de la c6rnea despues de PRK y LASIK causa menor respuesta de la glandula lacrimosa y disminuye el fluido lacrimoso (Ang, Robert T. et al., Current Opinion in Ophthalmology 12: 316322, 2001). Como resultado de la disminuci6n funcional de la sensibilidad de la c6rnea, los pacientes despues de la operaci6n de la c6rnea parpadean un menor numero de veces, mostrando problematicamente los sintomas del ojo seco. En los pacientes con el ojo seco, la hipofunci6n lacrimal origina la elevaci6n de la hiposensibilidad de la c6rnea, que, en combinaci6n con la hipofunci6n lacrimal adicional, agrava problematicamente el estado de la superficie de la c6rnea.
Actualmente, sin embargo, la recuperaci6n de la sensibilidad de la c6rnea despues de una intervenci6n de la c6rnea se deja que se recupere espontaneamente, y en el tratamiento del ojo seco, no se proporciona tratamiento activo para recuperar la sensibilidad de la c6rnea.
En adici6n, la hiposensibilidad de la c6rnea es causada por las enfermedades que acompanan la neurodegeneraci6n de la c6rnea, tales como la queratopatia neuroparalitica, la ulcera de la c6rnea, la queratopatia diabetica y similares.
La proteina Rho es un proteina G de bajo peso molecular incluida en la familia de Rho (que contiene Rho, Rac, Cdc42, etc.) y se sabe que esta envuelta en la organizaci6n del citoesqueleto de actina y la reacci6n de retracci6n de la neurita.
Por ejemplo, se sabe que la enzima C3, un inhibidor de la proteina Rho, extiende la protusi6n de la celula del fibroblasto 3T3 (Hirose, M. et al., The Journal of Cell Biology, 141: 1625-1636, 1998), y se ha descrito un metodo para promover el crecimiento del ax6n del nervio central mediante la administraci6n de una cantidad eficaz del inhibidor de la proteina Rho a pacientes (documento de patente japonesa JP-T-2001-515018 y documento de patente europea EP-1.011.330-A). En adici6n, se sabe que un inhibidor de la quinasa Rho, que esta entre las moleculas efectoras de la proteina Rho, tiene una acci6n de extensi6n del ax6n de las celulas ganglionares de la retina, y exhiben una acci6n que promueve la regeneraci6n en la celula del nervio 6ptico (documento de patente internacional WO 02/83175 y documento de patente europea EP-1.142.585-A). El documento de patente internacional WO 03/020281 ensena que un compuesto capaz de promover la regeneraci6n del nervio o la extensi6n de la neurita puede usarse para el tratamiento de un estado de una enfermedad causada por una alteraci6n del nervio de la c6rnea despues de cirugia tal como LASIK y semejantes. Se muestra como ejemplo de tales compuestos, la neotrofina, que es una sustancia estimulante del factor neurotr6fico, y similares, pero no se encuentra ninguna descripci6n ni sugerencia en cuanto a un inhibidor de la proteina Rho.
Con relaci6n al nervio trigemino, se ha descrito que, en un sistema de cultivo de tejido del nervio trigemino de rata (tracto trigemino en cultivos completos en portaobjetos), la extensi6n del ax6n del nervio inducido por la neurotrofina del factor de crecimiento del nervio (NGF) y similares se inhibe por un activador de Rho (acido lisofosfatidico), y se facilita con la introducci6n de Rho negativa dominante en una celula (Ozdinler, P. Hande et al., The Journal of Comparative Neurology, 438: 377-387, 2001). Entretanto, hay una descripci6n sobre que es desconocido si Rho es eficaz en la extensi6n del ax6n del nervio del tracto trigemino en la ausencia de neurotrofina, y el efecto de un inhibidor de la proteina Rho sobre el nervio trigemino no ha sido elucidado.
Por otra parte, se revela que puesto que un compuesto que tiene un efecto activador de Rho tiene una acci6n de migraci6n epitelial de la c6rnea y que la enzima C3, que es un inhibidor de la proteina Rho, inhibe la migraci6n del epitelio de la c6rnea del mismo, un compuesto que tiene un efecto de activaci6n de Rho es eficaz para el fallo de la c6rnea tal como en la ulcera de la c6rnea, abrasi6n epitelial de la c6rnea, queratitis y similares (documento de patente japonesa JP2000-264847A y documento de patente europea EP-1.142.585A).
E04728020 21-10-2011
Descripci6n de la invenci6n
La invenci6n presente proporciona un agente farmaceutico que muestra recuperaci6n funcional de la sensibilidad de la c6rnea en pacientes con disminuci6n funcional de la sensibilidad de la c6rnea, de pacientes despues de cirugia de la c6rnea tales como la queratectomia fotoreactiva de laser (PRK), queratomileusis in situ con laser (LASIK), queratoplastia y similares.
Los inventores presentes han investigado con el fin de proporcionar un nuevo tipo de agente farmaceutico que recupere la sensibilidad de la c6rnea despues de cirugia de la c6rnea o mejore la condici6n de sensibilidad de la c6rnea en un ojo seco y han encontrado en primer lugar que el inhibidor de la proteina Rho tiene un efecto de promoci6n de la neuritogenesis para las celulas del nervio trigemino (en lo sucesivo a veces se le refiere como nervio de la c6rnea). Han realizado estudios adicionales basados en estos hallazgos y han completado la invenci6n presente que utiliza un inhibidor de la proteina Rho como un farmaco para la recuperaci6n de la sensibilidad de la c6rnea y similares.
En consecuencia, la invenci6n presente se refiere a
- 1.
- Una composici6n farmaceutica para promover la extensi6n del ax6n del nervio de la c6rnea, cuya composici6n comprende un compuesto seleccionado de 2-cloro-6,7-dimetoxi-N-[5-(1)-indazolil]quinazolina-4-amina, dihidrocloruro de N-(1-bencil-4-piperidinil)-1H-indazol-5-amina, acido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acriloil]cinamico e hidrocloruro de fasudilo.
- 2.
- Una composici6n farmaceutica para la recuperaci6n de la sensibilidad de la c6rnea, cuya composici6n comprende un compuesto seleccionado de 2-cloro-6,7-dimetoxi-N-[5-(1)-indazolil]quinazolina-4-amina, dihidrocloruro de N-(1-bencil-4-piperidinil)-1-H-indazol-5-amina, acido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafuorofenil)acriloil]cinamico e hidrocloruro de fasudilo.
- 3.
- Una composici6n farmaceutica para el tratamiento del ojo seco, cuya composici6n comprende un compuesto seleccionado de 2-cloro-6,7-dimetoxi-N-(5-(1)-indazolil]quinazolina-4-amina, dihidrocloruro de N-(1bencil-4-piperidinil)-1H-indazol-5-amina, acido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acriloil]cinamico e hidrocloruro de fasudilo.
- 4.
- El uso de un compuesto seleccionado de 2-cloro-6,7-dimetoxi-N-[5-(1)-indazolil]quinazolina-4-amina, dihidrocloruro de N-(1-bencil-4-piperidinil)-1H-indazol-5-amina, acido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acriloil]cinamico e hidrocloruro de fasudilo para la producci6n de una composici6n farmaceutica para promover la neuritogenesis de la c6rnea.
- 5.
- El uso de un compuesto seleccionado de 2·cloro-6,7-dimetoxi-N-[5-(1)-indazolil]quinazolina-4-amina, dihidrocloruro de N-(1-bencil-4-piperidinil)-1H-indazol-5-amina, acido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acriloil]cinamico e hidrocloruro de fasudilo para la producci6n de una composici6n farmaceutica para promover la extensi6n del ax6n del nervio de la c6rnea.
- 6.
- El uso de un compuesto seleccionado de 2-cloro-6,7-dimetoxi-N-[5-(1)-indazolil]quinazolina-4-amina, dihidrocloruro de N-(1-bencil-4-piperidinil)-1H-indazol-5-amina, acido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acriloil]cinamico, e hidrocloruro de fasudilo para la producci6n de una composici6n farmaceutica para la recuperaci6n de la sensibilidad de la c6rnea.
- 7.
- El uso de un compuesto seleccionado de 2-cloro-6,7-dimetoxi-N-[5-(1)-indazoIil]quinazolina-4-amina, dihidrocloruro de N-(1-bencil-4-piperidinil)-1H indazol-5-amina, acido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acriloil]cinamico e hidrocloruro de fasudilo para la producci6n de una composici6n farmaceutica para el tratamiento del ojo seco.
Breve descripci6n de los dibujos
La Fig. 1 es una imagen de microscopio de fluorescencia de las celulas del nervio trigemino del conejo cultivadas en el Ejemplo Experimental 1, en donde A son celulas del nervio trigemino de conejo cultivadas durante 24 horas en un medio de cultivo sin adici6n de enzima C3 y B muestra las celulas cultivadas durante 24 hrs en un medio de cultivo que contiene enzima C3 a una concentraci6n final de 2 Ig/ml.
La Fig. 2 muestra la relaci6n (%) de celulas neuritogenicas al numero total de celulas en el Ejemplo Experimental 1, en donde el eje vertical muestra el porcentaje de celulas neuritogenicas a celulas totales, cada valor muestra la media ± el error estandar de 3 experimentos y * muestra una diferencia significativa (p<0,05) con relaci6n al control.
La Fig. 3 es una imagen de microscopio de fluorescencia de las celulas del nervio trigemino de conejo cultivadas en el Ejemplo Experimental 2, en donde A muestra las celulas cultivadas en un medio de cultivo sin adici6n de la sustancia de prueba, B muestra las celulas cultivadas en un medio de cultivo con adici6n del compuesto 1 (concentraci6n final 10 IM), C muestra las celulas cultivadas en un medio de cultivo con adici6n del compuesto 2 (concentraci6n final 10 IM), D muestra las celulas cultivadas en un medio de cultivo con adici6n del compuesto 3
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(concentraci6n final 1 IM) y E muestra las celulas cultivadas en un medio de cultivo con adici6n del compuesto 4 (concentraci6n final 10 IM) durante 48 horas.
La Fig. 4 es un grafico que muestra la relaci6n (%) de celulas neuritogenicas a numero de celulas total contadas en el Ejemplo Experimental 2, en el que cada valor muestra la media ± el error estandar de 3 experimentos, * muestra una diferencia significativa (p<0,05) con relaci6n al grupo sin adici6n, y ** muestra una diferencia significativa (p<0,01) relativa al grupo sin adici6n.
La Fig. 5 muestra los resultados de Western blotting de ROCK I y ROCK II de la c6rnea del conejo (C) y los ganglios del trigemino (T) en el Ejemplo Experimental 3.
Descripci6n detallada de la invenci6n
En la presente solicitud, el inhibidor de la proteina Rho se refiere a los compuestos seleccionados a partir de 2-cloro6,7-dimetoxi-N-(5-(1)-indazolil]quinazolina-4-amina, dihidrocloruro de N-(1-bencil-4-piperidinil)-1H-indazol-5-amina, acido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acriloil]cinamico e hidrocloruro de fasudilo que inhiben que la proteina Rho unida a GDP inactiva sea activada a una proteina Rho unida a GTP activa, un anticuerpo contra la proteina Rho o fragmentos de la proteina Rho y similares, y cualquier inhibidor que inhiba la acci6n de una molecula efectora que transduce la acci6n de la proteina Rho, tales como la quinasa Rho (ROCK) y similares. El "nervio de la c6rnea" se refiere al plexo anular formado en los alrededores de la c6rnea bajo el control del nervio trigemino, que es una neurona sensorial, plexo de estroma distribuido reticularmente en el estroma de la c6rnea, plexo sub-epitelial formado inmediatamente por debajo de la membrana de Bowman y plexo de celulas basales y fibra nerviosa formado inmediatamente despues de penetrar la membrana de Bowman. En la invenci6n presente, "neurita "se refiere a una protrusi6n (dendrita y ax6n) del cuerpo de la celula de la neurona (celula nerviosa), y "genesis" se refiere a una excrecencia y/o extensi6n de la neurita del cuerpo de la celula mencionada anteriormente. Es claro para aquellos con una habilidad ordinaria de la tecnica que nivel de neuritogenesis esta considerado como promoci6n. La promoci6n de la neuritogenesis puede ser confirmada por ejemplo, por tenido fluorescente de la celula nerviosa y observaci6n de la condici6n de la celula con un microscopio de fluorescencia. Ademas, los resultados de la observaci6n mediante un microscopio de fluorescencia pueden analizarse mediante un software de analisis de imagen y similares. Ademas, el estado de neuritogenesis puede ser numericamente expresado procesando los resultados estadisticamente. Como todavia otro metodo, una sustancia que constituye el cuerpo celular del nervio y la neurita, tal como un neurofilamento, puede ser etiquetado con un anticuerpo que reconozca el mismo y un anticuerpo conjugado con una peroxidasa de rabano (HRP) que reacciona con dicho anticuerpo, HRP se deja que desarrolle color y la cantidad de neurofilamentos se determina mediante la medida de la absorbancia y se usa como un indice de la neuritogenesis
Puede mencionarse como el inhibidor de la proteina Rho, por ejemplo, la exoenzima C3 (algunas veces simplemente denominada como enzima C3 en la presente solicitud), la toxina A, la toxina B y el inhibidor de la quinasa Rho, pero no es parte de la invenci6n.
Los inhibidores de la quinasa Rho (en lo sucesivo algunas veces referidos como inhibidor ROCK) son el compuesto descrito en el documento de patente japonesa JP61-227581A (documento de patente de los Estados Unidos USP 4.678.783) o sea el hidrocloruro de FASUDILO; el compuesto descrito en el documento de patente internacional WO 00/57914 y el documento de patente japonesa JP2000-44513A, o sea, el acido 1-(2-(2,3,4,5,6pentafluorofenil)acriloil]cinamico; el compuesto descrito en el documento de patente internacional WO 02/076973 (documento de patente europea EP-1.370.552-A y 1.370.553-A) o sea la 2-cloro-6,7-dimetoxi-N-(5-1Hindazolil)quinazolina-4-amina; y el compuesto descrito en el documento de patente internacional WO 02/100833 o sea, el dihidrocloruro de N-(1-bencil-4-piperidinil)-1N-imidazol-5-amina monohidrato.
En la explicaci6n siguiente, los agentes farmaceuticos y composiciones que contienen el inhibidor de la proteina Rho que se utiliza en la presente invenci6n son tambien algunas veces referidos colectivamente como "un agente farmaceutico de la invenci6n presente".
El agente farmaceutico de la invenci6n presente es util para la recuperaci6n de la disminuci6n funcional de la sensibilidad de la c6rnea en los mamiferos (por ejemplo, seres humanos, rata, rat6n, conejo, bovinos, cerdos, perros, gato y similares) en donde el nervio de la c6rnea esta danado o cortado o es defectuoso. Por ejemplo, es util como un agente terapeutico para recuperar la sensibilidad disminuida de la c6rnea despues de PRK, LASIK y similares, la sensibilidad disminuida de la c6rnea que acompana la neurodegeneraci6n de la c6rnea, tal como con la queratopatia neuroparalitica, ulcera de la c6rnea, querotopatia diabetica y similares, o como un agente terapeutico para el ojo seco que tiene disminuida la sensibilidad de la c6rnea.
El agente farmaceutico de la invenci6n presente es administrado de forma sistemica o t6picamente. Sistemicamente, se administra por via oral y por via parenteral. Se administra como inyecci6n intravenosa, inyecci6n subcutanea, inyecci6n intramuscular y similares. T6picamente, se administra en los ojos.
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Como forma de dosificaci6n del agente farmaceutico de la invenci6n presente, pueden mencionarse las formas s6lidos tales como polvos, granulos, comprimidos, capsulas, supositorios y similares; liquidas tales como jarabes, inyecciones, gotas para el ojo y similares; y los similares.
Para la producci6n de los agentes farmaceuticos de la invenci6n presente como granulos y comprimidos, cualquier forma de dosificaci6n puede producirse mediante, por ejemplo, excipientes (lactosa, sacarosa, glucosa, almid6n, celulosa microcristalina y semejantes), lubricantes (estearato de magnesio, talco, acido estearico, estearato de calcio y similares), disintegrantes (almid6n, carmelosa s6dica, carbonato de calcio y similares), aglutinantes (pasta de engrudo de almid6n, soluci6n de hidroxipropilcelulosa, soluci6n de carmelosa, soluci6n de goma arabiga, soluci6n de gelatina, soluci6n de alginato de sodio y similares) y similares. Para granulos y comprimidos puede formarse una pelicula de recubrimiento mediante agentes de recubrimiento adecuados (gelatina, sacarosa, goma arabiga, cera de carnauba y similares), recubrimientos entericos (por ejemplo, ftalato de acetato de celulosa, copolimero de acido metacrilico, ftalato de hidroxipropilcelulosa, carboximetiletilcelulosa y similares) y similares.
Para la producci6n de los agentes farmaceuticos como capsulas, una mezcla de excipientes adecuados como estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, anhidrido silicico ligero y similares para mejorar la fluidez y deslizamiento, celulosa microcristalina, lactosa y similares para la fluidez en la presurizaci6n, asi como los disintegrantes mencionados anteriormente y similares agregados como sea adecuado son uniformemente mezclados o granulados, recubiertos con un agente de recubrimiento adecuado para formar una pelicula y empaquetados en una capsula, o moldeados por encapsulaci6n con una capsula base que tiene mayor plasticidad, la cual contiene una base adecuada de capsula (gelatina y similares), glicerina o sorbitol y similares. Estas capsulas pueden contener agentes colorantes, conservantes [di6xido de azufre, parabenos (paraoxibenzoato de metilo, paraoxibenzoato de etilo o paraoxibenzoato de propilo)] y similares como sea necesario. La capsula puede ser una convencional, una capsula con recubrimiento enterico, una capsula gastrica revestida o una capsula de control de la liberaci6n. Cuando se produce una capsula enterica, se anade un compuesto recubierto con un agente de recubrimiento enterico o los excipientes adecuados antes mencionados a un compuesto y se empaquetan en una capsula convencional o la capsula misma puede estar recubierta con un agente de recubrimiento enterico o un polimero enterico que puede utilizarse como base para el moldeo.
Para la producci6n del agente farmaceutico de la invenci6n presente como un supositorio, una base de supositorio (por ejemplo, mantequilla de cacao, macrogol y similares) puede ser debidamente seleccionada y utilizada.
Para la producci6n de los agentes farmaceuticos como jarabe, pueden ser adecuadamente seleccionados y utilizados, por ejemplo, estabilizadores (edetato s6dico y similares), agentes de suspensi6n (goma arabiga, carmelosa y similares), correctores (jarabe simple, glucosa y similares), aromas y similares.
Para la producci6n del agente farmaceutico de la invenci6n presente como una inyecci6n o gotas para el ojo, pueden producirse disolviendo o dispersando el inhibidor en una soluci6n adecuada que contenga aditivos farmaceuticamente aceptables tales como agentes de isotonicidad (cloruro de sodio, cloruro de potasio, glicerina, manitol, sorbitol, acido b6rico, b6rax, glucosa, propilenglicol y similares), tampones (tamp6n de fosfato, tamp6n de acetato, tamp6n de borato, tamp6n de carbonato, tamp6n de citrato, tamp6n Tris, tamp6n de glutamato, tamp6n de £-aminocaproato y similares), conservantes (p-oxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencilico, cloruro de benzalconio, dehidroacetato de sodio, edetato de sodio, acido b6rico, b6rax y similares), espesantes (hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, alcohol de polivinilo, polietilenglicol y similares), estabilizantes (bisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, edetato de sodio, citrato de sodio, acido asc6rbico, dibutilhidroxitolueno y similares), agentes ajustadores del pH (acido clorhidrico, hidr6xido de sodio, acido fosf6rico, acido acetico y similares) y similares.
Mientras que la cantidad de los aditivos que se van a utilizar para los mencionados jarabe, inyecci6n y gotas para el ojo varia dependiendo del tipo de aditivos que se van a utilizar, el uso y similares, pueden anadirse a una concentraci6n capaz de lograr el prop6sito del aditivo, y generalmente se agrega un aqente de isotonicidad, a una concentraci6n de 0,5-5,0% p/v para hacer que la presi6n osm6tica sea de 229-343 mOsm. Ademas, se agrega un tamp6n en una concentraci6n de 0,-2,0% p/v, se anade un espesante en una concentraci6n de 0,01-1,0% p/v, y se anade un estabilizante en una concentraci6n de 0,001-1,0% p/v. Se anade apropiadamente un agente ajustador de pH para generalmente conseguir un pH de 3-9, preferiblemente 4-8.
Para uso particular del agente farmaceutico de la invenci6n presente como gotas de ojo, el limite inferior de la concentraci6n del inhibidor de la proteina Rho contenido en los agentes farmaceuticos de la invenci6n presente se ajusta a generalmente 0,00001% p/v, preferentemente es 0.00005% p/v o mas preferentemente es 0,0001% p/v y el limite superior se ajusta a 0,1% p/v, preferiblemente es 0,05% p/v, mas preferiblemente es 0,01% p/v, lo mas preferible es 0,005% p/v o lo aun mas preferible es 0,001% p/v.
Mientras que la dosis del agente farmaceutico de la invenci6n presente varia dependiendo de la enfermedad de destino, los sintomas, el sujeto de la administraci6n, el tipo de inhibidor de la proteina Rho, el metodo de administraci6n y similares, cuando, por ejemplo, se administra t6picamente al ojo de un adulto despues de cirugia PRK como un agente para la recuperaci6n de la sensibilidad de la c6rnea, por ejemplo, gotas para el ojo liquidas que contienen 0,001% p/v de la enzima C3 o 0,003% p/v del inhibidor de la proteina Rho tal como dihidrocloruro de
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N-(1-bencil-4-piperidinil)-1H-indazol-5-amina·1/2 hidrato es depositado preferentemente en el ojo varias veces al dia en de 20 a 50 Il por dosis.
Ademas, cuando el agente farmaceutico de la invenci6n presente se administra por via oral a un adulto como un agente de recuperaci6n de la sensibilidad de la c6rnea despues de la cirugia LASIK, por ejemplo, un comprimido que contiene alrededor de 10 mg de un inhibidor de la proteina Rho como el acido 4-[2-(2,3,4,5,6pentafluorofenil)acriloil]cinamico es preferentemente administrado una o dos veces al dia.
Ejemplos
La invenci6n presente se explica con mas detalle al referirse a los siguientes Ejemplos Experimentales y Ejemplos, que no deben tomarse como limitativos.
Ejemplo Experimental 1
Efecto promotor de neuritogenesis en celulas del nervio trigemino de conejo cultivadas
1) Animales usados
Se usaron conejos blancos japoneses (de 2-3 dias de edad) obtenidos de Fukusaki Rabbit Warren.
2) Sustancia de prueba
Enzima C3 [fabricado por Upstate; Exoenzima C3 (enzima recombinante expresada en E. coli); Catalogo N° 13118, N° de lote 23330]
3) Metodo de prueba
Cultivo celular: las celulas del nervio trigemino fueron aisladas de acuerdo con el informe de Chan et al. (Chan, Kuan
Y. y Haschke, Richard H., Exp. Eye Res., 41: 687-699, 1985). Para ser especificos, bajo anestesia de eter, despues de la perfusi6n cardiaca del conejo con soluci6n salina, se quit6 el ganglio del trigemino, se dispers6 utilizando una soluci6n de dispersi6n de nervios (SUMITOMO BAKELITE Co., Ltd.), y las celulas fueron inoculadas en una diapositiva de cultivo de 8 pocillos (BECTON DICKINSON Co., Ltd.) recubierta con polilisina. El numero de celulas fue aproximadamente 3 x 103 celulas por pocillo y las condiciones de cultivo fueron 5% C02, 95% aire y humedad 100% a 37" C. Para el cultivo celular, se utilizaron el medio Neurobasal (GIBGO) con suplemento de B27 (GIBCO; 0,02 ml/ml de soluci6n de cultivo) y acido L-glutamico (GIBCO; concentraci6n final 1 mM) y enzima C3 (concentraci6n final de 2 Ig/ml) se anadieron al medio inmediatamente despues de la inoculaci6n de celulas y las celulas fueron cultivadas durante 24 horas.
lnmunotinci6n: despues de 24 horas de cultivo, las celulas fueron fijadas con paraformaldehido al 4% a temperatura ambiente durante 2 horas y el cuerpo de las celulas nerviosas y neuritas fueron tenidos para la fluorescencia usando un anticuerpo anti-neurofilament 200 (fabricado por Sigma) que reconoce especificamente neurofilamentos que son filamentos intermedios especificos de una celula nerviosa y un anticuerpo fluorescente secundario (fabricado por Molecular Probes) reactivo con ellos. Las celulas tenidas fueron importadas como imagenes (una imagen: 1,83 mm x 1,36 mm) desde el microscopio de fluorescencia al ordenador, y se cont6 el numero de celulas enteras (t) de cada imagen. Junto con ello, se midi6 la longitud de la celula neurita utilizando un software de analisis de imagen (MacSCOPE, fabricado por MITANI CO.), y las celulas que tenian una neurita con una longitud de no menos de dos veces el diametro del cuerpo celular fueron contadas como celulas neuritogenicas (a). Se importaron varias imagenes hasta que el total de celulas enteras en las respectivas imagenes (t1 + t2+. + tn= Lt) alcanz6 por lo menos 100. Entonces se calcul6 la relaci6n (%) del numero total de celulas neuritogenicas (a1 + a2+... an= La) al numero total de celulas (Lt). Para comparar el grupo de adici6n de la enzima C3 y el grupo de no adici6n (grupo de control) con respecto a esta relaci6n, se realiz6 la prueba de t y una relaci6n critica de menos de 5% fue tomada como significativa.
4) Resultados de las pruebas
La Fig. 1 muestra las imagenes del microscopio de fluorescencia de las celulas nerviosas cultivadas del trigemino del conejo, en donde A muestra celulas del grupo control cultivadas durante 24 horas en un medio de cultivo sin adici6n de la enzima C3 y B muestra celulas cultivadas durante 24 horas en un medio de cultivo que contiene la enzima C3 a una concentraci6n final de 2 Ig/ml, y la Fig. 2 muestra el porcentaje del numero de celulas neuritogenicas en relaci6n al numero total de celulas de cada grupo.
La relaci6n de celulas neuritogenicas fue aproximadamente del 21% del numero total de celulas en el grupo de control y aproximadamente del 46% del numero total de celulas en el grupo de adici6n de la enzima C3. La adici6n de la enzima C3 aument6 significativamente el numero de celulas que mostr6 excrecencias de neurita (Fig. 2).
De lo anterior, se ha encontrado que la enzima C3 que tiene una actividad de inhibidor de Rho promueve excrecencias de neurita en las celulas del nervio trigemino.
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Ejemplo experimental 2
Efecto promotor de excrecencias de neurita en celulas del nervio trigemino del conejo cultivadas
1) Animales usados
Se utilizaron conejos blancos japoneses (2-3 dias de edad) obtenidos de KITAYAMA LABES Co., Ltd..
2) Sustancia de prueba
Como inhibidor de ROCK, se usaron la 2-cloro-6,7-dimetoxi-N-[5-1H-indazolil]quinazolina-4-amina, el dicloruro de N(1-bencil-4-piperidinil)-1H-indazol-5-amina, el acido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acriloil]cinamico y el hidrocloruro de fasudilo.
La 2-cloro-6,7-dimetoxi-N-[5-1H-indazolil]quinazolina-4-amina (en lo sucesivo debe ser indicada como el compuesto 1) utilizada fue sintetizada segun el Ejemplo 1 de referencia. El dicloruro de N-(1-bencil-4-piperidinil)-1H-indazol-5amina·1/2 hidrato (en lo sucesivo debe ser indicado como el compuesto 2) utilizado fue sintetizado segun el Ejemplo 2 de referencia. El acido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acriloil]cinamico (en lo sucesivo debe ser indicado como el compuesto 3) utilizado fue sintetizado segun el Ejemplo 3 de referencia. El hidrocloruro de fasudilo (en lo sucesivo debe ser indicado como el compuesto 4) utilizado fue una inyecci6n de hidrato de hidrocloruro de fasudilo disponible comercialmente, "Eril Injection 30 mg" (fabricado por Asahi Kasei Corporation).
3) Cultivo celular
Las celulas del nervio trigemino de conejo fueron aisladas del mismo modo como en el Ejemplo Experimental 1. Para el cultivo celular, se us6 un medio de cultivo obtenido por adici6n del suplemento B27 (fabricado por GIBCO; concentraci6n final 2% v/v) y L-glutamina (fabricada por GIBCO; concentraci6n 1 mM) al medio de cultivo neurobasal (fabricado por GIBCO). Se coloc6 una tapa circular de cristal (diametro 12 mm; fabricada por SUMITOMO BAKELITE) despues de recubrirla con polilisina/laminina en cada pocillo de una placa de 24 pocillos, y se platearon las celulas en la tapa de cristal a aproximadamente 3 x 103 celulas/pocillo. Despues de la adhesi6n celular a la tapa de cristal (aproximadamente 2 horas), el anteriormente mencionado medio de cultivo se cambi6 a un medio de cultivo que contenia cada sustancia de prueba (compuesto 1, concentraci6n final, 10 IM; compuesto 2, concentraci6n final, 10 IM; compuesto 3, concentraci6n final, 1 IM; compuesto 4, concentraci6n final, 10 IM) y las celulas fueron cultivadas durante 48 horas. Las condiciones de cultivo fueron 5% CO2, 95% de aire, 100% de humedad, y 37" C.
4) Inmunotinci6n
Despues del cultivo durante 48 horas se fijaron las celulas 2 horas a temperatura ambiente mediante 4% paraformaldehido.
Se fij6 un especimen utilizando un anticuerpo anti-neurofilamento 200 (fabricado por Sigma) que reconoce neurofilamentos, que son filamentos intermedios especificos al nervio celular, y se tin6 con fluorescencia un anticuerpo fluorescente secundario (fabricado por Molecular Probes) reactivo con ellos y se detectaron las celulas tenidas utilizando un microscopio de fluorescencia. Las imagenes tenidas fueron importadas en un ordenador a 1 imagen: 1,83 mm x l,36 mm. Se cont6 el numero de celulas enteras (t) de cada imagen. Junto con ello, se midieron la longitud de la neurita celular y el diametro del cuerpo celular utilizando un software de analisis de imagen (MacSCOPE, fabricado por MITANI CO.), y las celulas que tenian una neurita con una longitud de no menos de dos veces el diametro del cuerpo celular fueron contadas como celulas neuritogenicas (a). Despues se calcul6 la relaci6n (%) del numero total de celulas neuritogenicas (a1 + a2 + ... + an= La) en relaci6n al numero total de celulas (Lt).
5) Procesamiento estadistico
Se compararon el grupo sin adici6n (control) y el grupo de adici6n de sustancia de prueba en cuanto a la relaci6n de celulas neuritogenicas por la prueba multiple de Dunnet, y una relaci6n critica de menos de 5% fue tomada como significativa.
6) Resultados de las pruebas
La Fig. 3 muestra las imagenes del microscopio de fluorescencia de las celulas del nervio trigemino de conejo cultivadas.
La Figura 3A muestra las celulas cultivadas durante 48 horas en un medio de cultivo sin adici6n de sustancia de prueba, la Fig.3B muestra las celulas cultivadas durante 48 horas en un medio de cultivo con la adici6n del compuesto 1, la Fig. 3C muestra las celulas cultivadas durante 48 horas en un medio de cultivo con la adici6n del compuesto 2, la Fig.3D muestra las celulas cultivadas durante 48 horas en un medio de cultivo con la adici6n del compuesto 3 y la Fig. 3E muestra las celulas cultivadas durante 48 horas en un medio de cultivo con la adici6n del compuesto 4.
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La Figura 4 muestra la relaci6n de los numeros de celulas neuritogenicas del grupo sin adici6n y los grupos de adici6n de sustancia de ensayo respectivos en relaci6n con el numero total de celulas. La relaci6n de celulas neuritogenicas en relaci6n a las celulas totales fue aproximadamente el 31% para el grupo sin adici6n, aproximadamente el 41% para el grupo de adici6n del compuesto 1, aproximadamente el 57% para el grupo de adici6n del compuesto 2, aproximadamente el 51% para el grupo de adici6n del compuesto 3, y aproximadamente el 70% para el grupo de adici6n del compuesto 4, y los grupos de adici6n de sustancia de prueba mostraron un aumento significativo o una tendencia hacia el aumento de la relaci6n de celulas neuritogenicas.
Por medio de los resultados anteriores, se ha aclarado que un inhibidor ROCK muestra un efecto de promoci6n de la neuritogenesis en las celulas del nervio trigemino.
Ejemplo de referencia 1
Sintesis de 2-cloro-6,7-dimetoxi-N-[5-1H-indazolil)quinazolina-4-amino (documento de patente internacional WO 02/076977, Ejemplo 1)
Se anadieron 2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolina (8,6 g, 64,58 mmoles), 5-aminoindazol (4,8 g, 36,04 mmoles) y acetato de potasio (7,351 g, 74,91 mmoles) a tetrahidrofurano/agua purificada (138 ml/62 ml), y la mezcla se agit6 durante la noche a temperatura ambiente. Se anadi6 agua purificada (130 ml) a la mezcla para permitir la precipitaci6n de los cristales. Los cristales precipitados fueron lavados con agua purificada y recristalizados de DMF-H2O para dar la deseada 2-cloro-6,7-dimetoxi-N-[5-1H-indazolil]quinazolina-4-amina como un polvo levemente amarillo.
pf 278,7-283,8° C.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) < 3,93 (s, 3H), 3,96 (s, 3 H), 7,16 (s,1H), 7,60 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 13,13, (s ancho,1H).
Analitica calculado para C17H15N5O2Cl·1/2H2O: C, 55,97, H, 4,14, N, 19,20. Encontrado: C, 56,05, H, 4,46, N, 19,22.
Ejemplo de referencia 2
Sintesis del dihidrocloruro de N-(1-bencil-4-piperidinil)-1H-indazol-5-amina Y hidrato (documento de patente internacional WO 02/100833, Ejemplo 1)
Se anadi6 a una soluci6n de 1-bencil-4-piperidona (14,21 g, 75,1 mmoles, 13,92 ml) en 1,2-dicloroetano (80 ml) 5aminoindazol (10,0 g, 75,10 mmoles), borohidruro de triacetoxisodio (11,5 g, 52,6 mmoles) y acido acetico (4,29 ml, 75,1 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agit6 durante la noche a temperatura ambiente. A continuaci6n, se verti6 la mezcla de reacci6n en una soluci6n acuosa de hidr6xido de sodio 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lav6 con salmuera saturada y se sec6 con sulfato magnesico anhidro. El disolvente se evapor6 bajo presi6n reducida y el residuo obtenido fue recristalizado de metanol para dar N-(1-bencil4-piperidinil)-1H-indazol-5-amina (7,8 g, 34%).
pf 150,1-152,2" C.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) < 1,39 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,08 (t, 2H, J = 10,8), 2,79 (d, 2H, J = 11,4), 3,19 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 5,11 (d, 1H, J = 7,8), 6,68 (s ancho, 1H), 6,83 (dd, 1H, J = 8,9, 1,7), 7,20 - 7,37 (m, 6H), 12,58 (s ancho, 1H).
Analitica calculado para C19H22N4: C, 74,48, H, 7,24, N, 18,29. Encontrado: C, 74,42, H, 7,27, N, 18,37
A una soluci6n de la N-(1-bencil-4-piperidinil)-1H-indazol-5-amina obtenida (6,0 g, 19,58 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml) se le agreg6 una soluci6n de acido clorhidrico 1 N/eter (38 ml) y una soluci6n de acido clorhidrico 4 N/acetato de etilo (13 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos. El s6lido precipitado fue recogido por filtraci6n y recristalizado de metanol para dar el dihidrocloruro de N-(1-bencil-4piperidinil)-1H-indazol-5-amina Y hidrato (4,32 g, 56%).
pf 193,0-194,6" C.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) < 2,18 (m, 1,75H), 2,51 (m, 0,25H), 2,98 (m, 1,5H), 3,17 (m, 0,5 H), 3,41 (m, 2H), 3,68 m (0,75H), 3,90 m (0,25H), 4,25 (m, 1,5 H), 4,46 (m, 0,5H), 7,40-7,64 (m, 6H), 7,59 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 11,02 (s ancho, 0,75H), 11,53 (s ancho, 0,25H).
Analitica calculado para C19H22N42HCl 1/2 H20: C, 58,76, H, 6,49, N, 14,43. Encontrado: C, 58,49, H, 6,48, N, 14,45.
Ejemplo de referencia 3
Sintesis del acido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acriloil]cinamico (documento de patente japonesa JP2000-44513A, ejemplo 8)
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Paso 1
En atm6sfera de nitr6geno, se anadieron el acido (2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acetico (20 g, 93,5 moles), eter (7 ml) y acido sulfurico concentrado (0,5 ml) a isobuteno (27 ml) mientras que se refrigeraba con hielo seco, y la mezcla se agit6 en un tubo resistente a la presi6n a temperatura ambiente durante 3 dias. Se anadi6 la mezcla de reacci6n a una mezcla de soluci6n de bicarbonato de sodio acuoso al 10% y hielo enfriada con hielo seco y la mezcla se agit6. Se agreg6 eter y la mezcla se extrajo. La capa organica se lav6 con salmuera saturada, se sec6 sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentr6 bajo presi6n reducida para dar el ester de t-butilo del acido (2,3,4,5,6pentafluorofenil)acetico (24,4 g, 97%).
Paso 2
Se anadi6 a una soluci6n de acido 4-formilbenzoico (20 g, 0,133 moles) en piridina (138 ml) la sal monopotasica del malonato etilico (46 g, 0,270 moles), el monohidrato del acido p-toluensulf6nico (50 g, 0,263 moles) y piperidina (2,0 ml) y la mezcla se calent6 gradualmente. La mezcla se agit6 a 120" C durante 1,5 horas. Con enfriamiento por hielo, la mezcla de reacci6n fue acidificada con acido clorhidrico 2 N y el precipitado se recogi6 para dar el ester etilico del acido 4-carboxicinamico (26,58 g, 91%) como cristales.
Paso 3
En atm6sfera de nitr6geno, se anadi6 a una soluci6n del ester etilico del acido 4-carboxicinamico (5,0 g, 22,7 mmoles) en cloroformo (15 ml) cloruro de tionilo gota a gota (8,4 ml), se anadi6 dimetilformamida (1 gota) y la mezcla se calent6 a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacci6n se concentr6 bajo presi6n reducida para dar el cloruro de acido.
En atm6sfera de nitr6geno, se anadi6 a una soluci6n del ester t-butilico del acido (2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acetico (6,35 g, 23,5 mmoles) obtenido en el paso 1 en tetrahidrofurano (100 ml) gota a gota una soluci6n 1 M de la bis (trimetilsilil)amida de litio en tolueno (26 ml) mientras que se enfriaba con hielo seco. Cinco minutos mas tarde, se agreg6 gota a gota una soluci6n del cloruro de acido obtenido en el paso 2 en tetrahidrofurano (100 ml). A los 20 minutos de la finalizaci6n de la adici6n gota a gota, la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se anadi6 una soluci6n acuosa de acido citrico al 5% (120 ml) a la mezcla de reacci6n y la mezcla se extrajo con eter. La capa organica fue lavada con agua y salmuera saturada, secada con sulfato de magnesio anhidro y concentrada bajo presi6n reducida. El residuo obtenido se purific6 mediante cromatografia de columna de gel de silice para dar el ester etilico del acido 4-[(2RS)-2-(t-butoxicarbonil)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acetil]cinamico (4,83 g, 44%) como cristales.
Paso 4
Se coloc6 una soluci6n del ester etilico del acido 4-[(2RS)-2-(t-butoxicarbonil)-2-(2,3,4,5,6pentafluorofenil)acetil]cinamico (5,6 g, 11,6 mmoles) obtenido en el paso 3 en dioxano (24 ml) en un tubo resistente a la presi6n, y se anadi6 acido clorhidrico concentrado (24 ml). La mezcla se agit6 durante 4 horas mientras que se calentaba a 130" C. La mezcla de reacci6n fue enfriada con hielo y el precipitado fue recogido por filtraci6n para dar el ester etilico del acido 4-[(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acetil]cinamico (3,7 g, 90%) como cristales. Se coloc6 una soluci6n del acido 4-[(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acetil]cinamico (2,03 g, 5,7 mmoles) en dioxano (115 ml) en un tubo resistente a la presi6n, se anadieron paraformaldehido (0,7 g), hidrocloruro de dimetilamina (1,86 g. 22,8 mmoles), acido acetico (10 gotas) y sulfato de magnesio anhidro (8 g) y la mezcla se agit6 durante la noche mientras que se calentaba a 130" C. Bajo refrigeraci6n de hielo, la mezcla de reacci6n fue acidificada con acido clorhidrico 0,1 N y extraida con acetato de etilo. La capa organica fue lavada con salmuera saturada, secada sobre sulfato magnesico anhidro y concentrada a presi6n reducida. El precipitado fue recogido por filtraci6n para dar el compuesto del titulo (1,46 g, 93%) como cristales.
pf 214,0-217,0" C.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) < 6,25 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,46 (d, 1H, J=16,2), 7,57 (d, 2H, J=8,4), 7,64 (d, 1H, J=15,9), 7,78 (d, 2H, J=8,4)
Ejemplo experimental 3
Expresi6n de proteinas de ROCK I, ROCK II en los ganglios del trigemino y tejido de la c6rnea del conejo
1) Animales utilizados
Se utilizaron conejos blancos machos japoneses obtenidos de KITAYAMA LABES Co., Ltd.
2) Preparaci6n de proteina de tejido soluble
Se sacrificaron los animales por eutanasia y se quitaron los ganglios del trigemino y la c6rnea. Los tejidos obtenidos se colocaron en soluci6n salina tamponada con fosfato enfriada con hielo (fabricada por Invitrogen), se lavaron, se
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colocaron en tamp6n de Tris-hidrocloruro enfriado con hielo 20 mM (pH 7,5) que contenia 0,1% Triton X-100 (fabricado por Pharmacia Biotech) y 1 tableta/10 ml de c6ctel inhibidor de proteasa (completo, Mini; fabricado por Roche) y se ultrasonicaron. Se centrifug6 la soluci6n de disrupci6n de crudo de celulas derivada de cada tejido, que se habia obtenido por ultrasonicaci6n, (10,000xg, 15 minutos, 4"), y el sobrenadante se recuper6 para dar una soluci6n de proteina de tejido soluble. La cantidad de proteina en la soluci6n fue cuantificada con el reactivo de ensayo BCA de proteina (fabricado por PIERCE).
3) Detecci6n de ROCK I, ROCK II mediante Western blot
ROCK I y ROCK II contenidos en la proteina de tejido soluble preparada se detectaron por Western blot. Una soluci6n preparada que contenia 25 Ig de proteina fue separada por electroforesis en 8% SDS-gel de poliacrilamida (fabricado por TEFCO), y la proteina separada en el gel fue transferida electricamente a una membrana de PVDF (Immobilon-P; Millipore). La membrana con la proteina transferida fue bloqueada con leche descremada de 5%, se la hizo reaccionar con un anticuerpo de cabra anti-ROCK I o un anticuerpo de cabra anti-ROCK II (ambos fabricados por SANTA CRUZ BIOTECHNOLOGY) y fue secundariamente etiquetada con un anticuerpo de IgG anti-cabra conjugado con fosfatasa alcalina (AP) (fabricado por Bio-Rad, Richmond, CA). El antigeno fue immunodetectado con un kit de tenido de AP (fabricado por Bio-Rad, Richmond, CA).
4) Resultados de las pruebas
Los resultados del Western blot se muestran en la figura 5. Se confirm6 que ambos ROCK I y ROCK II se expresaron a nivel de proteina en una proteina soluble de ganglios del trigemino del conejo y de tejido de la c6rnea.
- Ejemplo 1: comprimido (no es parte de la invenci6n)
- Enzima C3
- 10 mg
- Lactosa
- 80 mg
- Almid6n
- 17 mg
- Estearato de magnesio
- 3 mg
- Celulosa microcristalina
- 10 mg
Se forman comprimidos usando los componentes anteriores como materiales para un comprimido, de acuerdo con un metodo convencional. Los comprimidos pueden recubrirse como sea necesario con un recubrimiento enterico convencional (por ejemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y similares), o una capa de azucar o una pelicula (por ejemplo, etilcelulosa). El principal agente, la enzima C3, puede cambiarse por los compuestos 1, 2, 3 o 4. Si se cambia la proporci6n de mezcla de aditivos, pueden prepararse comprimidos que contienen 20 mg, 5 mg, 1 mg, 0, 5 mg o 0,1 mg/ comprimido del agente principal.
Ejemplo 2: capsula (no es parte de la invenci6n)
Enzima C3 50 mg
Manitol 75 mg
Almid6n 17 mg
Estearato de calcio 3 mg
Usando los componentes anteriores como materiales para una capsula se mezclan de forma uniforme, se granulan de acuerdo con un metodo convencional y se empaquetan en una capsula dura. Antes del embalaje, los granulos pueden recubrirse como sea necesario con un recubrimiento enterico convencional (por ejemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), una capa de azucar o una pelicula (por ejemplo, etilcelulosa). El principal agente, la enzima C3, puede cambiarse por los compuestos 1, 2, 3 o 4. Si se cambia la proporci6n de mezcla de aditivos, pueden prepararse capsulas que contienen 20 mg, 10 mg, 5 mg, 1 mg, 0, 5 mg o 0,1 mg/ capsula del agente principal.
Ejemplo 3: inyecci6n (no es parte de la invenci6n)
Enzima C3 750 mg
Carboximetilcelulosa de sodio 500 mg
Agua para inyecci6n Cantidad total 100 ml
Los componentes anteriores se mezclan asepticamente con arreglo a un metodo convencional para dar una inyecci6n. El principal agente, la enzima C3, puede cambiarse por los compuestos 1, 2, 3 o 4. Si se cambia la
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proporci6n de mezcla de aditivos, pueden prepararse inyecciones que contienen 1000 mg, 500 mg, 200 mg, o 100 mg/100 ml.
Ejemplo 4: gotas para los ojos (no es parte de la invenci6n)
Enzima C3 5 mg
Acido b6rico 700 mg
Borax cantidad adecuada (pH 7,0)
Cloruro s6dico 500 mg
Hidroximetilcelulosa 0,5g
Edetato s6dico 0,05 mg
Cloruro de benzalconio 0,005 mg
Agua purificada esterilizada hasta cantidad total 100 ml
Se calienta el agua purificada esterilizada (80 ml) hasta alrededor de 80° C, se agrega hidroximetilcelulosa y la mezcla se agita hasta que la temperatura del liquido llega a temperatura ambiente. Se anaden la enzima C3, cloruro s6dico, acido b6rico, edetato s6dico y cloruro de benzalconio a esta soluci6n para permitir su disoluci6n. Se anade una cantidad adecuada de b6rax para ajustar el pH a 7. Se anade agua purificada esterilizada hasta un volumen de 100 ml. El principal agente, la enzima C3, puede cambiarse por los compuestos 1, 2, 3 o 4. Si se cambia la proporci6n de mezcla de aditivos, pueden prepararse gotas para los ojos que contienen al agente principal en 1% p/v, 0,5% p/v, 0,3% p/v, 0,1% p/v, 0,05% p/v, 0,03% p/v, 0,01% p/v, 0,003% p/v y 0,001% p/v.
Ejemplo 5: gotas para los ojos (no es parte de la invenci6n)
Enzima C3 10 mg
D-manitol 4,5 g
Fosfato dihidr6geno de sodio 0,1 g
Hidr6xido s6dico Cantidad adecuada (pH 7,0)
Agua purificada esterilizada hasta cantidad total 100 ml
Se anaden la enzima C3, D-manitol y fosfato dihidr6geno de sodio a agua purificada esterilizada (80 ml) para permitir su disoluci6n. Se anade una cantidad adecuada de hidr6xido s6dico para ajustar el pH a 5,0. Se agrega agua purificada esterilizada hasta la cantidad total de 100 ml. Las gotas de ojos preparadas se filtran asepticamente con un filtro de membrana y se meten en un recipiente desechable (dosis unitaria) y se sella. El principal agente, la enzima C3, puede cambiarse por los compuestos 1, 2, 3 o 4. Si se cambia la proporci6n de mezcla de aditivos, pueden prepararse gotas de ojos que contienen al agente principal en 1% p/v, 0,5% p/v, 0,3% p/v, 0,1% p/v, 0,05% p/v, 0,03% p/v, 0,005% p/v, 0,003% p/v y 0,001% p/v.
Aplicabilidad industrial
Puesto que el agente farmaceutico de la invenci6n presente, que contiene un inhibidor de la proteina Rho, tiene un efecto promotor de la neuritogenesis en las celulas del nervio trigemino, es util para mejorar la disminuci6n funcional de la sensibilidad de la c6rnea asociada con el dano al nervio de la c6rnea y similares, y los sintomas del ojo seco asociados con una disminuci6n funcional de la sensibilidad de la c6rnea. Especificamente, se espera que la aplicaci6n de un inhibidor de la proteina Rho proporcione un efecto de mejora en la disminuci6n de la sensibilidad de la c6rnea despues de la cirugia de cataratas o cirugia LASIK, disminuci6n de la sensibilidad de la c6rnea y ojo seco asociado con la neurodegeneraci6n de la c6rnea tal como en la queratopatia neuroparalitica, ulcera de la c6rnea, queratopatia diabetica y similares.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Una composici6n farmaceutica para su uso en promover la extensi6n del ax6n del nervio de la c6rnea, cuya composici6n comprende un compuesto seleccionado de 2-cloro-6,7-dimetoxi-N-[5-(1)-indazolil]quinazolina-4-amina, dihidrocloruro de N-(1-bencil-4-piperidinil)-1H-indazol-5-amlna, acido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acriloil]cinamico5 e hidrocloruro de fasudilo.
- 2. Una composici6n farmaceutica para su uso en la recuperaci6n de la sensibilidad de la c6rnea, cuya composici6n comprende un compuesto seleccionado de 2-cloro-6,7-dimetoxi-N-[5-(1)-indazolil]quinazolina-4-amina, dihidrocloruro de N-(1-bencil-4-piperidinil)-1-H-indazol-5-amina, acido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafuorofenil) acriloil]cinamico e hidrocloruro de fasudilo.10 3. Una composici6n farmaceutica para su uso en el tratamiento del ojo seco, cuya composici6n comprende un compuesto seleccionado de 2-cloro-6,7-dimetoxi-N-(5-(1)-indazolil]quinazolina-4-amina, dihidrocloruro de N-(1bencil-4-piperidinil)-1H-indazol-5-amina, acido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acriloil]cinamico e hidrocloruro de fasudilo.
- 4. El uso de un compuesto seleccionado de 2-cloro-6,7-dimetoxi-N-[5-(1)-indazolil]quinazolina-4-amina,15 dihidrocloruro de N-(1-bencil-4-piperidinil)-1H-indazol-5-amina, acido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acriloil]cinamico e hidrocloruro de fasudilo para la producci6n de una composici6n farmaceutica para promover la neuritogenesis de la c6rnea.
- 5. El uso de un compuesto seleccionado de 2-cloro-6,7-dimetoxi-N-[5-(1)-indazolil]quinazolina-4-amina, dihidrocloruro de N-(1-bencil-4-piperidinil)-1H-indazol-5-amina, acido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acriloil]cinamico20 e hidrocloruro de fasudilo para la producci6n de una composici6n farmaceutica para promover la extensi6n del ax6n del nervio de la c6rnea.
- 6. El uso de un compuesto seleccionado de 2-cloro-6,7-dimetoxi-N-[5-(1)-indazolil]quinazolina-4-amina, dihidrocloruro de N-(1-bencil-4-piperidinil)-1H-indazol-5-amina, acido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acriloil] cinamico, e hidrocloruro de fasudilo para la producci6n de una composici6n farmaceutica para la recuperaci6n de la25 sensibilidad de la c6rnea.
- 7. El uso de un compuesto seleccionado de 2-cloro-6,7-dimetoxi-N-[5-(1)-indazoIil]quinazolina-4-amina, dihidrocloruro de N-(1-bencil-4-piperidinil)-1H-indazol-5-amina, acido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)acriloil]cinamico, e hidrocloruro de fasudilo para la producci6n de una composici6n farmaceutica para el tratamiento del ojo seco.
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