JP3616867B2

JP3616867B2 - 新規ビニルベンゼン誘導体

Info

Publication number: JP3616867B2
Application number: JP13514199A
Authority: JP
Inventors: 栄一白澤; 康嗣許斐; 正樹市川; 寛須原
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-05-25
Filing date: 1999-05-17
Publication date: 2005-02-02
Anticipated expiration: 2019-05-17
Also published as: JP2000044513A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は緑内障の治療剤として有用な新規化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
緑内障とは、一般的に眼圧が上昇することにより、視機能が障害を受ける疾患である。房水の流出は、眼圧上昇と密接な関係があり、房水の流出が妨げられると眼圧上昇を引き起こす。房水の大部分は、線維柱帯からシュレム管を通って眼球外に流れ出る。この線維柱帯における房水流出の抵抗を減弱させることによって房水の流出を亢進させることができる。線維柱帯を形成している細胞（線維柱帯細胞）はスルフヒドリル基を有しているが、そのスルフヒドリル基と反応する化合物を投与することにより、線維柱帯細胞に形態的変化を起こさせ、房水流出能を亢進することによって眼圧を下げる方法が報告されている（特公平７−１３０１３号公報参照）。この特許には、スルフヒドリル基と反応する化合物としてフェノキシ酢酸誘導体、特にエタクリン酸が好適な化合物として開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
線維柱帯細胞に形態的変化を起こさせることにより眼圧を下げる方法は、緑内障の治療方法として非常に興味あるものである。しかし、そのような作用機序を有する薬物の研究はまだ多くはなされておらず、新たな薬物の創製研究は、緑内障治療剤の開発において非常に興味ある課題である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者等は、α，β−不飽和カルボニル基を有するフェノキシ酢酸誘導体であるエタクリン酸が線維柱帯細胞に形態的変化を起こさせ、眼圧を下げる効果を有することに着目し、種々の新規化合物を合成し、それらの線維柱帯細胞の形態に及ぼす効果および眼圧下降効果を調べた。その結果、ビニルベンゼンを基本構造とし、そのベンゼン環にさらにα，β−不飽和カルボニル基を導入した新規ビニルベンゼン誘導体が優れた効果を有することを見出し、本発明を完成させた。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明は下記一般式［Ｉ］で示される化合物およびその塩類（以下特記なき限り本発明化合物と総称する）、並びにそれらを有効成分とする医薬組成物に関するものである。
【０００６】
【化２】

【０００７】
［式中、Ｒ^１は水素原子、低級アルキル基またはフェニル基を示し、該フェニル基は、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはフェニル基で置換されていてもよい。
【０００８】
Ｒ^２およびＲ^３は同一かまたは異なって、水素原子または低級アルキル基を示す。
【０００９】
Ｒ^４およびＲ^５は同一かまたは異なって、水素原子、低級アルキル基またはカルボキシル基もしくはその低級アルキルエステル基もしくはフェニル低級アルキルエステル基を示す。
【００１０】
Ｒ^６はカルボキシル基またはホスホノ基もしくはそれらの低級アルキルエステル基もしくはフェニル低級アルキルエステル基を示す。
【００１１】
上記で規定した基を以下に詳しく説明する。
【００１２】
低級アルキル基とはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチルブチル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを示す。
【００１３】
低級アルコキシ基とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシを示す。
【００１４】
ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
【００１５】
低級アルキルエステルとは、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、ヘキシルエステル等を示す。フェニル低級アルキルエステルトとは、フェニルエステルまたはベンジルエステル、フェネチルエステル等を示す。
【００１６】
本発明における塩類とは医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。また、本発明化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合には、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。尚、本発明化合物は溶媒和物、例えば水和物の形態をとっていてもよい。
【００１７】
本発明化合物の好ましい例としては、一般式［Ｉ］で示される化合物において各基が下記のものである化合物が挙げられる；
（１ａ）Ｒ^１が水素原子、低級アルキル基またはフェニル基を示し、該フェニル基は低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはフェニル基から選択される基で置換されていてもよい；および／または
（２ａ）Ｒ^４およびＲ^５が同一かまたは異なって、水素原子、低級アルキル基またはカルボキシル基を示す。
【００１８】
すなわち、
・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記（１ａ）の化合物、
・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記（２ａ）の化合物、
および
・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記（１ａ）および上記（２ａ）の組合わせからなる化合物である。
【００１９】
本発明化合物のより好ましい例としては、一般式［Ｉ］で示される化合物において各基が下記のものである化合物が挙げられる；
（１ｂ）Ｒ^１がフェニル基を示し、該フェニル基はハロゲン原子、ニトロ基またはフェニル基から選択される基で置換されていてもよい；
（２ｂ）Ｒ^２およびＲ^３がともに水素原子を示す；
（３ｂ）Ｒ^４およびＲ^５が同一かまたは異なって、水素原子または低級アルキル基を示す；および／または
（４ｂ）Ｒ^６がカルボキシル基を示す。
【００２０】
すなわち、
・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記（１ｂ）の化合物、
・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記（２ｂ）の化合物、
・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記（３ｂ）の化合物、
・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記（４ｂ）の化合物、
および
・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記（１ｂ）、（２ｂ）、（３ｂ）および（４ｂ）の２以上の組合わせからなる化合物である。
【００２１】
本発明化合物のさらに好ましい例としては、一般式［Ｉ］で示される化合物において各基が下記のものである化合物が挙げられる；
（１ｃ）Ｒ^１がフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、４−ニトロフェニル基または４−ビフェニリル基を示す；
（２ｃ）Ｒ^２およびＲ^３がともに水素原子を示す；
（３ｃ）Ｒ^４およびＲ^５が同一かまたは異なって、水素原子またはメチル基を示す；および／または
（４ｃ）Ｒ^６がカルボキシル基を示す。
【００２２】
すなわち、
・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記（１ｃ）の化合物、
・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記（２ｃ）の化合物、
・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記（３ｃ）の化合物、
・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記（４ｃ）の化合物、
および
・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記（１ｃ）、（２ｃ）、（３ｃ）および（４ｃ）の２以上の組合わせからなる化合物である。
【００２３】
本発明化合物の最も好ましい具体例としては、下記化合物およびその塩類が挙げられる。
【００２４】
１）４−［２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アクリロイル］桂皮酸
【化３】

【００２５】
２）４−［２−（４−ニトロフェニル）アクリロイル］桂皮酸
【化４】

【００２６】
３）４−（２−フェニルアクリロイル）桂皮酸
【化５】

【００２７】
４） α−メチル−４−（２−フェニルアクリロイル）桂皮酸
【化６】

【００２８】
５） β−メチル−４−（２−フェニルアクリロイル）桂皮酸
【化７】

【００２９】
本発明化合物の代表的な合成経路図を下記に示す。
【００３０】
【化８】

【００３１】
本発明化合物［Ｉ］は、例えば前記反応経路図に示される様に種々の合成ルートにて合成できる。この合成方法をルート別に示すと次の様になる。但し、これらのルートは代表的なルートを例示するものであって、全ての方法を示すものではない。具体的合成方法の詳細は後述の実施例で説明する。
【００３２】
ルートＡ）［ＩＩ］→［ＸＶＩ］→［ＩＩＩ］→［ＩＶ］→［Ｉ］
ルートＢ）［ＩＩ］→［ＸＶＩ］→［ＩＶ］→［Ｉ］
ルートＣ）［Ｖ］→［ＶＩ］→［ＩＶ］→［Ｉ］
ルートＤ）［ＩＶ］→［ＶＩＩ］→［ＶＩＩＩ］→［Ｉ］
ルートＥ）［ＩＩ］→［ＸＶＩＩ］→［Ｉ］
これらのルートの合成方法を以下に詳しく説明する。
【００３３】
ルートＡ）［ＩＩ］→［ＸＶＩ］→［ＩＩＩ］→［ＩＶ］→［Ｉ］
【化９】

【００３４】
カルボン酸誘導体［ＩＩ］を塩化チオニルで処理して酸塩化物［ＸＶＩ］とし、これをｔ−ブチルエステル誘導体［ＩＸ］と塩基存在下で反応させて、式［ＩＩＩ］で表される化合物に導き、その化合物［ＩＩＩ］を酸存在下でカルボン酸として脱炭酸させ、式［ＩＶ］で表される化合物を得る。次いで、化合物［ＩＶ］を２級アミン存在下パラホルムアルデヒドとマンニッヒ反応により縮合後、脱離反応により本発明化合物［Ｉ］（但し、Ｒ^２およびＲ^３は水素原子を示す）を得る。
【００３５】
ルートＢ）［ＩＩ］→［ＸＶＩ］→［ＩＶ］→［Ｉ］
【化１０】

【００３６】
ルートＡ）と同様にカルボン酸誘導体［ＩＩ］を塩化チオニルで処理して酸塩化物［ＸＶＩ］とし、これをグリニャール試薬［Ｘ］と縮合させ化合物［ＩＶ］を得る。次いで、ルートＡ）と同様の方法にて本発明化合物［Ｉ］（但し、Ｒ^２およびＲ^３は水素原子を示す）を得る。
【００３７】
ルートＣ）［Ｖ］→［ＶＩ］→［ＩＶ］→［Ｉ］
【化１１】

【００３８】
アルデヒド誘導体［Ｖ］をグリニャール試薬［Ｘ］と縮合させヒドロキシ誘導体［ＶＩ］に導き、そのヒドロキシ誘導体を酸化剤（例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））と反応させ、式［ＩＶ］で表される化合物を得る。次いで、ルートＡ）と同様の方法にて本発明化合物［Ｉ］（但し、Ｒ^２およびＲ^３は水素原子を示す）を得る。
【００３９】
ルートＤ）［ＩＶ］→［ＶＩＩ］→［ＶＩＩＩ］→［Ｉ］
【化１２】

【００４０】
ルートＡ）、Ｂ）またはＣ）の方法に従って得られた化合物［ＩＶ］とカルボニル化合物［ＸＩ］を塩基存在下反応させ、式［ＶＩＩ］で表される化合物を得る。次いでこれをメシル酸クロライドと反応させ、メシルオキシ誘導体［ＶＩＩ］に導き、そのメシルオキシ誘導体［ＶＩＩ］を強塩基（例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ））存在下で処理し本発明化合物［Ｉ］を得る。
【００４１】
ルートＥ）［ＩＩ］→［ＸＶＩＩ］→［Ｉ］
【化１３】

［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
【００４２】
カルボン酸誘導体［ＩＩ］をクロロ蟻酸イソブチルエステル［ＸＩＩ］で処理して混合酸無水物［ＸＶＩＩ］とし、次いでこれからワン−ポット合成法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３３，３３７−３４０（１９９２））を用いて本発明化合物［Ｉ］を得る。すなわちトシル酸２，２，２−トリハロエチルエステル［ＸＩＩＩ］をｎ−ブチルリチウムで処理したのち、有機ホウ素化合物［ＸＩＶ］と反応させて２，２−ジハロビニルボラン誘導体［ＸＶ］を得る。そのボラン誘導体［ＸＶ］を単離することなく、上記混合酸無水物［ＸＶＩＩ］とヨウ化銅（Ｉ）の存在下で反応させて本発明化合物［Ｉ］（但し、Ｒ^２およびＲ^３はハロゲン原子を示す）を得る。
【００４３】
上記合成方法において、反応物質が分子内にヒドロキシ基を有する場合、それらの基は必要に応じて適当な保護基で保護していてもよく、またそれらの保護基は反応後常法により除去することもできる。また、反応物質が分子内にカルボキシル基またはホスホノ基を有する場合、カルボキシル基またはホスホノ基は必要に応じてエステル化してもよく、またそれらのエステルは加水分解によりカルボン酸またはホスホン酸にすることもできる。
【００４４】
本発明化合物は文献未知の新規化合物であるが、その化学構造的特徴は、ベンゼン環の置換基として１個の二重結合を有する化合物であるビニルベンゼンを基本構造とし、そのベンゼン環にさらにα，β−不飽和カルボニル基を置換したところにある。
【００４５】
従来の技術の項で記載したように、エタクリン酸は線維柱帯細胞に形態的変化を起こさせ、房水流出能を亢進することによって眼圧を下げる効果があることが報告されている（特公平７−１３０１３）。エタクリン酸は、α，β−不飽和カルボニル基を有するフェノキシ酢酸誘導体であるが、本発明者等はこのエタクリン酸の化学構造に着目し、鋭意研究した結果、そのベンゼン環の置換基としてさらに１個の二重結合を導入すると、より優れた効果を有する新規化合物が得られることを見出した。
【００４６】
薬物の投与方法としては、活性体そのものを投与する方法と共に、生体内で分解し、活性体に変換される形、即ちプロドラッグの形で投与する方法も汎用されている。本発明化合物においても、分子中にカルボン酸またはホスホン酸を含むが、本発明化合物はカルボン酸またはホスホン酸の形態で投与できると共に、加水分解を受けカルボン酸またはホスホン酸に変換され得るエステルの形態でも投与することができる。また、分子中にヒドロキシ基を含む場合、ヒドロキシ基は適切な保護基で保護された形態で投与されてもよい。
【００４７】
本発明化合物の有用性を調べるべく、本発明化合物の線維柱帯細胞の形態に及ぼす作用および眼圧に及ぼす影響を検討した。詳細については後述の薬理試験の項で示すが、本発明化合物を添加することによる線維柱帯細胞の形態変化を画像解析により検討した結果、本発明化合物は線維柱帯細胞に対し優れた細胞形態変化作用を示した。
【００４８】
さらに、本発明化合物の眼圧下降作用を直接検討した。即ち、正常動物の前房内への注入投与およびレーザー誘発高眼圧動物モデルへの点眼投与による眼圧への影響を検討した結果、本発明化合物は優れた眼圧下降作用を示した。
【００４９】
本発明化合物は主として非経口投与されるが、経口でも投与することができる。投与剤型としては、点眼剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等が挙げられ、それらの製剤は汎用技術を用いて調製することができる。例えば、点眼剤であれば、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などを必要に応じて用い製剤化することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、必要に応じて、乳糖、デンプン、結晶セルロース、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂などのコーティング剤、ゼラチン皮膜剤を用いて製剤化することができる。
【００５０】
本発明化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤であれば０．００１〜３％（ｗ／ｖ）のものを１日１回〜数回点眼すればよく、経口剤であれば通常１日当り１ｍｇ〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【００５１】
以下に、本発明化合物の製造例、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５２】
【実施例】
［製造例］
参考例１
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）酢酸ｔ−ブチルエステル（参考化合物１−１）
【化１４】

【００５３】
窒素雰囲気下、ドライアイスで冷却しながら、イソブテン（４ｍｌ）に（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）酢酸（３．０ｇ）、エーテル（１ｍｌ）および濃硫酸（０．０７ｍｌ）を加え、耐圧管中、室温で３日間撹拌する。１０％炭酸水素ナトリウム水溶液と氷の混合物に、ドライアイスで冷却した反応液を加え撹拌する。エーテルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物（参考化合物１−１）３．１０ｇ（８３％）を得る。
【００５４】
（参考化合物１−１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２９８３，２９４０，１７４０，１６５８，１５１０，１３７１，１３０７，１１５９，９８１
【００５５】
参考例１と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
【００５６】
・（４−ニトロフェニル）酢酸ｔ−ブチルエステル（参考化合物１−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２９７９，１７３１，１６０７，１５２１，１３６９，１３４７，１２３１，１１４７
【００５７】
・（４−ビフェニリル）酢酸ｔ−ブチルエステル（参考化合物１−３）
ｍｐ４４．５〜４８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３０２８，２９７６，１７３０，１６０２，１４８６
【００５８】
・（４−トリル）酢酸ｔ−ブチルエステル（参考化合物１−４）
【００５９】
・（４−フルオロフェニル）酢酸ｔ−ブチルエステル（参考化合物１−５）
【００６０】
・（４−クロロフェニル）酢酸ｔ−ブチルエステル（参考化合物１−６）
【００６１】
参考例２
４−カルボキシ桂皮酸エチルエステル（参考化合物２−１）
【化１５】

【００６２】
４−ホルミル安息香酸（１０ｇ）のピリジン（６８ｍｌ）溶液にマロン酸エチルモノカリウム塩（２３ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５ｇ）およびピペリジン（０．９９ｍｌ）を加え、混合液を徐々に加熱したのち１２０℃で１．５時間撹拌する。氷冷下、反応液に２Ｎ塩酸を加えて酸性とし、析出物を濾取することにより標記化合物（参考化合物２−１）１１．７ｇ（７９％）を結晶として得る。
【００６３】
（参考化合物２−１）
ｍｐ１９４．５〜１９７．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９８１，１７１１，１６８７，１６０９，１５６９，１５１１，８４７
【００６４】
参考例２と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
【００６５】
・４−カルボキシ−α−メチル桂皮酸エチルエステル（参考化合物２−２）
ｍｐ１４５〜１４９℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９８５，１７０７，１６７８，１４２５，１２９３，１２５９，１２０３，１１２５，７７１
【００６６】
・４−カルボキシ桂皮酸ｔ−ブチルエステル（参考化合物２−３）
ｍｐ２１０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９７９，１７０７，１６７８，１６３９，１６０８，１５６７，１２９４，１２５４，１２０２，１１５６，９６４
【００６７】
参考例３
４−カルボキシ−β−メチル桂皮酸エチルエステル（参考化合物３−１）
【化１６】

【００６８】
１）４−アセチル安息香酸（３．９ｇ）の無水塩化メチレン（１２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、４−ジメチルアミノピリジン（１．５ｇ）、ｔ−ブチルアルコール（４．６ｍｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３．４ｍｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．０ｇ）を加え、氷冷下６時間、水冷下一晩撹拌する。反応液を減圧濃縮し、水を加えてエーテルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、４−アセチル安息香酸ｔ−ブチルエステル３．１３ｇ（５９％）を結晶として得る。
【００６９】
ｍｐ５７．５〜５８．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３５０，２９８６，２９３４，１７０８，１６８２，１５０３
【００７０】
２）窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％、油性）（２２０ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に氷冷しながらホスホノ酢酸トリエチルエステル（０．９８ｍｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を滴下し、氷冷下１０分間撹拌する。ついで４−アセチル安息香酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を滴下し、室温で一晩撹拌する。氷冷下、反応液にエーテルを加え抽出する。有機層を１０％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−メチル桂皮酸エチルエステル０．７６ｇ（５８％）を得る。
【００７１】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２９７９，２９３４，１７１３，１６３１，１５６７，１４５５，１１６９，１１１５
【００７２】
３）４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−メチル桂皮酸エチルエステル（７５５ｍｇ）を４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（６．５ｍｌ）に溶解し、室温で１８時間撹拌する。反応液を減圧濃縮後、イソプロピルエーテルを加え析出物を濾取し、標記化合物（参考化合物３−１）５５０ｍｇ（９０％）を結晶として得る。
【００７３】
（参考化合物３−１）
ｍｐ１６０．０〜１６１．７℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９７９，２６６８，２５４３，１７１２，１６８９，１６２６，１５６５，１４２４，１３６７
【００７４】
参考例４
２−（４−ホルミルフェニル）マレイン酸ジエチルエステル（参考化合物４−１）
【化１７】

【００７５】
１）窒素雰囲気下、シュウ酸ジエチル（６．５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（４１ｍｌ）溶液に、氷冷下、臭化４−トリルマグネシウムの１．０Ｍエーテル溶液（２０．５ｍｌ）を滴下する。滴下終了５分後に、室温で１．５時間撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸を加え、エーテルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、４−トリルグリオキシル酸エチルエステル２．９９ｇ（７６％）を得る。
【００７６】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２９８４，１７３６，１６８４，１６０６，１３０７，１２０３，１１７６，１０１５
【００７７】
２）窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％、油性）（６７６ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁溶液に、氷冷下、エトキシカルボニルメチルホスホン酸ジエチルエステル（３．３ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、さらに４−トリルグリオキシル酸エチルエステル（２．９６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２２ｍｌ）溶液を滴下する。室温で３０分間撹拌したのち、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、エーテルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、２−（４−トリル）マレイン酸ジエチルエステル３．５７ｇ（８８％）を得る。
【００７８】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２９８２，１７３２，１７１４，１６２３，１６０８，１３７２，１２８８，１２０５，１１７６，１０３３
【００７９】
３）２−（４−トリル）マレイン酸ジエチルエステル（１．５ｇ）の四塩化炭素（２９ｍｌ）溶液にＮ−ブロモこはく酸イミド（３．１ｇ）および２，２′−アゾビス（イソブチロニトリル）（４５ｍｇ）を加え２日間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えエーテルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、２−［４−（ジブロモメチル）フェニル］マレイン酸ジエチルエステル１．１５ｇ（５６％）を結晶として得る。
【００８０】
ｍｐ８９．０〜９２．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３０２９，２９９１，１７１４，１６２６，１３７２，１３４２，１２９５，１１８６，１０２６，８４７
【００８１】
４）窒素雰囲気下、２−［４−（ジブロモメチル）フェニル］マレイン酸ジエチルエステル（５００ｍｇ）の２−メトキシエタノール（１５ｍｌ）溶液に、硝酸銀（６０７ｍｇ）の水（５ｍｌ）溶液を加え、９５℃に加熱しながら２５分間撹拌する。氷冷下、反応液に０．１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（参考化合物４−１）２８０ｍｇ（８５％）を得る。
【００８２】
（参考化合物４−１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２９８３，１７２２，１６２６，１３７２，１３４３，１２８３，１２０９，１１８０
【００８３】
参考例５
（Ｅ）−２−（４−カルボキシフェニル）ビニルホスホン酸ジエチルエステル（参考化合物５−１）
【化１８】

【００８４】
１）テレフタルアルデヒド酸（５．１ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（１１０ｍｌ）溶液に無水炭酸カリウム（４．７ｇ）を加え室温で１０分間撹拌したのち、ヨウ化メチル（２．５ｍｌ）を加え一晩撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、４−ホルミル安息香酸メチルエステル４．７ｇ（８４％）を結晶として得る。
【００８５】
ｍｐ５８．９〜６０．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３０２１，１７２８，１６８４，１５７８，１４３５，１３９２
【００８６】
２）窒素雰囲気下、ドライアイスで冷却しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１７ｍｌ）を無水テトラヒドロフラン（８１ｍｌ）で希釈したのち、メチレンビス（ホスホン酸）テトラエチルエステル（４．６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液を滴下する。ドライアイス冷却下３０分間撹拌したのち、４−ホルミル安息香酸メチルエステル（２．６４ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）溶液を滴下する。ドライアイス冷却下で１．５時間、さらに氷冷下で２．５時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる析出物を濾取し、（Ｅ）−２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ビニルホスホン酸ジエチルエステル４．１ｇ（８６％）を結晶として得る。
【００８７】
ｍｐ６０〜６５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３００３，１７２０，１６２０，１５６８，１４３３，１２３６
【００８８】
３）（Ｅ）−２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ビニルホスホン酸ジエチルエステル（４．０ｇ）をエタノール（２６ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１３ｍｌ）混液に溶解したのち、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加え室温で２４時間撹拌する。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えて酸性とし酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる析出物を濾取し、標記化合物（参考化合物５−１）３．４ｇ（８９％）を結晶として得る。
【００８９】
（参考化合物５−１）
ｍｐ１３５．０〜１３６．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９９０，１７０７，１５７０，１４８０，１２４０
【００９０】
実施例１
４−［（２ＲＳ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アセチル］桂皮酸エチルエステル（化合物１−１）
【化１９】

【００９１】
窒素雰囲気下、４−カルボキシ桂皮酸エチルエステル（参考化合物２−１、１．７ｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に塩化チオニル（２．８ｍｌ）を滴下したのち、ジメチルホルムアミド（１滴）を加え３０分間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し酸クロライドを得る。
【００９２】
窒素雰囲気下、（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）酢酸ｔ−ブチルエステル（参考化合物１−１、２．１７ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、ドライアイスで冷却しながらカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの０．５Ｍトルエン溶液（１８ｍｌ）を滴下する。５分後、さらに上記酸クロライドのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下する。滴下終了２０分後に、室温で１．５時間撹拌する。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、エーテルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物１−１）５２６ｍｇ（１２％）を結晶として得る。
【００９３】
（化合物１−１）
ｍｐ８７．５〜８８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９７９，１７１６，１６３７，１５２２，１４９６，１３７３，１１７７
【００９４】
実施例１と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
【００９５】
・４−［（２ＲＳ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−ニトロフェニル）アセチル］桂皮酸エチルエステル（化合物１−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２９８０，１７１５，１６３９，１６０３，１５２３，１３６８，１３４８，１２７８，１１４８
【００９６】
・４−［（２ＲＳ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−ビフェニリル）アセチル］桂皮酸エチルエステル（化合物１−３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２９８０，１７１３，１６３９，１６０３，１４８６
【００９７】
・４−［（２ＲＳ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−トリル）アセチル］桂皮酸エチルエステル（化合物１−４）
【００９８】
・４−［（２ＲＳ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−フルオロフェニル）アセチル］桂皮酸エチルエステル（化合物１−５）
【００９９】
・４−［（２ＲＳ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−クロロフェニル）アセチル］桂皮酸エチルエステル（化合物１−６）
【０１００】
実施例２
４−［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アセチル］桂皮酸（化合物２−１）
【化２０】

【０１０１】
４−［（２ＲＳ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アセチル］桂皮酸エチルエステル（化合物１−１、５００ｍｇ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液を耐圧管に入れ、濃塩酸（２ｍｌ）を加える。１３０℃に加熱しながら４時間撹拌する。反応液を氷冷して析出物を濾取し、標記化合物（化合物２−１）２５６ｍｇ（７０％）を結晶として得る。
【０１０２】
（化合物２−１）
ｍｐ２２８〜２３４℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９７５，１６７３，１５２６，１５０２，１３０７，１２８０
【０１０３】
実施例２と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
【０１０４】
・４−［（４−ニトロフェニル）アセチル］桂皮酸（化合物２−２）
ｍｐ２４７〜２５１℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２８９５，１６８３，１６２８，１６０１，１５１８，１３４３，１２２８，９９１
【０１０５】
・４−［（４−ビフェニリル）アセチル］桂皮酸（化合物２−３）
ｍｐ２５０℃以上
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３０３０，１６８２，１６３１，１６００，１５５８，１４８７
【０１０６】
・４−［（４−トリル）アセチル］桂皮酸（化合物２−４）
【０１０７】
・４−［（４−フルオロフェニル）アセチル］桂皮酸（化合物２−５）
【０１０８】
・４−［（４−クロロフェニル）アセチル］桂皮酸（化合物２−６）
【０１０９】
実施例３
４−（フェニルアセチル）桂皮酸エチルエステル（化合物３−１）
【化２１】

【０１１０】
窒素雰囲気下、４−カルボキシ桂皮酸エチルエステル（参考化合物２−１、２．０ｇ）のクロロホルム（４ｍｌ）溶液に塩化チオニル（３．３ｍｌ）を滴下したのち、ジメチルホルムアミド（１滴）を加え３０分間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、酸クロライドの残留物を得る。窒素雰囲気下、残留物をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解しドライアイスで冷却する。塩化ベンジルマグネシウムの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．５ｍｌ）を滴下する。滴下終了１２分後ドライアイス冷却下、反応液に１０％クエン酸水溶液を加えたのち室温とし、エーテルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物３−１）６８５ｍｇ（２６％）を結晶として得る。
【０１１１】
（化合物３−１）
ｍｐ１１０．５〜１１１．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９８６，１６９０，１４１０，１３３０，１２０６，９７０，７０４
【０１１２】
実施例３と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
【０１１３】
・４−（ｎ−ブチリル）桂皮酸エチルエステル（化合物３−２）
ｍｐ５１．７〜５３．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９６３，１７７０，１６８０，１６０３，１５６１，１４７２，１３７１，９９９
【０１１４】
・α−メチル−４−（フェニルアセチル）桂皮酸エチルエステル（化合物３−３）
ｍｐ３５．５〜３７．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９８３，１７０６，１６８３，１６０２，１４５２，１２５４，１１１２
【０１１５】
・β−メチル−４−（フェニルアセチル）桂皮酸エチルエステル（化合物３−４）
ｍｐ８１．７〜８３．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３０４０，２９８２，１７１３，１６８３，１６２４，１６０１，１４７８，１２６８，１２２５
【０１１６】
・４−プロピオニル桂皮酸エチルエステル（化合物３−５）
【０１１７】
・４−イソバレリル桂皮酸エチルエステル（化合物３−６）
【０１１８】
・４−アセチル桂皮酸エチルエステル（化合物３−７）
【０１１９】
実施例４
４−（フェニルアセチル）桂皮酸（化合物４−１）
【化２２】

【０１２０】
窒素雰囲気下、４−（フェニルアセチル）桂皮酸エチルエステル（化合物３−１、６７５ｍｇ）のエタノール（６ｍｌ）−テトラヒドロフラン（６ｍｌ）混液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．３ｍｌ）および水（４ｍｌ）を加え、室温で６．５時間撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる析出物を濾取し、標記化合物（化合物４−１）５５３ｍｇ（９１％）を結晶として得る。
【０１２１】
（化合物４−１）
ｍｐ２３２〜２３６℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３０３６，２５８９，１６８４，１６３０，１３３７，１２３０，９９３
【０１２２】
実施例４と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
【０１２３】
・４−（ｎ−ブチリル）桂皮酸（化合物４−２）
ｍｐ２０４〜２１０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９６５，１６８９，１６３０，１６０１，１５６０，９９２
【０１２４】
・α−メチル−４−（フェニルアセチル）桂皮酸（化合物４−３）
ｍｐ１４８．０〜１４９．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９６８，１６８５，１６２１，１４０９，１２６６，７２８
【０１２５】
・β−メチル−４−（フェニルアセチル）桂皮酸（化合物４−４）
ｍｐ１４３〜１４９℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２８９８，１６８４，１６２３，１５５９，１４９９
【０１２６】
・４−プロピオニル桂皮酸（化合物４−５）
【０１２７】
・４−イソバレリル桂皮酸（化合物４−６）
【０１２８】
・４−アセチル桂皮酸（化合物４−７）
【０１２９】
実施例５
２−［４−［（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］フェニル］マレイン酸ジエチルエステル（化合物５−１）
【化２３】

【０１３０】
窒素雰囲気下、２−（４−ホルミルフェニル）マレイン酸ジエチルエステル（参考化合物４−１、２５０ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）溶液にドライアイス冷却下撹拌しながら、塩化ベンジルマグネシウムの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．４５ｍｌ）を滴下する。滴下終了１０分後、室温で１時間撹拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物５−１）１００ｍｇ（３０％）を得る。
【０１３１】
（化合物５−１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３５１２，２９８３，１７１９，１６２４，１３７２，１３４２，１２９０，１１８０，１０３２，７０１
【０１３２】
実施例６
２−［４−（フェニルアセチル）フェニル］マレイン酸ジエチルエステル（化合物６−１）
【化２４】

【０１３３】
２−［４−［（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］フェニル］マレイン酸ジエチルエステル（化合物５−１、２８０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液に室温で撹拌しながらトリエチルアミン（０．５３ｍｌ）を加え、さらに三酸化硫黄ピリジンコンプレックス（４８４ｍｇ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を加える。室温で２．５時間撹拌したのち、反応液に０．１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加えエーテルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。析出物を濾取し、標記化合物（化合物６−１）８５ｍｇ（３１％）を結晶として得る。
【０１３４】
（化合物６−１）
ｍｐ１１１〜１２０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９８５，１７１６，１６９１，１６２７，１４１２，１３７４，１１８３，１０２４，７２８
【０１３５】
実施例７
２−［４−（フェニルアセチル）フェニル］マレイン酸（化合物７−１）
【化２５】

【０１３６】
２−［４−（フェニルアセチル）フェニル］マレイン酸ジエチルエステル（化合物６−１、８０ｍｇ）のジオキサン（３ｍｌ）溶液を耐圧管に入れ、濃塩酸（２ｍｌ）を加えたのち１２０℃で１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（化合物７−１）９０ｍｇ（定量的）を得る。
【０１３７】
実施例８
４−［２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アクリロイル］桂皮酸（化合物８−１）
【化２６】

【０１３８】
４−［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アセチル］桂皮酸（化合物２−１、２３０ｍｇ）のジオキサン（１３ｍｌ）溶液を耐圧管に入れ、パラホルムアルデヒド（７８ｍｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（２１０ｍｇ）、酢酸（１滴）および無水硫酸マグネシウム（適量）を加えて１３０℃に加熱しながら一晩撹拌する。氷冷下、反応液に０．１Ｎ塩酸を加えて酸性とし酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。析出物を濾取し、標記化合物（化合物８−１）２２２ｍｇ（９３％）を結晶として得る。
【０１３９】
（化合物８−１）
ｍｐ２１８〜２２０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２８３７，１６９１，１６６８，１５１８，１４９４，１２８３，９９４
【０１４０】
実施例８と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
【０１４１】
・４−［２−（４−ニトロフェニル）アクリロイル］桂皮酸（化合物８−２）
ｍｐ２２４．２〜２２５．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２８４１，１６８９，１６５６，１５０８，１４２６，１３４４，１３１３，８４８
【０１４２】
・４−［２−（４−ビフェニリル）アクリロイル］桂皮酸（化合物８−３）
ｍｐ２３９℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９８９，１６８８，１６５５，１６３２，１６０１，１５６２，９８２
【０１４３】
・４−［２−（４−トリル）アクリロイル］桂皮酸（化合物８−４）
【０１４４】
・４−［２−（４−フルオロフェニル）アクリロイル］桂皮酸（化合物８−５）
【０１４５】
・４−［２−（４−クロロフェニル）アクリロイル］桂皮酸（化合物８−６）
【０１４６】
・４−（２−フェニルアクリロイル）桂皮酸（化合物８−７）
ｍｐ１７５．３〜１７７．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９６９，１６９０，１６６７，１６３１，１６００，１５６１，１４９３，１４１２，９１４，８５８
【０１４７】
・４−（２−エチルアクリロイル）桂皮酸（化合物８−８）
ｍｐ１７４．５〜１７５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９６８，１６８９，１６５０，１６２７，１６０１，１５６１，９８９
【０１４８】
・α−メチル−４−（２−フェニルアクリロイル）桂皮酸（化合物８−９）
ｍｐ１３４．５〜１３６．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９６６，１６６６，１６００，１４１４，１２６５，１２１５，９８０
【０１４９】
・β−メチル−４−（２−フェニルアクリロイル）桂皮酸（化合物８−１０）
ｍｐ１１６．２〜１１８．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９２４，１６８４，１６２７，１６００，１４９５，１４１５，９８１，８５５
【０１５０】
・４−（２−メチルアクリロイル）桂皮酸（化合物８−１１）
【０１５１】
・４−（２−イソプロピルアクリロイル）桂皮酸（化合物８−１２）
【０１５２】
・４−アクリロイル桂皮酸（化合物８−１３）
【０１５３】
・２−［４−（２−フェニルアクリロイル）フェニル］マレイン酸（化合物８−１４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２９２８，１７６９，１７１８，１６２２，１４１６，１２２６，１１２３，７５９
【０１５４】
実施例９
４−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルブチリル］桂皮酸
エチルエステル（化合物９−１）
【化２７】

【０１５５】
４−（フェニルアセチル）桂皮酸エチルエステル（化合物３−１、２．０ｇ）をエタノール（１４ｍｌ）−テトラヒドロフラン（３４ｍｌ）混液に溶解し、水（１４ｍｌ）、アセトアルデヒド（１．９ｍｌ）および炭酸カリウム（１．９ｇ）を加え、室温で３時間撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物９−１）１．７５ｇ（７６％）を得る。
【０１５６】
（化合物９−１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４８４，２９７７，１７１２，１６７７，１６３７，１６０３，１５６２，１４９２，１３１２，１２０９，１１７７
【０１５７】
実施例１０
４−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（メシルオキシ）−２−フェニルブチリル］桂皮酸エチルエステル（化合物１０−１）
【化２８】

【０１５８】
４−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルブチリル］桂皮酸エチルエステル（化合物９−１、１．７０ｇ）の無水塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（１．０５ｍｌ）およびメシルクロライド（０．６ｍｌ）を加え、２．５時間撹拌する。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えて酸性とし、エーテルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、標記化合物（化合物１０−１）１．７５ｇ（８４％）を得る。
【０１５９】
（化合物１０−１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３０３０，１７１３，１６８１，１３５３，１１７４，９０６
【０１６０】
実施例１１
４−［（Ｅ，Ｚ）−２−フェニル−２−ブテノイル］桂皮酸エチルエステル（化合物１１−１）
【化２９】

【０１６１】
４−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（メシルオキシ）−２−フェニルブチリル］桂皮酸エチルエステル（化合物１０−１、８００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．３２ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えて酸性とし、エーテルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物１１−１）５３５ｍｇ（８７％）を得る。
【０１６２】
（化合物１１−１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２９８０，１７１３，１６３９，１６０２，１３６６，１３１２，１２７０，１２０４，１１７５
【０１６３】
実施例１２
４−［（Ｅ，Ｚ）−２−フェニル−２−ブテノイル］桂皮酸（化合物１２−１）
【化３０】

【０１６４】
４−［（Ｅ，Ｚ）−２−フェニル−２−ブテノイル］桂皮酸エチルエステル（化合物１１−１、２６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）−エタノール（４ｍｌ）混液に溶解し、水（３ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３２ｍｌ）を加え、室温で４．５時間撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。析出物を濾取し、標記化合物（化合物１２−１）１１５ｍｇ（４９％）を結晶として得る。
【０１６５】
（化合物１２−１）
ｍｐ１５３〜１５６℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９７４，１６９０，１６３０，１４２５，１２６５，７００
【０１６６】
実施例１３
４−（３，３−ジフルオロ−２−フェニルアクリロイル）桂皮酸ｔ−ブチルエステル（化合物１３−１）
【化３１】

【０１６７】
窒素雰囲気下、４−カルボキシ桂皮酸ｔ−ブチルエステル（参考化合物２−３、１．９ｇ）の無水テトラヒドロフラン（３８ｍｌ）溶液に、氷−食塩寒剤冷却下、Ｎ−メチルモルホリン（０．２９ｍｌ）を加えたのち、クロロ蟻酸イソブチルエステル（０．９９ｍｌ）を滴下し、１６分間撹拌し混合酸無水物を得る。
【０１６８】
窒素雰囲気下、ドライアイスで冷却しながらトシル酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル（１．９５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（１０ｍｌ）を滴下後３５分間撹拌する。次いで、ドライアイス冷却下、トリフェニルボラン（２．０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下後１時間、さらに室温で３時間撹拌する。氷冷下、反応液にヘキサメチルホスホルアミド（１２ｍｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．９ｇ）を加え、４５分間撹拌したのち、上記混合酸無水物溶液を滴下し、室温で一晩撹拌する。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えて酸性とし、エーテル抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物１３−１）４４２ｍｇ（１６％）を得る。
【０１６９】
（化合物１３−１）
ｍｐ８８〜９４℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３００６，１７４０，１７０９，１６３７，１６０８，１５６９，１２７１，１１９２，１１５１
【０１７０】
実施例１４
４−（３，３−ジフルオロ−２−フェニルアクリロイル）桂皮酸（化合物１４−１）
【化３２】

【０１７１】
窒素雰囲気下、４−（３，３−ジフルオロ−２−フェニルアクリロイル）桂皮酸ｔ−ブチルエステル（化合物１３−１、３０２ｍｇ）を４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（２．４５ｍｌ）に溶解し、室温で１９．５時間撹拌する。反応液にエーテルを加え析出物を濾取し、標記化合物（化合物１４−１）１１６ｍｇ（４５％）を得る。
【０１７２】
（化合物１４−１）
ｍｐ２３５〜２４８℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２８３３，１７２４，１６８９，１６３１，１６０５，１５６９，１２７８，９２２
【０１７３】
実施例１５
（Ｅ）−２−［４−（フェニルアセチル）フェニル］ビニルホスホン酸モノエチルエステル（化合物１５−１）
【化３３】

【０１７４】
（Ｅ）−２−（４−カルボキシフェニル）ビニルホスホン酸ジエチルエステル（参考化合物５−１、３．２７ｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に塩化チオニル（５．０ｍｌ）を滴下したのち、ジメチルホルムアミド（１滴）を加え２４時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、酸クロライドを得る。
【０１７５】
窒素雰囲気下、活性化亜鉛（１．６ｇ）および塩化パラジウム（ＩＩ）−ビス（トリフェニルホスフィン）錯体（０．８９ｇ）を無水１，２−ジメトキシエタン（３３ｍｌ）に加え、氷冷下、臭化ベンジル（１．５ｍｌ）を撹拌しながら滴下する。さらに上記酸クロライドの無水１，２−ジメトキシエタン（２５ｍｌ）溶液を滴下後、室温で３日間撹拌する。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮する。１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物１５−１）１．９６ｇ（５２％）を得る。
【０１７６】
（化合物１５−１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３０３０，１６８１，１６０３，１５６１，１４９６，１４５４，１２６９，１２００，９４５
【０１７７】
実施例１６
（Ｅ）−２−［４−（２−フェニルアクリロイル）フェニル］ビニルホスホン酸モノエチルエステル（化合物１６−１）
【化３４】

【０１７８】
（Ｅ）−２−［４−（フェニルアセチル）フェニル］ビニルホスホン酸モノエチルエステル（化合物１５−１、１．９６ｇ）のジオキサン（１１ｍｌ）溶液を耐圧管に入れ、パラホルムアルデヒド（０．６６ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（１．８ｇ）、酢酸（１滴）および無水硫酸マグネシウム（適量）を加えて１３０℃に加熱しながら５時間撹拌する。氷冷下、反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物１６−１）０．５５ｇ（２９％）を得る。
【０１７９】
（化合物１６−１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２９８３，２９０４，１７１９，１６６５，１６１８，１４１０，１２１４，９８４，８５６，８３３
【０１８０】
実施例１７
（Ｅ）−２−［４−（２−フェニルアクリロイル）フェニル］ビニルホスホン酸（化合物１７−１）
【化３５】

【０１８１】
窒素雰囲気下、（Ｅ）−２−［４−（２−フェニルアクリロイル）フェニル］ビニルホスホン酸モノエチルエステル（化合物１６−１、１８０ｍｇ）の無水塩化メチレン（１．３ｍｌ）溶液に、室温でブロモトリメチルシラン（０．２８ｍｌ）を滴下し１時間撹拌する。酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。
【０１８２】
得られる油状物を塩化メチレン（４．７ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２０ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌する。酢酸エチルを加え、有機層を０．１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。析出物を濾取し、標記化合物（化合物１７−１）２２ｍｇ（１３％）を結晶として得る。
【０１８３】
（化合物１７−１）
ｍｐ１３７〜１４７℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３０２５，１６５４，１６０２，１４９５，１４０９，１２１６，９２９
【０１８４】
［製剤例］
本発明化合物の点眼剤および経口剤の製剤例を以下に示す。
【０１８５】
１）点眼剤
処方１１０ｍｌ中
本発明化合物１ｍｇ
濃グリセリン２５０ｍｇ
ポリソルベート８０２００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物２０ｍｇ
１Ｎ水酸化ナトリウム適量
１Ｎ塩酸適量
滅菌精製水適量
【０１８６】
２）錠剤
処方１１００ｍｇ中
本発明化合物１ｍｇ
乳糖６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．６ｍｇ
【０１８７】
【発明の効果】
［薬理試験］
本発明化合物の緑内障に対する有用性を調べるため、１）線維柱帯細胞の形態に及ぼす作用、２）前房内投与による眼圧下降作用、および３）レーザー誘発高眼圧動物モデルを用いた点眼投与による眼圧下降作用について検討した。
【０１８８】
１）線維柱帯細胞の形態に及ぼす作用
薬物の培養線維柱帯細胞の形態に及ぼす作用を評価することで、房水流出を亢進させる作用を有する薬物を見出し得る可能性が報告されている（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，３３，２６３１−２６４０（１９９２））。そこで上記文献に記載された方法に準じて本発明化合物のウシ培養線維柱帯細胞の形態に及ぼす作用を検討した。
【０１８９】
（実験方法）
アッセイは、本発明化合物を添加することによるウシ培養線維柱帯細胞の形態変化を、画像解析により定量評価した。
【０１９０】
［細胞の調製］ウシ胎児血清（１０％）、アンフォテリシンＢ（２．５μｇ／ｍｌ）およびゲンタマイシン（５０μｇ／ｍｌ）を添加したほ乳類細胞培養基本培地Ｄ−ＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ′ｓＭｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅＭｅｄｉｕｍ、Ｇｉｂｃｏ社製）で培養したウシ線維柱帯細胞（継代数２〜５）を後述の薬物処理２４時間前に、トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭＥＤＴＡ・４Ｎａ）で処理して、２４穴プレートに播種（１０^４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）した。後述の薬物処理１２時間前にりん酸緩衝生理食塩液による洗浄を行った後、培地をアンフォテリシンＢ（２．５μｇ／ｍｌ）およびゲンタマイシン（５０μｇ／ｍｌ）を添加したＤ−ＭＥＭ（以下培地Ａという）に交換した。後述の薬物処理１時間前に、上記のように調製した細胞から細胞同士が接触していない細胞を選び実験に用いた。
【０１９１】
［被験化合物溶液の調製］被験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解後、培地Ａを加えて濾過滅菌し、さらに培地Ａを加えて所定の濃度に希釈した。この希釈液を５％炭酸ガス雰囲気下、後述の薬物処理１時間前から３７℃で１時間恒温保持して被験化合物溶液を調製した。
【０１９２】
［測定方法］まず、薬物処理１時間前の細胞を自動位置検出装置（ｗｅｌｌ−ｓｃａｎｎｅｒ）を用いて写真撮影した。次いで、細胞の培地を被験化合物溶液に交換して薬物処理を行い、５％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で３時間インキュベートをした後、ｗｅｌｌ−ｓｃａｎｎｅｒを用いて薬物処理１時間前に撮影したのと同じ細胞を写真撮影した。
【０１９３】
（画像解析）
撮影した細胞像を写真からＣＣＤカメラ（ＨＡＭＡＭＡＴＵ社製）にて、画像解析システムに取り込んだ。取り込んだ細胞像の輪郭をトレースし、面積を測定した。
【０１９４】
被験化合物の線維柱帯細胞に及ぼす形態変化の程度は、下記の面積変化率（％）で示す。
【０１９５】
【式１】

【０１９６】
（結果）
表１に試験結果の一例として、線維柱帯細胞の細胞面積を５０％縮小させるのに要した濃度（ＥＣ_５０）を示す。また、対照薬物としてエタクリン酸を用いた結果も示す。
【０１９７】
【表１】

【０１９８】
表１に示されるように、本発明化合物は線維柱帯細胞に対し、優れた細胞形態変化作用を有することが認められた。これらの効果は、公知の比較対照薬物であるエタクリン酸に比べて１０倍以上優れたものであった。
【０１９９】
２）前房内投与による眼圧下降作用
薬物の眼圧下降作用を評価する一つの方法として、薬物をカニクイザルの前房内に投与する方法が報告されている（Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１１３，７０６−７１１（１９９２））。そこで上記文献に記載された方法に準じて本発明化合物の眼圧への影響を検討した。
【０２００】
（実験方法）
［実験動物］動物は体重４．０〜７．０ｋｇ、４〜７才齢の健常な雄性カニクイザルを使用した。
【０２０１】
［被験化合物溶液の調製］使用被験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解後、りん酸緩衝生理食塩液を加えて所定の濃度に（１０^−３Ｍ、１％ＤＭＳＯ）希釈し、濾過滅菌して調製した。
【０２０２】
［薬物投与方法］塩酸ケタミン（５〜１０ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内投与して全身麻酔を施したカニクイザルに、マイクロシリンジおよび３０Ｇ針を用いて、被験化合物溶液（１０μｌ）を片眼の前房内に投与した。なお、他方の眼には基剤のみを投与した。
【０２０３】
［測定方法］眼圧測定は、被験化合物投与直前、投与後所定時間に圧平式眼圧計を用いて行った。なお、眼圧測定の際には塩酸ケタミン（５〜１０ｍｇ／ｋｇ）で全身麻酔したのち、局所麻酔剤の０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を１滴点眼した。
【０２０４】
（結果）
被験化合物投与ｔ時間後の被験化合物の眼圧に対する作用は、下記の眼圧下降値（ｍｍＨｇ）で示す。
【０２０５】
眼圧下降値（ｍｍＨｇ）＝［ＩＯＰ（Ｖ−ｔ） −ＩＯＰ（Ｄ−ｔ）］− ［ＩＯＰ（Ｖ−０） − ＩＯＰ（Ｄ−０）］
ＩＯＰ（Ｄ−ｔ）：被験化合物投与ｔ時間後の被験化合物投与眼の眼圧
ＩＯＰ（Ｄ−０）：被験化合物投与直前の被験化合物投与眼の眼圧
ＩＯＰ（Ｖ−ｔ）：基剤投与ｔ時間後の基剤投与眼の眼圧
ＩＯＰ（Ｖ−０）：基剤投与直前の基剤投与眼の眼圧
【０２０６】
試験結果の一例として、被験化合物溶液（化合物８−７）を前房内に注入後の最大眼圧下降値（ｍｍＨｇ）を表２に示す。また、対照薬物としてエタクリン酸を用いた結果も示す。
【０２０７】
【表２】

＊）数値は６例の平均値を示す。
【０２０８】
＊＊）数値は５例の平均値を示す。
【０２０９】
表２に示されるように、本発明化合物は優れた眼圧下降作用を示した。また、比較対照薬物であるエタクリン酸に比べても優れた眼圧下降作用を示した。
【０２１０】
３）レーザー誘発高眼圧動物モデルを用いた点眼投与による眼圧下降作用
薬物の眼圧下降作用を評価する方法の一つとして、レーザー誘発高眼圧サルモデルに薬物を点眼投与する方法が報告されている（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１０５，２４９−２５２（１９８７））。そこで上記文献に記載された方法に準じて本発明化合物の点眼投与による眼圧下降作用を検討した。
【０２１１】
（実験方法）
［実験動物］実験には、体重５〜６ｋｇの雄性カニクイザルを使用した。アルゴンレーザー（ＣｏｈｅｒｅｎｔＲａｄｉａｔｉｏｎ、Ｍｏｄｅｌｓ８００）を用い、１週間間隔でサルの線維柱帯に１００〜１５０ｓｐｏｔｓ照射して高眼圧眼にした４頭５眼を使用した。なお、レーザー照射条件は１０００ｍＷ、０．２ｓｅｃ．に設定した。
【０２１２】
［被験化合物溶液の調製］被験化合物を精製水に溶解後、濃グリセリンおよび塩化ナトリウムを加えて浸透圧を１に、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．４に調整し、０．３％溶液とした後、濾過滅菌して調製した。
【０２１３】
［薬物投与方法］まず、基剤の眼圧に及ぼす影響を調べるため、基剤のみを１日２回（午前１０時および午後５時）１週間連続点眼した。次いで、被験化合物溶液を１日２回（午前１０時および午後５時）１週間連続点眼した。
【０２１４】
［測定方法］眼圧測定は、薬物投与開始前および点眼後所定時間に、圧平式眼圧計を用いて行った。なお、眼圧測定は、測定１時間前にクロルプロマジン（１ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内投与して鎮静状態にしたカニクイザルに、局所麻酔剤の０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を１滴点眼したのち行った。
【０２１５】
（結果）
被験化合物溶液の午前点眼６時間後の眼圧に対する作用を、下記式により求められる眼圧変化差（ｍｍＨｇ）で示す。
【０２１６】
眼圧変化差（ｍｍＨｇ）＝［ＩＯＰ（Ｄ−６） − ＩＯＰ（Ｄ−０）］− ［ＩＯＰ（Ｖ−６）− ＩＯＰ（Ｖ−０）］
ＩＯＰ（Ｄ−６）：被験化合物溶液午前点眼６時間後の眼圧
ＩＯＰ（Ｄ−０）：被験化合物溶液投与開始前の眼圧
ＩＯＰ（Ｖ−６）：基剤午前点眼６時間後の眼圧
ＩＯＰ（Ｖ−０）：基剤投与開始前の眼圧
【０２１７】
試験結果の一例として、被験化合物（化合物８−７）溶液点眼後の眼圧変化差の経日変化を表３に示す。
【０２１８】
【表３】

【０２１９】
表中の数値は５眼の平均値を示す。
【０２２０】
表３に示したように被験化合物（化合物８−７）は優れた眼圧下降作用を示した。なお、前眼部の障害性はすべての点眼期間を通じて認められなかった。
【０２２１】
以上のことから、本発明化合物は優れた眼圧下降作用を有しており、緑内障の治療剤として有用であることが認められた。

Claims

下記一般式［Ｉ］で表される化合物およびその塩類。

［式中、Ｒ^１は水素原子、低級アルキル基またはフェニル基を示し、該フェニル基は、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはフェニル基で置換されていてもよい。
Ｒ^２およびＲ^３は同一かまたは異なって、水素原子または低級アルキル基を示す。
Ｒ^４およびＲ^５は同一かまたは異なって、水素原子、低級アルキル基またはカルボキシル基もしくはその低級アルキルエステル基もしくはフェニル低級アルキルエステル基を示す。
Ｒ^６はカルボキシル基またはホスホノ基もしくはそれらの低級アルキルエステル基もしくはフェニル低級アルキルエステル基を示す。］
１）Ｒ^１が水素原子、低級アルキル基またはフェニル基を示し、該フェニル基は低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはフェニル基から選択される基で置換されていてもよい；および／または
２）Ｒ^４およびＲ^５が同一かまたは異なって、水素原子、低級アルキル基またはカルボキシル基を示す；
請求項１記載の化合物およびその塩類。
１）Ｒ^１がフェニル基を示し、該フェニル基はハロゲン原子、ニトロ基またはフェニル基から選択される基で置換されていてもよい；
２）Ｒ^２およびＲ^３がともに水素原子を示す；
３）Ｒ^４およびＲ^５が同一かまたは異なって、水素原子または低級アルキル基を示す；および／または
４）Ｒ^６がカルボキシル基を示す；
請求項１記載の化合物およびその塩類。
１）Ｒ^１がフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、４−ニトロフェニル基または４−ビフェニリル基を示す；
２）Ｒ^２およびＲ^３がともに水素原子を示す；
３）Ｒ^４およびＲ^５が同一かまたは異なって、水素原子またはメチル基を示す；および／または
４）Ｒ^６がカルボキシル基を示す；
請求項１記載の化合物およびその塩類。
４−［２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アクリロイル］桂皮酸、４−［２−（４−ニトロフェニル）アクリロイル］桂皮酸、４−（２−フェニルアクリロイル）桂皮酸、α−メチル−４−（２−フェニルアクリロイル）桂皮酸、β−メチル−４−（２−フェニルアクリロイル）桂皮酸よりなる群から選ばれる化合物およびそれらの塩類。
請求項１記載の化合物またはその塩類を有効成分とする医薬組成物。
請求項１記載の化合物またはその塩類を有効成分とする房水流出改善剤。
請求項１記載の化合物またはその塩類を有効成分とする眼圧下降剤。