ES2355721T3 - Membrana asimétrica de fibra hueca y de permeabilidad selectiva para la separación de mediadores tóxicos de la sangre. - Google Patents
Membrana asimétrica de fibra hueca y de permeabilidad selectiva para la separación de mediadores tóxicos de la sangre. Download PDFInfo
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Abstract
Membrana asimétrica de fibra hueca y de permeabilidad selectiva para la separación de mediadores tóxicos de la sangre, compuesta por al menos un polímero hidrófobo y por lo menos un polímero hidrófilo, en la que hay presente una capa de separación en la capa más interior de la fibra hueca caracterizada porque dicha membrana permite el paso de moléculas que tienen un peso molecular de hasta 45.000 Daltons con un coeficiente de cribado de entre 0,1 y 1,0 en presencia de sangre total, y tiene un valor de corte nominal de 200.000 Daltons, con un coeficiente de cribado 0,1, en agua.
Description
Campo técnico de la invención
[0001] La presente invención se refiere a una membrana asimétrica de fibra hueca y de permeabilidad selectiva para la separación de mediadores tóxicos de la sangre, compuesta por al menos un polímero hidrófobo y al menos un polímero hidrófilo. Además, la presente invención se refiere a un proceso para la 5 preparación de dicha membrana, y al uso de dicha membrana en la hemodiálisis, la hemodiafiltración y la hemofiltración para el tratamiento de enfermedades relacionadas con mediadores tóxicos.
Antecedentes de la invención
[0002] Un número significativo de pacientes en las unidades de cuidados intensivos mueren por una complicación secundaria conocida comúnmente como “sepsis” o “choque séptico”. Una enfermedad médica, 10 un trauma, una complicación quirúrgica, y cualquier estado de dolencia en los humanos, si es suficientemente lesivo para el paciente, pueden evolucionar hacia un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (“SIRS”), un síndrome de disfunción multiorgánica (“MODS”), y un fallo multiorgánico (“MOSF”).
[0003] El mecanismo del SIRS es la liberación excesiva de mediadores inflamatorios derivados del huésped, a los que en el presente documento se hace referencia como mediadores tóxicos (“TM”). Los TM 15 incluyen varias citoquinas (factor de necrosis tumoral TNF; las interleucinas; interferón), varias prostaglandinas (PG I2, E2, Leucotrienos), varios factores de coagulación (factor activador de las plaquetas, PAF), varias peptidasas, metabolitos reactivos de oxígeno, y varios péptidos descifrados de manera deficiente que provocan disfunción orgánica (factor depresor miocárdico; MDF). Si la respuesta inflamatoria es excesiva, entonces una lesión o destrucción de tejido orgánico vital puede dar como resultado el síndrome de disfunción 20 multiorgánica (“MODS”). La sepsis es la causa individual más común de SIRS que deriva en MOSF.
[0004] La hemofiltración (“HF”) se desarrolló como una técnica para controlar la sobrehidratación y la insuficiencia renal aguda en pacientes inestables, y puede hacer uso de un hemofiltro que consiste en una membrana de derivados de celulosa o sintética (por ejemplo, polisulfona, poliamida, etcétera) fabricada como una superficie de filtración o bien de placas paralelas o bien de fibra hueca. Las membranas de HF actuales, 25 cuando se usan para tratar la insuficiencia renal aguda asociada al MOSF, se han asociado a mejoras accesorias en la función de órganos diferentes a los riñones. No obstante, estas membranas siguen siendo deficientes en cuanto al tratamiento del MOSF debido a que sus características específicas de diseño evitan que las mismas eliminen TM en el intervalo superior de pesos moleculares de TM reconocidos.
[0005] Los poros de la mayoría de membranas de hemofiltración convencionales permiten el paso de 30 moléculas de hasta 30.000 Daltons en agua, permitiendo muy pocas membranas el paso de moléculas de hasta 50.000 Daltons. Las membranas usadas para tratar la insuficiencia renal se diseñaron en general para lograr los siguientes objetivos específicos: (i) permitir un poder de conducción elevado de la fase acuosa del agua plasmática de la sangre, necesaria para permitir la formación de ultrafiltrado a una presión transmembrana bastante baja (típicamente entre 20 y 40 mm Hg), lo cual requiere un tamaño de los poros 35 relativamente grande que, por otro lado, deja pasar moléculas de hasta entre 30.000 y 50.000 Daltons; y (ii) evitar el paso de albúmina (por ejemplo, 68.000 Daltons). La pérdida de albúmina, y subsiguientemente, de presión oncótica, podría provoca o agravar un edema tisular y una disfunción orgánica (por ejemplo, edema pulmonar), de manera que los hemofiltros se diseñan frecuentemente para evitar esto al disponer de límites de exclusión del peso molecular que están situados bastante por debajo del peso molecular de la albúmina (por 40 ejemplo, 68.000 Daltons).
[0006] Durante la filtración de soluciones que contienen proteínas, después de solamente 20 minutos se produce la acumulación de proteína en forma de una capa de gel o polarización en la superficie de la membrana. Esta capa de gel reduce drásticamente el tamaño efectivo de los poros, reduciendo los pesos moleculares filtrables en aproximadamente entre el 10 y el 40 %. Por lo tanto, los tamaños de poro 45 seleccionados son algo mayores que los necesarios, previendo una reducción del tamaño efectivo.
[0007] El documento US-A-5 571 418 da a conocer un método novedoso de hemofiltración arteriovenosa continua (CAVH) que usa un hemofiltro de fibra hueca, de polisulfona o material similar, con un límite de exclusión de pesos moleculares de hasta entre 100.000 y 150.000 Daltons como régimen terapéutico para la sepsis, el fallo multiorgánico (MOF), el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) u otras 50 enfermedades relacionadas con mediadores.
[0008] El dispositivo y el proceso descritos en el documento US-A-5.571.418 contemplan en general el uso de membranas de hemofiltración de poro grande con tamaños de los poros destinados a proporcionar unos límites de exclusión de los pesos moleculares de entre 100.000 y 150.000 Daltons en agua. Con estos valores de corte superiores de los pesos moleculares, estas membranas están diseñadas para eliminar una gama más 55 amplia de IM’s diferentes.
[0009] El documento EP-A-0 305 787 da a conocer membranas asimétricas de permeabilidad selectiva adecuadas para la hemodiálisis, y un proceso para la fabricación de las mismas. Dicha membrana tiene una
estructura tricapa especial que tiene una alta permeabilidad difusiva, que comprende una primera capa interior en forma de un revestimiento denso aunque delgado, que tiene un grosor por debajo de 1 μm y un tamaño máximo de los poros de aproximadamente 8 mm, responsable de las propiedades de cribado, una segunda capa en forma de una estructura de esponja, que tiene un grosor de aproximadamente entre 1 y 15 μm y que sirve como soporte para dicha primera capa, y una tercera capa en forma de una estructura a modo de dedos, 5 que proporciona a la membrana una estabilidad mecánica y que tiene un grosor de aproximadamente entre 20 y 60 μm. La membrana se fabrica disolviendo previamente el primer polímero hidrófobo en un disolvente, disolviendo previamente el segundo polímero hidrófilo en un disolvente preferentemente del mismo tipo, mezclando las dos soluciones, extruyendo la mezcla a través de la ranura anular exterior de una tobera con dos aberturas concéntricas, de manera que un líquido de precipitación incluye una parte del segundo polímero 10 hidrófilo que fluye a través de las aberturas interiores, para obtener una membrana coagulada, la cual subsiguientemente se lava y preferentemente se seca.
[0010] El documento WO 01 /78805 A da a conocer una membrana de capa baja para tratamiento sanguíneo, que tiene una capa selectiva con poros de entre 10 y 30 mm en el exterior.
Sumario de la invención 15
[0011] El objetivo de la presente invención es proporcionar una membrana asimétrica mejorada de fibra hueca y de permeabilidad selectiva para la separación de mediadores tóxicos de la sangre, compuesta por al menos un polímero hidrófobo y al menos un polímero hidrófilo según se define en la reivindicación 1.
[0012] La presente invención comprende métodos de HD, HDF y HF que usan una membrana novedosa fabricada con un tamaño de poro capaz de permitir el paso de moléculas de aproximadamente 45.000 Daltons 20 en presencia de sangre total y que tiene un valor de corte nominal en agua de aproximadamente 200.000 Daltons. La membrana de la presente invención es útil en el tratamiento de pacientes humanos con SIRS-MOSF y proporciona una eliminación por filtración y/o difusión del intervalo conocido completo de TM.
[0013] Con la membrana de la invención se logra una alta selectividad, es decir, se logra una eliminación elevada de mediadores tóxicos que tienen un peso molecular de hasta 45.000 Daltons, al mismo tiempo que 25 se pierde una cantidad pequeña de albúmina, que tiene un peso molecular de 68.000 Daltons. Por otra parte, se reduce altamente el riesgo de que proteínas que penetran en la estructura de la membrana sean absorbidas en la estructura de poros de la misma y que, por lo tanto, cambien la permeabilidad de dicha membrana.
[0014] A partir de la siguiente descripción detallada, cuando se considere conjuntamente con los dibujos y 30 las reivindicaciones adjuntas, se pondrán de manifiesto otros objetivos, características, ventajas y realizaciones preferidas de la presente invención.
Breve descripción de los dibujos
[0015] A continuación se describirán más detalladamente realizaciones preferidas de la presente invención, haciéndose referencia a los dibujos adjuntos, en los cuales: 35
la Fig. 1a y 1b muestran imágenes por microscopía electrónica de barrido, de secciones transversales de la estructura de membrana según una realización preferida de la invención.
La Fig. 2 muestra una imagen por microscopía electrónica de barrido, de la superficie interior de la membrana,
las Figs. 3a y 3b muestran los coeficientes de cribado para dos membranas diferentes, una “membrana 40 de flujo elevado” convencional de la técnica anterior y la membrana según la invención,
la Fig. 4 muestra la pérdida de proteínas en el filtrado para una membrana de flujo elevado, convencional, y para la membrana de la invención,
la Fig. 5 muestra valores de IL-6 en el plasma y el filtrado 30 minutos después del inicio de la filtración por parte de la membrana de la invención, y 45
la Fig. 6 muestra la eliminación de mediadores circulantes en Cuidados Intensivos Renales (RIC)/sepsis para una membrana de flujo elevado convencional y la membrana de la invención.
Descripción detallada de realizaciones preferidas
[0016] La presente invención proporciona una membrana asimétrica de fibra hueca y permeabilidad selectiva para ser usada en un método de tratamiento de un estado fisiopatológico mediante filtración y/o 50 diálisis de la sangre, que comprende las etapas de: extraer sangre de un mamífero; filtrar y/o dializar la sangre; y devolver dicha sangre al mamífero. Los métodos de la presente invención pueden usar hemodiálisis, hemodiafiltración o hemofiltración o bien arteriovenosa continua o bien venovenosa continua.
[0017] Tal como se usa en el presente documento, el término “hemodiálisis”, HD, se refiere a un proceso para corregir la composición química de la sangre mediante la eliminación de productos metabólicos acumulados y la adición de tampón en un proceso de difusión a través de una membrana semipermeable natural o sintética.
[0018] Tal como se usa en el presente documento, el término “hemodiafiltración”, HDF, se refiere a un 5 proceso para eliminar productos metabólicos acumulados de la sangre mediante una combinación de transporte por difusión y por convección a través de una membrana semipermeable del tipo de flujo elevado; se elimina fluido por ultrafiltración, y el volumen de fluido filtrado que supera la pérdida de peso deseada se sustituye por solución de infusión apirógena, estéril.
[0019] Tal como se usa en el presente documento, el término “hemofiltración”, HF, se refiere a un proceso 10 de filtración de la sangre mediante una membrana con separación de agua plasmática y solutos con el ultrafiltrado, y retiene todas las proteínas mayores que el tamaño efectivo de los poros y las células sanguíneas. En la hemofiltración, los productos metabólicos acumulados se eliminan de la sangre mediante el proceso de transporte por convección como consecuencia de la ultrafiltración a través de una membrana semipermeable del tipo de flujo elevado; el volumen de fluido filtrado que supera la pérdida de peso deseada 15 se sustituye por solución de infusión apirógena, estéril.
[0020] Tal como se usa en el presente documento, el término “ultrafiltrado” se refiere al agua plasmática y el soluto filtrados y las moléculas (incluyendo proteínas y péptidos diana) menores que el tamaño efectivo de los poros.
[0021] La expresión “membrana de fibra hueca” usada durante todo el texto de la solicitud está destinada a 20 abarcar todo desde una fibra hueca individual hasta varias fibras huecas individuales y uno o más haces de dichas fibras huecas, presentando cada fibra un lado del filtrado y un lado de la sangre.
[0022] La expresión “membrana de lámina plana” usada durante todo el texto de la solicitud significa una membrana plana que contiene microporos, y que presenta un lado del filtrado y un lado de la sangre.
[0023] Tal como se usa en el presente documento, la expresión “Mediadores Tóxicos”, TM, se refiere a un 25 grupo heterogéneo de productos químicos sintetizados y liberados por tejido humano. Los TM incluyen los mediadores inflamatorios del SIRS (citoquinas, prostaglandinas, metabolitos de oxígeno), varios factores de coagulación, varias peptidasas y varios péptidos tóxicos. El intervalo de pesos moleculares de los TM conocidos está entre 1.000 y 60.000.
[0024] Tal como se usa en el presente documento, el término “hemofiltro”, se refiere al filtro usado en 30 hemofiltración. El mismo se configura o bien como una serie de placas paralelas o bien como un haz de fibras huecas. La vía de la sangre va desde un orificio de entrada de sangre, a través de las fibras o entre las placas, y a continuación hacia un orificio de salida de sangre. La filtración de la sangre se produce en la membrana, formándose un ultrafiltrado en el lado de la membrana opuesto a la sangre. Este ultrafiltrado se acumula en el interior del cuerpo del filtro contenido y materializado por la camisa del filtro. Esta camisa tiene un orificio de 35 drenaje de ultrafiltrado.
[0025] Tal como se usa en el presente documento, el término “hemodializador”, se refiere a la membrana semipermeable usada en hemodiálisis. La misma se configura o bien como una serie de placas paralelas o bien como un haz de fibras huecas. La vía de la sangre va desde un orificio de entrada de sangre, a través de las fibras o entre las placas, y a continuación a un orificio de salida de sangre. Una vía de dializado va desde 40 un orificio de entrada de dializado, por fuera de las fibras o entre las placas, y a continuación hacia un orificio de drenaje de dializado consumido. La diálisis de la sangre se produce en la membrana por difusión a través de la membrana desde el lado de la sangre hacia el lado del dializado, y por adición de tampón desde el lado del dializado al lado de la sangre. El dializado comprende el tampón y electrolitos necesarios.
[0026] Tal como se usa en el presente documento, la expresión “circuito extracorpóreo” se refiere al 45 sistema de tubos plásticos fijados al hemofiltro que se usa clínicamente. La línea arterial es el tubo plástico que transporta sangre de la arteria o vena hacia el orificio de entrada de sangre del hemofiltro. La línea venosa transporta sangre desde el orificio de salida de sangre de vuelta a una vena. La línea de ultrafiltrado transporta ultrafiltrado desde el orificio de drenaje de ultrafiltrado en la camisa del filtro hacia un depósito desde el cual se descarta el ultrafiltrado. 50
[0027] Tal como se usa en el presente documento, la expresión “coeficiente de cribado efectivo (S)” se refiere a la propiedad física de una membrana para excluir o dejar pasar moléculas de un peso molecular específico:
S = (concentración en el filtrado) / (concentración en la entrada)
[0028] A efectos de la presente invención, la membrana apropiada permite el paso de moléculas en el 55 intervalo de mediadores tóxicos de hasta 45.000 Daltons en presencia de sangre total/proteínas sanguíneas, lo cual significa el peso molecular de una sustancia que tiene un coeficiente de cribado (S) de entre 0,1 y 1,0
en presencia de sangre total.
[0029] Tal como se usa en el presente documento, la expresión “valor de corte” se refiere al “valor de corte nominal”, que significa el peso molecular de una sustancia que tiene un coeficiente de cribado (S) de 0,1 en agua.
[0030] La membrana, en una realización preferida de la presente invención, tiene una estructura única, que 5 incluye una estructura tricapa específica con una capa más interior, es decir, una capa de contacto con la sangre, que tiene una estructura glomerular de la piel con poros que presentan un tamaño de orden nanométrico. En las Figs. 1a y 1b se muestran secciones transversales de la estructura de membrana según la invención, y en la Fig. 2 una imagen, por microscopía electrónica de barrido, de la superficie interior de la membrana. Se muestran canales de poros entre aglomeraciones poliméricas glomerulares que constan de una 10 mezcla de polímeros hidrófilos y polímeros hidrófobos.
[0031] En la membrana hay presentes, como dominios en la superficie, por lo menos un polímero hidrófilo y por lo menos un polímero hidrófobo. Preferentemente, el polímero hidrófobo está presente en una cantidad de entre el 10 y el 20 % en peso, sobre la base del peso de la membrana. El polímero hidrófilo está presente preferentemente en una cantidad de entre el 2 y el 11 % en peso, sobre la base del peso de la membrana. 15
[0032] El polímero hidrófobo según la invención se puede seleccionar del grupo consistente en poliariletersulfona (PAES), polipropileno (PP), polisulfona (PSU), polimetilmetacrilato (PMMA), policarbonato (PC), poliacrilonitrilo (PAN), poliamida (PA), o politetrafluoroetileno (PTFE).
[0033] El polímero hidrófilo de la invención se puede seleccionar del grupo consistente en polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), alcohol polivinílico (PVA), y copolímero de óxido de 20 polipropileno y óxido de polietileno (PPO-PEO).
[0034] La membrana de la invención, en una realización preferida, tiene por lo menos una estructura asimétrica tricapa. En la capa más interior de la fibra hueca hay presente una capa de separación, que tiene un grosor de < 0,5 μm y que contiene canales de poros, que tienen un tamaño de poro de entre 15 y 60 nm, preferentemente entre 20 y 40 nm. La siguiente capa en la membrana de fibra hueca es la segunda capa, que 25 presenta la forma de una estructura de esponja y, en una realización preferida, un grosor de aproximadamente entre 1 y 15 μm y que sirve como soporte para dicha primera capa. A continuación, está la tercera capa, que tiene la forma de una estructura de dedos. Proporciona, igual que un armazón, por un lado una estabilidad mecánica; por otro lado, a través del elevado volumen de huecos, tiene una resistencia muy baja al transporte de moléculas a través de la membrana. Durante el proceso, los huecos se llenan con agua y el agua ofrece 30 una menor resistencia contra la difusión y la convección que una matriz con una estructura llena de esponja que tiene un volumen de huecos menor. Por consiguiente, la tercera capa proporciona a la membrana una estabilidad mecánica y tiene, en una realización preferida de la presente invención, un grosor de entre 20 y 60 μm.
[0035] En la Fig. 3, se muestran los coeficientes de cribado para dos membranas diferentes, una 35 “membrana de flujo elevado” y la membrana de alto valor de corte según la invención. En la Fig. 4 se ilustra la pérdida de proteínas. Tal como puede observarse a partir de las figuras, el coeficiente de cribado de la membrana según la presente invención es superior a la membrana de flujo elevado y, al mismo tiempo, la pérdida de albúmina es significativamente menor en la membrana de la invención. Según una realización preferida de la invención, el coeficiente de cribado para la albúmina en presencia de sangre total está por 40 debajo de 0,05.
[0036] La Fig. 5 y la Fig. 6 muestran la eliminación de mediadores circulantes en Cuidados Intensivos Renales (RIC)/sepsis. Según la invención, el coeficiente de cribado para IL-6 en presencia de sangre total está entre 0,9 y 1,0. En una realización preferida, la membrana que presenta la estructura tricapa antes descrita incluye también una cuarta capa, que es la superficie exterior de la membrana de fibra hueca. En esta 45 realización preferida, la superficie exterior tiene aberturas de poros en el intervalo de entre 0,5 y 3 μm y el número de dichos poros está en el intervalo de entre 10.000 y 150.000 poros/mm2, preferentemente entre 20.000 y 100.000/mm2. Esta cuarta capa tiene preferentemente un grosor de entre 1 y 10 μm.
[0037] Una ventaja de estas realizaciones es que proporcionan una membrana de fibra hueca, que es no pegajosa y resulta sencilla de manipular. Esto da como resultado menos grietas y agujeros en las fibras 50 durante el proceso de fabricación, lo cual, a su vez, deriva en menos deshechos en el proceso de fabricación. Otra ventaja es que la fibra hueca presenta una menor tendencia a adherirse a las fibras huecas adyacentes en el haz debido al alto número de poros en la superficie. De este modo, el dializado que rodea las fibras huecas durante su uso presenta un acceso mejorado a las fibras huecas, ya que las mismas presentan una menor disposición a adherirse entre sí. 55
[0038] Esta superficie específica en el exterior de la fibra hueca se logra modificando la composición de la solución polimérica de hilatura, únicamente en la sección exterior de la pared de la membrana de fibra hueca, mediante la penetración de agua desde una atmósfera muy específica de vapor/aire hacia entre los primeros 1 y 15 μm de la capa de solución polimérica, justo antes de que llegue a esta capa la precipitación desde el
interior.
[0039] La fabricación de la membrana según la presente invención sigue un proceso de inversión de fase, en el que un polímero o una mezcla de polímeros se disuelven en un disolvente para formar una solución polimérica. La solución se desgasifica y se filtra y, seguidamente, se mantiene a una temperatura elevada.
[0040] Subsiguientemente, la solución polimérica se extruye a través de una tobera de hilatura (para fibras 5 huecas) o una tobera de ranura (para película plana) hacia un baño fluido que contiene un no disolvente para el polímero. El no disolvente sustituye el disolvente y, de este modo, el polímero se precipita en una fase sólida invertida.
[0041] En la presente invención, la solución polimérica se extruye preferentemente a través de una ranura anular exterior de una tobera que tiene dos aberturas concéntricas. Simultáneamente, un fluido central se 10 extruye a través de una abertura interior de la tobera. En la salida de la tobera de hilatura, el fluido central entra en contacto con la solución polimérica y, en este momento, se inicia la precipitación. El proceso de precipitación es un intercambio del disolvente de la solución polimérica con el no disolvente del fluido central. A través de este intercambio, la solución polimérica invierte su fase desde la fase fluida a una sólida. En la fase sólida, por la cinética del intercambio de disolvente/no disolvente, se constituye la estructura de los poros, 15 es decir, asimetría, y la distribución de los tamaños de poro. El proceso funciona a una cierta temperatura que influye en la viscosidad de la solución polimérica. Según la invención, la temperatura en la tobera de hilatura y de la solución polimérica y el fluido central está entre 30 y 80 ºC. La viscosidad determina la cinética del proceso de formación de poros a través del intercambio de disolvente con no disolvente. Posteriormente, la membrana preferentemente se lava y se seca. 20
[0042] Mediante la selección de las condiciones de precipitación, por ejemplo, temperatura y velocidad, los polímeros hidrófobo e hidrófilo se “congelan” de tal manera que una cierta cantidad de grupos finales hidrófilos se sitúan en la superficie de los poros y crean dominios hidrófilos. El polímero hidrófobo constituye otros dominios. Una cierta cantidad de dominios hidrófilos en el área de la superficie de los poros es necesaria para evitar la adsorción de proteínas. El tamaño de los dominios hidrófilos debería estar preferentemente dentro del 25 intervalo de entre 20 y 50 nm. Para repeler la albúmina de la superficie de la membrana, es necesario también que los dominios hidrófilos se sitúen a menos de una cierta distancia mutua. Mediante la repulsión de la albúmina de la superficie de la membrana, se evita el contacto directo de la albúmina con el polímero hidrófobo y, consecuentemente, la absorción de albúmina.
[0043] La solución polimérica comprende preferentemente entre un 10 y un 20 % en peso de polímero 30 hidrófobo y entre un 2 y un 11 % en peso de polímero hidrófilo. El fluido central comprende entre un 45 y un 60 % en peso de medio de precipitación, seleccionado del grupo de agua, glicerol y otros alcoholes, y entre un 40 y un 55 % en peso de disolvente. En otras palabras, el fluido central no comprende ningún polímero hidrófilo.
[0044] En una realización preferida de la invención, la solución polimérica que sale a través de las aberturas de la ranura exterior se expone, en el exterior de la fibra de precipitación, a una mezcla de aire/vapor 35 húmedo. Preferentemente, la mezcla de aire/vapor húmedo tiene una temperatura de por lo menos 15 ºC, más preferentemente por lo menos 30 ºC, y no mayor que 75 ºC, más preferentemente no mayor que 60 ºC.
[0045] Preferentemente, la humedad relativa en la mezcla de aire/vapor húmedo está entre el 60 y el 100 %.
[0046] Además, el vapor húmedo en la atmósfera exterior que rodea la solución polimérica que sale a 40 través de las aberturas de la ranura exterior, incluye preferentemente un disolvente. El contenido de disolvente en la mezcla de aire/vapor húmedo está preferentemente entre el 0,5 y el 5 % en peso en relación con el contenido de agua. El efecto del disolvente en la atmósfera de vapor controlada por temperatura es controlar la velocidad de precipitación de las fibras. Si se utiliza menos disolvente, la superficie exterior obtendrá una superficie más densa, y si se usa más disolvente, la superficie exterior será una estructura más abierta. 45 Controlando la cantidad de disolvente dentro de la atmósfera de vapor controlada por temperatura que rodea la membrana de precipitación, se controlan la cantidad y el tamaño de los poros en la superficie exterior de la membrana, es decir, el tamaño de las aberturas de los poros está en el intervalo de entre 0,5 y 3 μm y el número de dichos poros está en el intervalo de entre 10.000 y 150.000 poros/mm2, preferentemente entre 20.000 y 100.000 poros/mm2. La cuarta capa de la membrana se prepara preferentemente mediante este 50 método.
[0047] Antes de la extrusión, se pueden mezclar aditivos adecuados con la mezcla de la solución polimérica. Los aditivos se usan para formar una estructura apropiada de los poros y optimizar con ella la permeabilidad de la membrana, la permeabilidad hidráulica y difusiva y las propiedades de cribado. Puede decirse que los aditivos funcionan como un controlador de poros. En una realización preferida de la invención, 55 la solución polimérica contiene entre un 0,5 y un 7,5 % en peso de un aditivo adecuado, preferentemente seleccionado del grupo que comprende agua, glicerol y otros alcoholes.
[0048] Según la invención, el disolvente se puede seleccionar del grupo que comprende, n-metilpirrolidona (NMP), dimetilacetamida (DMAC), dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), butirolactona y mezclas
de dichos disolventes.
[0049] Según una realización preferida de la invención, las condiciones en el exterior de la membrana y la combinación con la composición polimérica, el fluido central y la temperatura de la tobera de hilatura, crean la estructura óptima en una membrana según la invención, es decir, cuatro capas integrales. Dependiendo de la relación de los componentes, las cuatro capas resultan con un grosor diferente. 5
[0050] Se pondrá fácilmente de manifiesto para los expertos en la materia que, en la invención dada a conocer en el presente documento, se pueden realizar varias sustituciones y modificaciones sin desviarse con respecto al alcance y el espíritu de la invención.
[0051] A continuación se ilustrará la presente invención por medio de ejemplos no limitativos de realizaciones preferidas con el fin de facilitar adicionalmente la comprensión de la misma. 10
Ejemplos
Ejemplo 1
[0052] Se prepara una solución polimérica mezclando un 14 % en peso de poliariletersulfona, un 0,5 % en peso de poliamida, un 8 % en peso de PVP K30, un 2 % en peso de agua y un 75,5 % de NMP. Como solución central y de precipitación sirve una mezcla del 52 % en peso de agua y el 48 % en peso de NMP. La 15 viscosidad de la solución polimérica, medida a una temperatura de 22 ºC, es 4,5 Pas.
[0053] La solución central y polimérica se calienta a 57 ºC y se bombea hacia una hilera de fibra hueca bicomponente. La solución polimérica sale de la hilera a través de una ranura anular con un diámetro exterior de 0,5 mm y un diámetro interior de 0,35 mm. La solución central sale de la hilera en el centro del tubo anular de la solución polimérica para iniciar la precipitación de la solución polimérica desde el interior y para 20 determinar el diámetro interior de la fibra hueca.
[0054] Al mismo tiempo, los dos componentes (solución polimérica y central) entran en un espacio separado de la atmósfera ambiental. A este espacio se le denomina hueco de hilatura (spinning shaft). En el hueco de hilatura se inyecta una mezcla de vapor (100 ºC) y aire (22 ºC). La temperatura en el hueco de hilatura se ajusta mediante la relación de vapor y aire a 52 ºC. La humedad relativa se ajustó al 98 %, y el 25 contenido de disolvente se controló al 4,5 % en peso de NMP en relación con el contenido de agua. La longitud del hueco de hilatura es 890 mm. Con la ayuda de la gravedad y un rodillo accionado por motor, la fibra hueca se estira desde la parte superior hacia la parte inferior, desde la hilera a través del hueco de hilatura hacia un baño de agua en dirección vertical. La velocidad de hilatura es 15,0 m/minuto. Posteriormente, la fibra hueca se conduce a través de una cascada de baños de agua y temperaturas 30 crecientes desde 20 a 90 ºC. La membrana húmeda de fibra hueca que sale del baño de enjuague en agua se seca en una etapa consecutiva de secado en continuo. Después de una etapa de texturización, la fibra hueca se recoge en una rueca en forma de un haz. Después de introducir el haz en una caja de un dializador, el mismo se encapsula con poliuretano, se cortan los extremos, se fija un cabezal en ambos laterales del dializador, en la caja, y el dializador se enjuaga con agua caliente y se seca con aire. Durante esta última 35 etapa de secado, en el dializador queda una cantidad de 19 g de agua residual por m2 de área de membrana efectiva. El dispositivo del filtro contiene 1,1 m2 de área de membrana efectiva. Después del etiquetado y el envasado, el dializador se esteriliza por vapor dentro del envase en una autoclave a 121 ºC durante 25 minutos.
Ejemplo 2 (Comparativo) 40
[0055] En comparación con el ejemplo n.º 1, únicamente se cambió lo siguiente en la composición de la solución polimérica: 16 % de poliariletersulfona, 0,5 % de Poliamida, 8 % de PVP K30, 0 % de agua y 75,5 % de NMP.
[0056] La composición de la solución central se cambió a: 48 % de agua y 52 % de NMP.
[0057] La temperatura de la solución polimérica fue de 46 ºC, y la temperatura del hueco de hilatura fue de 45 42 ºC.
Ejemplo 3 (Comparativo)
[0058] En comparación con el ejemplo n.º 1, únicamente se cambió lo siguiente en la composición de la solución polimérica: 14 % de poliariletersulfona, 0,5 % de poliamida, 7 % de PVP K30, 3 % de agua, y 75,5 % de NMP. 50
[0059] La composición de la solución central se cambió a: 60 % de agua y 40 % de NMP.
[0060] La temperatura de la solución polimérica fue de 53 ºC, y la temperatura del hueco de hilatura fue de 48 ºC.
Resultados
[0061] En la siguiente tabla se presentan las propiedades resultantes de las membranas de fibra hueca según los ejemplos.
Lp = Permeabilidad hidráulica del agua (10 -4 cm/s/bar).
C = Urea Aclaramiento a QB = 200 ml/minuto, QD = 500 ml/minuto, UF = 0 (ml/minuto). 5
S β2M =Coeficiente de Cribado para β-2-Microglobulina (MW = 11.800) medido en sangre total.
S IL6 = Coeficiente de Cribado para Interleucina6 (MW = 26.000) medido en sangre total.
S alb = Coeficiente de Cribado para Albúmina (MW = 68.000) medido en sangre total.
- Ejemplo n.º
- LP (10-4 cm/s/bar) C (ml/min) S β2M S IL6 S alb Tamaño poros (nm)
- 1
- 218 181 0,98 0,95 0,011 20-40
- 2
- 190 182 0,99 0,98 0,146 >100
- 3
- 54 178 0,81 0,36 0,002 10-15
10
[0062] Además, se ha mostrado también que las membranas según la invención se podrían usar para terapia sustitutiva renal por difusión con un alto valor de corte, como estrategia eficaz para lograr un buen aclaramiento de las citoquinas al mismo tiempo que minimizando la pérdida de proteínas. Son concebibles varios modos de tratamiento incluyendo la hemodiálisis venovenosa continua (CVVHD), la diálisis eficiente lenta (slow efficient dialysis) (SLED) y la hemodiálisis intermitente (IHD). 15
[0063] El planteamiento dado a conocer anteriormente es un método viable para el aclaramiento de citoquinas de una manera mucho más eficaz que las terapias sustitutivas renales convencionales. El método no requiere grandes cantidades de fluidos de sustitución estériles y está asociado a un grado de pérdida de proteínas esenciales, como la albúmina, significativamente menor que la hemofiltración con valor de corte elevado. 20
Claims (13)
- REIVINDICACIONES1. Membrana asimétrica de fibra hueca y de permeabilidad selectiva para la separación de mediadores tóxicos de la sangre, compuesta por al menos un polímero hidrófobo y por lo menos un polímero hidrófilo, en la que hay presente una capa de separación en la capa más interior de la fibra hueca caracterizada porque dicha membrana permite el paso de moléculas que tienen un peso molecular 5 de hasta 45.000 Daltons con un coeficiente de cribado de entre 0,1 y 1,0 en presencia de sangre total, y tiene un valor de corte nominal de 200.000 Daltons, con un coeficiente de cribado 0,1, en agua.
- 2. Membrana según cualquiera de la reivindicación 1, caracterizada porque dicho por lo menos un polímero hidrófobo está presente en una cantidad de entre el 50 y el 80 % en peso, sobre la base 10 del peso de la membrana.
- 3. Membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque dicho por lo menos un polímero hidrófilo está presente en una cantidad de entre el 20 y el 50 % en peso, sobre la base del peso de la membrana.
- 4. Membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicho por lo menos 15 un polímero hidrófobo se selecciona del grupo consistente en poliariletersulfona (PAES), polipropileno (PP), polisulfona (PSU), polimetilmetacrilato (PMMA), policarbonato (PC), poliacrilonitrilo (PAN), poliamida (PA), o politetrafluoroetileno (PTFE).
- 5. Membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque dicho por lo menos un polímero hidrófilo se selecciona del grupo consistente en polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol 20 (PEG), alcohol polivinílico (PVA), y copolímero de óxido de polipropileno y óxido de polietileno (PPO-PEO).
- 6. Membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque dicha membrana tiene por lo menos una estructura asimétrica tricapa.
- 7. Membrana según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la capa de 25 separación tiene un grosor de < 0,5 μm.
- 8. Membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la capa de separación contiene canales de poros.
- 9. Membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el tamaño de los poros en la capa de separación está entre 15 y 60 nm, preferentemente entre 20 y 40 nm. 30
- 10. Membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el coeficiente de cribado para la IL-6 en presencia de sangre total está entre 0,9 y 1,0.
- 11. Membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el coeficiente de cribado para albúmina en presencia de sangre total está por debajo de 0,05.
- 12. Membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque las aberturas de 35 los poros en la superficie exterior están en el intervalo de entre 0,5 y 3 μm y el número de dichos poros está en el intervalo de entre 10.000 y 150.000 poros/mm2, preferentemente entre 20.000 y 100.000 poros/mm2.
- 13. Membrana según la reivindicación 12, caracterizada porque dicha membrana tiene una estructura asimétrica de cuatro capas, y en la que dicha cuarta capa exterior presenta la forma de una capa de 40 esponja que tiene la superficie exterior según la reivindicación 12.
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