ES2351945T3 - Nuevos compuestos tetracíclicos , su proceso de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula I, con configuración relativa trans: en la que: X representa un átomo de oxígeno o un grupo NR2, Y representa un grupo seleccionado de entre -CH2-, -(CH2)2- y -CH=CH-, R1 y R2, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C8) y cicloalquilalquilo donde la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificada y la parte cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono, en su forma racémica o isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
Description
5 La presente invención se refiere a nuevos compuestos tetracíclicos, a su proceso de preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Las EP 0 773 223 y EP 0 686 637 describen compuestos tetracíclicos que actúan como ligandos dopaminérgicos y presentan selectividad por los receptores D3.
10 La presente invención se refiere, en particular, a los compuestos de fórmula I, de configuración relativa trans:
en la que:
X representa un átomo de oxígeno o un grupo NR2,
15 Y representa un grupo seleccionado de entre -CH2-, -(CH2)2- y -CH=CH-,
R1 y R2, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C8) y cicloalquilalquilo donde la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificada y la parte cicloalquilo tiene de
20 3 a 8 átomos de carbono,
en su forma racémica o isómeros ópticos,
así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
Por "grupo cicloalquilo(C3-C8)" se entiende un grupo hidrocarburo 25 monocíclico saturado de 3 a 8 miembros en el anillo.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico, canfórico y dibenzoiltártrico.
Un aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I para los cuales R1 representa un grupo alquilo, en particular un grupo propilo.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I para los cuales X representa un grupo NR2, en particular un grupo NH.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I para los cuales Y representa un grupo CH2.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a los siguientes compuestos de fórmula I:
(4aRS,11bRS)-4-propil-3,4,4a,5,6,8,9,11b-octahidroisoindolo[5,6-h][1,4]benzoxazin-10(2H)-ona, así como sus enantiómeros y sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;
(4aR,11bR)-4-propil-2,3,4,4a,5,6,8,11b-octahidro-10H-furo[3’,4’:6,7]nafto[1,2-b][1,4]oxazin-10-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;
(4aR,12bR)-4-propil-3,4,4a,5,6,8,9,12b-octahidro-2H,11H-pirano[4’,3’:6,7]nafto[1,2-b][1,4]oxazin-11-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;
(4aR,12bR)-4-propil-2,3,4,4a,5,6,8,9,10,12b-decahidro-11H-isoquino[6,7h][1,4]benzoxazin-11-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;
(4aR,12bR)-4-propil-2,3,4,4a,5,6,10,12b-octahidro-11H-isoquino[6,7h][1,4]benzoxazin-11-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I actúan como potentes ligandos dopaminérgicos.
Los derivados dopaminérgicos son ampliamente utilizados en terapéutica gracias a sus efectos beneficiosos en enfermedades psiquiátricas y neurológicas, así como en enfermedades cardiovasculares periféricas.
Se han clonado y caracterizado actualmente cinco subtipos de receptores dopaminérgicos (D1 a D5). Actualmente, la mayoría de los medicamentos de esta clase actúan a la altura del sistema dopaminérgico por su acción sobre el subtipo D2, bien se trate de bloqueadores (o antagonistas) o de activadores (o agonistas). Estos medicamentos presentan numerosos efectos secundarios: disquinesia, hiperprolactinemia, amenorrea en el caso de los primeros, efectos cardiovasculares y emetizantes en el de los segundos.
Contrariamente a los receptores D2, la concentración de los receptores D3 es muy débil en el núcleo nigroestriado y en las células lactotropas (Pharmacol Ther. 2001, 90(2-3), 231-59; CNS Neurol Disord Drug Targets 2006, 5(1), 2543). En cambio, a semejanza de los receptores D2, la concentración de receptores D3 es muy importante para el sistema límbico (Pharmacol Ther. 2001, 90(2-3), 231-59; CNS Neurol Disord Drug Target 2006, 5(1), 25-43). Esta importante diferencia en la localización de estos dos subtipos de receptores favorece la investigación de nuevos medicamentos que actúen preferentemente sobre el subtipo D3, lo cual debería traducirse en una minimización de los efectos secundarios vinculados típicamente al subtipo D2, tal como se ha mencionado anteriormente (Pharmacol Ther. 2001, 90(2-3), 231-59; J Pharmacol Exp Ther. 2004, 309(3), 936-50; J Pharmacol Exp Ther. 2004, 309(3), 921-35; CNS Neurol Disord Drug Targets 2006, 5(1), 25-43).
En la patente EP 0 899 267 se describen trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro2H-naft[1,2-b]-1,4-oxazinas disustituidas como ligandos dopaminérgicos.
Los compuestos de la presente invención se comportan como ligandos preferentes de los receptores D3 con una mínima afinidad con el receptor D2.
Esta característica otorga un interés muy particular a los compuestos de la presente invención debido a su bajo nivel de expresión de efectos secundarios.
Diversas pruebas confirman su mecanismo de acción y el interés de su utilización en el tratamiento de numerosas enfermedades del sistema nervioso central.
En particular, los compuestos de la invención demuestran actividad en la prueba de activación de los autorreceptores presinápticos dopaminérgicos y en la prueba del nado forzado, en la prueba de vocalizaciones ultrasónicas y en la prueba de rotación en ratas lesionadas con 6-OH-DA.
5 Estos resultados permiten proponer los productos de la invención para la neuroprotección y el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central en las que está implicado el sistema dopaminérgico, tales como la enfermedad de Parkinson (Pharmacol Ther. 2001, 90(2-3), 231-59; J Pharmacol Exp Ther. 2004, 309(3), 936-50; CNS Neurol Disord Drug Targets 2006, 5(1), 25-43), la
10 hiperprolactinemia (Pharmacol Ther. 2001, 90(2-3), 231-59; Curr Opin Obstet Gynecol. 1993, 5(3), 360-7), la disfunción sexual (Physiol Behav. 2004, Vol 83, 291-307; J. Neurosci. 1999, Vol 19, 456-463), la depresión (Pharmacol Ther. 2006, 110(2), 135-370; J. Pharmacol Exp Ther. 2004, 309(3), 936-50), la ansiedad (Prog Neurobiol. 2003, 70(2), 83-244; J Pharmacol Exp Ther. 2004,
15 309(3), 936-50), la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas tales como derrames cerebrales (Eur J Neurosci. 2005, 22(10), 2422-30; Glia. 2005, 52(4), 336-43; J Neurosci. 2006, 26(27), 7272-80; Brain 1999, 122(Pt8), 1449-68); J Neurosci Res. 2002, 67(4), 494-500).
La presente invención se refiere también al proceso de preparación de los 20 compuestos de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula II, de configuración relativa trans:
en la que R1 es tal como se define en la fórmula I,
el cual se somete a reacción con anhídrido tríflico en presencia de piridina, para 25 conducir a un compuesto de fórmula III
en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente,
el cual se somete a reacción con cianuro de zinc y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) en dimetilformamida, en caliente, para conducir al compuesto de fórmula IV
en la que R1 es tal como se define anteriormente,
que es tratado con una mezcla de ácido clorhídrico y ácido acético a reflujo, para conducir a un compuesto de fórmula V
en la que R1 es tal como se define anteriormente,
el cual se transforma posteriormente en el compuesto de fórmula I mediante reacciones clásicas de la química orgánica.
A modo de ejemplo, los compuestos de fórmula I donde X representa NH
15 e Y representa CH2 se pueden obtener mediante la reacción de un compuesto de fórmula V con dietilamina bajo condiciones convencionales de amidificación, para conducir a un compuesto de fórmula VI
en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente,
el cual se somete a reacción con cianato de fenilo bajo condiciones de ortometalación, para conducir a un compuesto de fórmula VII
en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente,
que se reduce mediante un agente reductor convencional, tal como, por ejemplo, níquel de Raney, para conducir a un compuesto de fórmula VIII
10 en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente,
el cual se cicla en presencia de un derivado orgánico de litio tal como tert-butillitio, para conducir a los compuestos de fórmula Ia, caso particular de los compuestos de fórmula I
en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula I para los cuales X representa O e Y representa CH2 pueden obtenerse mediante la reacción de un compuesto de 5 fórmula VI con dimetilformamida bajo condiciones de ortometalación, para
conducir a un compuesto de fórmula IX
en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente,
el cual se reduce mediante un agente reductor selectivo, tal como borohidruro 10 de sodio, para conducir a un compuesto de fórmula X
en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente,
que se cicla en presencia de un ácido orgánico o inorgánico, tal como ácido clorhídrico, para conducir a los compuestos de fórmula Ib, caso particular de los 15 compuestos de fórmula I
en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula I para los que X representa un grupo NR’2, donde R’2 representa un grupo seleccionado de entre alquilo(C1-C6) lineal o 5 ramificado, cicloalquilo(C3-C8) y cicloalquilalquilo donde la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificada, y donde la parte cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono, e Y representa un grupo CH2, pueden obtenerse mediante la reacción de un compuesto de fórmula Ib con una amina primaria de fórmula NH2R’2, para conducir a los compuestos de fórmula Ic, caso
10 particular de los compuestos de fórmula I
en la que R1 y R’2 son como se han definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula I para los cuales X representa NH e Y representa -(CH2)2- pueden obtenerse mediante la reacción de un compuesto de 15 fórmula X con un agente de halogenación tal como cloruro o bromuro de tionilo,
o con un compuesto de fórmula CG4 en presencia de PPh3, donde G representa un átomo de cloro, bromo o yodo, para conducir a un compuesto de fórmula XI en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente y G representa un átomo de cloro, bromo o yodo,
el cual se somete a reacción con un agente de cianación tal como cianuro de tetrabutilamonio o cianuro sódico o potásico, para conducir a un compuesto de fórmula XII
en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente,
que se reduce mediante un agente reductor convencional, tal como níquel de Raney, para conducir a un compuesto de fórmula XIII
en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente,
que se cicla mediante un derivado orgánico de litio tal como tert-butil-litio, para conducir a un compuesto de fórmula Id, caso particular de los compuestos de fórmula I
en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula I para los cuales X representa O e Y representa -(CH2)2- pueden obtenerse mediante la reacción de un compuesto de fórmula VI con bromoetanol en presencia de n-butil-litio bajo condiciones de ortometalación, para conducir a un compuesto de fórmula XIV
en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente,
el cual se cicla mediante un ácido orgánico o inorgánico tal como ácido 10 clorhídrico, para conducir a los compuestos de fórmula Ie, caso particular de los compuestos de fórmula I
en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula I para los cuales X representa un grupo NR’2,
15 donde R’2 representa un grupo seleccionado de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C8) y cicloalquilalquilo donde la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificada y la parte cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono, e Y representa un grupo -(CH2)2-, pueden obtenerse mediante la reacción de un compuesto de fórmula Ie con una amina primaria de fórmula NH2R’2, para conducir a los compuestos de fórmula If, caso particular de los compuestos de fórmula I
en la que R1 y R’2 son como se han definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula I para los que X representa NH e Y representa CH=CH pueden obtenerse mediante la reacción de un compuesto de fórmula V con un agente clorante tal como cloruro de tionilo, para conducir a un
10 compuesto de fórmula XV
en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente,
el cual se somete a reacción con clorhidrato de metoxilamina en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o de sodio, para conducir a un 15 compuesto de fórmula XVI
en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente,
que se somete a reacción con yoduro de metilo bajo condiciones de ortometalación, para conducir a un compuesto de fórmula XVII
en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente,
el cual se somete a reacción con dimetilformamida en presencia de un derivado orgánico de litio, tal como sec-butil-litio, para conducir a un compuesto de fórmula XVIII
en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente,
10 que se somete a reacción con cloruro de titanio (III), para conducir a los compuestos de fórmula Ig, caso particular de los compuestos de fórmula I
en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente.
Las materias primas de fórmula II se preparan según procedimientos 15 descritos en la literatura, a partir de sustancias conocidas.
Por isómero (4aRS,11bRS) o (4aRS,10bRS) se entiende una mezcla racémica de los enantiómeros con configuraciones absolutas (4aR,11bR) y (4aS,11bS), o (4aR,10bR) y (4aS,10bS), respectivamente.
Las formas ópticamente activas de los compuestos de fórmula I se obtienen bien a partir de formas ópticamente activas de las materias primas de fórmula II o bien por desdoblamiento de las formas racémicas de los compuestos de fórmula I según métodos conocidos en la literatura.
Los compuestos de la presente invención son ligandos dopaminérgicos. Como medicamentos, son útiles para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central en las que está implicado el sistema dopaminérgico, tales como la enfermedad de Parkinson, hiperprolactinemia, disfunción sexual, depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas como derrames cerebrales.
La presente invención se refiere asimismo a composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un compuesto de fórmula I, o su sal de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se mencionan especialmente aquellas que convienen para la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), per o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y en particular los comprimidos simples o en gragea, comprimidos sublinguales, cápsulas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables o bebibles, aerosoles, gotas oculares
o nasales.
La posología útil varía según la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza y la gravedad de la afección, así como según la toma de tratamientos eventuales asociados y oscila entre 0,5 mg y 500 mg en una o varias tomas al día.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos han sido determinadas según las técnicas espectrofotométricas habituales (infrarrojos, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas).
Ejemplo 1: (4aRS,11bRS)-4-propil-3,4,4a,5,6,8,9,11b-octahidroisoindolo[5,6-h][1,4]benzoxazin-10(2H)-ona y su clorhidrato
Etapa A: (4aRS,10bRS)-N,N-dietil-4-propil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hnafto[1,2-b][1,4]oxazin-9-carboxamida
A 51 g (163 mmol) del clorhidrato del ácido trans-(4aRS,10bRS)-4-propil3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-nafto[1,2-b][1,4]oxazin-9-carboxílico (preparado según el modo operativo descrito en la patente EP 0 899 267), en suspensión en cloruro de metileno (815 ml), se añaden sucesivamente dietilamina (18,3 ml, 177 mmol, 1,09 eq), O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU) (57 g, 177 mmol, 1,07 eq) y trietilamina (56 ml, 402 mmol, 2,4 eq). Se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 20 horas y se trata el medio reactivo con una disolución de sosa 1N (425 ml). Se decanta la fase orgánica y se lava con una disolución de NaCl saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío. Se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando una mezcla eluyente cloruro de metileno/etanol (90/5). El producto esperado se recupera en forma de un aceite.
IR: 1629 cm-1
R.M.N. 1H 300 MHz (CDCl3): 7,60; 7,25; 7,10; 4,30; 4,10; 3,95; 3,7-3,15; 3,002,75; 2,50; 2,4-2,2; 1,7-1,4; 1,35-1,00; 0,95
Etapa B: (4aRS,10bRS)-N,N-dietil-8-ciano-4-propil-3,4,4a,5,6,10bhexahidro-2H-nafto[1,2-b][1,4]oxazin-9-carboxamida
La amida obtenida en la etapa anterior (12 g, 36 mmol) en solución en tetrahidrofurano (220 ml) se añade sobre una solución de s-BuLi 1,3M en hexano (40 ml) y de N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamina (TMEDA) (8,2 ml) en tetrahidrofurano (240 ml) enfriada a -78ºC, manteniendo la temperatura interna inferior a -65ºC. Se agita el medio resultante durante 1 h 30 a una temperatura de -70ºC. Se añade fenilcianato (PhOCN) (12 g) manteniendo la temperatura interna inferior a -65ºC. Se agita la mezcla durante 5 minutos a -65ºC, se lleva de nuevo el medio reactivo a temperatura ambiente en 1 h 30 y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se hidroliza con una solución tetrahidrofurano/agua 90/10, se extrae con éter etílico, se seca y se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice con una mezcla eluyente cloruro de metileno/etanol (95/5). Se obtiene el producto esperado en forma de un aceite.
IR: 2228 cm-1; 1632 cm-1
R.M.N. 1H 300 MHz (CDCl3): 7,65; 7,40; 4,30; 4,05; 3,90; 3,60; 3,25; 3,05-2,75; 2,50-2,15; 1,8-1,4; 1,15; 0,95
Etapa C: (4aRS,10bRS)-8-(aminometil)-N,N-dietil-4-propil-3,4,4a,5,6,10bhexahidro-2H-nafto[1,2-b][1,4]oxazin-9-carboxamida
El nitrilo obtenido en la etapa anterior (0,61 g, 1,7 mmol) en solución en metanol (60 ml) se trata con hidrógeno bajo una presión de 4 bar en presencia de Ni de Raney (1 g), a 60ºC, durante 4 horas. Tras vuelta a temperatura ambiente, se filtra el catalizador, se concentra entonces el filtrado. Se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando una mezcla eluyente cloruro de metileno/etanol/amoníaco (90/10/1). Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amorfo.
IR: 3388-3314 cm-1; 1626 cm-1
R.M.N. 1H 300 MHz (CDCl3): 7,35, s, 1H; 7,10, s, 1H, ; 4,30, d, 1H; 4,05, dd, 1H; 3,90, dt, 1H; 3,75, s, 2H; 3,55, q, 2H; 3,20, q, 1H; 2,85, m, 1H; 2,90, m, 2H; 2,80, m, 1H; 2,30, m, 1H; 2,30, m, 1H; 1,55, m, 1H; 1,50, m, 2H; 1,30, t, 3H; 1,05, t, 3H; 0,90, t, 3H
Etapa D: (4aRS,11bRS)-4-propil-3,4,4a,5,6,8,9,11b-octahidroisoindolo[5,6h][1,4]benzoxazin-10(2H)-ona y su clorhidrato
Se añade una solución de tert-butil-litio (1,5M en pentano) (10 ml) sobre una solución de la amina obtenida en la etapa anterior (1,8 g) en tetrahidrofurano (200 ml). Se agita el medio resultante durante 15 minutos a -75ºC, 20 minutos a -40ºC y se hidroliza con una solución de tetrahidrofurano/ agua 90/10. Tras decantación en presencia de cloruro de metileno, secado y concentración bajo presión reducida, se aísla el producto esperado en forma de un sólido blanco, cuyo clorhidrato se cristaliza en metanol.
IR: 1691 cm-1; 3183 cm-1
R.M.N. 1H 300 MHz (CDCl3): 8,09, s; 1H; 7,16, s, 1H; 6,68, masivo, 1H; 4,38, m, 1H; 4,35, d, 1H; 4,09, m, 1H; 3,95, td, 1H; 3,00, m, 2H; 2,89, d, 1H; 2,82, m, 1H; 2,46, td, 1H; 2,29, m, 3H; 1,64, m, 1H; 1,53, m, 2H; 0,92, t, 3H
Se depositan 700 mg del producto obtenido en la Etapa D del Ejemplo 1 en una columna Chiralcel® OD y se separa mediante HPLC, con una mezcla, como fase móvil, de 200 por 1 de isopropanol y ácido trifluoroacético. El producto esperado es el primero en ser sometido a elución. Después de tratamiento con hidróxido sódico y luego con una solución 2M de éter clorhídrico se obtiene el clorhidrato del producto esperado.
Punto de fusión: 287-291ºC
Poder rotatorio: disolvente = metanol
conc. = 1%
temp. = 20ºC
λ = 589 nm
D = +52,4
El segundo producto eluído en el Ejemplo 2 corresponde al producto esperado. Después de tratamiento con hidróxido sódico y luego con una solución 2M de éter clorhídrico, se obtiene el clorhidrato del producto esperado.
Punto de fusión: 302-308ºC
Poder rotatorio: disolvente = metanol
conc. = 1%
temp. = 20ºC
λ = 589 nm
D = -53,9
Etapa A: (4aR,10bR)-N,N-dietil-4-propil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hnafto[1,2-b][1,4]oxazin-9-carboxamida
Se trata el clorhidrato del ácido (4aR,10bR)-N,N-dietil-4-propil3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-nafto[1,2-b][1,4]oxazin-9-carboxamida (αD = +90,6, a 20ºC, al 1% en metanol) como en la Etapa A del Ejemplo 1 para conducir al producto esperado.
Etapa B: (4aR,10bR)-N,N-dietil-8-formil-4-propil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro2H-nafto[1,2-b][1,4]oxazin-9-carboxamida
Se añade la amida obtenida en la etapa anterior (2 g, 6,05 mmol), en solución en tetrahidrofurano (10 ml), sobre una solución de s-BuLi 1,3M (7,86 ml) y N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamina (TMEDA) (1,2 ml, 7,9 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) enfriado a -78ºC, manteniendo siempre la temperatura por debajo de -65ºC. Se agita el medio resultante durante 1 h 30 y se añade N,N-dimetilformamida (1 ml) manteniendo la temperatura interna por debajo de -65ºC. Se agita la mezcla durante 5 minutos a -65ºC, se lleva de nuevo el medio reactivo a temperatura ambiente en 1 h 30 y se agita durante 1 hora a esta temperatura. Después de hidrólisis con una disolución de agua al 10% en tetrahidrofurano, extracción con éter etílico, secado y concentración, se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando una mezcla eluyente cloruro de metileno/etanol: 95/5. Se recupera el producto esperado en forma de un aceite.
IR: 2940-1696 cm-1; 1628 cm-1
R.M.N. 1H 300 MHz (CDCl3): 9,90, s; 1H; 7,70, s, 1H; 6,30, s, 1H; 4,25, d, 1H; 4,00, m, 1H; 3,80, m, 1H; 3,45, q, 2H; 3,00, q, 2H; 3,00-2,70, m, 4H; 2,35-2,05, m, 4H; 1,45, m, 3H; 1,20, t, 3H; 0,90, t, 3H; 0,85, t, 3H.
Etapa C: (4aR,11bR)-4-propil-2,3,4,4a,5,6,8,11b-octahidro-10Hfuro[3’,4’:6,7]nafto[1,2-b][1,4]oxazin-10-ona y su clorhidrato
Se disuelve el aldehído obtenido en la etapa anterior (3,5 g) en metanol (35 ml). Se trata la solución enfriada a 0ºC con borohidruro de sodio (0,45 g). Se agita el medio reactivo durante 20 horas hasta vuelta a temperatura ambiente. Se enfría el medio reactivo a 0ºC y se añade una disolución de ácido clorhídrico 6N (7 ml). Se calienta a reflujo el medio resultante durante 20 horas. Tras vuesta a temperatura ambiente, se aísla el clorhidrato del producto esperado y se recristaliza en metanol.
Punto de fusión: 268-271ºC IR: 2780 cm-1; 2140 cm-1, 1746 cm-1
R.M.N. 1H 300 MHz (DMSO-d6): 11,90, m, 1H; 7,80, s, 1H; 7,50, s, 1H; 5,40, s, 2H; 5,10, d, 1H; 4,25, m, 2H; 3,60, m, 1H; 3,45-3,15, m, 3H; 3,15-2,95, m, 3H; 2,55, m, 1H; 2,10, m, 1H; 1,75 (sext), 2H; 0,95 (t), 3H
Ejemplo 5: (4aR,12bR)-4-propil-3,4,4a,5,6,8,9,12b-octahidro-2H,11Hpirano[4’,3’:6,7]nafto[1,2-b][1,4]oxazin-11-ona y su clorhidrato
Etapa A: (4aR,10bR)-8-(2-hidroxietil)-N,N-dietil-4-propil-3,4,4a,5,6,10bhexahidro-2H-nafto[1,2-b][1,4]oxazin-9-carboxamida
Se añade la amida obtenida en la Etapa A del Ejemplo 4 (5 g, 15 mM), en solución en tetrahidrofurano (60 ml), sobre una solución de s-BuLi 1,3M en hexano (14,7 ml) y N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamina (TMEDA) (3 ml) en tetrahidrofurano (65 ml) enfriado a -78ºC, manteniendo la temperatura interna por debajo de -65ºC. Se agita el medio resultante durante 30 minutos a una temperatura de -70ºC. Una solución de litio-etanol bromado [preparada a partir de bromoetanol y n-BuLi (2,5M en hexano) en tetrahidrofurano] es transferida por canulación manteniendo la temperatura interna por debajo de -65ºC. Se agita la mezcla durante 5 minutos a -65ºC, se lleva de nuevo el medio reactivo a temperatura ambiente en 1 h 30 y se mantiene la agitación durante 1 hora más. Se hidroliza con una solución al 10% de agua en tetrahidrofurano, se extrae con cloruro de metileno, se seca y se concentra. Se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando una mezcla eluyente cloruro de metileno/etanol (90/10). Se aísla el producto esperado en forma de un aceite.
IR: 3600-3090 cm-1; 1621 cm-1
R.M.N. 1H 300 MHz (DMSO-d6): 7,10, s, 1H; 7,00, s, 1H; 4,60, t, 1H; 4,15, d, 1H; 3,95, d, 1H; 3,75, t, 1H; 3,50, m, 2H; 3,40, m, 2H; 3,05, m, 2H; 2,80, m, 2H; 2,60, m, 2H; 2,30-2,00, m, 5H; 1,55-1,35, m, 4H; 1,15, t, 3H; 0,95, t, 3H; 0,85, t, 3H
Etapa B: (4aR,12bR)-4-propil-3,4,4a,5,6,8,9,12b-octahidro-2H,11Hpirano[4’,3’:6,7]nafto[1,2-b][1,4]oxazin-11-ona y su clorhidrato
Se añade una solución de ácido clorhídrico 6N (2,1 ml) a temperatura ambiente a una solución del producto obtenido en la etapa anterior (1,08 g, 2,88 mmol) en metanol (9 ml). Se calienta a reflujo el medio resultante durante 20 horas. Tras vuelta a temperatura ambiente, la filtración del precipitado formado permite obtener el clorhidrato del producto esperado.
Punto de fusión: 275-279ºC IR: 2401 cm-1; 1712 cm-1, 1620 cm-1
R.M.N. 1H 300 MHz (DMSO-d6): 11,50, m, 1H; 8,00, s, 1H; 7,21, s, 1H; 4,95, dd, 1H; 4,50, t, 2H; 4,25, d, 2H; 3,60, m, 1H; 3,28, m, 3H; 3,05, m, 5H; 2,50, m, 1H; 2,00, m, 1H; 1,75, m, 2H; 1,00, t, 3H
Etapa A: (4aR,10bR)-8-hidroximetil-N,N-dietil-4-propil-3,4,4a,5,6,10bhexahidro-2H-nafto[1,2-b][1,4]oxazin-9-carboxamida
Se disuelve el aldehído obtenido en la Etapa B del Ejemplo 4 (0,85 g, 2,4 mmol) en metanol (10 ml). Se trata la solución enfriada a 0ºC con borohidruro de sodio (0,16 g, 4,23 mmol). Se agita el medio reactivo durante 20 horas con vuelta a temperatura ambiente. Se evapora el metanol al vacío. Se recoge el residuo mediante agua y cloruro de metileno. Tras decantación, secado y concentración, se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando una mezcla eluyente cloruro de metileno/etanol (95/5). Se obtiene el producto esperado en forma de un aceite.
IR: 3600-3070 cm-1; 1627 cm-1
R.M.N. 1H 300 MHz (DMSO-d6): 7,20, s, 1H; 7,10, s, 1H; 5,10, t, 1H; 4,35, d, 1H; 4,20, d, 1H; 4,00, m, 1H; 3,80, m, 1H; 3,40, q, 2H; 3,10, q, 2H; 2,80, m, 4H; 2,402,00, m, 4H; 1,45, m, 3H; 1,10, t, 3H; 0,95, t, 3H; 0,85, t, 3H
Etapa B: (4aR,10bR)-8-clorometil-N,N-dietil-4-propil-3,4,4a,5,6,10bhexahidro-2H-nafto[1,2-b][1,4]oxazin-9-carboxamida
Se trata el alcohol obtenido en la etapa anterior, en solución en tolueno, con cloruro de tionilo (0,4 ml). Se agita el medio a temperatura ambiente durante 20 horas. Se evapora el tolueno al vacío. Se recoge el residuo mediante agua y cloruro de metileno. Tras decantación, lavado con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio, secado, se obtiene el compuesto en forma de un aceite.
IR: 1627 cm-1
R.M.N. 1H 300 MHz (DMSO-d6): 7,25, s, 1H; 7,20, s, 1H; 4,65, d, 1H; 4,20, d, 1H; 4,00, dd, 1H; 3,80, td, 1H; 3,45, q, 2H; 3,10, q, 2H; 2,90-2,70, m, 4H; 2,402,05, m, 4H; 1,6-1,35, m, 3H; 1,25, t, 3H; 1,00, t, 3H; 0,90, t, 3H
Etapa C: (4aR,10bR)-8-cianometil-N,N-dietil-4-propil-3,4,4a,5,6,10bhexahidro-2H-nafto[1,2-b][1,4]oxazin-9-carboxamida
Se trata el compuesto obtenido en la etapa anterior (0,64 g, 1,68 mmol), en solución en tetrahidrofurano (15 ml), con cianuro de tetrabutilamonio (0,8 g, 2,98 mmol) durante 20 horas. Se concentra el medio al vacío. Se recoge el residuo con agua y cloruro de metileno. Tras decantación, secado y concentración, se obtiene el nitrilo esperado en forma de un aceite.
IR: 1628 cm-1
R.M.N. 1H 300 MHz (DMSO-d6): 7,20, 2s, 2H; 4,20, d, 1H; 4,00, dd, 1H; 3,80, m+s, 3H; 3,45, q, 2H; 3,10, q, 2H; 2,90-2,70, m, 4H; 2,35-2,05, m, 4H; 1,55-1,35, m, 3H; 1,15, t, 3H; 1,00, t, 3H; 0,85, t, 3H
Etapa D: (4aR,10bR)-8-(2-aminoetil)-N,N-dietil-4-propil-3,4,4a,5,6,10bhexahidro-2H-nafto[1,2-b][1,4]oxazin-9-carboxamida
Se trata el compuesto obtenido en la etapa anterior (2,7 g, 7,3 mmol), en solución en metanol (250 ml), con hidrógeno bajo una presión de 4 bar en presencia de Ni de Raney (1 g), a 60ºC, durante 4 horas. Tras volver a temperatura ambiente, se filtra el catalizador, se concentra entonces el filtrado. Se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando una mezcla eluyente cloruro de metileno/etanol/amoníaco (90/10/1). Se aísla el producto esperado en forma de un sólido amorfo.
IR: 3360-3310 cm-1, 1626 cm-1
R.M.N. 1H 300 MHz (DMSO-d6): 7,10, s, 1H; 7,00, s, 1H; 4,20, d, 1H; 4,00, m, 1H; 3,80, m, 1H; 3,45, q, 2H; 3,10, q, 2H; 2,9-2,7, m, 4H; 2,50, m, 2H; 2,4-2,05, m, 4H; 1,6-1,3, m, 3H; 1,20, t, 3H; 1,00, t, 3H; 0,90, t, 3H
Etapa E: (4aR,12bR)-4-propil-2,3,4,4a,5,6,8,9,10,12b-decahidro-11Hisoquino[6,7-h][1,4]benzoxazin-11-ona y su clorhidrato
Se añade una solución de tert-butil-litio 1,5M en pentano sobre una solución de la amina obtenida en la etapa anterior (0,40 g) en tetrahidrofurano (45 ml). Se agita el medio resultante durante 10 minutos a -78ºC y durante 20 minutos a -40ºC. Se hidroliza el medio con una solución al 10% de agua en tetrahidrofurano. Tras decantación en presencia de cloruro de metileno, secado y concentración bajo presión reducida, se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando una mezcla eluyente cloruro de metileno/etanol (90/10). Se aísla el producto esperado en forma de un sólido amorfo, cuyo clorhidrato se cristaliza en acetato de etilo.
Punto de fusión: 263-265ºC IR: 1666 cm-1
R.M.N. 1H (DMSO-d6): 7,90, s, 1H; 7,10, s, 1H; 5,00, d, 1H; 4,25, m, 2H; 3,60, m, 1H; 3,4-3,15, m, 5H; 3,00, m, 3H; 2,85, m, 2H; 2,50, m, 2H; 2,00, m, 1H; 1,75, m, 2H; 1,00, t, 3H
El producto del Ejemplo 4 (1 g, 3,08 mmol) en solución, en solución acuosa de metilamina al 40% (10 ml), se calienta durante 16 horas en un autoclave a 120ºC. Tras volver a temperatura ambiente, se extrae el medio con cloruro de metileno, se seca la fase orgánica sobre MgSO4. La concentración conduce a un residuo que se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando una mezcla eluyente cloruro de metileno/etanol (95/5). Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco, cuyo clorhidrato se cristaliza en acetonitrilo.
Punto de fusión: 240-245ºC IR: 1692 cm-1
R.M.N. 1H 300 MHz (DMSO-d6): 8,00, s, 1H; 7,10, s, 1H; 4,35, d, 1H; 4,30, s, 2H; 4,10, m, 1H; 3,95, m, 1H; 3,20, s, 3H; 3,00, m, 2H; 2,90, m, 1H; 2,85, m, 1H; 2,50, m, 1H; 2,30, m, 3H; 1,7-1,4, m, 3H; 0,90, t, 3H
Etapa A: Cloruro de ácido (4aR,10bR)-9-(4-propil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro2H-nafto[1,2-b][1,4]oxazin)carboxílico
Se añaden gota a gota 3,6 ml (41,7 mmol) de cloruro de tionilo sobre el ácido (4aR,10bR)-4-propil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-nafto[1,2-b][1,4]oxazin9-carboxílico (10 g, 32 mmol) en suspensión en tolueno anhidro (100 ml) y dimetilformamida (0,15 ml). Se calienta a reflujo la mezcla resultante durante 1 hora. Tras volver a temperatura ambiente, se filtra el medio, se lava el residuo sólido con tolueno. Se seca el sólido en una estufa al vacío en presencia de P2O5 hasta llegar a peso constante para conducir al producto esperado.
IR: 2457 cm-1; 1753 cm-1; 814-775 cm-1
R.M.N. 1H 300 MHz (DMSO-d6): 8,05 (s), 1H; 7,80 (dd), 1H, 7,30 (d), 1H; 5,05 (d), 1H; 4,30 (m), 2H; 3,60 (d), 1H, 3,50 (NH), 1H; 3,30 (m), 3H; 3,00 (m), 3H; 2,50 (m), 1H; 2,10 (m), 1H; 1,75 (m), 2H; 0,95 (t), 3H
Etapa B: Metoximetilamida de ácido (4aR,10bR)-9-(4-propil-3,4,4a,5,6,10b5 hexahidro-2H-nafto[1,2-b][1,4]oxazin)carboxílico
Se añaden 2,62 g (31,3 mmol) de clorhidrato de metoxilamina a una mezcla de carbonato de potasio (13 g, 94 mmol) en agua (31 ml) y acetato de etilo (62 ml). A la mezcla enfriada a 0ºC, se añade por partes el cloruro de ácido de la Etapa A (10,35 g, 31,3 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de
10 5ºC. Se agita el medio durante 2 horas a 0ºC. Tras añadir acetato de etilo y agua y volver a temperatura ambiente, se decanta el medio, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío, para conducir al producto esperado en forma de un sólido.
Punto de fusión: 147-152ºC 15 IR: 3194 cm-1, 2870 cm-1, 2803-2767 cm-1, 1650 cm-1, 1272-1126 cm-1, 834-760
-1
cm
R.M.N. 1H 300 MHz (DMSO-d6): 11,60 (s), 1H; 7,82 (s), 1H; 7,55 (dd), 1H, 7,18 (d), 1H; 4,20 (d), 1H; 4,00 (dd), 1H; 3,80 (td), 1H; 2,7 a 3,00 (m), 3H; 2,30 (m), 2H; 2,05 a 2,2 (m), 2H; 1,45 (m), 3H; 0,88 (t), 3H
20 Etapa C: (4aR,12bR)-10-metoxi-4-propil-2,3,4,4a,5,6,10,12b-octahidro-11Hisoquino[6,7-h][1,4]benzoxazin-11-ona
Se añade una solución de la amida obtenida en la Etapa B (4 g, 13,14 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a una solución de s-BuLi (24 ml, 31,53 mM) y N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamina (TMEDA) (4,8 ml, 31,53 mmol) en
25 tetrahidrofurano (90 ml) enfriada a -78ºC, manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. Se lleva de nuevo el medio reactivo a una temperatura de -20ºC, se agita durante 45 minutos a una temperatura media de -10ºC. Se vuelve a enfriar el medio a -78ºC y se añade yoduro de metilo (0,9 ml, 14,45 ml). Se lleva la temperatura a 0ºC y después a temperatura ambiente. Se realiza la
30 hidrólisis con una disolución saturada de cloruro de amonio. Tras añadir éter etílico, se decanta el medio, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío. Se añade una solución de s-BuLi (21,4 ml, 27,8 mml) a una solución del residuo obtenido (4,04 g) en tetrahidrofurano (83 ml). Se enfría a -78ºC y se agita durante 2 horas a esta
35 temperatura. Se añade al medio dimetilformamida (1,13 ml, 14,6 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC, se agita durante 10 minutos a esta temperatura antes de volver a temperatura ambiente. Se realiza la hidrólisis con una disolución saturada de cloruro de amonio. Tras añadir éter etílico, se decanta el medio, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra al vacío. Se recoge el residuo con tetrahidrofurano (330 ml), se añade ácido clorhídrico concentrado (13,5 ml) y se agita la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de tratamiento con una disolución de sosa concentrada, extracción con acetato de etilo, lavados con agua y con una disolución de cloruro de sodio, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío. Se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando una mezcla eluyente cloruro de metileno/etanol (95/5). Se aísla el producto esperado en forma de un sólido de color beige.
Punto de fusión: 142-145ºC
R.M.N. 1H 400 MHz (CDCl3): 8,65; 7,25; 7,22; 6,35; 4,47; 4,12-4,03; 4,05; 3,00 ppm
Etapa D: (4aR,12bR)-4-propil-2,3,4,4a,5,6,10,12b-octahidro-11H-isoquino [6,7-h][1,4]benzoxazin-11-ona y su clorhidrato
Se añade una solución de TiCl3 al 15% en agua (7,6 ml) a una solución del compuesto de la Etapa C (1,1 g, 3,35 mmol) en etanol (3,3 ml). Se calienta el medio reactivo durante 24 horas a 45ºC. El calentamiento continúa durante 6 días con la adición de una solución de TiCl3 al 15% (3,5 ml) a diario. Tras volver a temperatura ambiente, se trata el medio con agua (30 ml) y hielo (30 g), y se alcaliniza a un pH de 13-14 con hidróxido sódico al 35%. Se trata la suspensión negra con una corriente de aire comprimido hasta su decoloración total. Después de extracción con cloruro de metileno, secado y concentración, se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando una mezcla eluyente cloruro de metileno/etanol (95/5). Se aísla el producto esperado en forma de un sólido blanco, cuyo clorhidrato se cristaliza en acetonitrilo.
Punto de fusión: 200-203ºC IR: 3457 cm-1, 3162 cm-1, 1632 cm-1
R.M.N. 1H 400 MHz (DMSO-d6): 11,10 (m), 2H; 8,25 (s), 1H; 7,40 (s), 1H; 7,10 (t), 1H; 6,40 (d), 1H; 4,95 (d), 1H; 4,25 (m), 2H; 3,60 (d), 1H; 3,3-3,0 (2m), 2H; 3,05-2,00 (2m), 4H; 1,70 (m), 2H; 0,95 (t), 3H
ESTUDIO FARMACOLÓGICO
Cultivo celular
Células CHO (Ovario de Hámster Chino) se transfectan de forma estable
5 mediante el gen codificante para el receptor humano de la dopamina D2 o D3 según los métodos conocidos de la literatura. Las células nativas son deficientes en enzima DHFR (DiHidroFolato Reductasa). Se cultivan estas células en una estufa a 37ºC en atmósfera húmeda al 5% de CO2, 95% de aire. Se realizaron las transfecciones utilizando Lipofectina (Gibco). Las células CHO co
10 transfectadas con el receptor D2 humano y el gen de resistencia a la fleomicina fueron seleccionadas por su resistencia a la presencia de este antibiótico en el medio de cultivo. Las células transfectadas con el receptor D3 humano fueron seleccionadas en un medio libre de hipoxantina/timidina, en presencia de metotrexato. La composición de los medios de cultivo utilizados son para los
15 CHO-D2: DMEM (Medio de Eagle modificado por Dulbecco) suplementados al 10% con suero de ternera fetal y con hipoxantina/timidina y para los CHO-D3: DMEM suplementados al 10% con suero de ternera fetal dializado. Se cosechan las células en confluencia y se preparan entonces las membranas.
Preparación de las membranas
20 Tras unos minutos en presencia de tripsina al 0,2%, se recuperan las células y se centrifugan a 2.000 g durante 5 minutos. El residuo celular, resuspendido en tampón Tris-HCl 10 mM, pH 7,5, conteniendo 5 mM de MgSO4, pasa entonces por Polytron®. Luego se centrifuga el homogenado a 50.000 g durante 15 minutos y se resuspende el residuo mediante suave sonicación en el
25 tampón de incubación de composición: 50 mM de Tris-HCl, pH 7,5, conteniendo 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 2 mM de CaCl2, 5 mM de MgCl2. Después, se alicuotan las membranas y se conservan a -80ºC hasta el día del experimento.
Experimentos de unión
Las incubaciones se realizan en tubos de polipropileno para un volumen 30 final de 400 μl que contiene:
100 μl de [125I]-yodosulprida (Amersham) a 0,1 y 0,2 nM para los receptores D2 y D3 respectivamente.
100 μl de tampón (tubos totales) 100 μl de racloprida 10 μM (unión no específica)
100 μl de compuesto
200 μl de preparación de membranas conteniendo los receptores D2 o D3, en tampón adicionado con un 0,2% de BSA (seralbúmina bovina).
5 Los rangos de concentración de cada compuesto se componen al menos de siete puntos determinados tres veces. Se repite cada experimento al menos dos veces.
La incubación, que dura treinta minutos a 30ºC, es interrumpida por una filtración rápida en aparato Brandle, seguida de tres enjuagues consecutivos con 10 tampón Tris-HCl, pH 7,4 conteniendo 120 mM de NaCl. Los filtros recuperados
se cuentan entonces con un contador gamma.
Análisis de los resultados
La IC50, que representa la concentración a un 50% de inhibición de la unión del radioligando, se calcula mediante regresión no lineal (método Prism 15 Graph).
El valor de Ki se obtiene de la fórmula Ki = IC50/(1+L/Kd), donde L es la concentración de [125I]-yodosulprida utilizada en el experimento y Kd su constante de disociación. Se expresan los resultados en forma de pKi (pKi = logKi).
20 Para los receptores humanos D2 y D3, los Kd son iguales respectivamente a 0,5 y 1,31 nM.
Resultados
- Compuesto
- pKi
- hD3
- hD2
- Ejemplo 1
- 8,1 5,9
- Ejemplo 2
- 8,4 6,1
- Ejemplo 4
- 8,1 5,7
- Ejemplo 5
- 6,9 5,8
- Ejemplo 6
- 7,4 6,1
- Ejemplo 8
- 7,7 5,9
Prueba de registro de la actividad eléctrica unitaria, extracelular, en el área tegmental ventral de la rata
Principio
La administración de un agonista dopaminérgico disminuye de manera dosis-dependiente la frecuencia de descarga de las neuronas. Este efecto es invertido por haloperidol, antagonista dopaminérgico.
Método
Se anestesian las ratas con hidrato de cloral (400 mg/kg, i.p.) y se colocan en un aparato de estereotaxia (Unimécanique, Francia) después de la cateterización de la vena femoral. Se mantiene el nivel de anestesia por medio de la administración i.p. de hidrato de cloral cada hora; la temperatura rectal se mantiene a 37 ± 1ºC mediante una manta calentadora con termostato. Se baja un microelectrodo de tungsteno (10 MΩ, 1μm) por medio de un micro-descensor electrónico (Unimécanique, Francia) a la altura del área tegmental ventral (AP: -5,5/bregma; L: 0,7; H: 7,0-8,5/dura; atlas de Paxinos y Watson, 1986). Los potenciales de las células dopaminérgicas se reconocen por su morfología (potenciales trifásicos +/-/+, de una duración superior a 3 ms), su ritmo de descarga, ya sea regular, ya sea por pulsos de amplitud decreciente, y su frecuencia de descarga incluida entre 2 y 8 Hz. Se registra una sola célula por animal.
Después de un período ≥ 5 min (actividad basal) y una primera inyección de vehículo (agua destilada adicionada de unas gotas de ácido láctico diluido; pH a 5 con NaOH 1N), los productos de la invención se administran vía intravenosa por dosis acumuladas crecientes con un intervalo de 2-3 minutos.
Análisis de los resultados
La adquisición de datos se realiza por medio del programa Spike 2 (Cambridge Electronic Design, Inglaterra). Se mide la frecuencia de descarga en un minuto como el máximo de variación entre cada inyección y se expresa en porcentaje de variación con respecto a la actividad basal (promedio de los 5 minutos que preceden el primer tratamiento), definida como el 100%. El efecto de los productos es evaluado estadísticamente mediante un análisis de varianza
de mediciones repetidas seguido de una prueba de Dunnett para la comparación de los efectos de las distintas dosis con el efecto del vehículo (agua destilada). Resultados
A modo de ejemplo, la tabla siguiente muestra los efectos del producto del Ejemplo 2.
- Ejemplo 2 - dosis μg/kg i.v.
- Frecuencia de descarga de las neuronas
- vehículo (0)
- 102,6 ± 0,9
- 0,125
- 91,8 ± 5,2
- 0,25
- 79,9 ± 5,9*
- 0,5
- 66,3 ± 5,9*
- 1,0
- 42,0 ± 7,3*
- 2,0
- 10,8 ± 8,7*
- 4,0
- 2,3 ± 2,3*
- 8,0
- 0,0 ± 0,0*
Valores individuales (n = 5) = Media ± error estándar con respecto a la media
* = p < 0,05 con respecto al vehículo
Principio
10 La prueba de nado forzado (Porsolt R. y col., Eur. J. Pharmacol. 1978, 47, 379-91) es una prueba comportamental que consiste en inducir en la rata un estado de “desesperación”, colocando el animal incauto durante quince minutos en un recinto lleno de agua del que no se puede escapar. Durante los cinco a diez primeros minutos, la rata se resiste enérgicamente para adoptar finalmente
15 una postura inmóvil durante el final del ensayo. Colocado el día siguiente en el mismo recinto, el animal se queda inmóvil durante la mayor parte de la prueba (duración de 5 minutos). Los antidepresivos reducen la duración de inmovilidad de la rata durante la prueba.
Experimentación
20 El experimento se realiza en dos días, con 24 horas de intervalo, en ratas con un peso medio de 170 g, estabuladas el día anterior en jaulas individuales, con libre acceso a la bebida y a la comida.
El primer día, se coloca cada rata durante quince minutos en un cilindro de vidrio (20 cm de diámetro x 40 cm de altura) lleno de agua mantenida a 25ºC, a una altura de 15 cm. El segundo día, se vuelve a colocar el animal en un cilindro durante cinco minutos; se mide el tiempo total (en seco) de inmovilidad
5 de la rata. Se administra el producto o el disolvente al animal treinta minutos antes del inicio de la prueba. Se evalúa estadísticamente el efecto de los productos por medio de un análisis de varianza de mediciones repetidas seguido de una prueba de Dunnett para comparar los efectos de las distintas dosis con el efecto del vehículo (agua destilada).
10 Resultados
A modo de ejemplo y para ilustrar la actividad de los productos de la invención, se exponen los efectos del producto del Ejemplo 2 en la siguiente tabla:
- Producto
- Dosis mg/kg s.c. Inmovilidad (en seco) media ± e.s.m.
- Vehículo (agua destilada)
- 0 174,3 ± 9,1
- Ejemplo 2
- 0,02 0,04 0,08 159,4 ± 7,9 122,7 ± 21,2* 22,03 ± 5,8*
* p<0,05 con respecto al vehículo; e.s.m. = error estándar con respecto a la 15 media
El producto del Ejemplo 2 reduce de manera dosis-dependiente la duración de la inmovilidad del animal y presenta, por tanto, un excelente efecto antidepresivo.
Ejemplo 12: Rotaciones inducidas por los agonistas dopaminérgicos en 20 ratas con lesión unilateral de la sustancia negra
Principio
La inyección unilateral de la neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OH-DA) en la Sustancia negra produce una degeneración de las vías ascendentes nigroestriadas, con hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos post
25 sinápticos del lado lesionado. En una rata afectada por dicha lesión, la administración sistémica de productos agonistas directos (apomorfina) induce rotaciones contralaterales (del lado opuesto a la lesión). Esta prueba permite evidenciar las propiedades dopaminérgicas agonistas de productos con un objetivo terapéutico en la enfermedad de Parkinson.
Métodos
Lesión: la lesión se realiza en ratas Wistar machos de 280 a 330 g anestesiadas con pentobarbital (40-50 mg/kg i.p.) y que han recibido una dosis de 25 mg/kg i.p. de desipramina. Se coloca el animal en un aparato estereotáxico KOPF, con el cráneo orientado según el Atlas de Pellegrino y Cushman (1979). Se inyecta lentamente un volumen de 4 μl de una solución de 6-OH-DA (2 μg/μl) por medio de un microperfusor, a la altura de la Sustancia negra izquierda, (A = 2,4 mm; L = 2,0 mm; V = 3,1 mm, con respecto al cero interaural) (U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scandi. Suppl., 1971, 367, 69-93).
Material: el registro del número y del sentido de las rotaciones se realiza automáticamente con ordenador gracias al sistema ROTACOUNT (Columbus Co., USA). Se coloca el animal en un cilindro de fondo plano, de 30 cm de diámetro y 50 cm de altura. Un cable fino, semirrígido, ciñe el animal debajo de las patas delanteras y se conecta a la celda de conteo óptico situada encima del cilindro y unida al ordenador.
Selección de los animales lesionados: un mes después de la inducción de la lesión por 6-OH-DA, se seleccionan los animales lesionados correctamente según un criterio de al menos 150 rotaciones contralaterales realizadas en 1 hora tras la administración del agonista dopaminérgico apomorfina (0,04 mg/kg, s.c.).
Experimentación: los animales se someten a prueba una vez a la semana, con la administración de los productos de la invención alternando con la del agonista dopaminérgico. El registro de las rotaciones contralaterales empieza a partir de la inyección del agonista dopaminérgico (T0) y dura 1 hora. El efecto de los productos se evalúa estadísticamente por medio de un análisis de varianza de mediciones repetidas seguido de una prueba de Dunnett para comparar los efectos de las distintas dosis con el efecto del vehículo (agua destilada).
Resultados
A modo de ejemplo, la siguiente tabla muestra los efectos del producto del Ejemplo 2 administrado por vía s.c.
- Producto
- Dosis mg/kg s.c. Rotaciones contralaterales media ± e.s.m. (n)
- Vehículo (agua destilada)
- 0 53,8 ± 12,8 (8)
- Apomorfina
- 0,02 497,2 ± 91,4* (11)
- Ejemplo 2
- 0,00063 0,0025 0,01 157,4 ± 32,1 (5) 337,3 ± 48,3* (6) 553,8 + 138,3* (5)
* p < 0,05 con respecto al vehículo (n) = número de ratas; e.s.m. = error estándar con respecto a la media
El producto del Ejemplo 2 es activo en esta prueba desde una dosis de 0,0025 mg/kg.
Principio
Cuando se coloca una rata en un entorno asociado previamente a un experimento desagradable (choques eléctricos en las patas), su ansiedad se
10 traduce por la emisión de gritos no audibles (o vocalizaciones ultrasónicas). La actividad ansiolítica de un producto se manifiesta por una reducción de la duración de estas vocalizaciones.
Aparatos
Unas cajas estándar (Coulbourn Instruments), colocadas en campanas
15 insonorizantes y ventiladas, están provistas de un suelo compuesto de barrotes metálicos electrificables (generador de choques y scrambler Med Associates Inc.) y de un micrófono situado en el centro del techo. Los ultrasonidos se transforman en una gama audible (bat-detector Buitenbedrijf). Las señales así modificadas son filtradas y después tratadas (programa RTS, Engineering
20 Design). Los espectrogramas obtenidos se registran sobre bandas DAT.
Método
Cuatro ratas macho de la cepa Wistar que pesan 180-200 g a su llegada son alojadas por jaula con libre acceso al agua y a la comida cinco días antes del inicio del estudio y hasta el final del mismo. El procedimiento empleado se 25 compone de tres etapas sucesivas separadas por 24 horas, denominadas entrenamiento, selección y prueba. Durante la sesión de entrenamiento, los animales son colocados individualmente en las cajas y reciben seis choques eléctricos (0,8 mA, 8 s) distribuidos aleatoriamente sobre un período de siete minutos. La selección consiste en colocar cada animal en una caja durante dos minutos para recibir un único choque y en volver a colocarlo treinta minutos más 5 tarde para una sesión de registro de las vocalizaciones ultrasónicas de diez minutos; se descartan de la continuación del experimento los animales cuya duración de las vocalizaciones es inferior a 90 segundos. La fase de prueba se desarrolla de forma similar a la etapa de selección, administrándose además los productos o el vehículo al final de la sesión de dos minutos. Se evalúa
10 estadísticamente el efecto de los productos por medio de un análisis de varianza de mediciones repetidas seguido de una prueba de Dunnett para comparar los efectos de las distintas dosis con el efecto del vehículo (agua destilada).
Resultados
A modo de ejemplo, la siguiente tabla muestra los efectos del producto 15 del Ejemplo 2 administrado vía s.c. a un volumen de 1 ml/kg.
- Dosis Ejemplo 2, mg/kg s.c.
- Duración de las vocalizaciones ultrasónicas (s) media ± e.s.m. (n)
- 0 0,0025 0,04 0,63
- 254,3 ± 42,1 (7) 274,0 ± 59,0 (5) 28,0 ± 5,6* (5) 22,0 ± 3,2* (5)
e.s.m.: error estándar con respecto a la media; n: número de ratas
* p < 0,05 con respecto al vehículo
Con dosis de 0,04 y 0,63 mg/kg, este producto provoca una disminución importante de la duración de las vocalizaciones, lo que traduce su actividad 20 ansiolítica.
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos dosificados a 10 mg: Compuesto del Ejemplo 2 10 g Hidroxipropilcelulosa 2 g Almidón de trigo 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g Talco 3 g
Claims (9)
- REIVINDICACIONES1. Compuestos de fórmula I, con configuración relativa trans:
imagen1 en la que:5 X representa un átomo de oxígeno o un grupo NR2,Y representa un grupo seleccionado de entre -CH2-, -(CH2)2- y -CH=CH-,R1 y R2, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C8) y cicloalquilalquilo donde la parte alquilo10 tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificada y la parte cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono,en su forma racémica o isómeros ópticos,así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.15 2. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 representa un grupo alquilo. - 3. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque X representa un grupo NR2.
- 4. Compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 20 caracterizados porque Y representa un grupo CH2.
- 5. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado de entre: (4aRS,11bRS)-4-propil-3,4,4a,5,6,8,9,11b-octahidroisoindolo[5,6-h][1,4]benzoxazin-10(2H)-ona, así como sus enantiómeros y sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable; (4aR,11bR)-4-propil-2,3,4,4a,5,6,8,11b-octahidro-10H-furo[3’,4’:6,7]nafto[1,2-b][1,4]oxazin-10-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable; (4aR,12bR)-4-propil-3,4,4a,5,6,8,9,12b-octahidro-2H,11H-pirano[4’,3’:6,7]5 nafto[1,2-b][1,4]oxazin-11-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable; (4aR,12bR)-4-propil-2,3,4,4a,5,6,8,9,10,12b-decahidro-11H-isoquino[6,7h][1,4]benzoxazin-11-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;10 (4aR,12bR)-4-propil-2,3,4,4a,5,6,10,12b-octahidro-11H-isoquino[6,7h][1,4]benzoxazin-11-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
- 6. Proceso de preparación de los compuestos de fórmula I según lareivindicación 1, a partir de un compuesto de fórmula II, de configuración 15 relativa trans:
imagen1 en la que R1 es tal como se define en la fórmula I,que se somete a reacción con anhídrido tríflico en presencia de piridina para conducir a un compuesto de fórmula III:imagen2 en la que R1 es tal como se define anteriormente,el cual se somete a reacción con cianuro de zinc y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) en dimetilformamida en caliente, para conducir al compuesto de fórmula IV:imagen1 en la que R1 es tal como se define anteriormente,que se trata con una mezcla de ácido clorhídrico y ácido acético a reflujo, para conducir a un compuesto de fórmula V:imagen1 en la que R1 es tal como se define anteriormente,10 el cual se transforma luego en el compuesto de fórmula I mediante reacciones clásicas de la química orgánica. - 7. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos,15 farmacéuticamente aceptables.
- 8. Utilización de los compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central en las que está implicado el sistema dopaminérgico.20 9. Utilización de los compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos útiles en la neuroprotección o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la hiperprolactinemia, disfunción sexual, depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades neurodegenerativas como derrames cerebrales.
- 10. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, útil para eltratamiento de enfermedades del sistema nervioso central en las que está 5 implicado el sistema dopaminérgico.
- 11. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, útil para la neuroprotección o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la hiperprolactinemia, disfunción sexual, depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades neurodegenerativas como derrames10 cerebrales.
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