CN105085296B - 一种制备反式‑4‑(叔丁氧羰基氨基)环己甲酸中间体异构化的方法 - Google Patents
一种制备反式‑4‑(叔丁氧羰基氨基)环己甲酸中间体异构化的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种制备反式‑4‑(叔丁氧羰基氨基)环己甲酸中间体异构化的方法，采取成盐工序、异构化、中和、后处理工序，使制备出的反式‑4‑氨基环己烷甲酸纯度高达98％以上。本发明具有以下优点1)副反应少，制得的产物反式纯度高，反式异构体纯度从25％大幅提高至98％；2)用水做溶剂，代替文献报道的高沸点溶剂，更加绿色环保；3)催化碱用量少、能够回收套用，产生的固废少，污染少，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种制备反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己甲酸中间体异构化的方法。
背景技术
4-氨基环己烷甲酸是制备反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己甲酸的关键中间体，是重要的医药中间体，主要用来合成二肽、三肽、异奎宁环酮等类药物。它存在两种立体异构体：顺式-4-氨基环己烷甲酸与反式-4-氨基环己烷甲酸，其中反式异构体比顺式异构体显现更为独特的活性与特性，作为医药中间体及化工助剂已引起重视。
目前，工业生产通过4-氨基苯甲酸加氢还原制得的顺、反式-4-氨基环己烷甲酸中反式含量为20％-25％，若直接分离，反式产物收率太低，需要进一步异构化，将顺式异构体转化为反式异构体。
Sandor gobolos等发表的文献《Highly Selective Preparation oftrans-4-Amino-cyclohexane CarboxylicAcid from cis-Isomer overNickel Catalyst》中报道了在130℃，100bar压力、雷尼镍催化下加氢5小时异构化反式/顺式异构体比例是7/3。该方法需要高压反应釜，对设备要求较高，且雷尼镍操作过程存在自燃风险。
专利TWI280232B报道了在氢氧化钠、烷醇钾中，将4-氨基环己烷羧酸活性衍生物的顺式异构体、顺反混合物，必要时在氨基上加以保护基异构化得到反式-4-氨基环己烷羧酸盐、反式-4-氨基环己烷羧酸之氨基保护衍生物及其盐。
专利US 7314950报道了将顺式4-氨基环己烷甲酸甲酯先用对硝基苯甲醛或叔丁基磺酰氯进行氨基保护，再经过甲醇钠异构化，最后脱保护基得到反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯。
以上两个专利需要先进行氨基保护、再异构化、最后脱保护基，操作繁琐，收率低。且反应中用到高沸点的溶剂二甲苯、萘烷、均三甲基苯、甲基异丙基苯等，回收套用能耗高、污染大。用金属碱催化异构化，产生大量的废盐，固废难处理。
为此，真正能够应用到工业生产中的操作简洁高效、污染少、绿色环保、大幅提高反式-4-氨基环己烷甲酸含量的异构化方法还有待于研究开发。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种操作简洁高效、污染少、绿色环保的高纯度反式-4-氨基环己烷甲酸的方法。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种制备反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己甲酸中间体异构化的方法，包括以下步骤：
1)成盐工序：以水为溶剂，在有机碱的作用下，顺、反式-4-氨基环几烷甲酸混合物在30-40℃成盐0.5-1h得顺、反式-4-氨基环几烷甲酸的有机盐溶液，所述顺、反式-4-氨基环己烷甲酸混合物中顺-4-氨基环己烷甲酸与反-4-氨基环己烷甲酸摩尔比为80～20：20；有机碱选自N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺，三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、环己胺中的任一种，有机碱用量为顺、反式-4-氨基环己烷甲酸的摩尔量的0.1～2.0倍；
2)异构化工序：把步骤1)中的有机盐溶液转移至高压釜中，添加金属纳米催化剂，于160～210℃，0.9～1.8MPa下进行异构化反应17～24小时；催化剂用量为顺、反式-4-氨基环己烷甲酸混合物总重量的0.03-0.05；
3)中和工序：步骤2)异构化反应结束后，常压下于10-40℃用酸中和至pH为6-8，得到顺、反式-4-氨基环己烷甲酸水溶液，HPLC监控反应液中顺-4-氨基环己烷甲酸与反-4-氨基环己烷甲酸摩尔比为1-10：95，所述酸为硫酸、磷酸、硼酸、盐酸、硝酸中的任一种；
4)后处理工序：步骤3)所得pH为6-8的水溶液升温至50℃，然后滴加1,4-二氧六环至溶液成浑浊，在50℃下养晶老化0.5h，然后在3h内匀速降温至10℃，并在10℃析晶3h后抽滤得高纯度反式-4-氨基环己烷甲酸，反式-4-氨基环己烷甲酸纯度大于98％；
步骤2)中所述金属纳米催化剂为乙酰丙酮锰与氢氧化钡的混合物，粒径为100-200纳米，其中锰离子与钡离子摩尔比为1:3.5，由以下制备方法制备而成：将乙酰丙酮锰溶于丙酮和石油醚的混合溶剂中，升温至回流，然后滴加1N的氢氧化钡水溶液，滴加结束后自然冷却至室温析晶，待溶液变浑浊时开启超声，维持超声3h后抽滤得粒径为10-30微米的催化剂，后经球磨机粉碎至粒径为100-200纳米的金属纳米催化剂。
本发明纳米催化剂制备过程中，采取溶解的方法使乙酰丙酮锰与氢氧化钡混合均匀，保证了制备出的纳米催化剂中两种金属离子的均匀度；析晶过程中在晶体成核开始阶段采取超声的方法，促使晶体颗粒小，最后结合物理粉碎的方法达到纳米级尺度。
优选的，步骤1)成盐工序中，有机碱选自吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶中任意一种；
优选的，步骤3)中和工序中酸选自磷酸、盐酸、硫酸中任意一种。
优选的，步骤1)成盐工序中，有机碱用量为顺、反式-4-氨基环己烷甲酸的摩尔量的1.0～2.0倍。
本发明的有益效果在于：
1、本发明提供了一种以水作溶剂，在有机碱催化作用、高温加压下，顺、反式-4-氨基环己烷甲酸异构化的方法，副反应少，制得的产物反式纯度高，反式异构体纯度从25％大幅提高至98％。
2、用水做溶剂，代替文献报道的高沸点溶剂，更加绿色环保。
3、催化碱用量少、能够回收套用，产生的固废少，污染少，适合工业化生产。
具体实施方式
下述通过具体的实施例，对本发明做详细的描述，以下实施例用于解释本发明，而不是对本发明的限制。
实施例1
向反应瓶中加入143.2g顺、反式-4-氨基环己烷甲酸(其中反式异构体与顺式异构体为1：1)，8倍顺、反式-4-氨基环己烷甲酸体积比的水，2.0倍顺、反式-4-氨基环己烷甲酸摩尔量的吡啶，30℃成盐0.5h得顺、反式-4-氨基环几烷甲酸的有机盐溶液；
把上述有机盐溶液转移至2L高压釜中，添加顺、反式-4-氨基环己烷甲酸混合物总重量0.03的金属纳米催化剂，于160℃，0.9MPa下进行异构化反应17小时；
异构化反应结束后，常压下于10℃用硫酸中和至pH为6，得到顺、反式-4-氨基环己烷甲酸水溶液，HPLC监控反应液中顺-4-氨基环己烷甲酸与反-4-氨基环己烷甲酸摩尔比为10：95；水溶液升温至50℃，然后滴加1,4-二氧六环至溶液成浑浊，在50℃下养晶老化0.5h，然后在3h内匀速降温至10℃，并在10℃析晶3h后抽滤得高纯度反式-4-氨基环己烷甲酸，反式-4-氨基环己烷甲酸纯度为98.5％，收率80％。
所述金属纳米催化剂为乙酰丙酮锰与氢氧化钡的混合物，粒径为100-200纳米，其中锰离子与钡离子摩尔比为1:3.5，由以下制备方法制备而成：将乙酰丙酮锰溶于丙酮和石油醚的混合溶剂中，升温至回流，然后滴加1N的氢氧化钡水溶液，滴加结束后自然冷却至室温析晶，待溶液变浑浊时开启超声，维持超声3h后抽滤得粒径为10-30微米的催化剂，后经球磨机粉碎至粒径为100-200纳米的金属纳米催化剂。
实施例2
向反应瓶中加入143.2g顺、反式-4-氨基环己烷甲酸(其中反式异构体与顺式异构体为1：2)，8倍顺、反式-4-氨基环己烷甲酸体积比的水，1.5倍顺、反式-4-氨基环己烷甲酸摩尔量的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，40℃成盐1h得顺、反式-4-氨基环几烷甲酸的有机盐溶液；
把上述有机盐溶液转移至2L高压釜中，添加顺、反式-4-氨基环己烷甲酸混合物总重量0.05的金属纳米催化剂，于210℃，1.8MPa下进行异构化反应24小时；
异构化反应结束后，常压下于20℃用磷酸中和至pH为7，得到顺、反式-4-氨基环己烷甲酸水溶液，HPLC监控反应液中顺-4-氨基环己烷甲酸与反-4-氨基环己烷甲酸摩尔比为8：95；水溶液升温至50℃，然后滴加1,4-二氧六环至溶液成浑浊，在50℃下养晶老化0.5h，然后在3h内匀速降温至10℃，并在10℃析晶3h后抽滤得高纯度反式-4-氨基环己烷甲酸，反式-4-氨基环己烷甲酸纯度为98.6％，收率82％。
金属纳米催化剂制备方法同实施例1。
实施例3
向反应瓶中加入143.2g顺、反式-4-氨基环己烷甲酸(其中反式异构体与顺式异构体为1：3)，8倍顺、反式-4-氨基环己烷甲酸体积比的水，1.5倍顺、反式-4-氨基环己烷甲酸摩尔量的4-二甲氨基吡啶，40℃成盐1h得顺、反式-4-氨基环几烷甲酸的有机盐溶液；
把上述有机盐溶液转移至2L高压釜中，添加顺、反式-4-氨基环己烷甲酸混合物总重量0.04的金属纳米催化剂，于160℃，1.3MPa下进行异构化反应20小时；
异构化反应结束后，常压下于30℃用盐酸中和至pH为6，得到顺、反式-4-氨基环己烷甲酸水溶液，HPLC监控反应液中顺-4-氨基环己烷甲酸与反-4-氨基环己烷甲酸摩尔比为5：95；所得水溶液升温至50℃，然后滴加1,4-二氧六环至溶液成浑浊，在50℃下养晶老化0.5h，然后在3h内匀速降温至10℃，并在10℃析晶3h后抽滤得高纯度反式-4-氨基环己烷甲酸，反式-4-氨基环己烷甲酸纯度98％，收率78％。
金属纳米催化剂制备方法同实施例1。
实施例4
向反应瓶中加入143.2g顺、反式-4-氨基环己烷甲酸(其中反式异构体与顺式异构体为1：4)，8倍顺、反式-4-氨基环己烷甲酸体积比的水，1.0倍顺、反式-4-氨基环己烷甲酸摩尔量的4-二甲氨基吡啶，30℃成盐0.5得顺、反式-4-氨基环几烷甲酸的有机盐溶液；
把上述有机盐溶液转移至2L高压釜中，添加顺、反式-4-氨基环己烷甲酸混合物总重量0.04的金属纳米催化剂，于180℃，1.0MPa下进行异构化反应20小时；
异构化反应结束后，常压下于20℃用硝酸中和至pH为6，得到顺、反式-4-氨基环己烷甲酸水溶液，HPLC监控反应液中顺-4-氨基环己烷甲酸与反-4-氨基环己烷甲酸摩尔比为3：95；所得水溶液升温至50℃，然后滴加1,4-二氧六环至溶液成浑浊，在50℃下养晶老化0.5h，然后在3h内匀速降温至10℃，并在10℃析晶3h后抽滤得高纯度反式-4-氨基环己烷甲酸，反式-4-氨基环己烷甲酸纯度为98.5％，收率81％。
金属纳米催化剂制备方法同实施例1。
实施例5
向反应瓶中加入143.2g顺、反式-4-氨基环己烷甲酸(其中反式异构体与顺式异构体为1：4)，8倍顺、反式-4-氨基环己烷甲酸体积比的水，1.3倍顺、反式-4-氨基环己烷甲酸摩尔量的吡啶，30-40℃成盐0.5-1h得顺、反式-4-氨基环几烷甲酸的有机盐溶液；
把上述有机盐溶液转移至2L高压釜中，添加顺、反式-4-氨基环己烷甲酸混合物总重量0.03的金属纳米催化剂，于160℃，0.9MPa下进行异构化反应24小时；
异构化反应结束后，常压下于30℃用硼酸中和至pH为7，得到顺、反式-4-氨基环己烷甲酸水溶液，HPLC监控反应液中顺-4-氨基环己烷甲酸与反-4-氨基环己烷甲酸摩尔比为5：95；所得水溶液升温至50℃，然后滴加1,4-二氧六环至溶液成浑浊，在50℃下养晶老化0.5h，然后在3h内匀速降温至10℃，并在10℃析晶3h后抽滤得高纯度反式-4-氨基环己烷甲酸，反式-4-氨基环己烷甲酸纯度为98％，收率75％。
金属纳米催化剂制备方法同实施例1。
本发明不限于上述实施例，凡依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单、等同变化或修饰，均属于本发明技术范围内。
Claims (3)
1.一种反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己甲酸中间体异构化的方法，包括以下步骤：
1)成盐工序：以水为溶剂，在有机碱的作用下，顺、反式-4-氨基环己烷甲酸混合物在30-40℃成盐0.5-1h得顺、反式-4-氨基环己烷甲酸的有机盐溶液，所述顺、反式-4-氨基环己烷甲酸混合物中顺-4-氨基环己烷甲酸与反-4-氨基环己烷甲酸摩尔比为80～20：20；有机碱选自N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺，三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、环己胺中的任一种，有机碱用量为顺、反式-4-氨基环己烷甲酸的摩尔量的1.0～2.0倍；
2)异构化工序：把步骤1)中的有机盐溶液转移至高压釜中，添加金属纳米催化剂，于160～210℃，0.9～1.8MPa下进行异构化反应17～24小时；金属纳米催化剂用量为顺、反式-4-氨基环己烷甲酸混合物总重量的0.03-0.05；
3)中和工序：步骤2)异构化反应结束后，常压下于10-40℃用酸中和至pH为6-8，得到顺、反式-4-氨基环己烷甲酸水溶液，HPLC监控反应液中顺-4-氨基环己烷甲酸与反-4-氨基环己烷甲酸摩尔比为1-10：95，所述酸为硫酸、磷酸、硼酸、盐酸、硝酸中的任一种；
4)后处理工序：步骤3)所得pH为6-8的水溶液升温至50℃，然后滴加1,4-二氧六环至溶液成浑浊，在50℃下养晶老化0.5h，然后在3h内匀速降温至10℃，并在10℃析晶3h后抽滤得高纯度反式-4-氨基环己烷甲酸，反式-4-氨基环己烷甲酸纯度大于98％；
步骤2)中所述金属纳米催化剂为乙酰丙酮锰与氢氧化钡的混合物，粒径为100-200纳米，其中锰离子与钡离子摩尔比为1:3.5，由以下制备方法制备而成：将乙酰丙酮锰溶于丙酮和石油醚的混合溶剂中，升温至回流，然后滴加 1N的氢氧化钡水溶液，滴加结束后自然冷却至室温析晶，待溶液变浑浊时开启超声，维持超声3h后抽滤得粒径为10-30微米的催化剂，后经球磨机粉碎至粒径为100-200纳米的金属纳米催化剂。
2.根据权利要求1所述的一种反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己甲酸中间体异构化的方法，其特征在于：步骤1)成盐工序中，有机碱选自吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶。
3.根据权利要求1所述的一种反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己甲酸中间体异构化的方法，其特征在于：步骤3)中和工序中酸选自磷酸、盐酸、硫酸中任意一种。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200400165A (en) * | 2002-03-18 | 2004-01-01 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing trans-4-aminocylcohexanecarboxylic acids |
| JP2010006752A (ja) * | 2008-06-27 | 2010-01-14 | Asahi Kasei Chemicals Corp | ４−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸のシス／トランス異性体混合物の分離方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5831118A (en) * | 1996-06-18 | 1998-11-03 | Katayama Seiyakusyo Co., Ltd. | Epimerization of 2- or 4- substituted cyclohexanecarboxylic acids |
| CN1821217B (zh) * | 2002-03-12 | 2010-09-29 | 盐野义制药株式会社 | 反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物的制备方法 |
| CN103896757B (zh) * | 2012-12-24 | 2016-05-11 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 2或4位取代的环己烷甲酸类化合物的顺反异构化方法 |
-
2015
- 2015-09-09 CN CN201510570361.4A patent/CN105085296B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200400165A (en) * | 2002-03-18 | 2004-01-01 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing trans-4-aminocylcohexanecarboxylic acids |
| JP2010006752A (ja) * | 2008-06-27 | 2010-01-14 | Asahi Kasei Chemicals Corp | ４−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸のシス／トランス異性体混合物の分離方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 4-Dimethylaminodi(2-thienyl)cyclohexylcarbinol and Related Compounds;Frank J. Villani, et al.;《j. org. chem.》;19640930;第29卷;2585-2587 * |
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