ES2348468T3 - Péptidos asociados a tumor unidos a moléculas mhc. - Google Patents
Péptidos asociados a tumor unidos a moléculas mhc. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2348468T3 ES2348468T3 ES08014305T ES08014305T ES2348468T3 ES 2348468 T3 ES2348468 T3 ES 2348468T3 ES 08014305 T ES08014305 T ES 08014305T ES 08014305 T ES08014305 T ES 08014305T ES 2348468 T3 ES2348468 T3 ES 2348468T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- peptide
- seq
- tumor
- cells
- peptides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 206
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 84
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 93
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 89
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 97
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 34
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 34
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 34
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 8
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 8
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 abstract description 29
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 abstract description 29
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 40
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 32
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 32
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 31
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 description 30
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 30
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 29
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 29
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 102100028976 HLA class I histocompatibility antigen, B alpha chain Human genes 0.000 description 10
- 108010058607 HLA-B Antigens Proteins 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 102100033421 Keratin, type I cytoskeletal 18 Human genes 0.000 description 9
- 108010066327 Keratin-18 Proteins 0.000 description 9
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 9
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical group CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical group CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 7
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Chemical group CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 7
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 7
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 7
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 6
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 6
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical group C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 102000004149 Annexin A2 Human genes 0.000 description 4
- 108090000668 Annexin A2 Proteins 0.000 description 4
- YDJVIBMKAMQPPP-LAEOZQHASA-N Asp-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O YDJVIBMKAMQPPP-LAEOZQHASA-N 0.000 description 4
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 4
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 4
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 4
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 4
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000006311 Cyclin D1 Human genes 0.000 description 3
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- QJCKNLPMTPXXEM-AUTRQRHGSA-N Glu-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O QJCKNLPMTPXXEM-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 3
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 3
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 3
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 3
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 3
- 108010088865 Nicotinamide N-Methyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 102000009063 Nicotinamide N-methyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 3
- 102000017794 Perilipin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010067163 Perilipin-2 Proteins 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Chemical group 0.000 description 3
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- VHVVPYOJIIQCKS-QEJZJMRPSA-N Ala-Leu-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VHVVPYOJIIQCKS-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- 102000018757 Apolipoprotein L1 Human genes 0.000 description 2
- 108010052469 Apolipoprotein L1 Proteins 0.000 description 2
- VFUXXFVCYZPOQG-WDSKDSINSA-N Asp-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VFUXXFVCYZPOQG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 101150031329 Ets1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100020903 Ezrin Human genes 0.000 description 2
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 description 2
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 description 2
- 102000000794 Galectin 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010001496 Galectin 2 Proteins 0.000 description 2
- VGBSZQSKQRMLHD-MNXVOIDGSA-N Glu-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VGBSZQSKQRMLHD-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- RGJKYNUINKGPJN-RWRJDSDZSA-N Glu-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RGJKYNUINKGPJN-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 2
- NZAFOTBEULLEQB-WDSKDSINSA-N Gly-Asn-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN NZAFOTBEULLEQB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710184069 Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 2
- 101100395310 Homo sapiens HLA-A gene Proteins 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKUGPVXSDOOANW-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YKUGPVXSDOOANW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- LRBSWBVUCLLRLU-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LRBSWBVUCLLRLU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- GMXIJHCBTZDAPD-QPHKQPEJSA-N Thr-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N GMXIJHCBTZDAPD-QPHKQPEJSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100035071 Vimentin Human genes 0.000 description 2
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 108010055671 ezrin Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 2
- 102100033391 ATP-dependent RNA helicase DDX3X Human genes 0.000 description 1
- 101800000263 Acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 1
- HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CCCCN PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 108090000020 Alpha-catenin Proteins 0.000 description 1
- 102000003730 Alpha-catenin Human genes 0.000 description 1
- 102100036822 Ankyrin repeat and KH domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004145 Annexin A1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000663 Annexin A1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004148 Annexin A4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000669 Annexin A4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004154 Annexin A6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000656 Annexin A6 Proteins 0.000 description 1
- JEXPNDORFYHJTM-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JEXPNDORFYHJTM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RYQSYXFGFOTJDJ-RHYQMDGZSA-N Arg-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RYQSYXFGFOTJDJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XVAPVJNJGLWGCS-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XVAPVJNJGLWGCS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- QYXNFROWLZPWPC-FXQIFTODSA-N Asn-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QYXNFROWLZPWPC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JREOBWLIZLXRIS-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JREOBWLIZLXRIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- COUZKSSMBFADSB-AVGNSLFASA-N Asn-Glu-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N COUZKSSMBFADSB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PBSQFBAJKPLRJY-BYULHYEWSA-N Asn-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PBSQFBAJKPLRJY-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- GQRDIVQPSMPQME-ZPFDUUQYSA-N Asn-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GQRDIVQPSMPQME-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DBWYWXNMZZYIRY-LPEHRKFASA-N Asp-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O DBWYWXNMZZYIRY-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- SNAWMGHSCHKSDK-GUBZILKMSA-N Asp-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N SNAWMGHSCHKSDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IJHUZMGJRGNXIW-CIUDSAMLSA-N Asp-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IJHUZMGJRGNXIW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LTXGDRFJRZSZAV-CIUDSAMLSA-N Asp-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N LTXGDRFJRZSZAV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OVPHVTCDVYYTHN-AVGNSLFASA-N Asp-Glu-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OVPHVTCDVYYTHN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RRKCPMGSRIDLNC-AVGNSLFASA-N Asp-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RRKCPMGSRIDLNC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- GBSUGIXJAAKZOW-GMOBBJLQSA-N Asp-Ile-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O GBSUGIXJAAKZOW-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- NHSDEZURHWEZPN-SXTJYALSSA-N Asp-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NHSDEZURHWEZPN-SXTJYALSSA-N 0.000 description 1
- HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N Asp-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RQHLMGCXCZUOGT-ZPFDUUQYSA-N Asp-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RQHLMGCXCZUOGT-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N Asp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- BYLPQJAWXJWUCJ-YDHLFZDLSA-N Asp-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BYLPQJAWXJWUCJ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- XWKBWZXGNXTDKY-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XWKBWZXGNXTDKY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 102000056162 CELF1 Human genes 0.000 description 1
- 108700015925 CELF1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024436 Caldesmon Human genes 0.000 description 1
- 108010052495 Calgranulin B Proteins 0.000 description 1
- 102100025926 Calmodulin-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710164738 Calmodulin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100028003 Catenin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710106615 Catenin alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100032230 Caveolae-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050005260 Caveolae-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 108010019874 Clathrin Proteins 0.000 description 1
- 102000005853 Clathrin Human genes 0.000 description 1
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 102100037290 Coatomer subunit gamma-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024252 Coatomer subunit zeta-1 Human genes 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100114422 Drosophila melanogaster gammaCOP gene Proteins 0.000 description 1
- 102100021740 E3 ubiquitin-protein ligase BRE1A Human genes 0.000 description 1
- 102100020965 E3 ubiquitin-protein transferase RMND5B Human genes 0.000 description 1
- 102100032020 EH domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000018700 F-Box Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010066805 F-Box Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZFADFBPRMSBPOT-KKUMJFAQSA-N Gln-Arg-Phe Chemical compound N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O ZFADFBPRMSBPOT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PSERKXGRRADTKA-MNXVOIDGSA-N Gln-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PSERKXGRRADTKA-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QKWBEMCLYTYBNI-GVXVVHGQSA-N Gln-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O QKWBEMCLYTYBNI-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N Glu-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- ILGFBUGLBSAQQB-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ILGFBUGLBSAQQB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AUTNXSQEVVHSJK-YVNDNENWSA-N Glu-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O AUTNXSQEVVHSJK-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- YLJHCWNDBKKOEB-IHRRRGAJSA-N Glu-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O YLJHCWNDBKKOEB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GRHXUHCFENOCOS-ZPFDUUQYSA-N Glu-Ile-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GRHXUHCFENOCOS-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- WTMZXOPHTIVFCP-QEWYBTABSA-N Glu-Ile-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WTMZXOPHTIVFCP-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- NWOUBJNMZDDGDT-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 NWOUBJNMZDDGDT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N Glu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N Glu-Lys-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- HBMRTXJZQDVRFT-DZKIICNBSA-N Glu-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBMRTXJZQDVRFT-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N Gly-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- XBWMTPAIUQIWKA-BYULHYEWSA-N Gly-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CN XBWMTPAIUQIWKA-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- TZOVVRJYUDETQG-RCOVLWMOSA-N Gly-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CN TZOVVRJYUDETQG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N Gly-Glu-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- MKIAPEZXQDILRR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN MKIAPEZXQDILRR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HUFUVTYGPOUCBN-MBLNEYKQSA-N Gly-Thr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HUFUVTYGPOUCBN-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- DNVDEMWIYLVIQU-RCOVLWMOSA-N Gly-Val-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DNVDEMWIYLVIQU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010029526 HLA-A28 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100027685 Hemoglobin subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710141326 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein C Proteins 0.000 description 1
- 102100028909 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K Human genes 0.000 description 1
- 102100028895 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein M Human genes 0.000 description 1
- 108010042923 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoprotein Group M Proteins 0.000 description 1
- 108010084680 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoprotein K Proteins 0.000 description 1
- 102000006479 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010019372 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- NTXIJPDAHXSHNL-ONGXEEELSA-N His-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NTXIJPDAHXSHNL-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- IWXMHXYOACDSIA-PYJNHQTQSA-N His-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IWXMHXYOACDSIA-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- SGLXGEDPYJPGIQ-ACRUOGEOSA-N His-Phe-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N SGLXGEDPYJPGIQ-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000774738 Homo sapiens A-kinase anchor protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000870662 Homo sapiens ATP-dependent RNA helicase DDX3X Proteins 0.000 description 1
- 101000928335 Homo sapiens Ankyrin repeat and KH domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000910297 Homo sapiens Caldesmon Proteins 0.000 description 1
- 101000952964 Homo sapiens Coatomer subunit gamma-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000909614 Homo sapiens Coatomer subunit zeta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000896083 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase BRE1A Proteins 0.000 description 1
- 101000854467 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein transferase RMND5B Proteins 0.000 description 1
- 101000921226 Homo sapiens EH domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101001009007 Homo sapiens Hemoglobin subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000633984 Homo sapiens Influenza virus NS1A-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101001136981 Homo sapiens Proteasome subunit beta type-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000736906 Homo sapiens Protein prune homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000685914 Homo sapiens Protein transport protein Sec23B Proteins 0.000 description 1
- 101001093937 Homo sapiens SEC14-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000837443 Homo sapiens T-complex protein 1 subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000596277 Homo sapiens TSC22 domain family protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000915470 Homo sapiens Zinc finger MYND domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- BSWLQVGEVFYGIM-ZPFDUUQYSA-N Ile-Gln-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N BSWLQVGEVFYGIM-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- KUHFPGIVBOCRMV-MNXVOIDGSA-N Ile-Gln-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N KUHFPGIVBOCRMV-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- HTDRTKMNJRRYOJ-SIUGBPQLSA-N Ile-Gln-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HTDRTKMNJRRYOJ-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- PNDMHTTXXPUQJH-RWRJDSDZSA-N Ile-Glu-Thr Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)O PNDMHTTXXPUQJH-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- LPFBXFILACZHIB-LAEOZQHASA-N Ile-Gly-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N LPFBXFILACZHIB-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- VOBYAKCXGQQFLR-LSJOCFKGSA-N Ile-Gly-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VOBYAKCXGQQFLR-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- SVBAHOMTJRFSIC-SXTJYALSSA-N Ile-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SVBAHOMTJRFSIC-SXTJYALSSA-N 0.000 description 1
- RIVKTKFVWXRNSJ-GRLWGSQLSA-N Ile-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RIVKTKFVWXRNSJ-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- OUUCIIJSBIBCHB-ZPFDUUQYSA-N Ile-Leu-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OUUCIIJSBIBCHB-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- TVYWVSJGSHQWMT-AJNGGQMLSA-N Ile-Leu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N TVYWVSJGSHQWMT-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N Ile-Lys-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDBPXJNOEWDBDF-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N UDBPXJNOEWDBDF-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- MASWXTFJVNRZPT-NAKRPEOUSA-N Ile-Met-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N MASWXTFJVNRZPT-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- IIWQTXMUALXGOV-PCBIJLKTSA-N Ile-Phe-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N IIWQTXMUALXGOV-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- FGBRXCZYVRFNKQ-MXAVVETBSA-N Ile-Phe-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N FGBRXCZYVRFNKQ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- VZSDQFZFTCVEGF-ZEWNOJEFSA-N Ile-Phe-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O VZSDQFZFTCVEGF-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 1
- HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- HQLSBZFLOUHQJK-STECZYCISA-N Ile-Tyr-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HQLSBZFLOUHQJK-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- BCISUQVFDGYZBO-QSFUFRPTSA-N Ile-Val-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O BCISUQVFDGYZBO-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- YWCJXQKATPNPOE-UKJIMTQDSA-N Ile-Val-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N YWCJXQKATPNPOE-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100029241 Influenza virus NS1A-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-IUCAKERBSA-N Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N Leu-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N Leu-Gly-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- POZULHZYLPGXMR-ONGXEEELSA-N Leu-Gly-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O POZULHZYLPGXMR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- USLNHQZCDQJBOV-ZPFDUUQYSA-N Leu-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O USLNHQZCDQJBOV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- OMHLATXVNQSALM-FQUUOJAGSA-N Leu-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N OMHLATXVNQSALM-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- INCJJHQRZGQLFC-KBPBESRZSA-N Leu-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O INCJJHQRZGQLFC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- WFCKERTZVCQXKH-KBPBESRZSA-N Leu-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O WFCKERTZVCQXKH-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- ZXEUFAVXODIPHC-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZXEUFAVXODIPHC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N Lys-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- YPLVCBKEPJPBDQ-MELADBBJSA-N Lys-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N YPLVCBKEPJPBDQ-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- KJIXWRWPOCKYLD-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N KJIXWRWPOCKYLD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- UDXSLGLHFUBRRM-OEAJRASXSA-N Lys-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O UDXSLGLHFUBRRM-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- UQJOKDAYFULYIX-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 UQJOKDAYFULYIX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RPWQJSBMXJSCPD-XUXIUFHCSA-N Lys-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(O)=O RPWQJSBMXJSCPD-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OZVXDDFYCQOPFD-XQQFMLRXSA-N Lys-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N OZVXDDFYCQOPFD-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- IKXQOBUBZSOWDY-AVGNSLFASA-N Lys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IKXQOBUBZSOWDY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- XMQZLGBUJMMODC-AVGNSLFASA-N Met-His-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XMQZLGBUJMMODC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QQPMHUCGDRJFQK-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QQPMHUCGDRJFQK-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- GWADARYJIJDYRC-XGEHTFHBSA-N Met-Thr-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GWADARYJIJDYRC-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 101710159910 Movement protein Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 108010086428 NADH Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000006746 NADH Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 208000034179 Neoplasms, Glandular and Epithelial Diseases 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 102000002508 Peptide Elongation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010068204 Peptide Elongation Factors Proteins 0.000 description 1
- YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- KLXQWABNAWDRAY-ACRUOGEOSA-N Phe-Lys-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KLXQWABNAWDRAY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- GLJZDMZJHFXJQG-BZSNNMDCSA-N Phe-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O GLJZDMZJHFXJQG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000216 Phospholipid Transfer Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003867 Phospholipid Transfer Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N Pro-Arg-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- STASJMBVVHNWCG-IHRRRGAJSA-N Pro-His-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)NC(=O)[C@H]1[NH2+]CCC1)C1=CN=CN1 STASJMBVVHNWCG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GURGCNUWVSDYTP-SRVKXCTJSA-N Pro-Leu-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GURGCNUWVSDYTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CXGLFEOYCJFKPR-RCWTZXSCSA-N Pro-Thr-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CXGLFEOYCJFKPR-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- OQSGBXGNAFQGGS-CYDGBPFRSA-N Pro-Val-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OQSGBXGNAFQGGS-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241000169446 Promethis Species 0.000 description 1
- 101710180316 Protease 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100035764 Proteasome subunit beta type-9 Human genes 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102100032420 Protein S100-A9 Human genes 0.000 description 1
- 102100036040 Protein prune homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100023366 Protein transport protein Sec23B Human genes 0.000 description 1
- 101710201576 Putative membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 1
- 102100022127 Radixin Human genes 0.000 description 1
- 102100035214 SEC14-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- SMIDBHKWSYUBRZ-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMIDBHKWSYUBRZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OHKFXGKHSJKKAL-NRPADANISA-N Ser-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OHKFXGKHSJKKAL-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FLMYSKVSDVHLEW-SVSWQMSJSA-N Ser-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FLMYSKVSDVHLEW-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- MFQMZDPAZRZAPV-NAKRPEOUSA-N Ser-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)N MFQMZDPAZRZAPV-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 108010051611 Signal Recognition Particle Proteins 0.000 description 1
- 102000013598 Signal recognition particle Human genes 0.000 description 1
- 108010019965 Spectrin Proteins 0.000 description 1
- 102000005890 Spectrin Human genes 0.000 description 1
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100035260 TSC22 domain family protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- IRKWVRSEQFTGGV-VEVYYDQMSA-N Thr-Asn-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IRKWVRSEQFTGGV-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- FHDLKMFZKRUQCE-HJGDQZAQSA-N Thr-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FHDLKMFZKRUQCE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- CQNFRKAKGDSJFR-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O CQNFRKAKGDSJFR-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N Thr-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 1
- NQVDGKYAUHTCME-QTKMDUPCSA-N Thr-His-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O NQVDGKYAUHTCME-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- ADPHPKGWVDHWML-PPCPHDFISA-N Thr-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N ADPHPKGWVDHWML-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 1
- XYFISNXATOERFZ-OSUNSFLBSA-N Thr-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N XYFISNXATOERFZ-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- RRRRCRYTLZVCEN-HJGDQZAQSA-N Thr-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RRRRCRYTLZVCEN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- HOVLHEKTGVIKAP-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HOVLHEKTGVIKAP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- FLPZMPOZGYPBEN-PPCPHDFISA-N Thr-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FLPZMPOZGYPBEN-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- TZJSEJOXAIWOST-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Arg Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N TZJSEJOXAIWOST-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- GYUUYCIXELGTJS-MEYUZBJRSA-N Thr-Phe-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O GYUUYCIXELGTJS-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N Thr-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- PELIQFPESHBTMA-WLTAIBSBSA-N Thr-Tyr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PELIQFPESHBTMA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- MDDYTWOFHZFABW-SZMVWBNQSA-N Trp-Gln-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 MDDYTWOFHZFABW-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- KSVMDJJCYKIXTK-IGNZVWTISA-N Tyr-Ala-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KSVMDJJCYKIXTK-IGNZVWTISA-N 0.000 description 1
- TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BUPRFDPUIJNOLS-UFYCRDLUSA-N Tyr-Tyr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O BUPRFDPUIJNOLS-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N Val-Ala-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LIQJSDDOULTANC-QSFUFRPTSA-N Val-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LIQJSDDOULTANC-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N Val-Glu-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- URIRWLJVWHYLET-ONGXEEELSA-N Val-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)C(C)C URIRWLJVWHYLET-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- XXROXFHCMVXETG-UWVGGRQHSA-N Val-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXROXFHCMVXETG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- RSGHLMMKXJGCMK-JYJNAYRXSA-N Val-Met-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N RSGHLMMKXJGCMK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QZKVWWIUSQGWMY-IHRRRGAJSA-N Val-Ser-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QZKVWWIUSQGWMY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N Val-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- PDDJTOSAVNRJRH-UNQGMJICSA-N Val-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O PDDJTOSAVNRJRH-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 102100028551 Zinc finger MYND domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010059459 arginyl-threonyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000005340 bisphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 102000028861 calmodulin binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000084 calmodulin binding Proteins 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 229930193282 clathrin Natural products 0.000 description 1
- 206010073251 clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010070387 guanylate cyclase 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 102000046157 human CSF2 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000021190 leftovers Nutrition 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002614 leucines Chemical class 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000011330 nonpapillary renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 238000004094 preconcentration Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940070376 protein Drugs 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 108010048484 radixin Proteins 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- PXLIDIMHPNPGMH-UHFFFAOYSA-N sodium chromate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Cr]([O-])(=O)=O PXLIDIMHPNPGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 108010016093 sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000005029 transcription elongation Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000037455 tumor specific immune response Effects 0.000 description 1
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- YSGSDAIMSCVPHG-UHFFFAOYSA-N valyl-methionine Chemical compound CSCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)C(C)C YSGSDAIMSCVPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464448—Regulators of development
- A61K39/46445—Apoptosis related proteins, e.g. survivin or livin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464452—Transcription factors, e.g. SOX or c-MYC
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/464838—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4748—Tumour specific antigens; Tumour rejection antigen precursors [TRAP], e.g. MAGE
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
- G01N33/5047—Cells of the immune system
- G01N33/505—Cells of the immune system involving T-cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56966—Animal cells
- G01N33/56977—HLA or MHC typing
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/828—Cancer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Abstract
Un péptido asociado a tumor con la secuencia de aminoácidos ALADGVQKV (SEQ ID n.º 77), en donde el péptido tiene la capacidad de unirse a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) humano de clase I.
Description
La presente invención se refiere a péptidos asociados a tumor
con la capacidad de unirse a una molécula del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) humano de clase I.
Los péptidos de este tipo son utilizados, por ejemplo, en la
inmunoterapia de las enfermedades tumorales.
La identificación de antígenos asociados a tumores (TAA)
mediante componentes del sistema inmune desempeña un papel
fundamental en la destrucción de células tumorales por parte del
sistema inmune. Este mecanismo se basa en la condición de que
entre las células tumorales y las células normales existen
diferencias cualitativas o cuantitativas. Para desencadenar una
respuesta antitumoral, las células tumorales deben expresar a
los antígenos, lo cual provoca una respuesta inmunológica
suficiente para la destrucción del tumor.
Los linfocitos T citotóxicos que expresan la molécula CD8 (en
adelante, CTL) tienen un papel importante en el rechazo a
tumores. Para que se desencadene una reacción inmune de este
tipo a través de los linfocitos T citotóxicos, deben presentarse
proteínas o péptidos foráneos ante los linfocitos T. Los
linfocitos T sólo reconocen a los antígenos como fragmentos de
péptidos cuando éstos son presentados por moléculas MHC en la
superficie de la célula. Estas moléculas MHC (Major
Histocompatibility Complex) son receptoras de péptidos que,
normalmente, los unen dentro de la célula para transportarlos a
la superficie de la célula. Este complejo formado por péptidos y
moléculas MHC es reconocido por los linfocitos T. Las moléculas
MHC del ser humano también se conocen como «antígenos de
leucocito humano» (HLA).
Existen dos clases de moléculas MHC: Las moléculas MHC de clase
I, que aparecen en la mayoría de células con núcleo, presentan
péptidos producidos por degradación proteolítica de proteínas
endógenas. Las moléculas MHC de clase II sólo aparecen en
células especializadas presentadoras de antígenos (APC) y
presentan péptidos de proteínas exógenas que, en el transcurso
de la endocitosis, son absorbidos y transformados por las APC.
Los complejos formados por péptido y MHC de clase I son
reconocidos por linfocitos T CD8+ citotóxicos; los complejos
formados por péptido y MHC de clase II son reconocidos por
linfocitos T colaboradores CD4.
Para que un péptido pueda desencadenar una respuesta celular
inmune, debe estar unido a una molécula MHC. Este proceso
depende del alelo de la molécula MHC y de la secuencia de
aminoácidos del péptido. Los péptidos unidos a moléculas MHC de
clase I suelen tener de 8 a 10 residuos y contienen en su
secuencia dos residuos conservados (Anchor), que interactúan con
el surco de unión correspondiente de la molécula MHC.
Para que el sistema inmune pueda desencadenar una respuesta
efectiva de CTL contra los péptidos derivados de tumor, es
necesario que dichos péptidos, además de poder unirse a las
moléculas MHC de clase I expresadas por las células tumorales,
también sean reconocidos por linfocitos T con receptores
específicos de linfocitos T (TCR, T-cell receptor).
El objetivo principal para el desarrollo de una vacuna
antitumoral es la identificación y caracterización de antígenos
asociados a tumores que son reconocidos por CTL CD8+.
Los antígenos que son reconocidos por linfocitos T citotóxicos
específicos de tumores o sus epítopos pueden ser moléculas de
cualquier clase de proteína como, por ejemplo, encimas,
receptores, factores de transcripción, etc. Otra clase
importante de antígenos asociados a tumores son las estructuras
5
10
15
20
25
30
3
- específicas
- de tejidos como, por ejemplo, los antígenos CT
- (cancer
- testis), expresados en distintos tipos de tumor y en
- tejido sano de los testículos.
Para que las proteínas sean reconocidas por los linfocitos T
citotóxicos como antígenos específicos de tumores y, por lo
tanto, puedan ser aplicadas como tratamiento, deben cumplirse
determinadas condiciones: el antígeno debe estar expresado
fundamentalmente por células tumorales, no por tejido normal o,
si éste lo expresa, debe ser en cantidades inferiores a las de
los tumores. En caso de que el antígeno en cuestión no sólo se
exprese en un tipo de tumor, sino en varios, también es deseable
que lo haga en concentraciones altas. También es esencial la
presencia de epítopos en la secuencia de aminoácidos del
antígeno, ya que dichos péptidos derivados de un antígeno
asociado a un tumor («péptidos inmunógenos») desencadenan una
respuesta de linfocitos T, ya sea in vitro o in vivo.
Los antígenos asociados a tumores (TAA) representan, por tanto,
el punto de partida para el desarrollo de una vacuna
antitumoral. Los métodos para la identificación y
caracterización de los TAA se basan en la acción de los CTL ya
inducidos en el paciente o en la creación de perfiles de
transcripción diferenciados entre tumores y tejidos normales.
El hallazgo de genes sobreexpresados en tejidos tumorales o
expresados de manera selectiva en dichos tejidos no proporciona,
sin embargo, información precisa sobre la acción de los
antígenos transcritos por estos genes en la inmunoterapia. La
causa de ello es que sólo los péptidos aislados de estos
antígenos son aptos para una acción de ese tipo, ya que sólo los
epítopos de los antígenos –no todo el antígeno– son capaces de
provocar una respuesta de linfocitos T mediante la presentación
de MHC. Por eso es importante seleccionar péptidos de proteínas
sobreexpresadas o expresadas de manera selectiva, presentados
con moléculas MHC y así obtener blancos para el reconocimiento
específico de tumores mediante linfocitos T citotóxicos.
Ante estos antecedentes, el objetivo de la presente invención es
facilitar al menos una nueva secuencia de aminoácidos para un
péptido con la capacidad de unirse a una molécula de complejo
mayor de histocompatibilidad (MHC) humano de clase I.
Este objetivo se alcanza, conforme a la presente invención,
mediante la preparación de un péptido asociado a tumor con una
secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo compuesto por
las secuencias SEQ ID n.º 1 a SEQ ID n.º 79 de la lista adjunta
de secuencias, en donde el péptido tiene la capacidad de unirse
a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)
humano de clase I.
De esta forma, se alcanza el objetivo que sirve de base para la
presente invención.
Con ello se entiende que los péptidos identificados por el tumor
son sintetizados para obtener mayores cantidades y para su
aplicación para los fines descritos más abajo o transportados en
células para su expresión.
Los inventores pudieron aislar e identificar los péptidos
mencionados como ligandos específicos de moléculas MHC de clase
I a partir de tejido tumoral. Se denominan péptidos «asociados a
tumores» a aquellos aislados e identificados a partir de
material tumoral. Estos péptidos, que son presentados en tumores
auténticos (primarios) están sujetos al procesamiento de
antígenos en una célula tumoral.
Los ligandos específicos se pueden aplicar en la terapia contra
el cáncer; por ejemplo, para inducir una respuesta inmune contra
células tumorales que expresan los antígenos de los que proceden
los péptidos.
Dicha respuesta inmune en forma de una inducción de CTL se puede
obtener in vivo. Para ello, se administra el péptido por ejemplo
en forma de composición farmacéutica a un paciente con una
enfermedad tumoral asociada a TAA.
Por otro lado, también se puede desencadenar una respuesta CTL
ex vivo en un tumor que expresa los antígenos de los que
proceden los péptidos. Para ello, se incuban las células
precursoras de CTL junto con células presentadoras de antígenos
y los péptidos. Finalmente, se cultivan los CTL así estimulados
y se administran al paciente estos CTL activados.
También existe la posibilidad de cargar ex vivo las APC con los
péptidos y administrar al paciente estas APC cargadas. El
antígeno se expresa en el tejido tumoral del que procede el
péptido. Las APC pueden entonces presentar a los CTL el péptido
y activarlos.
Los péptidos conforme a la invención también pueden ser
aplicados como reactivos diagnósticos.
De esta forma, con los péptidos se puede saber si en una
población de CTL existen CTL dirigidos específicamente contra un
péptido o si fueron inducidos por terapia.
Además, con los péptidos también se puede comprobar el aumento
de linfocitos T precursores que muestran una reactividad contra
el péptido definido.
Además, el péptido puede ser utilizado como marcador para seguir
el desarrollo de un tumor que expresa el antígeno des que
procede el péptido.
En la tabla 1 adjunta se presentan los péptidos identificados.
Aparecen clasificados según el tipo de HLA al que se unen. En la
tabla también se dan las proteínas de las que proviene el
péptido y la posición correspondiente del péptido en la
proteína. Se mantienen los nombres en inglés de las proteínas,
con el fin de evitar traducciones confusas. También se dan los
números de registro de la base de datos Genbank del National
Center for Biotechnology Information del Instituto Nacional de
Salud (véase http:\\www.ncbi.nlm.nih.gov).
Los inventores pudieron aislar los péptidos (o ligandos) de
tumores de células renales de dos pacientes, RCC01 y RCC13. Se
aislaron 68 ligandos del tejido tumoral del paciente RCC01 y 13
ligandos del tejido tumoral del paciente RCC13. Dos de los
ligandos identificados en ambos pacientes eran idénticos. Éstos
eran los péptidos con SEQ ID n.º 1 y 3 (YVDPVITSI del protooncogén met [C-Met] y ALLNIKVKL de la queratina 18).
Se identificaron 79 ligandos a partir de los tumores de los
pacientes, de los cuales 30 estaban unidos a los subtipos de HLA
HLA-A*02, 13 a los subtipos HLA-A*68, 34 a los subtipos HLA-B*18
o HLA-B*44 y 2 a los subtipos HLA*24
Todos los ligandos HLA-A*02 presentan el motivo peptídico
específico del alelo: (Leucina/valina, isoleucina, alanina o
metionina en la posición 2; leucina/valina, isoleucina o alanina
en el C-terminal.
Algunos de los ligandos provienen de genes de mantenimiento
fuertemente expresados, que en la mayoría de los tejidos son
5
10
15
20
25
30
7
expresados de forma regular, aunque muchos se distinguen por su
asociación a tumores.
En el caso del péptido con ID de secuencia n.º YVDPVITSI, se
trata, por ejemplo, de un ligando relacionado especialmente con
tumores y que procede del proto-oncogén met (c-met) (posición
654-662). Los péptidos con ID de secuencia n.º 2, 22 y 23
proceden de la adipofilina (también llamada «proteína
relacionada con la diferenciación adiposa») y presentan las
posiciones 129-137, 62-71 y 349-358 en esta proteína, en la que
las dos últimas figuran entre los péptidos presentados por HLA
- A*68.
- En el caso del ligando con ID de secuencia n.º 3, se
- trata de
- un ligando que procede de la queratina 18 y allí se
- encuentra localizado en la posición 365-373.
La mayor parte de los ligandos presentan el aminoácido ácido
glutamínico (E) en la posición 2, un residuo conservadoaminoácido del subtipo HLA-B*44. Así se pudieron identificar
péptidos procedentes de proteínas que ya en anteriores intentos
se identificaron como inmunógenos como, por ejemplo, el péptido
con ID de secuencia n.º 5, que procede de la proteína anexina II
(posición en la anexina II: 55-63). Esta proteína se presenta
como inmunógena con respecto a las moléculas MHC de clase II en
pacientes con melanoma (véase Heinzel y col,. The self peptide
annexin II [208 -223] presented by dendritic cells sentisizes
autologous CD4+ T lymphocytes to recognize melanoma cells, 2001,
«Cancer Immunol. Immunother.» 49:671-678).
Además, se pudieron identificar algunos péptidos procedentes de
proteínas, sobreexpresadas en tejido tumoral. Así, se pudieron
identificar fragmentos de Vimentina (EEIAFLKKL, posición 229237) y Caldesmon (DEAAFLERL, posición 92-100). Young y col.
(Expression profiling of renal epithelial neoplasms: a method
for tumor classification and discovery of diagnostic molecular
markers, 2001, «Am. J. Pathol.», 158:1639-1651) que estas
5
10
15
20
25
30
8
proteínas estaban sobreexpresadas en tejidos de células
tumorales renales.
Los inventores pudieron además identificar, entre otros,
ligandos procedentes de ets-1 (NEFSLKGVDF, posición 86-95),
Alfa-Catenina (NEQDLGIQY, posición 169-177) y Galectina 2
(SEVKFTVTF, posición 80-88).
Además, los inventores aislaron el fragmento YYMIGEQKF (ID de
secuencia n.º 79), procedente de la enzima Nicotinamida-N-
Metiltransferasa (posición 203-211). Takahashi y col. (Gene
expression profiling of clear cell renal cell carcinoma: gene
identification and prognostic classification, 2001, «Proc. Natl.
Acad. Sci.» EUA, 98:9754-9749) demostraron que esta enzima se
encontraba sobreexpresada en el tejido tumoral de las células
renales.
De forma sorprendente, los inventores pudieron mostrar, para uno
de los péptidos identificados, linfocitos T citotóxicos
específicos en sangre de donantes. De esta forma se da el
potencial para desencadenar una respuesta de CTL específica
contra los tumores.
Además, los inventores pudieron mostrar con experimentos propios
que, mediante la utilización de dos péptidos modelo
seleccionados, era posible generar in vitro linfocitos T
citotóxicos específicos para el péptido con SEQ ID n.º 1
(fragmento del proto-oncogén-c-met o del péptido c-met) o
específicos para el péptido con SEQ ID n.º 2 (fragmento de
adipofilina o péptido de adipofilina). Con estos CTL se pudieron
destruir células tumorales diana, las cuales expresaban las
proteínas correspondientes y, además, provenían de distintas
líneas celulares tumorales de diferentes pacientes. Los
inventores pudieron demostrar, además, que los mencionados CTL
también lisaron, por ejemplo, células dendríticas previamente
sensibilizadas (cargadas) con los correspondientes péptidos. Con
estos experimentos, los inventores demostraron que, con los
péptidos conforme a la presente invención como epítopos,
linfocitos T humanos pudieron ser activados in vitro. Por lo
tanto, los inventores demostraron que los CTL obtenidos de
células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de un paciente
y específicos para un péptido determinado, pudieron destruir
células del mismo tipo de tumor de otro paciente. Los inventores
también demostraron que con estos CTL se pudieron lisar células
de otros tipos de tumor.
En una forma de realización preferida, para la estimulación de
una respuesta inmune también se pueden utilizar péptidos que
presentan la secuencia con ID n.º 1 a 79, y en los que al menos
un aminoácido se ha sustituido por otro aminoácido con
propiedades químicas similares.
Éstos son, con respecto a los subtipos de MHC correspondientes,
los aminoácidos de anclaje, por ejemplo, que se pueden sustituir
por aminoácidos con propiedades químicas similares. De esta
forma, por ejemplo, en el caso de los péptidos asociados al
subtipo MHC HLA-A*02, en la posición 2 se pueden intercambiar la
leucina por isoleucina, valina o metionina y al revés, y, en el
- extremo
- carboxílico, la leucina por valina, isoleucina y
- alanina,
- todos los cuales presentan cadenas laterales no
- polares.
Además es posible utilizar péptidos con ID de secuencia n.º 1 a
79, que presentan al menos otro aminoácido más en los extremos
carboxílico y/o amínico, o en los que se ha eliminado al menos
un aminoácido.
Además, se pueden utilizar péptidos con ID de secuencia n.º 1 a
79 en los que al menos un aminoácido se ha modificado
químicamente.
El/los aminoácido(s) cambiante(s) se escoge(n) de tal forma que
la variación no influye en la inmunogenicidad del péptido, es
decir, que presenta una afinidad de unión a la molécula MHC
similar y capacidad de estimulación de los linfocitos T.
Conforme a la presente invención, el péptido puede ser utilizado
para el tratamiento de enfermedades tumorales y/o enfermedades
adenomatosas.
Entre las enfermedades tumorales que se pueden tratar se
encuentran los cánceres de riñón, mama, páncreas, estómago,
testículo y piel. La enumeración de enfermedades tumorales es
sólo un ejemplo, es decir, no limita el campo de aplicación.
Los inventores pudieron demostrar mediante experimentos propios
que los péptidos conforme a la invención son adecuados para
dicha utilización. Se demostró que CTL generados expresamente,
específicos para determinados péptidos, pudieron destruir de
forma efectiva y selectiva células tumorales.
Para la aplicación de antígenos asociados a tumores en una
vacuna tumoral, son posibles varias formas de aplicación. De
esta forma, Tighe y col., (1998, Gene vaccination: plasmid DNA
is more than just a blueprint, «Immunol. Today» 19(2):89-97)
describían que el antígeno puede ser administrado como proteína
recombinante con los adyuvantes o los vehículos apropiados o
como ADNc codificante para el antígeno en vectores plasmídicos.
En estos casos, el antígeno debe ser empleado y presentado en el
cuerpo del paciente por células presentadoras de antígenos
(APC), con el fin de que se desencadene una respuesta inmune.
Melief y col. (1996, Peptide-based cancer vaccines, «Curr. Opin.
Immunol.» 8:651-657) muestran otra posibilidad: la utilización
de péptidos sintéticos como vacuna.
En una forma de realización preferida, el péptido se aplica con
adyuvantes o en su forma aislada.
Se puede utilizar como adyuvante, por ejemplo, el factor
estimulante de colonias granulocito-macrófago (GM-CSF).
Otros ejemplos de adyuvantes son el hidróxido de aluminio o
emulsiones de aceites minerales como, por ejemplo, el adyuvante
de Freund, la saponina o los compuestos de silicio.
La utilización de adyuvantes ofrece la ventaja de que la
respuesta inmune desencadenada por el péptido se puede reforzar
y/o que el péptido se estabiliza.
En otra forma de realización, el péptido se aplica unido a una
célula presentadora de antígeno.
Esta medida presenta la ventaja de que los péptidos pueden ser
presentados al sistema inmune, especialmente a los linfocitos T
citotóxicos (CTL). De esta forma, los CTL pueden reconocer a las
células tumorales y destruirlas selectivamente. Como células
presentadoras de antígenos son apropiadas para dicha aplicación,
por ejemplo, las células dendríticas, los monocitos o los
linfocitos B.
Las células se cargan con los péptidos ex vivo, por ejemplo. Por
otro lado, también existe la posibilidad de transfectar las
células con el ADN codificante de los péptidos o el ARN
correspondiente para llevar a la expresión de los péptidos en
las células.
Los inventores pudieron mostrar en experimentos propios que es
posible cargar células dendríticas (DC) con péptidos específicos
y que estas células dendríticas cargadas activan CTL específicas
de péptidos. Esto significa que el sistema inmunológico puede
ser estimulado para desarrollar CTL contra los tumores, que
expresan los péptidos correspondientes.
Las células presentadoras de antígenos portadoras del péptido
pueden utilizarse para ello de forma directa, o bien ser
activadas antes de su aplicación, por ejemplo, con la proteína
de choque térmico gp96. Esta proteína de choque térmico induce
- la
- expresión de moléculas MHC de clase I y de moléculas
- coestimulantes
- como la B7 y estimula además la producción de
- citocinas.
- De esta forma, se estimula de forma global el
- desencadenamiento de respuestas inmunes.
En otra forma de realización preferida, los péptidos son
utilizados para la marcación de leucocitos, especialmente de
linfocitos T.
Esta aplicación es ventajosa cuando los péptidos se utilizan
para descubrir si en una población de CTL existen CTL dirigidos
específicamente contra un péptido.
El péptido también se puede aplicar como marcador en la
evaluación de un tratamiento contra una enfermedad tumoral.
En inmunizaciones u otros tratamientos también se puede aplicar
el péptido para la monitorización. Por lo tanto, el péptido no
sólo es útil para el tratamiento, sino también para el
diagnóstico.
En otra forma de realización preferida, los péptidos se aplican
para la preparación de un anticuerpo.
Los anticuerpos policlonales pueden obtenerse de manera
- convencional
- mediante la inmunización de animales con una
- inyección
- de los péptidos y la posterior purificación de la
- inmunoglobulina.
Los anticuerpos monoclonales pueden producirse por protocolos
estándar, como se describe, por ejemplo, en «Methods Enzymol.»
(1986), 121, Hybridoma technology and monoclonal antibodies.
En otro de sus aspectos, la invención también se refiere a una
composición farmacéutica que contiene uno o varios de los
péptidos.
Esta composición se puede administrar por vía parenteral, como
subcutánea, intradérmica o intramuscular, o por vía oral. Para
ello, los péptidos son disueltos o suspendidos en un vehículo
farmacéuticamente aceptable, preferentemente acuoso. Además, la
composición puede contener coadyuvantes como, por ejemplo,
amortiguadores, aglutinantes, agentes de acoplamiento, etc.
Los péptidos también pueden administrarse junto con sustancias
inmunoestimulantes como, por ejemplo, citocinas. Se puede
encontrar una descripción completa de adyuvantes para una
composición de este tipo en A. Kibbe, Handbook of Pharmaceutical
Excipients, 3ª Ed, 2000, «American Pharmaceutical Association
and Pharmaceutical Press».
El medio puede aplicarse en la prevención, profilaxis y/o
terapia de enfermedades tumorales y/o adenomatosas.
El medio farmacéutico, que contiene al menos uno de los péptidos
con las secuencias con ID n.º 1 a 79, se administra a un
paciente con una enfermedad tumoral a la que se está asociada el
péptido o antígeno en cuestión. De esta forma, puede
desencadenarse una respuesta inmune específica de tumor en base
a CTL específicos de tumor.
La cantidad de péptido o péptidos existente en la composición
farmacéutica se da en una cantidad terapéuticamente efectiva.
Por ello, los péptidos contenidos en la composición también
pueden unirse, al menos, a dos tipos distintos de HLA.
En otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a
moléculas de ácidos nucleicos que codifican los péptidos con los
ID de secuencia n.º 1 a 79.
Las moléculas de ácidos nucleicos pueden ser moléculas de ADN o
ARN y, asimismo, se pueden aplicar en la inmunoterapia del
cáncer. Para ello, el péptido expresado por la molécula de
ácidos nucleicos induce una respuesta inmune contra las células
tumorales que expresan el péptido.
Conforme a la presente invención, las moléculas de ácidos
nucleicos también pueden encontrarse en un vector.
Además, la invención se refiere a células que, con ayuda de la
molécula de ácidos nucleicos, la cual codifica los péptidos, han
sido modificadas genéticamente de tal forma que producen un
péptido con las secuencias con ID n.º 1 a 79.
Para ello, las células son transfectadas con el ADN codificante
de los péptidos o el ARN correspondiente, de tal forma que los
péptidos son expresados en las células. Para dicha aplicación
son apropiadas como células presentadoras de antígenos, por
ejemplo, las células dendríticas, los monocitos o los linfocitos
B.
Se entiende que las características mencionadas con anterioridad
y las que se aclararán más adelante no sólo se aplican en la
combinación dada, sino también en su forma aislada, sin que por
ello se abandone el marco de la presente invención.
A continuación se presentan y explican, en los ejemplos
siguientes y las figuras incluidas, ejemplos de realización de
la invención. Muestran los siguiente:
Fig. 1 la detección de linfocitos T CD8+ específicos de
queratina 18;
Fig. 2a-d la inducción de reacciones de CTL in vitro específicas
de péptido-c-met (SEQ ID n.º 1), Fig. 2a+b o de
péptido-adipofilina (SEQ ID n.º 2), Fig. 2c+d;
Fig. 3a-f las lisis específica de antígeno de las líneas
celulares que expresan c-met o adipofilina mediante
CTL, inducida por CTL inducidos por péptido-c-met(SEQ ID n.º 1), Fig. 3a-d, o péptido-adipofilina (SEQ
ID n.º 2), Fig. 3e-f;
Fig. 4a-c ensayos de inhibición de lisis con células tumorales
51Cr
marcadas con y células T2 no marcadas,
sensibilizadas con el péptido, mediante CTL inducidos
por el péptido-c-Met (SEQ ID n.º 1), Fig. 4a+b o
péptido-adipofilina (SEQ ID n.º 2), Fig. 4c;
Fig. 5a+b la lisis de DC autólogas, transfectadas con ARN del
tumor, mediante CTL inducidos por el péptido-c-met
(SEQ ID n.º 1), Fig. 5a, o el péptido-adipofilina (SEQ
ID n.º 2), Fig. 5b;
Fig. 6 los CTL autólogos específicos de adipofilina inducidos
in vitro reconocen las células tumorales de un
paciente con leucemia linfática crónica, pero no
células B o células dendríticas autólogas.
5 Ejemplo 1
El departamento de urología de la Universidad de Tubinga
facilitó dos muestras de pacientes que presentaban tumor de
células del riñón confirmado histológicamente. Ninguno de los
10 pacientes había recibido tratamiento preoperatorio. El paciente
n.º 1 (en adelante, RCC01) presentaba la siguiente tipificación
HLA: HLA-A*02 A*68 B*18 B*44; el paciente n.º 2 (en adelante,
RCC13), HLA-A*02 A*24 B*07 B*40.
15 Las muestras de tumor sometidas a choque térmico se procesaron
como se describe en Schirle, M. y col. (Identification of tumorassociated MHC class I ligands by a novel T cell-independent
approach, 2000, «European Journal of Immunology», 30:2216-2225).
Los péptidos se aislaron con protocolos estándar mediante el uso
20 del anticuerpo monoclonal W6/32, específico para la molécula HLA
de clase I, o del anticuerpo monoclonal BB7.2, específico para
HLA-A2. Barnstable, C.J. y col. (Production of monoclonal
antibodies to group A erythrocytes, HLA and other human cell
surface antigens-new tools for genetic analysis, 1978, «Cell»,
25 14:9-20) y Parham, P. & Brodsky, F.M. (Partial purification and
some properties of BB7.2. A cytotoxic monoclonal antibody with
specificity for HLA-A2 and a variant of HLA-A28, 1981, «Hum.
Immunol.», 3:277-299) describen la preparación y uso de estos
anticuerpos.
Los péptidos obtenidos a partir del tejido tumoral del paciente
RCC01 se separaron mediante HPLC en fase invertida (sistema
SMART, µRPC C2/C18 SC 2.1/19, Amersham Pharmacia Biotech) y las
fracciones obtenidas se analizaron mediante nano espectrometría
de masas ESI. Se procedió como se describe en Schirle, M. y col,
- Identification
- of tumor-associated MHC class I ligands by a
- novel
- T cell-independent approach, 2000, «Eur ope an Journal of
- Immunology», 30:2216-2225.
Los péptidos obtenidos a partir de tejido tumoral del paciente
RCC13 se identificaron, como se ha mencionado, mediante LC MS
capilar, pero con ligeras modificaciones: 100 µl de muestra se
cargaron, desmineralizaron y preconcentraron en una precolumna
de 300 µm * 5 mm C18 µ (LC Packings). El disolvente y la muestra
se administraron con una bomba de inyección (PHD 2000, Harvard
Apparatur, Inc.) con una inyección impermeabilizada de 100 µl
(1710 RNR, Hamilton) a una velocidad de 2 µl/min. Para la
separación de los péptidos se conectó una columna de
preconcentración a 75 µm * 250 mm C-18 (LC Packings).
Finalmente, se efectuó un gradiente binario con 25-60% B en 70
min, en el que se redujo la tasa de flujo de 12 µl/min a,
aproximadamente, 300 µm/min, mediante el uso de una conexión TEE
(ZT1C, Valco) y una columna de 300 µm * 150 mm C-18.
Con el fin de asegurar que el sistema estaba libre de péptidos
sobrantes, se realizó una medición de una muestra vacía. Se
efectuaron fragmentaciones en línea, como se ha descrito, y los
espectros de los fragmentos fueron analizados manualmente. Los
análisis de las bases de datos (NCBInr, EST) se efectuaron con
MASCOT (http://www.matrixscience.com).
5
10
15
20
25
30
18
tumoral del paciente RCC01
En la tabla 1 adjunta se presentan los ligandos unidos a HLAA*02, HLA-A*68, HLA-B*18 o HLA-B*44. Los péptidos que estaban
asociados a HLA-A*02 presentan el motivo peptídico específico de
alelo: así, en la posición 2 había leucina, valina, isoleucina,
alanina o metionina y en el C-terminal, leucina, valina
isoleucina o alanina. La mayoría de los ligandos procedían de
las llamadas proteínas de mantenimiento, aunque también se
identificaron ligandos de proteínas asociados a tumores.
Los ligandos asociados a HLA-A*68 se identificaron por sus
aminoácidos de anclaje treonina, isoleucina, valina, alanina o
leucina en la posición 2 y arginina o lisina en el C-terminal.
Esto señalaba hacia el subtipo HLA-A*6801. Entre los péptidos
asociados a HLA-A*68 se incluyeron dos ligandos de adipofilina,
MTSALPEIQK y MAGDIYSVFR, además del ETIPLTAEKL procedente de
ciclina D1 asociada a tumor. De la anexina II procedía el
péptido TIVNILTNR. Esta proteína se presenta como inmunógena con
respecto a las moléculas MHC de clase II en pacientes con
melanoma (véase Heinzel y col,. The self peptide annexin II [208
-223] presented by dendritic cells sentisizes autologous CD4+ T
lymphocytes to recognize melanoma cells, 2001, «Cancer Immunol.
Immunother.» 49:671-678). Los otros ligandos presentaban ácido
glutamínico en la posición 2, que es un aminoácido de anclaje
- para
- el subtipo HLA-B*44. El motivo peptídico del HLA-B*18
- todavía
- no se conoce, por lo que los ligandos de estas dos
- moléculas HLA-B no se pueden distinguir.
También para este tejido tumoral se pudieron identificar los
mismos ligandos que se identificaron para el paciente RCC01 y
los que procedían del proto-oncogén met (c-met) y la queratina
18. Eran los péptidos con SEQ ID n.º 1 y 3. Además, se pudieron
obtener otros ligandos de este tejido tumoral. De esta forma se
identificó, por ejemplo, un ligando procedente de la
5 nicotinamida-N-metiltransferasa (NNMT), un gen que en más de 95%
de todos los tumores de riñón aparece sobreexpresado. Además, se
solaparon otros ligandos con el repertorio de péptidos de RCC01.
1.6. Comprobación de los linfocitos T específicos de queratina 18
en el repertorio normal de linfocitos T CD8+
10 Las células mononucleares de sangre periférica de pacientes
sanos se tiñeron con tetrámeros de HLA-A*0201, contruidos con
péptidos de adipofilina, queratina 18 o proto-oncogén met (cmet): Para la preparación de los tetrámeros se constituyeron
moléculas HLA-A*0201 recombinantes in vitro con los péptidos
15 SVASTITGV (SEQ ID n.º 2, adipofilina), ALLNIKVKL (SEQ ID n.º 3,
queratina 18) o YVDPVITSI (SEQ ID n.º 1, proto-oncogén met (cmet), se limpiaron con filtrado de gel, se biotinilaron y se
mezclaron con estreptavidina para el ligado de los monómeros.
De forma sorprendente, se encontró una población significativa
20 de linfocitos T CD8+ específica para la queratina 18 en cuatro de
22 pacientes sanos. En la figura 1 se muestran los resultados
del teñido doble mediante representación de puntos, en donde la
fila central muestra los resultados del teñido con queratina 18.
Entre el 0,02% y el 0,2% de los linfocitos T CD8+ era específico
25 para la queratina 18. En la fila inferior de la representación
de puntos se puede apreciar que esta unión era específica del
tetrámero de queratina 18.
Ejemplo 2
Con el fin de analizar la presentación de los péptidos con la
SEQ ID n.º 1 (YVDPVITSI) (fragmento peptídico del proto-oncogén
c-met) y la SEQ ID n.º 2 (fragmento peptídico de la adipofilina)
mediante células tumorales y el reconocimiento del péptido
mediante CTL, se indujeron CTL in vitro específicos del péptido
c-met (péptido con SEQ ID n.º 1) y CTL específicos del péptido
de adipofilina (SEQ ID n.º 2). Para ello se utilizaron células
dendríticas (DC) procedentes de células mononucleares de sangre
periférica (PBMC) de donantes HLA-A*02+ sanos.
Las células dendríticas se aislaron de PBMC de sangre heparinizada mediante centrifugación en gradiente de densidad Ficoll/Paque (Biochrom, Berlín, Alemania). La sangre heparinizada se obtuvo a partir de preparaciones de capa de leucocitos de donantes sanos del banco de sangre de la Universidad de Tubinga. Las células se colocaron en placas de 6 pocillos (Falcon, Heidelberg, Alemania) (1 x 107 células / 3 ml por pocillo) en medio RP10 (RPMI 1640, complementado con un 10% de suero fetal de ternero inactivado por calor y con antibióticos). Tras una incubación de 2 horas a 37 ºC y con un 5% de CO2, se quitaron las células no adheridas y se cultivaron en medio RP10 los monocitos adheridos. Se añadieron al medio las siguientes citocinas: GM-CSF humano recombinante (factor estimulante de colonias granulocito-macrófago; Leukomax, Novartis; 100 ng/ml), interleucina IL-4 (R&D Systems, Wiesbaden, Alemania; 1000 IU [ml]) y TNF-α (factor α de necrosis tumoral) (R&D Systems, Wiesbaden, Alemania; 10 ng/ml).
Por ejemplo, se sintetizaron dos péptidos unidos a HLA-A*02 (c-
Met [SEQ ID n.º 1, YVDPVITSI] o adipofilina [SEQ-ID n.º 2,
SVASTITGV], como se identificaron los mencionados anteriormente)
mediante la utilización de grupos protectores F-moc (9Fluorenilmetiloxicarbonilo) en un sintetizador de péptidos
(432A, Applied Biosystems, Weiterstadt, Alemania) y se
analizaron mediante HPLC en fase invertida y espectrometría de
masas. De esta forma, se pudieron preparar suficientes
cantidades del péptido identificado.
2.3. Inducción de una respuesta de CTL específica de antígeno
mediante la aplicación de péptidos sintéticos restringidos a
HLA-A*02
Para la inducción de CTL se sensibilizaron durante 2 horas las
DC obtenidas en el paso 2.1 (5 x 105) con los péptidos obtenidos
en el paso 2.2. con SEQ ID n.º 1 o SEQ ID n.º 2, cada uno con 50
µg/ml, se lavaron y se incubaron con 2,5 x 106 PBMC autólogas en
medio RP10. Después de 7 días de incubación, las células se
volvieron a estimular con PBMC autólogas sensibilizadas con
péptidos. Los días 1, 3 y 5 se añadió 1 ng/ml de interleucina
IL-2 (R&D Systems) recombinante humana. La actividad citotóxica
de los CTL inducidos de esta manera se examinó el 5º día, tras
la última reestimulación , mediante un ensayo estándar de
liberación de 51Cr (véase más abajo, en 2.4 [ensayo CTL]).
Para los ensayos de CTL se utilizaron como células diana células tumorales, células sensibilizadas con péptido y de distintas líneas celulares y DC autólogas. Las células sensibilizadas con péptido se sensibilizaron durante 2 horas con 50 µg/ml de péptido (SEQ ID n.º 1 o SEQ ID n.º 2). Todas las células diana se marcaron en medio RP10 (RPMI 1640, complementado con un 10 % de suero fetal de ternero inactivado por calor y con antibióticos) durante 1 hora a 37 °C con [51Cr]cromato de sodio
5
10
15
20
25
30
22
(51Cr). Finalmente, se repartieron 104 células por pocillo en una
placa de 96 pocillos con suelo redondeado. Se añadieron
distintas cantidades de CTL hasta alcanzar un volumen de 200 µl,
con una incubación final de 4 horas a 37 ºC. Después se
recogieron los resultados (50 µl/pocillo) y se hizo un recuento
en un contador de placas beta. El porcentaje de la lisis
específica se calculó de la siguiente forma: 100 x (liberación
experimental – liberación espontánea / liberación máxima –
liberación espontánea). La liberación espontánea y la liberación
máxima se fijaron en presencia de medio o de Triton X-100 al 2%.
a) Actividad citotóxica de los CTL frente a DC sensibilizadas
por péptidos
En la figura 2 se muestran los resultados del ensayo de
Cr51
liberación de (véase el epígrafe 2.4. más abajo) con
referencia a la actividad citotóxica de CTL inducidos (véase el
epígrafe 2.3. más abajo) frente a células T2 o dendríticas. La
línea celular T2 es HLA-A*02+ y carente de TAP (transportador
asociado al procesamiento antigénico); (los transportadores de
- péptidos
- TAP transportan fragmentos peptídicos de un antígeno
- proteico
- desde el citosol hasta el retículo endopl asmático,
- donde se asocia a moléculas MHC).
En las figuras 2a y 2b se muestra la actividad citotóxica de los
CTL, inducidos mediante la utilización del péptido con la SEQ ID
n.º 1, frente a células T2 y dendríticas. Ambos tipos de célula
fueron previamente sensibilizados con el péptido c-met con SEQ
ID n.º 1 (cuadrícula rellena de negro) o con un péptido
irrelevante (Survivin [Sv]; ELTLGEFLKL; SEQ ID n.º 80) o VIH
(ILKEPVHGV; Pol. péptido HIV-1 con transcripción inversa,
posición de los ácidos nucleicos 476-484; SEQ ID n.º 81). En las
figuras 2c y 2d se muestra la actividad citotóxica de los CTL,
inducidos mediante la utilización del péptido con SEQ ID n.º 2,
frente a células T2 y dendríticas, que previamente fueron
sensibilizadas con el péptido de adipofilina con SEQ ID n.º 2.
La lisis específica reflejada en la liberación de 51Cr se muestra
en las figuras 2a a 2d y en los diagramas de lisis de CTL de las
figuras 3 a 5, frente a diferentes proporciones de células
efectoras (CTL) y células diana (células marcadas con 51Cr, para
lisar).
Como se puede ver en las figuras 2a a 2d, se pudo mostrar, con
una línea celular de CTL obtenida tras 2 semanas de
reestimulación, una destrucción de las células específica de
antígeno. Sólo se destruyeron, mediante una cantidad en aumento
de CTL, las células que presentaban el péptido de c-met con SEQ
ID n.º 1 (figuras 2a y 2b) o el péptido de adipofilina con SEQ
ID n.º 2 (figuras 2c y 2d) (véanse en las figuras 2a a 2d las
curvas correspondientes con las cuadrículas en negro). Las
células de control cargadas con péptidos irrelevantes no fueron
destruidas (las curvas con cuadrículas vacías). De esta forma,
se pudo mostrar la especificidad de la actividad citolítica.
b) Actividad citotóxica de CTL frente a líneas celulares de
tumor
En una etapa posterior, se volvió a utilizar un ensayo de
liberación de 51Cr para evaluar si los CTL –que son específicos
para el péptido de c-met con SEQ ID n.º 1 o para el péptido de
- adipofilina
- con SEQ ID n.º 2– reconocen y lisan células
- tumorales
- que expresan endógen amen te el proto-o ncogén c-met o
- adipofilina.
5
10
15
20
25
30
24
Para ello se aplicaron las siguientes líneas celulares HLA-A*02
positivas marcadas con 51Cr: HCT 116 (cáncer de intestino;
obtenida de el Prof. G. Pawelec, Tubinga, Alemania), A 498, MZ
1257 y MZ 1774 (carcinoma de células renales; obtenida de el
Prof. A. Knuth, Fráncfort, Alemania), MCF-7 (cáncer de mama;
adquirida de la ATCC, American Type Culture Collection), Mel
1479 (melanoma; obtenida de el Prof. G. Pawelec, Tubinga,
Alemania) y U 266 (mieloma múltiple; obtenida de el Prof. G.
Pawelec, Tubinga, Alemania). Estas líneas celulares expresan el
proto-oncogén c-met y la adipofilina como estructuras diana
(targets).
Las líneas celulares B Croft (VEB [virus de Epstein-Barr]); HLAA*02+; obtenida de O.J. Finn, Pittsburgh, EUA) y SK-OV-3 (tumor
ovárico; HLA-A*03+; obtenida de O.J. Finn, Pittsburgh, EUA) se
utilizaron en los análisis como controles negativos. Las células
K 562 (que se pueden obtener, por ejemplo, en la Deutschen
Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, DSMZ; ACC 10) se
utilizaron para determinar la actividad de las células asesinas
naturales (NK), ya que esta línea celular está altamente
sensibilizada frente a estas células asesinas.
Todas las líneas celulares se cultivaron en medio RP10 (RPMI
1640, complementado con un 10% de suero fetal de ternero
inactivado por calor y antibióticos).
Con las líneas celulares de tumor mencionadas anteriormente y
los CTL inducidos como se describe en el epígrafe 2.3, se
efectuaron los ensayos de liberación de 51Cr (véase el epígrafe
2.4).
Las figuras 3a a 3f muestran los resultados de estos ensayos de
CTL: en las figuras 3a a 3d se muestran los CTL inducidos
mediante la utilización del péptido de c-met con SEQ ID n.º 1;
5
10
15
20
25
30
25
en las figuras 3e y 3f se muestran los CTL inducidos mediante la
utilización del péptido de adipofilina con SEQ ID n.º 2.
Como se puede ver en las figuras 3a a 3f, los CTL, específicos
para el péptido c-met con SEQ ID n.º 1 (Fig. 3a a 3d) o para el
péptido de adipofilina con SEQ ID n.º 2 (Fig. 3e y 3f), lisaron
de forma eficaz células tumorales que expresaban tanto HLA-A*02
como c-met o adipofilina (también en la Fig. 3a la línea celular
HCT 116, en la Fig. 3b la línea celular A 498, en la Fig. 3c las
líneas celulares MZ 1257 y MEL 1479 y en la Fig. 3d las líneas
celulares MCF-7 y U 266; en la Fig. 3e las líneas celulares A
498, U 266 y MCF-7, en la Fig. 3f las líneas celulares MZ 1774,
Mel 1479 y MZ 1257). La lisis específica se midió –como se dio
anteriormente en el epígrafe 2.4.– mediante la liberación de
51Cr. Por el contrario, la línea celular de control SK-OV-3 (HLAA-*02-negativa) no fue lisada por los CTL inducidos con el
péptido con SEQ ID n.º 1 ni por los CTL inducidos por el péptido
con SEQ ID n.º 2. Esto demuestra que ambos péptidos deben ser
presentados en relación con las moléculas HLA-A*02 en las
células tumorales, con el fin de lisar las células diana de
forma efectiva. Además, de esta forma se comprobó la
especificidad antigénica y la restricción de MHC de los CTL.
Además, los CTL inducidos in vitro por el péptido con SEQ ID n.º
1 no reconocieron la línea celular K562 (véanse las Fig. 3a, 3b
y 3d), lo que demuestra que la actividad citotóxica no es
proporcionada por células asesinas naturales (NK).
c) Ensayos de inhibición
Con el fin de seguir verificando la especificidad antigénica y
la restricción de MHC de los CTL inducidos in vitro, se
efectuaron ensayos de inhibición con líneas celulares de
inhibidores no marcadas con 51Cr (fríos).
Con ello se analizó la capacidad de las líneas celulares
sensibilizadas con péptidos para inhibir o competir con la lisis
de células tumorales. Para ello se aplicó un exceso de inhibidor
(es decir, de células sensibilizadas no marcadas). La proporción
del inhibidor (células sensibilizadas con péptidos) y la diana
(células tumorales) fue de 20:1. En la lisis de las líneas
celulares del inhibidor no se pudo liberar 51Cr, ya que las
líneas celulares del inhibidores no estaban marcadas.
Como inhibidor se aplicó la línea celular T2 (HLA-A*02;
deficiente de TAP; véase el epígrafe 2.5.a). La línea celular T2
se sensibilizó antes de cada ensayo con los péptidos relevantes
(SEQ ID n.º 1 o 2) o con un péptido de control irrelevante
(Survivin [Sv], SEQ ID n.º 80)
Los resultados de estos ensayos se muestran en las figuras 4a a
4c: en las figuras 4a y 4b se aplicaron CTL que fueron inducidos
con el péptido de c-met con SEQ ID n.º 1; en la figura 4c, CTL
que fueron inducidos por el péptido de adipofilina con SEQ ID
n.º 2.
En las figuras 4a y 4b se evaluó la lisis de las líneas
celulares U 266 y A 498 marcadas con 51Cr, sin línea celular de
inhibidor (cada curva con cuadrículas negras); con la línea
celular T2 del inhibidor, sensibilizada con un péptido
irrelevante (Survivin; SEQ ID n.º 80; control negativo, las
curvas con los triángulos rellenos); y con la línea celular T2
del inhibidor, sensibilizada con el péptido de c-met con SEQ ID
n.º 1 (curvas con los rombos en blanco).
Sin la existencia de las células del inhibidor, se observó una
lisis de las células tumorales mediante CTL (véanse en las
figuras 4a a 4d las curvas con las cuadrículas rellenas de
negro). Como se deduce de las figuras 4a y 4b, con un exceso de
5
10
15
20
25
30
27
blanco inhibidor no tuvo lugar la lisis de las células tumorales
(y por lo tanto, la liberación de 51Cr), siempre que el blanco
inhibidor estaba sensibilizado con el péptido c-met con SEQ ID
n.º 1 (véanse las curvas con los rombos en blanco). La actividad
de los CTL se orientó hacia el exceso de células T2 sin marcar,
de forma que se lisaron éstas, y no las células tumorales. Las
células T2, sensibilizadas con un péptido irrelevante (Survivin;
- SEQ
- ID n.º 80), no pudieron inhibir la lisis de las células
- tumorales
- por los CTL, de forma que se pudo medir el 51Cr
- liberado
- (véanse en las figuras 4a y 4b las curvas con los
- triángulos rellenos de negro).
Se pudo observar algo parecido al utilizar CTL inducidos por la
aplicación del péptido de adipofilina con SEQ ID n.º 2 (véase la
figura 4c):
La restricción MHC y la especificidad antigénica de la actividad
citotóxica, transmitida a través de los CTL inducidos por
adipofilina, pudo confirmarse mediante la utilización de un
anticuerpo monoclonal específico de HLA-A*02 y en un ensayo de
inhibición con un inhibidor sin marcar (frío): Los resultados de
este experimento se muestran en la figura 4c. Las células
tumorales A 498 se bloquearon mediante la adición del anticuerpo
específico de HLA-A*02 (anticuerpo monoclonal BB7.2, IgG2b,
obtenido de S. Stefanovic, Tubinga), de forma que no se lisaron
por la adición de CTL y no se liberó 51Cr (véase en la figura 4c
la curva con símbolos de triángulos en blanco). Como control se
utilizó un anticuerpo inespecífico que no bloqueaba la molécula
HLA-A*02 (ChromPure Maus IgG, Dianova, Alemania; véase en la
Fig. 4c la curva con las cuadrículas rellenas). Para estos
experimentos de inhibición, se incubaron las células en las
placas de 96 pocillos durante 30 min. con 10 µg/ml de
anticuerpos.
5
10
15
20
25
30
28
Además, se demostró que la línea celular T2 de competición, que
se sensibilizó con el péptido irrelevante Survivin con SEQ ID
n.º 80 (T2/SV), no pudo inhibir la lisis de la línea celular
tumoral A 498 producida por los CTL (véase en la figura 4c la
curva con los círculos en negro), pero que la línea celular del
inhibidor T2 (T2/AD) sensibilizada con el péptido de adipofilina
con SEQ ID n.º 2 pudo inhibir la lisis de la línea celular del
tumor, de forma que, al final, no se pudo medir ninguna
liberación de 51Cr (véase en la figura 4c la curva con los
símbolos x).
d) Lisis específica de DC transfectadas
En un paso posterior, se analizó la actividad citotóxica de los
CTL en un experimento autólogo. Para ello se utilizaron DC
autólogas, obtenidas de la misma PBMC que la utilizada para la
inducción de CTL (véase el epígrafe 2.2.), como células diana.
Antes de efectuar los ensayos de CTL se realizó la
electroporación de las DC con ARN, que, o bien se aisló
anteriormente de líneas celulares de tumor o bien mostraba ARN
de control (EGFP-ARN transcrito in vitro [enhanced Green
fluorescent Protein-RNA]; plásmido utilizado: pSP64 Poly(A)
EGFPII, obtenido de Van Tendeloo, Amberes, Bélgica). El ARN
completo se aisló de las células tumorales con el kit QIAGEN
Rneasy Mini (QIAGEN, Hilden, Alemania) conforme a los datos del
fabricante. La cantidad y pureza del ARN se fijó
fotométricamente y se guardó en partes alícuotas a -80 ºC.
Antes de la electroporación el sexto día, se lavaron DC
inmaduras dos veces con medio X-VIVO 20 sin suero (BioWhittaker,
Walkersville, EUA) y se volvieron a suspender en una
concentración final de 2 x 107 células/ml. Finalmente, se
mezclaron 200 µl de la suspensión celular con 10 µg del ARN
total y se sometieron a electroporación en una cubeta de 4 mm
mediante Easyject PlusTM (Peqlab, Erlangen, Alemania)
(Parámetros: 300 V, 150 µF, 1540 �, tiempo de pulsación: 231 ms). Después de la electroporación, las células se traspasaron de inmediato a medio RP10 y se devolvieron al incubador. Más del 80% de las células eran viables tras la electroporación.
Los resultados de estos experimentos se muestran en las figuras
5a y 5b. En la figura 5a se aplicaron CTL inducidos mediante la
utilización del péptido c-met con SEQ ID n.º 1; en la figura 5b
se aplicaron CTL inducidos mediante la utilización del péptido
de adipofilina con SEQ ID n.º 2.
Tras efectuarse el ensayo de CTL con CTL inducidos por el
péptido de c-met con SEQ ID n.º 1 (véase el epígrafe 2.4.), se
pudo observar una lisis específica de DC, electroporadas con ARN
de líneas celulares de tumor que expresaban c-met (A 498 y MCF7) (véanse en la figura 5a las curvas con los símbolos en
negro). Por el contrario, las DC que fueron electroporadas con
ARN de la línea celular tumoral Croft que no expresaba el c-met
no fueron lisadas (véase la curva con los rombos en blanco).
Los CTL inducidos por el péptido de adipofilina con SEQ ID n.º
2, lisaron las DC, que fueron electroporadas con ARN de la línea
celular A-498 que expresaba adipofilina (véase en la figura 5b
la curva con los triángulos en negro). Además, se lisaron DC que
fueron sensibilizadas con el péptido de adipofilina con SEQ ID
n.º 2 (véase en la figura 5b la curva con los rombos en negro).
Por el contrario, las DC que fueron electroporadas con el
(EGFP)ARN de control no se lisaron (véase en la figura 5b la
curva con los triángulos en blanco).
Esto demuestra que –después de la transfección de las DC con ARN
de células tumorales positivas de c-met o adipofilina– los
péptidos identificados, es decir, el péptido de c-met con SEQ ID
5
10
15
20
25
30
30
n.º 1 y el péptido de adipofilina con SEQ ID n.º 2 fueron
procesados y presentados.
e) Inducción de CTL específicos de adipofilina en un paciente
con leucemia linfática crónica
En otro experimento, se generaron, a partir de PBMC de un
paciente HLA-A-*0201+ con leucemia linfática crónica (CLL) CTL
específicos para el péptido de adipofilina con SEQ ID n.º 2. El
paciente se encontraba en remisión tras un tratamiento con
fludarabina. Además, se aplicaron en un ensayo linfocitos CLL
autólogos primarios y DC de dicho paciente como blancos marcados
con 51Cr, en el que se transmitió una liberación de 51Cr mediante
los CTL inducidos por péptidos. Como se muestra en la figura 6,
tanto las DC autólogas de este paciente, que se sensibilizaron
con el péptido de adipofilina con SEQ ID n.º 2 (DC+AD), como los
linfocitos CLL autólogos (linfocitos CLL) fueron lisados por los
CTL inducidos por el péptido. Por el contrario, las DC,
sensibilizadas con el péptido irrelevante Survivin con SEQ ID
n.º 80, no fueron lisadas (DC+SV). Los linfocitos B no malignos
y la línea celular K 562 tampoco fueron lisados por los CTL.
La especificidad de la respuesta de los CTL se comprobó en un
ensayo de inhibición del blanco, en el que se aplicó como
células del inhibidor la línea celular T2 (véase más arriba),
que estaba sensibilizada con el péptido de adipofilina con SEQ
ID n.º 2 o con el péptido irrelevante Survivin con SEQ ID n.º
80. Los CTL inducidos mediante la utilización del péptido de
adipofilina con SEQ ID n.º 2 también lisaron aquí las líneas
celulares del inhibidor existentes en exceso, que fueron
sensibilizadas con el péptido relevante con SEQ ID n.º 2, de
51Cr
forma que las células tumorales marcadas con no fueron
lisadas en este caso (véase en la figura 6 la curva con las
casillas en blanco).
En resumen, los inventores pueden demostrar que los péptidos
identificados producen sustancias muy prometedoras en la
inmunoterapia de una variedad de enfermedades (tumorales).
Tabla 1
- Secuencia
- Posición/Tipo de gen N.º de SEQ ID n.º
- reg.
- Paciente RCC01 HLA-A*02
- 1. YVDPVITSI
- 654-662 met proto-oncogen J02958 SEQ ID n.º 1
- 2. SVASTITGV
- 129-137 adipose differentiationrelated protein X97324 SEQ ID n.º 2
- 3. ALLNIKVKL
- 365-373 keratin 18 M26326 SEQ ID n.º 3
- 4. ALFDGDPHL
- 1-9 KIAA0367 AB002365 SEQ ID n.º 4
- 5. RLLDYVVNI
- 679-687 hypothetical protein FLJ20004 AB040951 SEQ ID n.º 5
- 6. ALANGIEEV
- 101-109 apolipoprotein L, 3 AY014906 SEQ ID n.º 6
- 7. QLIDKVWQL
- 593-601 SEC14 (S.cerevisiae)-like 1 D67029 SEQ ID n.º 7
- 8. ALSDLEITL
- 389-397 mitogen inducible 2 Z24725 SEQ ID n.º 8
- 9.
- 10.
- 11.
- 12.
- 13.
- 14.
- 15.
- 16.
- 17.
- 18.
- 19.
- ILDTGTIQL
- 174-182 kidneyand liverspecific gene
- SLLGGDVVS
- 27-36
- V
- delta sleep inducing peptide, immunoreactor
- FLDGNELTL
- 167-175
- chloride intracellular
- channel 1
- NLLPKLHIV
- 179-187
- chloride intracellular
- channel 1
- ALASHLIEA
- 507-515
- EH-domain containing 2
- SLYGGTITI
- 296-304
- hypothetical protein FLJ11189
- FLLDKKIGV
- 218-226
- chaperonin containing TCP1, subunit 2 (beta)
- FLDGNEMTL
- 178-186
- chloride intracellular
- channel 4
- AIVDKVPSV
- 147-155
- coat-protein gamma-cop
- DVASVIVTK
- 241-250
- L
- signal recognition particle 54kD
- LASVSTVL
- 130-137
- hemoglobin, alpha 2
AB013094
AF153603
U93205
U93205
AF181263
AK000697
AF026166
AF097330
AF100756
U51920
AF230076
SEQIDn.º 9
SEQ ID n.º10
SEQ ID n.º11
SEQ ID n.º12
SEQ ID n.º13
SEQ ID n.º14
SEQ ID n.º15
SEQ ID n.º16
SEQ ID n.º17
SEQ ID n.º18
SEQ ID n.º19
- 20.
- 21.
VMAPRTLVL
LLFDRPMHV
HLA-A*68
- 22.
- 23.
- 24.
- 25.
- 26.
- 27.
- 28.
- 29.
- 30.
MTSALPIIQ
K
MAGDIYSVF
R
ETIPLTAEK
L
DVMVGPFKL
R
TIIDILTKR
TIVNILTNR
TIIDIITHR
SIFDGRVVA
K
STIEYVIQR
3-11
HLA-A
267-275
hnRNP M
62-71
adipose differentiationrelated protein
349-358
adipose differentiationrelated protein
115-124
cyclin D1/PRAD1
934-943
A kinase (PRKA) anchor
protein 2
64-72
annexin A1
55-63
annexin A2
385-393
annexin A6
107-116
putative membrane protein
115-123
Sec23 (S. cerevisiae)
homolog B
- SEQ ID n.º20
- L03532
- SEQ ID n.º21
- X97324
- SEQ ID n.º22
- X97324
- SEQ ID n.º23
- X59798
- SEQ ID n.º24
- AJ303079
- SEQ ID n.º25
- X05908
- SEQ ID n.º26
- BC001388
- SEQ ID n.º27
- J03578
- SEQ ID n.º28
- AB020980
- SEQ ID n.º29
- BC005032
- SEQ ID n.º30
- 31.
- ELIKPPTIL R 132-141 adaptor-rela ted prot ein AF092092 SEQ ID n.º31
- 32.
- EIAMATVTALR complex 3 248-258 aldolase A, fructo seX12447 SEQ ID n.º32
- 33.
- ETIGEILKK biphosphate 95-103 hnRNP K BC000355 SEQ ID n.º33
- 34.
- SLADIMAKR 86-94 ribosomal pr otein L24 BC000690 SEQ ID n.º34
- HLA-B*44 o HLA-B*18
- 35.
- EEIAFLKKL 229-237 M14144 SEQ ID n.º35
- vimentin
- 36.
- DEAAFLERL 92-100 M64110 SEQ ID n.º36
- caldesmon 1
- 37.
- DEMKVLVL 545-552 M96803 SEQ ID n.º37
- spectrin,
- beta, n on
- erythrocytic 1
- 38.
- DEVKFLTV 191-198 M82809 SEQ ID n.º38
- annexin A4
- 39.
- NENSLFKSL 935-943 D21260 SEQ ID n.º39
- clathrin,
- he avy
- polypeptide (Hc)
- 40.
- DEFKVVVV 373-380 coat protein, gamma-cop AF100756 SEQ ID n.º40
- 41.
- EEVKLIKKM 137-145 M11147 SEQ ID n.º41
ferritin, light
polypeptide
- 42.
- DEVKLPAKL 158-166
- polymerase I and transcript release factor
- 43.
- TERELKVAY 637-645
- hypothetical protein FLJ20004
- 44.
- NEFSLKGVD 86-95
- F
- ets-1
- 45.
- NEQDLGIQY 169-177 catenin alpha 1
- 46.
- EERIVELF 306-313
- signal transducer and activator of
- transcription 3
- 47.
- EEIREAFRV 84-93
- F
- calmodulin 3
- 48.
- DEYIYRHFF 344-352
- cell cycle progression 8 protein
- 49.
- DELELHQRF 308-316 adenovirus 5 E1A binding protein
- 50.
- SEVKFTVTF 80-88
- galectin 2
- 51.
- IETIINTF 12-19
- calgranulin B
- 52.
- KENPLQFKF 61-69/72-80 villin 2
- (ezrin)/(radixin)
- AF312393
- SEQ ID n.º42
- AB040951
- SEQ ID n.º43
- J04101
- SEQ ID n.º44
- D13866
- SEQ ID n.º45
- BC000627
- SEQ ID n.º46
- J04046
- SEQ ID n.º47
- AF011794
- SEQ ID n.º48
- X86098
- SEQ ID n.º49
- M87842
- SEQ ID n.º50
- M26311
- SEQ ID n.º51
- J05021/
- SEQ ID n.º52
- L02320
- 53.
- DEVRTLTY 41-48 hnRNP methyltransferase, S. cerevisiae-like 2 Y10807 SEQ ID n.º53
- 54.
- GEAVVNRVF 43-51 large multifunctional protease 2, LMP2 Z14977 SEQ ID n.º54
- 55.
- EEVLIPDQK Y 385-394 F-box and leucine-rich AF126028 SEQ ID n.º55
- repeat protein 3A
- 56.
- DEGRLVLEF 163-171 sterol O-acyltransferase 1 L21934 SEQ ID n.º56
- 57.
- DEVELIHF 838-845 chromatin-specific transcription elongation factor AF152961 SEQ ID n.º57
- 58.
- VEVLLNYAY 83-91 NS1-binding protein AF205218 SEQ ID n.º58
- 59.
- TENDIRVMF 120-128 CUG triplet repeat, RNAbinding protein 1 AF267534 SEQ ID n.º59
- 60.
- LEGLTVVY 62-69 coatomer protein complex subunit zeta 1 AF151878 SEQ ID n.º60
- 61.
- NELPTVAF 192-199 hypothetical protein AK001475 SEQ ID n.º61
- 62.
- EEFGQAFSF 77-85 MHC, class II, DP alpha 1 X03100 SEQ ID n.º62
- 63.
- VEAIFSKY 33-40 hnRNP C (C1/C2) M29063 SEQ ID n.º63
- 277-285
- M69181 SEQ ID n.º64
- myosin, heavy polypeptide
- 10, non-muscle
- 206-214
- K01177 SEQ ID n.º65
- aldolase B, fructose
- bisphosphate
- 159-167
- AK025971 SEQ ID n.º66
- hypothetical protein
- FLJ22318
- MHC-I
- SEQ ID n.º67
- 56-63
- BF431469 SEQ ID n.º68
- EST reading frame-1
- frameshift, DDX3 reading
- AF061337 SEQ ID n.º69
- frame +2
- 209-217
- AL132825 SEQ ID n.º70
- transient receptor
- protein 4 associated
- protein
- 2-10
- L26232 SEQ ID n.º71
- phospholipid transfer
- protein
- 72-80
- AA483794 SEQ ID n.º72
- EST
- 325-333
- AK000904 SEQ ID n.º73
- hypothetical protein
- FLJ10042
- 64.
- 65.
- 66.
- 67.
- 68.
HLA-A*02
DERTFHIFY
TEKVLAAVY
VESPLSVSF
SEAGSHTLQ
W
DEGKVIRF
Paciente RCC13
- 69.
- 70.
- 71.
- 72.
- 73.
ALAAVVTEV
TLIEDILGV
ALFGALFLA
VLATLVLLL
TLDDLIAAV
- 74.
- 75.
- 76.
- 77.
YLDNGVVFV
SVFAGVVGV
SLINVGLIS
V
ALADGVQKV
HLA-A*24
- 78.
- 79.
TYGEIFEKF
YYMIGEQKF
- 316-324
- U18299 SEQ ID n.º74
- damage-specific DNA
- binding protein 1 (127kD)
- 581-589
- U58855 SEQ ID n.º75
- guanylate cyclase 1,
- soluble, alpha 3
- 48-57
- BC000476 SEQ ID n.º76
- acidic protein rich in
- leucines
- 176-184
- AF323540 SEQ ID n.º77
- apolipoprotein L, 1)
- 107-115
- AF070652 SEQ ID n.º78
- NADH dehydrogenase
- (ubiquinone) 1, (B14.5b)
- 203-211
- U08021 SEQ ID n.º79
- nicotinamide-n
- methyltransferase
LISTADO DE SECUENCIAS
<110> Immatics Biotechnologies GmbH
- <120>
- Péptidos asociados a tumor unidos a moléculas MHC
- 10
- <130> <160> 4648P102 79
- <170>
- PatentIn version 3.1
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Tyr Val Asp Pro Val Ile Thr Ser Ile
15
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Ser Val Ala Ser Thr Ile Thr Gly Val
15
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Ala Leu Leu Asn Ile Lys Val Lys Leu
15
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Ala Leu Phe Asp Gly Asp Pro His Leu
15
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Arg Leu Leu Asp Tyr Val Val Asn Ile
15
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Ala Leu Ala Asn Gly Ile Glu Glu Val
15
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Gln Leu Ile Asp Lys Val Trp Gln Leu
15
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Ala Leu Ser Asp Leu Glu Ile Thr Leu
15
<210> 9
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Ile Leu Asp Thr Gly Thr Ile Gln Leu
15
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Ser Leu Leu Gly Gly Asp Val Val Ser Val
15 10
<210> 11
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Phe Leu Asp Gly Asn Glu Leu Thr Leu
15
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Asn Leu Leu Pro Lys Leu His Ile Val
15
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Ala Leu Ala Ser His Leu Ile Glu Ala
15
<210> 14
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Ser Leu Tyr Gly Gly Thr Ile Thr Ile
15
<210> 15
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Phe Leu Leu Asp Lys Lys Ile Gly Val
15
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Phe Leu Asp Gly Asn Glu Met Thr Leu
15
<210> 17
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Ala Ile Val Asp Lys Val Pro Ser Val
15
<210> 18
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Asp Val Ala Ser Val Ile Val Thr Lys Leu
15 10
<210> 19
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Leu Ala Ser Val Ser Thr Val Leu
15
<210> 20
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu
15
<210> 21
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Leu Leu Phe Asp Arg Pro Met His Val
15
<210> 22
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Met Thr Ser Ala Leu Pro Ile Ile Gln Lys
15 10
<210> 23
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Met Ala Gly Asp Ile Tyr Ser Val Phe Arg
15 10
<210> 24
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Glu Thr Ile Pro Leu Thr Ala Glu Lys Leu
15 10
<210> 25
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Asp Val Met Val Gly Pro Phe Lys Leu Arg
15 10
<210> 26
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Thr Ile Ile Asp Ile Leu Thr Lys Arg
15
<210> 27
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Thr Ile Val Asn Ile Leu Thr Asn Arg
15
<210> 28
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Thr Ile Ile Asp Ile Ile Thr His Arg
15
<210> 29
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Ser Ile Phe Asp Gly Arg Val Val Ala Lys
15 10
<210> 30
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Ser Thr Ile Glu Tyr Val Ile Gln Arg
15
<210> 31
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Glu Leu Ile Lys Pro Pro Thr Ile Leu Arg
15 10
<210> 32
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Glu Ile Ala Met Ala Thr Val Thr Ala Leu Arg
15 10
<210> 33
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Glu Thr Ile Gly Glu Ile Leu Lys Lys
15
<210> 34
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Ser Leu Ala Asp Ile Met Ala Lys Arg
15
<210> 35
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Glu Glu Ile Ala Phe Leu Lys Lys Leu
15
<210> 36
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Asp Glu Ala Ala Phe Leu Glu Arg Leu
15
<210> 37
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Asp Glu Met Lys Val Leu Val Leu
15
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Asp Glu Val Lys Phe Leu Thr Val
15
<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Asn Glu Asn Ser Leu Phe Lys Ser Leu
15
<210> 40
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Asp Glu Phe Lys Val Val Val Val
15
<210> 41
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Glu Glu Val Lys Leu Ile Lys Lys Met
15
<210> 42
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Asp Glu Val Lys Leu Pro Ala Lys Leu
15
<210> 43
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Thr Glu Arg Glu Leu Lys Val Ala Tyr
15
<210> 44
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Asn Glu Phe Ser Leu Lys Gly Val Asp Phe
15 10
<210> 45
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
Asn Glu Gln Asp Leu Gly Ile Gln Tyr
15
<210> 46
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Glu Glu Arg Ile Val Glu Leu Phe
15
<210> 47
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Glu Glu Ile Arg Glu Ala Phe Arg Val Phe
15 10
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
Asp Glu Tyr Ile Tyr Arg His Phe Phe
15
<210> 49
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
Asp Glu Leu Glu Leu His Gln Arg Phe
15
<210> 50
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Ser Glu Val Lys Phe Thr Val Thr Phe
15
<210> 51
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Ile Glu Thr Ile Ile Asn Thr Phe
15
<210> 52
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Lys Glu Asn Pro Leu Gln Phe Lys Phe
15
<210> 53
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 53
Asp Glu Val Arg Thr Leu Thr Tyr
15
<210> 54
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
Gly Glu Ala Val Val Asn Arg Val Phe
15
<210> 55
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 55
Glu Glu Val Leu Ile Pro Asp Gln Lys Tyr
15 10
<210> 56
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
Asp Glu Gly Arg Leu Val Leu Glu Phe
15
<210> 57
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
Asp Glu Val Glu Leu Ile His Phe
15
<210> 58
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
Val Glu Val Leu Leu Asn Tyr Ala Tyr
15
<210> 59
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 59
Thr Glu Asn Asp Ile Arg Val Met Phe
15
<210> 60
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 60
Leu Glu Gly Leu Thr Val Val Tyr
15
<210> 61
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 61
Asn Glu Leu Pro Thr Val Ala Phe
15
<210> 62
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 62
Glu Glu Phe Gly Gln Ala Phe Ser Phe
15
<210> 63
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 63
Val Glu Ala Ile Phe Ser Lys Tyr
15
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 64
Asp Glu Arg Thr Phe His Ile Phe Tyr
15
<210> 65
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 65
Thr Glu Lys Val Leu Ala Ala Val Tyr
15
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 66
Val Glu Ser Pro Leu Ser Val Ser Phe
15
<210> 67
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 67
Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln Trp
15 10
<210> 68
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 68
Asp Glu Gly Lys Val Ile Arg Phe
15
<210> 69
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 69
Ala Leu Ala Ala Val Val Thr Glu Val
15
<210> 70
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 70
Thr Leu Ile Glu Asp Ile Leu Gly Val
15
<210> 71
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 71
Ala Leu Phe Gly Ala Leu Phe Leu Ala
15
<210> 72
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 72
Val Leu Ala Thr Leu Val Leu Leu Leu
15
<210> 73
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 73
Thr Leu Asp Asp Leu Ile Ala Ala Val
15
<210> 74
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 74
Tyr Leu Asp Asn Gly Val Val Phe Val
15
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 75
Ser Val Phe Ala Gly Val Val Gly Val
15
<210> 76
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 76
Ser Leu Ile Asn Val Gly Leu Ile Ser Val
15 10
<210> 77
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 77
Ala Leu Ala Asp Gly Val Gln Lys Val
15
<210> 78
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 78
Thr Tyr Gly Glu Ile Phe Glu Lys Phe
1 5
<210> 79
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 79
Tyr Tyr Met Ile Gly Glu Gln Lys Phe 1 5
<210> 80
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 80
Glu Leu Thr Leu Gly Glu Phe Leu Lys Leu 1 5 10
<210> 81
<211> 9
<212> PRT
<213> Humanes Immundefizienz Virus
<400> 81
Ile Leu Lys Glu Pro Val His Gly Val 1 5
Claims (15)
- Reivindicaciones
- 1.
- Un péptido asociado a tumor con la secuencia de aminoácidos ALADGVQKV (SEQ ID n.º 77), en donde el péptido tiene la capacidad de unirse a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) humano de clase I.
-
- 2.
- El péptido conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque en N-y/o C-terminal existe otro aminoácido.
-
- 3.
- El péptido conforme a las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque un aminoácido se ha eliminado.
-
- 4.
- El péptido conforme a una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque al menos un aminoácido se ha modificado químicamente.
-
- 5.
- La utilización del péptido conforme a las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tumorales y/o enfermedades adenomatosas.
-
- 6.
- La utilización del péptido conforme a las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades tumorales y/o enfermedades adenomatosas.
-
- 7.
- La utilización conforme a las reivindicaciones 5 o 6, caracterizada porque la enfermedad es cáncer renal, de mama, de páncreas, de estómago, de vejiga y/o de testículo.
-
- 8.
- La utilización conforme a las reivindicaciones 6 o 7, caracterizada porque el péptido es aplicado junto con un adyuvante.
-
- 9.
- La utilización conforme a las reivindicaciones 6 o 7,
65 caracterizada porque el péptido se aplica unido a una célula presentadora de antígeno. -
- 10.
- La utilización del péptido conforme a cualquiera de las
5 reivindicaciones 1 a 4 para la marcación in vitro de leucocitos, especialmente de linfocitos T. - 11. La utilización conforme a la reivindicación 10 para evaluarel desarrollo de una terapia de una enfermedad tumoral. 10
- 12. La utilización del péptido conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un anticuerpo.
- 13. Una composición farmacéutica que contiene el péptido 15 conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
- 14. Una molécula de ácidos nucleicos que codifica el péptido conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o un vector que comprende la molécula de ácidos nucleicos.20
- 15. Células que, con ayuda de la molécula de ácidos nucleicos o del vector conforme a la reivindicación 14, son modificadas genéticamente de tal forma que producen un péptido conforme a una de las reivindicaciones 1 a 4.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10225144 | 2002-05-29 | ||
DE10225144A DE10225144A1 (de) | 2002-05-29 | 2002-05-29 | An MHC-Moleküle bindende Tumor-assoziierte Peptide |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2348468T3 true ES2348468T3 (es) | 2010-12-07 |
Family
ID=29557592
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES08014304T Expired - Lifetime ES2350461T3 (es) | 2002-05-29 | 2003-03-27 | Péptidos asociados a tumor unidos a moléculas mhc. |
ES06015806T Expired - Lifetime ES2317379T3 (es) | 2002-05-29 | 2003-03-27 | Peptidos asociados a tumor unidos a moleculas mhc. |
ES03720376T Expired - Lifetime ES2314196T3 (es) | 2002-05-29 | 2003-03-27 | Peptidos asociados a tumor unidos a moleculas mhc. |
ES06015805T Expired - Lifetime ES2317378T3 (es) | 2002-05-29 | 2003-03-27 | Peptidos asociados a tumor unidos a moleculas mhc. |
ES08014305T Expired - Lifetime ES2348468T3 (es) | 2002-05-29 | 2003-03-27 | Péptidos asociados a tumor unidos a moléculas mhc. |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES08014304T Expired - Lifetime ES2350461T3 (es) | 2002-05-29 | 2003-03-27 | Péptidos asociados a tumor unidos a moléculas mhc. |
ES06015806T Expired - Lifetime ES2317379T3 (es) | 2002-05-29 | 2003-03-27 | Peptidos asociados a tumor unidos a moleculas mhc. |
ES03720376T Expired - Lifetime ES2314196T3 (es) | 2002-05-29 | 2003-03-27 | Peptidos asociados a tumor unidos a moleculas mhc. |
ES06015805T Expired - Lifetime ES2317378T3 (es) | 2002-05-29 | 2003-03-27 | Peptidos asociados a tumor unidos a moleculas mhc. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7396904B2 (es) |
EP (5) | EP1734048B1 (es) |
JP (5) | JP4472520B2 (es) |
AT (5) | ATE416188T1 (es) |
AU (2) | AU2003224001B2 (es) |
CA (5) | CA2736972C (es) |
CY (5) | CY1108507T1 (es) |
DE (6) | DE10225144A1 (es) |
DK (5) | DK2014673T3 (es) |
ES (5) | ES2350461T3 (es) |
HR (1) | HRP20041108B1 (es) |
PL (5) | PL211159B1 (es) |
PT (5) | PT1507795E (es) |
SI (5) | SI1507795T1 (es) |
WO (1) | WO2003102023A1 (es) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7892559B2 (en) | 2002-01-30 | 2011-02-22 | Survac Aps | Survivin-derived peptides and use thereof |
DE10225139A1 (de) * | 2002-05-29 | 2004-02-26 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Verfahren zur Identifizierung von immunreaktiven Peptiden |
US20050221350A1 (en) | 2002-05-29 | 2005-10-06 | Toni Weinschenk | Method for identifying immunoreactive peptides |
US7670604B2 (en) | 2002-12-13 | 2010-03-02 | Aurelium Biopharma, Inc. | Vimentin directed diagnostics and therapeutics for multidrug resistant neoplastic disease |
PT2359841E (pt) * | 2003-01-30 | 2015-02-10 | Survac Aps | Péptidos derivados de survivina e a sua utilização |
DE10313819A1 (de) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Immatics Biotechnologies Gmbh | An MHC-Moleküle bindende Tumor-assoziierte Peptide |
CA2549185C (en) | 2003-12-01 | 2012-10-30 | Meiji Dairies Corporation | Peptide inhibiting angiotensin converting enzyme |
EP1695089A1 (en) * | 2003-12-15 | 2006-08-30 | Aurelium Biopharma Inc. | Vimentin directed diagnostics and therapeutics for multidrug resistant neoplastic disease |
DE102004011503A1 (de) * | 2004-01-28 | 2005-09-15 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Verfahren zur Identifizierung und Quantifizierung von tumor-assoziierten Peptiden |
DE102004026135A1 (de) | 2004-05-25 | 2006-01-05 | Immatics Biotechnologies Gmbh | An MHC-Moleküle bindende Tumor-assoziierte Peptide |
DE602004019215D1 (de) * | 2004-10-02 | 2009-03-12 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Immunogene T-Helfer Epitope von menschlichen Tumorantigenen und deren Verwendung in immunotherapeutischen Methoden |
IL172896A0 (en) * | 2005-12-29 | 2006-06-11 | Yeda Res & Dev | Cxcr4 inhibition |
US20090004213A1 (en) * | 2007-03-26 | 2009-01-01 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Combination therapy using active immunotherapy |
HUE026142T2 (en) | 2007-07-27 | 2016-05-30 | Immatics Biotechnologies Gmbh | New immunogenic epitope for immunotherapy |
WO2009129498A2 (en) * | 2008-04-17 | 2009-10-22 | Immuneregen Biosciences, Inc. | Substance p and analogs thereof as a cancer immunogenic composition adjuvant |
PL2119726T5 (pl) | 2008-05-14 | 2018-04-30 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Nowe i silne peptydy MHC klasy II pochodzące z surwiwiny i neurokanu |
CN101451975B (zh) * | 2008-12-29 | 2012-01-25 | 浙江大学 | 一种检测胃癌预后与分期血清蛋白质的方法 |
US8075895B2 (en) * | 2009-09-22 | 2011-12-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Identification of antigenic peptides from multiple myeloma cells |
GB201004575D0 (en) | 2010-03-19 | 2010-05-05 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Composition of tumor associated peptides and related anti cancer vaccine for the treatment of gastric cancer and other cancers |
GB201009222D0 (en) * | 2010-06-02 | 2010-07-21 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Improved cancer therapy based on tumour associated antigens derived from cyclin D1 |
US9555074B2 (en) | 2010-10-08 | 2017-01-31 | Regents Of The University Of Minnesota | Annexin II compositions |
RS62602B1 (sr) | 2013-08-05 | 2021-12-31 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Nova imunoterapija za lečenje nekoliko tumora, kao što je rak pluća, uključujući nsclc |
US20160310583A1 (en) * | 2013-10-03 | 2016-10-27 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Tumor antigen peptide |
US10206986B2 (en) | 2013-11-13 | 2019-02-19 | Regents Of The University Of Minnesota | Annexin II variant compositions and methods |
GB201505305D0 (en) | 2015-03-27 | 2015-05-13 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against various tumors |
MD3388075T2 (ro) | 2015-03-27 | 2023-10-31 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Noi peptide și combinații de peptide pentru utilizare în imunoterapia împotriva unor diverse tumori (SEQ ID 25 - MXRA5-003) |
NL2014935B1 (en) | 2015-06-08 | 2017-02-03 | Applied Immune Tech Ltd | T cell receptor like antibodies having fine specificity. |
GB201511546D0 (en) | 2015-07-01 | 2015-08-12 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers |
MA42294B1 (fr) | 2015-07-01 | 2020-11-30 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Nouveaux peptides et combinaison de peptides à utiliser en immunothérapie contre le cancer de l'ovaire et d'autres cancers |
GB201520550D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | Immunocore Ltd & Adaptimmune Ltd | Peptides |
GB201520568D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | Immunocore Ltd | Peptides |
GB201520558D0 (en) * | 2015-11-23 | 2016-01-06 | Immunocore Ltd & Adaptimmune Ltd | Peptides |
GB201521746D0 (en) * | 2015-12-10 | 2016-01-27 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against CLL and other cancers |
SG10202111399YA (en) | 2015-12-22 | 2021-11-29 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against breast cancer and other cancers |
DE102016005550A1 (de) | 2016-05-09 | 2017-11-09 | Emc Microcollections Gmbh | Adjuvans zur lnduzierung einer zellulären lmmunantwort |
JP7075125B2 (ja) | 2016-05-25 | 2022-05-25 | イマティクス バイオテクノロジーズ ゲーエムベーハー | 標的としてのおよび胆嚢がんおよび胆管がんおよびその他のがんに対する免疫療法で使用するための新規ペプチド、ペプチド組み合わせ |
GB201609193D0 (en) | 2016-05-25 | 2016-07-06 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides, combination of peptides as targets for use in immunotherapy against gallbladder cancer and cholangiocarcinoma and other cancers |
KR102639592B1 (ko) | 2016-12-08 | 2024-02-21 | 이매틱스 바이오테크놀로지스 게엠베하 | 짝짓기가 향상된 t 세포 수용체 |
DE102016123893A1 (de) | 2016-12-08 | 2018-06-14 | Immatics Biotechnologies Gmbh | T-Zellrezeptoren mit verbesserter Bindung |
WO2019160383A1 (ko) * | 2018-02-19 | 2019-08-22 | 고려대학교 산학협력단 | 열충격단백질의 에피토프를 포함하는 백신 및 이의 용도 |
KR102184377B1 (ko) | 2018-02-19 | 2020-11-30 | 고려대학교 산학협력단 | 열충격단백질의 에피토프를 포함하는 백신 및 이의 용도 |
BR102018010523A2 (pt) * | 2018-05-23 | 2020-04-28 | Univ Estadual Campinas Unicamp | peptídeo, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e uso |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4810781A (en) * | 1987-01-15 | 1989-03-07 | The George Washington University | Methods of preparing epitopes of tumor associated antigens |
US5739009A (en) * | 1996-12-12 | 1998-04-14 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Adipocyte-specific differentiation-related protein |
US6977074B2 (en) * | 1997-07-10 | 2005-12-20 | Mannkind Corporation | Method of inducing a CTL response |
DE19837015C2 (de) * | 1998-08-14 | 2003-03-20 | Vasopharm Biotech Gmbh | Isolierte und gereinigte humane lösliche Guanylylcyclase alpha1/beta1 (hsGCalpha1/beta1) |
US6809179B1 (en) | 1999-08-04 | 2004-10-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tumor-associated antigen (R11) |
DE19936563A1 (de) | 1999-08-04 | 2001-02-08 | Boehringer Ingelheim Int | Tumorassoziiertes Antigen |
WO2001063294A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Oxford Glycosciences (Uk) Limited | Diagnosis of bipolar affective disorder (bad) and unipolar depression |
AU2001295582A1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-07-01 | GlaxoSmithKline Biologicals (s.a.) | Tumour-related antigens |
US20030170719A1 (en) * | 2000-12-28 | 2003-09-11 | Akio Matsuda | NF-kappa B activating gene |
AU2002309583A1 (en) * | 2001-04-18 | 2002-11-05 | Protein Desing Labs, Inc. | Methods of diagnosis of lung cancer, compositions and methods of screening for modulators of lung cancer |
US6867283B2 (en) * | 2001-05-16 | 2005-03-15 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Peptides capable of binding to MHC molecules, cells presenting such peptides, and pharmaceutical compositions comprising such peptides and/or cells |
US7125663B2 (en) * | 2001-06-13 | 2006-10-24 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Genes, compositions, kits and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of cervical cancer |
AU2002346613A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-17 | Michael Bowen | Polynucleotides and polypeptides associated with the development of rheumatoid arthritis |
-
2002
- 2002-05-29 DE DE10225144A patent/DE10225144A1/de not_active Ceased
-
2003
- 2003-03-27 AT AT06015806T patent/ATE416188T1/de active
- 2003-03-27 DE DE50310882T patent/DE50310882D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 EP EP06015805A patent/EP1734048B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 EP EP06015806A patent/EP1734049B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 PL PL390817A patent/PL211159B1/pl unknown
- 2003-03-27 DK DK08014305.0T patent/DK2014673T3/da active
- 2003-03-27 DK DK06015806T patent/DK1734049T3/da active
- 2003-03-27 JP JP2004509714A patent/JP4472520B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 ES ES08014304T patent/ES2350461T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 ES ES06015806T patent/ES2317379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 SI SI200331412T patent/SI1507795T1/sl unknown
- 2003-03-27 PT PT03720376T patent/PT1507795E/pt unknown
- 2003-03-27 PL PL390816A patent/PL210356B1/pl unknown
- 2003-03-27 CA CA2736972A patent/CA2736972C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 AT AT03720376T patent/ATE410442T1/de active
- 2003-03-27 PT PT06015806T patent/PT1734049E/pt unknown
- 2003-03-27 ES ES03720376T patent/ES2314196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 AU AU2003224001A patent/AU2003224001B2/en not_active Ceased
- 2003-03-27 CA CA2487137A patent/CA2487137C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 DK DK06015805T patent/DK1734048T3/da active
- 2003-03-27 CA CA2736974A patent/CA2736974C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 EP EP03720376A patent/EP1507795B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 DE DE50310952T patent/DE50310952D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 PT PT06015805T patent/PT1734048E/pt unknown
- 2003-03-27 DK DK03720376T patent/DK1507795T3/da active
- 2003-03-27 EP EP08014304A patent/EP2006294B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 DE DE50312701T patent/DE50312701D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 SI SI200331848T patent/SI2014673T1/sl unknown
- 2003-03-27 AT AT08014305T patent/ATE466872T1/de active
- 2003-03-27 ES ES06015805T patent/ES2317378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 SI SI200331885T patent/SI2006294T1/sl unknown
- 2003-03-27 PL PL390815A patent/PL211158B1/pl unknown
- 2003-03-27 DK DK08014304.3T patent/DK2006294T3/da active
- 2003-03-27 AT AT08014304T patent/ATE478088T1/de active
- 2003-03-27 SI SI200331430T patent/SI1734049T1/sl unknown
- 2003-03-27 PT PT08014305T patent/PT2014673E/pt unknown
- 2003-03-27 DE DE50313004T patent/DE50313004D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 AT AT06015805T patent/ATE417859T1/de active
- 2003-03-27 DE DE50310613T patent/DE50310613D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 PL PL390814A patent/PL211157B1/pl unknown
- 2003-03-27 CA CA2736926A patent/CA2736926C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 CA CA2736921A patent/CA2736921C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 WO PCT/EP2003/003181 patent/WO2003102023A1/de active Application Filing
- 2003-03-27 SI SI200331451T patent/SI1734048T1/sl unknown
- 2003-03-27 EP EP08014305A patent/EP2014673B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 ES ES08014305T patent/ES2348468T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 PL PL373700A patent/PL206306B1/pl unknown
- 2003-03-27 PT PT08014304T patent/PT2006294E/pt unknown
-
2004
- 2004-11-23 HR HRP20041108AA patent/HRP20041108B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-11-29 US US10/999,364 patent/US7396904B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-08-30 US US11/848,062 patent/US7763711B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-08-30 US US11/848,110 patent/US7666984B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-11-13 CY CY20081101297T patent/CY1108507T1/el unknown
- 2008-12-09 CY CY20081101425T patent/CY1108673T1/el unknown
- 2008-12-30 CY CY20081101508T patent/CY1108680T1/el unknown
-
2009
- 2009-12-15 JP JP2009283583A patent/JP5042300B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-15 JP JP2009283586A patent/JP5042303B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-15 JP JP2009283585A patent/JP5042302B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-15 JP JP2009283584A patent/JP5042301B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-01-22 US US12/632,463 patent/US8399613B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2010-01-22 US US12/632,541 patent/US8536304B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2010-02-25 AU AU2010200689A patent/AU2010200689B2/en not_active Ceased
- 2010-07-30 CY CY20101100714T patent/CY1110723T1/el unknown
- 2010-11-03 CY CY20101100991T patent/CY1111174T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2348468T3 (es) | Péptidos asociados a tumor unidos a moléculas mhc. | |
JP4365405B2 (ja) | Mhc分子と結合する腫瘍関連ペプチド |