ES2345436T3 - Derivados sustituidos de indeno-(1,2-c)isoquinolina y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Derivados sustituidos de indeno-(1,2-c)isoquinolina y metodos de uso de los mismos. Download PDF

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John H. Van Duzer
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Abstract

Un compuesto de la fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R5 es O; R6 es -H o C1-C4alquilo; X es -CH2-, -CH(halo)-, -CH(OH)(CH2)n-, -O-, -NH-, -S- o -CH(NR11R12)-, en donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5; R11 y R12 son independientemente hidrógeno o C1-C9alquilo, o N, R11 y R12 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica; R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C1-C5alquilo), -C1-C10alquilo, -haloalquilo, -C2-C10alquenilo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NH2, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5alquilo), -OC(O)(C1-C5alquilo), -NO2 o -A-B; en donde A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4alquilo)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-; B es -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -heterociclo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NZ1Z2, -alquilamino, -amino- dialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido-, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo) o -C(O)O-fenilo, cualesquiera de los cuales están insustituidos o sustituidos con uno o más de grupos-O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -C2-C10alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -C1-C5alquileno-C(O)O-C1-C5alquilo o -C1-C5alquileno-OC(O)-C1-C5alquilo; y Z1 y Z2 son independientemente -H o -C1-C10alquilo, que está insustituido o sustituido con uno más de -halo, -OH o -NZ3Z4, en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o -C1-C5alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o sustituida; o N, Z1 y Z2 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica; en donde "arilo" hace referencia a un grupo fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -C(O)NH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2; en donde "arilamido" hace referencia a un grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo arilo se ha reemplazado con uno o más grupos-C(O)NH2; en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2; en donde "alquilheterociclo" hace referencia a un grupo -C1-C5alquilo, en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo -C1-C5alquilo se ha reemplazado con un heterociclo; y en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo, que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C1-C5alquilo), -C(O)-(C1-C5alquilo), -NH-C(O)(C1-C4alquilo), -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2, -NH2, -aminoalqui- lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -C2-C10alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila- mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C1-C5alquileno-OC(O)-C1-C5alquilo, -C1-C5alquileno-C(O)O-C1-C5alquilo, o un heterociclo o -C3-C8carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C10alquilo, -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2 o -NH2; con la salvedad de que el compuesto no es: **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Description

Derivados sustituidos de indeno-[1,2-c]isoquinolina y métodos de uso de los mismos.
1. Campo de la invención
La invención se refiere a Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina; composiciones que comprenden un Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina; y Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina para uso en métodos para tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad por reperfusión.
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2. Antecedentes de la invención
Las enfermedades inflamatorias, tales como artritis, colitis, y diabetes autoinmune, se manifiestan típicamente en sí mismas como trastornos distintos de los asociados con enfermedades de reperfusión, v.g., derrame cerebral y ataque cardíaco, y pueden manifestarse en sí mismas como entidades diferentes. Sin embargo, pueden existir mecanismos subyacentes comunes entre estos dos tipos de trastornos. En particular, la enfermedad inflamatoria y la enfermedad por reperfusión pueden inducir la síntesis de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias que pueden, a su vez, dar como resultado la producción de radicales libres citotóxicos tales como óxido y superóxido nítricos. NO y el superóxido pueden reaccionar para formar peroxinitrito (ONOO^{-}) (Szabó et al., Shock 6: 79-88, 1996).
La necrosis celular inducida por ONOO^{-} observada en la enfermedad inflamatoria y en la enfermedad por reperfusión implica la activación de la enzima nuclear poli(ADP-ribosa)-sintetasa (PARS). Se cree que la activación de PARS es un paso importante en la muerte mediada por células observada en la inflamación y la enfermedad por reperfusión (Szabó et al., Trends Pharmacol. Sci. 19: 297-98, 1998).
Cierto número de inhibidores de PARS han sido descritos en la técnica. Véase, v.g. Banasik et al., J. Biol. Chem., 267:1569-75, 1992, y Banasik et al., Mol. Cell. Biochem., 138:185-97, 1994; WO 00/39104; WO 00/39070; WO 99/59975; WO 99/59973; WO 99/11649; WO 99/11645; WO 99/11644; WO 99/11628; WO 99/11623; WO 99/11311; WO 00/42040; Zhang et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 278:590-98, 2000; White et al., J. Med. Chem., 43:4084-4097, 2000; Griffin et al., J. Med. Chem., 41:5247-5256, 1998; Shinkwin et al., Bioorg. Med. Chem., 7:297-308, 1999; y Soriano et al., Nature Medicine, 7:108-113, 2001. Los efectos adversos asociados con la administración de inhibidores de PARS han sido descritos en Milan et al., Science, 223: 589-591, 1984.
Derivados de indeno[1,2-c]isoquinolina han sido descritos previamente en la técnica. Por ejemplo, inhibidores citotóxicos de la topoisomerasa I no basados en camptotecina se consignan en Cushman et al., J. Med. Chem., 43: 3688-3698, 2000 y Cushman et al., J. Med. Chem., 42: 446-57, 1999; indeno[1,2-c]isoquinolinas han sido consignadas como agentes antineoplásticos en Cushman et al., WO 00/22537; y como inhibidores de neoplasmas en Hrbata et al., WO 93/05023.
Han sido consignadas síntesis de derivados de indeno[1,2-c]isoquinolina. Por ejemplo, véase Wawzonek et al., Org. Prep. Proc. Int. 14:163-8, 1982; Wawzonek et al., Can. J. Chem. 59:2833, 1981; Andoi et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 47:1014-17, 1974; Dusemund et al., Arch. Pharm (Weinheim, Ger.), 3 17:381-2, 1984; y Lal et al., Indian J. Chem., Sect. B, 38B:33-39, 1999.
Persiste, sin embargo, necesidad en la técnica de compuestos útiles para tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias o enfermedades de reperfusión.
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3. Sumario de la invención
La invención está basada en parte en el descubrimiento de nuevos derivados tetracíclicos de benzamida sustituidos y sus efectos demostrados en el tratamiento de inflamación, muerte celular y en el tratamiento del choque y las enfermedades de reperfusión.
De acuerdo con ello, en un aspecto la invención incluye un compuesto de fórmula Ib, fórmula II o fórmula III, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo (un "Compuesto de Indeno[1,2-c]Isoquinolina") como se indica más adelante en la Descripción Detallada de la Invención.
Se proporciona también por la invención el uso de una cantidad eficaz de un Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina para la fabricación de un medicamento para tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad por reperfusión en un individuo.
En un aspecto adicional, la invención incluye también un método para fabricación de un Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina.
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Los Compuestos de Indeno[1,2-c]Isoquinolina pueden utilizarse para tratar o prevenir una diversidad de afecciones y enfermedades, con inclusión de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad por reperfusión.
La invención incluye también composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad por reperfusión. La invención incluye un Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina cuando se proporciona como una sal hidratada, tal como una sal farmacéuticamente aceptable, o mezclas de las mismas.
Los detalles de la invención se exponen en la descripción adjunta siguiente. Métodos y materiales ilustrativos se describen a continuación. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares incluyen también el plural a no ser que el contexto dicte claramente otra cosa. A no ser que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que el que es entendido comúnmente por una persona con experiencia ordinaria en la técnica a la que pertenece esta invención.
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4. Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una nueva clase de Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina de acuerdo con la fórmula Ib, fórmula II y fórmula III, como se indica a continuación:
La invención se refiere a compuestos de fórmula Ib:
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y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde:
R_{5} es O;
R_{6} es -H o C_{1}-C_{4}alquilo;
X es -CH_{2}-, -CH(halo)-, -CH(OH)(CH_{2})_{n}-, -O-, -NH-, -S- o -CH(NR_{11}R_{12})-, en donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5;
R_{11} y R_{12} son independientemente hidrógeno o C_{1}-C_{9}alquilo, o N, R_{11} y R_{12} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B;
en donde A es -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C_{1}-C_{4}alquilo)-, -NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
B es -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -heterociclo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NZ_{1}Z_{2}, -alquilamino, -amino-
dialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido-, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo) o -C(O)O-fenilo, cualesquiera de los cuales están insustituidos o sustituidos con uno o más de grupos-O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo o -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente -H o -C_{1}-C_{10}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno más de -halo, -OH o -N(Z_{3})(Z_{4}), en donde Z_{3} y Z_{4} son independientemente -H o -C_{1}-C_{5}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH_{2}; o N, Z_{3} y Z_{4} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o sustituida; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica.
En una realización, A es -SO_{2}-.
En otra realización, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente arilalquilo.
En realizaciones ilustrativas, R_{5} y X en un compuesto de fórmula Ib son como se indica a continuación:
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La invención se refiere también a compuestos de fórmula II:
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y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde:
R_{6} es -H;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
A es -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C_{1}-C_{4}alquilo)-,
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
-B es -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -heterociclo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -C(O)O-fenilo o -NZ_{1}Z_{2}; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente -H o -C_{1}-C_{10}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -OH o -N(Z_{3})(Z_{4}), en donde Z_{3} y Z_{4} son independientemente, -H o -C_{1}-C_{5}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH_{2}; o N, Z_{3} y Z_{4} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o sustituida; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica.
En una realización, B es una amina heterocíclica.
En otra realización, B es arilalquilo.
La invención se refiere también a compuestos de fórmula (III):
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y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde:
X es -CH_{2}- u-O-;
R_{2} y R_{3} son independientemente -hidrógeno, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-(C_{1}-C_{5} alquilo), -C_{1}-C_{3}alquilo, -NO_{2}, -NH_{2}, -CONH_{2}, -C(O)OH, -OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo o -C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo;
R_{8} y R_{9} son independientemente -hidrógeno y -A-B;
A es -SO_{2}-, -SO_{2}NH- o -NHCO-; y
B es -C_{1}-C_{3}-alquilo, -NZ_{1}Z_{2}, -heterociclo o -alquilamino, insustituido o sustituido cada uno con uno o más de -alcanol, -alquilamino, -aminoalquilo, -aminodialquilo, o -heterociclo, insustituido o sustituido cada uno con -C_{1}-C_{10}alquilo o -alcanol; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente -hidrógeno o -C_{1}-C_{8}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -hidroxi o -NZ_{3}Z_{4}, en donde Z_{3} y Z_{4} son independientemente -H o -C_{1}-C_{3}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -hidroxi o -NH_{2}, o N, Z_{3} y Z_{4} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica, o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica.
En una realización, -X- es -CH_{2}-.
En otra realización, -X- es -O-.
En una realización, R_{8} es hidrógeno y R_{9} es -A-B.
En otra realización, R_{8} es -A-B y R_{9} es hidrógeno.
En una realización, R_{8} es hidrógeno y R_{9} es -A-B, o R_{8} es -A-B y R_{9} es hidrógeno.
En una realización, R_{3}, R_{8} y R_{9} son hidrógeno y R_{2} es -A-B, en donde A es -NHC(O)-.
En otra realización, R_{2}, R_{8} y R_{9} son hidrógeno y R_{3} es -A-B, en donde A es -NHC(O)-.
En otra realización adicional, R_{2}, R_{3} y R_{8} son hidrógeno y R_{9}-A-B, en donde A es -SO_{2}- o -SO_{2}NH-.
4.1. Definiciones
"C_{1}-C_{3}alquilo" hace referencia a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-3 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo C_{1}-C_{3}alquilo incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo.
"C_{1}-C_{4}alquilo" hace referencia a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-4 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo C_{1}-C_{4}alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
"C_{1}-C_{5}alquilo" hace referencia a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-5 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo C_{1}-C_{5}alquilo incluyen etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, isopentilo y neopentilo.
"C_{1}-C_{8}alquilo" hace referencia a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-8 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo C_{1}-C_{8}alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, isopentilo, neopentilo, isohexilo, isoheptilo e isooctilo.
"C_{1}-C_{9}alquilo" hace referencia a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-9 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo C_{1}-C_{9}alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, isopentilo, neopentilo, isohexilo, isoheptilo, isooctilo e isononilo.
"C_{1}-C_{10}alquilo" hace referencia a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-10 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo C_{1}-C_{10}alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, isopentilo, neopentilo, isohexilo, isoheptilo, isooctilo, isononilo e isodecilo.
"C_{2}-C_{10}alquenilo" hace referencia a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene 2-10 átomos de carbono y al menos un enlace doble. Ejemplos de un grupo C_{2}-C_{10}alquenilo incluyen etileno, propileno, 1-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-pentene, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, isohexeno, 1-hepteno, 2-hepteno, 3-hepteno, 1-octeno, 2-octeno, 3-octeno, 4-octeno, 1-noneno, 2-noneno, 3-noneno, 4-noneno, 1-deceno, 2-deceno, 3-deceno, 4-deceno y 5-deceno.
"C_{2}-C_{10}alquinilo" hace referencia un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene 2-10 átomos de carbono y al menos un enlace triple. Ejemplos de un grupo C_{2}-C_{10}alquinilo incluyen acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, isobutino, sec-butino, 1-pentino, 2-pentino, isopentino, 1-hexino, 2-hexino, 3-hexino, isohexino, 1-heptino, 2-heptino, 3-heptino, 1-octino, 2-octino, 3-octino, 4-octino, 1-nonino, 2-nonino, 3-nonino, 4-nonino, 1-decino, 2-decino, 3-decino, 4-decyne y 5-decyne.
"C_{1}-C_{4}alquileno" hace referencia a un grupo alquilo C_{1}-C_{4} en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo C_{1}-C_{4}alquilo ha sido reemplazado con un enlace. Ejemplos de un C_{1}-C_{4}alquileno incluyen -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
"C_{1}-C_{5}alquileno" hace referencia a un grupo alquilo C_{1}-C_{5} en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo C_{1}-C_{5}alquilo ha sido reemplazado con un enlace. Ejemplos de un grupo C_{1}-C_{4}alquileno incluyen -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -Ejemplos (sic) de un C_{1}-C_{4}alquileno incluyen -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
"Haloalquilo" hace referencia a un grupo C_{1}-C_{5}alquilo, como se define arriba, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo C_{1}-C_{5}alquilo ha sido reemplazado con -F, -Cl, -Br o -I. Ejemplos representativos de un grupo haloalquilo incluyen -CH_{2}F, -CCl_{3}, -CH_{2}Cl, -CH_{2}CH_{2}Br, -CH_{2}CH_{2}I, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}F, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}Cl, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}Br, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}I, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}Br, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}I, -CH_{2}CH(Br)CH_{3},
-CH_{2}CH(Cl)CH_{2}CH_{3}, -CH(F)CH_{2}CH_{3} y -C(CH_{3})_{2}(CH_{2}Cl).
"Alquilamino" hace referencia a un grupo C_{1}-C_{4}alquilo, como se define arriba, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo C_{1}-C_{4}alquilo ha sido reemplazado con -NH_{2}. Ejemplos representativos de un grupo alquilamino incluyen -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH(NH_{2})CH_{3}, -CH_{2}CH(NH_{2})CH_{2}CH_{3}, -CH(NH_{2})CH_{2}CH_{3} y -C(CH)_{2}(CH_{2}NH_{2}).
"Aminoalquilo" hace referencia a un grupo -NH, estando el átomo de nitrógeno de dicho grupo unido a un grupo C_{1}-C_{4}alquilo, como se define arriba. Ejemplos representativos de un grupo aminoalquilo incluyen -NHCH_{3},
-NHCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -NHCH(CH_{3})_{2}, -NHCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -NHCH(CH_{3})CH_{2}CH_{3} y -NH-C(CH_{3})_{3}.
"Aminodialquilo" hace referencia a un átomo de nitrógeno que tiene unidos a él dos grupos C_{1}-C_{4}alquilo, como se define arriba. Ejemplos representativos de un grupo aminodialquilo incluyen -N(CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{3})(CH_{3}), -N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2}, N(CH(CH_{3})_{2})_{2}, -N(CH(CH_{3})_{2})(CH_{3}), -N(CH_{2}CH(CH_{3})_{2})_{2},
-NH(CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3})_{2}, -N(C(CH_{3})_{3})_{2} y -N(C(CH_{3})_{3})(CH_{3}).
"Arilo" hace referencia a un grupo fenilo o piridilo. Ejemplos de un grupo arilo incluyen fenilo, N-piridilo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Un grupo arilo puede estar insustituido o sustituido con uno o más de los grupos siguientes: -C_{1}-C_{5}alquilo, halo, -haloalquilo, hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -COOH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5})alquilo, -OC(O)-(C_{1}-C_{5})alquilo, -NH-amidoalquilo, -C(O)NH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2}.
"Arilalquilo" hace referencia a un grupo arilo, como se define arriba, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo arilo ha sido reemplazado con un grupo C_{1}-C_{5}alquilo, como se define arriba. Ejemplos representativos de un grupo arilalquilo incluyen 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-propilfenilo, 3-propilfenilo, 4-propilfenilo, 2-butilfenilo, 3-butilfenilo, 4-butilfenilo, 2-pentilfenilo, 3-pentilfenilo, 4-pentilfenilo, 2-isopropilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-isopropilfenilo, 2-isobutilfenilo, 3-isobutilfenilo, 4-isobutilfenilo, 2-sec-butilfenilo, 3-sec-butilfenilo, 4-sec-butilfenilo, 2-t-butilfenilo, 3-t-butilfenilo y 4-t-butilfenilo.
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"Arilamido" hace referencia a un grupo arilo, como se define arriba, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo arilo ha sido reemplazado con uno o más grupos-C(O)NH_{2}. Ejemplos representativos de un grupo arilamido incluyen 2-C(O)NH_{2}-fenilo, 3-C(O)NH_{2}-fenilo, 4-C(O)NH_{2}-fenilo, 2-C(O)NH_{2}-piridilo, 3-C(O)NH_{2}-piridilo y 4-C(O)NH_{2}-piridilo.
"Alquilheterociclo" hace referencia a un grupo C_{1}-C_{5}alquilo, como se define arriba, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo C_{1}-C_{5}alquilo ha sido reemplazado con un heterociclo. Ejemplos representativos de un grupo alquilheterociclo incluyen -CH_{2}CH_{2}-morfolina, -CH_{2}CH_{2}-piperidina, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-morfolina y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-imidazol.
"Alquilamido" hace referencia a un grupo C_{1}-C_{5}alquilo, como se define arriba, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo C_{1}-C_{5}alquilo ha sido reemplazado con un grupo -C(O)NH_{2}. Ejemplos representativos de un grupo alquilamido incluyen -CH_{2}C(O)NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}C(O)NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(O)NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(O)NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(O)NH_{2}, -CH_{2}CH(C(O)NH_{2})CH_{3}, -CH_{2}CH(C(O)NH_{2})CH_{2}CH_{3}, -CH(C(O)NH_{2})CH_{2}CH_{3} y
-C(CH_{3})_{2}CH_{2}C(O)NH_{2}.
"Alcanol" hace referencia a un grupo C_{1}-C_{5}alquilo, como se define arriba, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo C_{1}-C_{5}alquilo han sido reemplazados con un grupo hidroxilo. Ejemplos representativos de un grupo alcanol incluyen -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH(OH)CH_{3}, -CH_{2}CH(OH)CH_{2}CH_{3}, -CH(OH)CH_{2}CH_{3} y -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH.
"Alquilcarboxi" hace referencia a un grupo C_{1}-C_{5}alquilo, como se define arriba, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo C_{1}-C_{5}alquilo ha sido reemplazado con un grupo -COOH. Ejemplos representativos de un grupo alquilcarboxi incluyen -CH_{2}COOH, -CH_{2}CH_{2}COOH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}COOH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}COOH, -CH_{2}CH(COOH)CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}COOH, -CH_{2}CH(COOH)CH_{2}CH_{3}, -CH(COOH)CH_{2}CH_{3} y -C(CH_{3})_{2}
CH_{2}COOH.
"N-amidoalquilo" hace referencia a un grupo -NHC(O)- en el cual el átomo de carbono del carbonilo de dicho grupo está unido a un grupo C_{1}-C_{5}alquilo, como se define arriba. Ejemplos representativos de un grupo N-amidoalquilo incluyen -NHC(O)CH_{3}, -NHC(O)CH_{2}CH_{3}, -NHC(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -NHC(O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -NHC(O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -NHC(O)CH(CH_{3})_{2}, -NHC(O)CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -NHC(O)CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -NHC(O)C(CH_{3})_{3} y -NHC(O)CH_{2}C(CH_{3})_{3}.
"Carboxamidoalquilo" hace referencia a un grupo -C(O)NH- en el cual el átomo de nitrógeno de dicho grupo está unido a un grupo C_{1}-C_{5}alquilo, como se define arriba. Ejemplos representativos de un grupo carboxamidoalquilo incluyen -C(O)NHCH_{3}, -C(O)NHCH_{2}CH_{3}, -C(O)NHCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -C(O)NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -C(O)NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, C(O)NHCH(CH_{3})_{2}, -C(O)NHCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -C(O)NHCH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -C(O)NH-C(CH_{3})_{3} y -C(O)NHCH_{2}C(CH_{3})_{3}.
Un grupo "arileno" es un grupo fenilo en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo fenilo ha sido reemplazado con un enlace. Un grupo arileno puede encontrarse en una configuración orto, meta o para y puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más de los grupos siguientes: -C_{1}-C_{5}alquilo, halo, -haloalquilo, hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}-alquilo, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -COOH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-N-amidoalquilo, -C(O)NH_{2}, -Carboxamidoalquilo o -NO_{2}.
Un "C_{3}-C_{8}carbociclo" es un anillo hidrocarbonado saturado no aromático que contiene 3-8 átomos de carbono. Ejemplos representativos de un C_{3}-C_{8}carbociclo incluyen, pero sin carácter limitante, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un C_{3}-C_{8}carbociclo puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más de los grupos siguientes: -C_{1}-C_{5}alquilo, halo, -haloalquilo, hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -COOH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -N-amidoalquilo, -C(O)NH_{2}, -Carboxamidoalquilo o -NO_{2}.
"Heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5 a 10 miembros en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo han sido reemplazados independientemente con un átomo N, O o S. Ejemplos representativos de un grupo heterociclo incluyen piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinazolinilo, pirrolidinilo, purinilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo, benzodiazolilo, benzotriazolilo, pirimidinilo, isoindolilo, e indazolilo. Un grupo heterociclo puede estar insustituido o sustituido con uno o más de los grupos siguientes: -C_{1}-C_{5}alquilo, halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -COOH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -C(O)NH_{2}, -Carboxamidoalquilo o -NO_{2}.
Una "amina heterocíclica" es un heterociclo, arriba definido, que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo. Ejemplos representativos de aminas heterocíclicas incluyen piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinazolinilo, pirrolidinilo, purinilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, piridinilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, pirazolilo, triazolilo, benzodiazolilo, benzotriazolilo, pirimidinilo, isoindolilo, indazolilo y morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C_{1}-C_{5}alquilo), -C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo), -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2},
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -COOH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o carbociclo C_{3}-C_{8} que puede estar insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2}.
"Halo" es -F, -Cl, -Br o -I.
Un "individuo" es un mamífero, v.g., un humano, ratón, rata, cobayo, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o primate no humano.
La invención incluye también composiciones farmacéuticas que comprenden un Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención incluye un Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina cuando se proporciona como una sal hidratada, tal como una sal farmacéuticamente aceptable, o mezclas de las mismas.
"Sales farmacéuticamente aceptables" representativas incluyen, v.g., sales solubles en agua e insolubles en agua, tales como las sales acetato, amsonato, 4,4-diaminoestilbeno-2,2-disulfonato), bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulanato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meteno-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, sulfamato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro, y valerato.
Una "cantidad eficaz" cuando se utiliza en conexión con un Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina es una cantidad eficaz para tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad por reperfusión.
Las abreviaturas siguientes se utilizan en esta memoria y tienen las definiciones que se indican: AcOH es ácido acético, CEP es Ligación y Punción Cecal, DMEM es Medio de Eagle Modificado de Dulbecco, DMF es N,N-dimetilformamida, DMSO es dimetilsulfóxido, EtOAc es acetato de etilo, EtOH es etanol, HEPES es ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico, LPS es lipopolisacárido, MeOH es metanol, MS es espectrometría de masas, NMR es resonancia magnética nuclear, PBS es solución salina tamponada con fosfato (pH 7,4), PARS es poli(ADP-ribosa)sintetasa, Py es piridina, SDS es dodecilsulfato (sal de sodio), STZ es estreptozotocina, TCA es ácido tricloroacético, TFA es ácido trifluoroacético, TLC es cromatografía en capa delgada, TNF es factor de necrosis tumoral y TRIS es tris(hidroximetil)aminometano.
Métodos para utilización de los Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina
La invención incluye también métodos para inhibir PARS en una célula in vitro. PARS, que es conocido también como poli(ADP-ribosa)sintetasa, PARP ((poli(ADP-ribosa)-polimerasa, EC 2.4.99) y ADP-ribosiltransferasa (ADPRT, EC 2.4.2.30), es una enzima nuclear que cataliza una transferencia del resto de ADP-ribosa de NAD^{+} a una proteína aceptora.
En una realización, el método comprende poner en contacto una célula con un Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina en una cantidad suficiente para inhibir PARS en la célula. En general, puede utilizarse cualquier célula que tenga, o sea susceptible de tener, actividad de PARS o capaz de expresar PARS. La célula puede proporcionarse en cualquier forma. La actividad de PARS puede medirse utilizando cualquier método conocido en la técnica, v.g. métodos como se describen en Banasik et al., J. Biol. Chem. 267: 1569-75 (1991). Ejemplos ilustrativos de células capaces de expresar PARS incluyen músculo, hueso, encía, nervio, cerebro, hígado, riñón, páncreas, pulmón, corazón, vejiga, estómago, colon, recto, intestino delgado, piel, esófago, ojo, laringe, útero, ovario, próstata, tendón, médula ósea, sangre, linfa, y células testiculares, vaginales y neoplásticas.
Se proporcionan también en la invención Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina para inhibir, prevenir o tratar la inflamación o una enfermedad inflamatoria en un individuo. La inflamación puede estar asociada con una enfermedad inflamatoria. Las enfermedades inflamatorias pueden presentarse donde existe una inflamación del tejido corporal. Éstas incluyen respuestas inflamatorias locales e inflamación sistémica. Ejemplos de tales enfermedades incluyen: rechazo de trasplante de órganos, lesión por reoxigenación resultante de trasplante de órganos (véase Grupp et al., J. Mol. Cell Cardiol. 31: 297-303 (1999)) con inclusión de trasplante de los órganos siguientes: corazón, pulmón, hígado y riñón; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, con inclusión de artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas con resorción ósea incrementada; enfermedades inflamatorias intestinales tales como ileítis, colitis ulcerosa, síndrome de Barrett, y enfermedad de Crohn; enfermedades inflamatorias pulmonares tales como asma, síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, y enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas; enfermedades inflamatorias oftálmica con inclusión de distrofia corneal, tracoma, oncocerciasis, uveítis, oftalmitis simpática y endoftalmitis; enfermedades inflamatorias crónicas de las encías, con inclusión de gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñón con inclusión de complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel que incluyen esclerodermatitis, psoriasis y eccema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, con inclusión de enfermedades crónicas desmielinantes del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con el SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis amiotrófica lateral y encefalitis viral o autoinmune; enfermedades autoinmunes que incluyen diabetes mellitus tipo I y tipo II; complicaciones diabéticas, con inclusión de catarata diabética, glaucoma, retinopatía, nefropatía, tal como microaluminuria y nefropatía diabética progresiva, polineuropatía, gangrena de los pies, enfermedad arterial arteroesclerótica coronaria, enfermedad arterial periférica, coma hiperglucémico-hiperosmolar no cetósico, mononeuropatías, neuropatía autonómica, úlceras de los pies, problemas de las articulaciones, y una complicación de la piel o de las membranas mucosas, tal como una infección, una mancha en la espinilla ("shin spot"), una infección por Candida o necrobiosis lipídica de los diabéticos; vasculitis inmuno-compleja, lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedades inflamatorias del corazón tales como cardiomiopatía, enfermedad isquémica cardíaca hipercolesterolemia, y ateroesclerosis; así como diversas otras enfermedades que pueden tener componentes inflamatorios importantes, con inclusión de preeclampsia; insuficiencia hepática crónica, traumatismo del cerebro y la médula espinal, y cáncer. La enfermedad inflamatoria puede ser también una inflamación sistémica del cuerpo, ilustrada por choque Gram-positivo o Gram-negativo, choque hemorrágico o anafiláctico, o choque inducido por quimioterapia del cáncer en respuesta a citoquinas pro-inflamatorias, v.g., choque asociado con citoquinas pro-inflamatorias. Dicho choque puede ser inducido, v.g., por un agente quimioterapéutico que se administra como tratamiento del cáncer.
En una realización, una lesión de reoxigenación resultante del trasplante de órganos ocurre durante el trasplante de un órgano.
La invención incluye también Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina para tratamiento, prevención o inhibición de cualquier otro modo de una enfermedad por reperfusión en un individuo que se encuentra en necesidad de tratamiento, prevención, o inhibición de la misma. El Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina debe administrarse en una cantidad suficiente para tratar, prevenir o inhibir la enfermedad por reperfusión en el individuo. La reperfusión se refiere a un proceso por el cual el flujo de sangre en los vasos sanguíneos se reanuda después de la isquemia tal como sucede después de constricción u obstrucción del vaso. La enfermedad por reperfusión puede ser también resultado de un episodio que sucede naturalmente, tal como un infarto de miocardio, derrame cerebral, o durante un procedimiento quirúrgico en el cual el flujo de sangre en los vasos se bloquea intencional o involuntariamente.
En algunas realizaciones, se administra al individuo una cantidad eficaz de un Compuesto de Indeno[1,2c]isoquinolina.
La invención incluye también composiciones farmacéuticas útiles para tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad por reperfusión, o para inhibir la actividad de PARS, o más de una de estas actividades. Las composiciones pueden ser adecuadas para uso interno y comprender una cantidad eficaz de un Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina son especialmente útiles en el sentido de que demuestran una toxicidad periférica muy baja o toxicidad periférica nula.
Los Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina se pueden administrar en cantidades que son suficientes para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o una enfermedad por reperfusión y/o prevenir el desarrollo de la misma en individuos.
La administración de los Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina puede realizarse por cualquier modo de administración de agentes terapéuticos. Estos modos incluyen administración sistémica o local tal como modos de administración oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutánea, vaginal, bucal, rectal o tópica.
Dependiendo del modo de administración pretendido, las composiciones pueden encontrarse en forma de dosificación sólida, semisólida o líquida, tal como, por ejemplo, inyectables, tabletas, supositorios, píldoras, cápsulas de liberación controlada, elixires, tinturas, emulsiones, jarabes, polvos, líquidos, suspensiones, o análogos, preferiblemente en dosis unitarias y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Análogamente, aquéllas pueden administrarse también en forma intravenosa (tanto en forma de bolus como de infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, utilizando en todos los casos formas bien conocidas por los expertos en las técnicas farmacéuticas.
Composiciones farmacéuticas ilustrativas son tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden un Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como a) un diluyente, v.g., lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, sacarina sódica, glucosa y/o glicina; b) un lubricante, v.g., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y/o polietilenglicol; para tabletas adicionalmente c) un aglomerante, v.g., silicato de magnesio y aluminio, engrudo de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carbonato de magnesio, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, ceras y/o polivinilpirrolidona; en caso deseado d) un desintegrante, v.g., almidones, agar, metilcelulosa, bentonita, goma de xantano, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbente, colorante, saborizante y edulcorante.
Composiciones líquidas, particularmente inyectables, pueden, por ejemplo, prepararse por disolución, dispersión, etc. Por ejemplo, el Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina se disuelve en o se mezcla con un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol, y análogos, para formar de este modo una suspensión o solución isotónica inyectable.
Los Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina se pueden formular también como un supositorio que puede prepararse a partir de emulsiones o suspensiones grasas; utilizando polialquilen-glicoles tales como propilen-glicol, como vehículo.
Los Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina pueden administrarse también en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, que contienen colesterol, estearilamida o fosfatidilcolinas. En algunas realizaciones, una película de componentes lipídicos se hidrata con una solución acuosa de fármaco para formar una capa lipídica que encapsula el fármaco, como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 5.262.564.
Los Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina se pueden suministrar también por el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales con los cuales se acoplan las moléculas del Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina. Los Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina pueden acoplarse también con polímeros solubles como vehículos direccionables de fármacos. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspanamidafenol, o poli(óxido de etileno)polilisina sustituido con residuos palmitoílo. Adicionalmente, los Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques de hidrogeles reticulados o anfipáticos.
La administración parenteral inyectable se utiliza generalmente para inyecciones e infusiones subcutáneas, intramusculares o intravenosas. Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, sea como soluciones o suspensiones líquidas o formas sólidas adecuadas para disolverse en líquido antes de la inyección.
Una realización para administración parenteral emplea la implantación de un sistema de liberación lenta o liberación sostenida, de acuerdo con la patente U.S. No. 3.710.795.
Las composiciones pueden esterilizarse o contener cantidades no tóxicas de adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizadores, humectantes o emulsionantes, promotores de disolución, sales para regulación de la presión osmótica, agentes de tamponamiento del pH, y otras sustancias, con inclusión de acetato de sodio y oleato de trietanolamina. Adicionalmente, aquéllas pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales de mezcladura, granulación o recubrimiento, respectivamente, y las presentes composiciones farmacéuticas pueden contener desde aproximadamente 0,1% a aproximadamente 99%, con preferencia desde aproximadamente 1% a aproximadamente 70% del Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina en peso o volumen.
El régimen de dosificación que utiliza el Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores que incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo y condiciones médicas del paciente; la gravedad de la condición a tratar; la vía de administración; la función renal o hepática del paciente; y el compuesto particular de indeno[1,2-c]isoquinolina empleado. Un médico o veterinario con experiencia ordinaria en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección.
Las cantidades de dosificación eficaces de la presente invención, cuando se utilizan para los efectos indicados, están comprendidas entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 1000 mg de Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina al día. Las composiciones pueden contener aproximadamente 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100,0, 250,0, 500,0, ó 1000,0 mg de Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina. En una realización, las composiciones se encuentran en la forma de una tableta que puede estar ranurada. Niveles eficaces en plasma de los Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina pueden oscilar desde aproximadamente 0,002 mg hasta aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal al día.
Los Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina se pueden administrar en una dosis diaria simple, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas 2, 3 ó 4 veces al día. Adicionalmente, los Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina se pueden administrar en forma intranasal por uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por rutas transdérmicas, utilizando aquellas formas de parches transdérmicos de piel bien conocidas por quienes poseen una experiencia ordinaria en dicha técnica. Para ser administrados en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de dosificación puede ser continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación. Otras preparaciones tópicas ilustrativas incluyen cremas, ungüentos, lociones, pulverizaciones de aerosol y geles, en donde la concentración del Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina está comprendida entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 15%, p/p o p/v.
Métodos para producción de Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina
Ejemplos de caminos de síntesis útiles para producir Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina se exponen más adelante en los ejemplos y se generalizan en los Esquemas 1 y 2.
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Esquema 1
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6 
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Esquema 2
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Se preparó 5,6-dihidro-5,11-diceto-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina por reacción del compuesto 1 (Aldrich Chemical, Milwaukee, WI) con amoniaco en metanol. Se preparó (\pm) 11-hidroxi-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (3a) por reacción de 2 con NaBH_{4} en etanol.
Se preparó (\pm) 11-hidroxi-11-metil-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (3b) por reacción de 2 con MeMgI.
Se preparó (\pm) 11-hidroxi-11-(m-metoxifenil)-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c] isoquinolina (3c) a partir de 2 utilizando m-MeO-C_{6}H_{4}MgI.
Se preparó (\pm) 11-N,N-dimetilamino-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (5a) a partir de 3a utilizando cloruro de cloroacetilo seguido por reacción con dimetilamina.
Se preparan análogamente: (\pm) 11-N,N-dietilamino-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno [1,2-c]isoquinolina (5b), (\pm) 11-N-(piperidino-1-il)-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c] isoquinolina (5d), (\pm) 11-N-(4-metilpiperazino-1-il)-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (5c), (\pm)11-N-(morfolino-4-il)-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (5e). Se preparó también (+) 11-N-(morfolino-4-il)-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (5e) a partir de (\pm) 11-bromo-5,6-dihidro-5-oxo-H-indeno[1, 2-c]isoquinolina (4b).
Se prepara 5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina (6) por reducción de 5,6-dihidro-5,11-diceto-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (2) o (\pm) 11-hidroxi-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (3a) utilizando CF_{3}COOH/trietilsilano. Se preparó 9-clorosulfonil-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c] isoquinolina (7) por clorosulfonación de 5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina (6). Se preparó 9-[N-(4-metilpiperazina-1-il)sulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina (8a) a partir de 9-clorosulfonil-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina (7), y N-metilpiperazina. Análogamente se preparan: 9-[N-(4-carbometoximetilenopiperazino-1-il)sulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina (8b), 9-[N-4-(2-hidroxietilpiperazino-1-il)-sulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina (8c), 9-[N-(imidazolo-1-il)sulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (8d), 9-[N-(2-hidroxiprolinil)sulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (8e), 9-[N-morfolinasulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina (8f), 9-[N-(2-[N,N-dimetilamino]etil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (8g), 9-[N-(2-[piperidino-1-il]etil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (8h), 9-[N-(2-(piridino-2-il)-etil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (8i), 9-[N-(2-[morfolino-4-il]etil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (8j), 9-[N-(2-[N-metiltetrahidropirrolidino-1-il]etil) aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina (8k), 9-[N-(3-[morfolino-4-il]propil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina (81), 9-[N-(3-[tetrahidropirrolodino-1-il]propil)aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c] isoquinolina (8m), 9-[N-(3-[imidazolo-1-il]propil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina (8n), 9-[N-[3-(4-metilpiperazino-1-il]propil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina (8o), 9-[N,N-di-(2-[N,N-dietilamino]etil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina (8p), 9-[N,N-di-(2-[N,N-dimetilamino]etil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina (8q), y 9-[N,N-di-(2-[N,N-dihidroxietilamino]etil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina (8r).
Los derivados amídicos 3-morfolin-4-il-N-(5-oxo-5,11-dihidro-6H-indeno[1,2-c]isoquinolin-3-il)-acetamida (10a), 3-dimetilamino-N-5-oxo-5,11-dihidro-6H-indeno[1,2-]isoquinolin-3-il)-acetamida (10b) y 2-dimetilamino-N-(5-oxo-5,11-dihidro-6H-indeno[1,2-c]isoquinolin-2-il)-acetamida (14) se prepararon a partir de 5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (6) y 5-cloro-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (11) utilizando nitración, seguida por reducción, seguida a su vez por aminación del compuesto intermedio de cloroacetamida. La 2-bromo-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (15) se preparó por bromación del cloroamidato (11).
La invención se describe ulteriormente en los ejemplos que siguen, que ilustran la síntesis de Compuestos ilustrativos de Indeno[1,2-c]isoquinolina de la invención, y demuestra su utilidad para tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o enfermedad por reperfusión.
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5. Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de Compuestos Ilustrativos de Indeno[1,2-c]isoquinolina a) Métodos Generales
Los espectros NMR del protón Se obtuvieron utilizando un espectrofotómetro Varian 300 MHz y los valores del desplazamiento químico (\delta) se consignan en partes por millón (ppm). La TLC se realizó utilizando placas TLC pre-recubiertas con gel de sílice 60F-254, y la TLC preparativa se realizó utilizando placas TLC Whatman 60A prerrecubiertas. Todos los compuestos intermedios y compuestos finales se caracterizaron sobre la base de los datos ^{1}H-NMR y MS.
b) Síntesis de 5,6-dihidro-5,11-diceto-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (2): (compuesto de referencia) 
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8 
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Una suspensión agitada de 1 (55 g, 0,22 moles) en NH_{3}/MeOH (7,0N, 700 ml) se mantuvo a reflujo 15 durante 24 horas (sic). La mezcla de reacción se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente y se filtró y lavó cuidadosamente con MeOH para proporcionar 46 g del producto del título anterior, de color anaranjado, con rendimiento de 84%. ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}): \delta 7,48-7,61 (m, 4H), 7,80-7,88 (m, 1H), 7,86 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,44 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 13,05 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-D_{6}): \delta 106,33, 121,63, 122,94, 123,27, 124,80, 128,45, 132,17, 133,60, 134,03, 134,68, 134,68, 134,81, 137,09, 156,41, 163,76, 190,57; MS (ES^{-}): m/z 246,2 (M-1); Anal. Calculado para C_{16}H_{9}NO_{2}: C, 77,72; H, 3,67; N, 5,67; Encontrado: C, 77,54; H, 3,69, N, 5,69.
c) Síntesis de (\pm)11-hidroxi-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (3a)
9
A una suspensión agitada de 2 (2,5 g, 0,01 mol) en EtOH (25 ml) se añadió NaBH_{4} (3,75 g, 0,1 mol) a la temperatura ambiente en pequeñas porciones durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales y se enfrió luego a 0ºC, en cuyas condiciones se trituró con HCl diluido (solución al 10%). El sólido resultante precipitado se filtró y se lavó con agua y MeOH para proporcionar 3a (2,326 g, 92%). ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}): \delta 5,58 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 5,78 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,33-7,89 (m, 6H), 7,95 (d, J= 7,8 Hz, 1W, 8,22 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 12,29 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-D_{6}): \delta 77,44, 118,81, 120,15, 124,28, 125,04, 125,67, 126,34, 128,46, 128,64, 128,95, 133,27, 135,62, 136,12, 139,93, 148,55, 163,69; MS (ES^{+}): m/z 250,1 (M+1); Anal. Calculado para C_{16}H_{11}NO_{2}: C, 77,10; H, 4,45; N, 5,62, Encontrado: C, 77,01; H, 4,57, N, 5,59.
Análogamente, por reacción de 2 con MeMgI y m-MeO-C_{6}H_{4}MgBr, respectivamente, se prepararon los compuestos (\pm)11-hidroxi-11-metil-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (3b) y (\pm)11-hidroxi-11-(m-metoxifenil)-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (3c) (compuesto de referencia).
d) Síntesis de 5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolinas sustituidas en posición 11 (5a-e)
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A una suspensión agitada de 3a (0,5 g, 0,002 moles) en piridina (10 ml) se añadió cloruro de cloroacetilo (0,81 g, 0,006 moles) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se mantuvo en agitación durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió luego en hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró para proporcionar un compuesto bruto 4a, que se trató ulteriormente con dimetilamina y se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se trató con HCl al 10%. La mezcla resultante se alcalinizó luego utilizando NaHCO_{3} acuoso saturado, y el sólido resultante se filtró para proporcionar el producto deseado 5a. ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}): \delta 2,31 (s, 6H), 5,00 (s, 1H), 7,28-7,45 (m, 3H), 7,68-7,73 (m, 2H), 7,95 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,26 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-D_{6}): \delta 68,09, 116,28, 120,52, 124,58, 125,74, 126,27, 126,34, 127,68, 128,64, 133,02, 136,27, 144,45, 163,80; MS (ES^{+}): m/z 277,2 (M+1).
Los compuestos siguientes se prepararon también por reacción de 4a como anteriormente con dietilamina, piperidina, N-metilpiperidina y morfolina, respectivamente:
(\pm) 11-dietilamino-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (5b)
(\pm) 11-piperidino-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (5c)
(\pm) 11-(m-metilpiperazino)-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (5d)
(\pm) 11-morfolino-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (5e).
e) Síntesis de (\pm)11-morfolino-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolinas (5e) a partir de 4b
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A una suspensión agitada de 3a (0,6 g, 2,4 mmoles) en ácido trifluoroacético (5 ml) se añadió tribromuro de fósforo (solución 1,0M en CH_{2}Cl_{2}, 3 ml) a la temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 8 h. Se vertió la mezcla de reacción en hielo y el sólido resultante se filtró para proporcionar el compuesto bromado 4b (0,61 g, 76%). ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}): \delta 7,35-7,50 (m, 3H), 7,61 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,73-7,82 (m, 211), 7,94 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 7,8 Hz, I W, 12,41 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-D_{6}): \delta 52,06, 79,35, 114,43, 120,56, 123,58, 125,27, 125,50, 126,68, 128,55, 128,86, 129,66, 133,73, 135,91, 136,61, 141,39, 143,95, 163,74.
El compuesto 4b (0,5 g) se suspendió en MeOH (10 ml) y se trató con exceso de morfolina (\sim10 eq.) a la temperatura ambiente y se agitó a 60ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo, y se diluyó con acetato de etilo (40 ml). La capa orgánica se separó y se extrajo en HCl diluido (solución al 10%), la capa acuosa se basificó luego con NaHCO_{3} acuoso saturado y el sólido resultante precipitado se filtró y se secó para proporcionar 5e (0,46 g, 90%). ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}): \delta 2,56 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 5,04 (s, 1H), 7,31-7,45 (m, 3H), 7,65-7,76 (m, 2H), 7,96 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,20-8,24 (m, 2H), 12,29 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-D_{6}): \delta 49,36, 67,62, 68,11, 115,20, 120,60, 124,47, 125,84, 126,34, 126,41, 127,76, 128,30, 128,72, 133,09, 136,30, 136,96, 140,35, 144,44, 163,67.
f) Síntesis de 5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (6)
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Método I
A una solución agitada del alcohol 3a (0,35 g, 1,4 mmoles) en ácido trifluoroacético (10 ml) se añadió a la temperatura ambiente trietilsilano (0,812 g, 7 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h. Se evaporó el ácido trifluoroacético a vacío y se añadió EtOAc al producto bruto resultante. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua y EtOAc para proporcionar el compuesto 6 del título anterior (0,285 g, 87%). ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}): \delta 3,89 (s, 2H), 7,30-7,47 (m, 3H), 7,59 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,72-7,74 (m, 2H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J=8,4 Hz, 1H), 12,31 (s, 1H); ^{13}C NMR(DMSO-D_{6}): \delta 33,51, 116,50, 120,19, 124,01, 125,51, 125,55, 126,42, 127,50, 127,68, 128,56, 133,45, 136,39, 137,53, 140,18, 143,80, 163,46; MS (ES^{-}): m/z 232,1 (M-1); Anal. Calculado para C_{16}H_{11}NO: C, 82,38; H, 4,75; N, 6,00. Encontrado: C, 81,79; H, 4,45, N, 5,99.
Método II
A una suspensión agitada de 2 (40 g, 0,16 moles) en ácido trifluoroacético (2,5 l) se añadió trietilsilano (94 g, 0,8 moles) en pequeñas porciones a la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 96 h, durante cuyo tiempo se monitorizó el progreso de la reacción utilizando TLC (eluyente - 5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}). La mezcla de reacción se vertió lentamente en hielo, se filtró y se lavó con cantidades abundantes de agua y MeOH y se secó a vacío para proporcionar el compuesto 6 del título anterior (33,1 g, 88%), cuyos datos espectrales eran idénticos a los de una muestra de compuesto 6 que se obtuvo utilizando el Método I.
g) Síntesis de 9-clorosulfonil-5,6-dihidro-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina (7) (compuesto de referencia)
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El compuesto 6 (40 g, 0,17 moles) se añadió en pequeñas porciones a ácido clorosulfónico (112 ml, 1,71 moles) a 0ºC y la mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente en hielo y el sólido amarillo resultante se filtró, se lavó concienzudamente con agua y EtOAc y se secó a vacío para proporcionar el producto 7 del título anterior(52 g, 92%). ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}): \delta 3,91 (s, 2H), 7,43-7,48 (m, 1H), 7,60 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,74-7,76 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,90 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 7,8 Hz, 1H), Anal. Calculado para C_{16}H_{12}ClNO_{4}S: C, 54,94; H, 3,46; N, 4,00. Encontrado: C, 55,28; H, 3,43, N, 3,68, Karl-Fisher, 2,95.
h) Síntesis de derivados de 9-sulfonamido de 5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolinas (8a-r) a partir de 7
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Método I
A una suspensión agitada de 3-(4-morfolino)1-1propilamina (17,28 g, 0,12 moles) en EtOAc se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (300 ml), y la mezcla se dejó en agitación durante 15 min. Se introdujo el compuesto 7 (4,0 g, 0,012 moles) en pequeñas porciones a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h; se filtró y se lavó con agua, EtOAc y MeOH; se mantuvo a reflujo en MeOH durante 30 min; se filtró mientras estaba todavía moderadamente caliente, y se lavó con MeOH para proporcionar el producto 8l del título anterior en forma de base libre (2,330 g, 44%). ^{1}H NMR(DMSO-D_{6}): \delta 1,47-1,52 (m, 2H), 2,16-2,21 (m, 4H), 2,47-2,48 (m, 2H), 3,44-3,48 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 4,02 (s, 2H), 7,49-7,58 (m,1H), 7,78-7,82 (m, 3H), 7,97 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,8 Hz,1H), 9,59 (s, 1H), 12,42 (s, 1H).
Las bases libres de 8d, 8g, 8h, 8j, 8l, 8m-8r se prepararon también por el Método I, pero reemplazando 3-(4-morfolino)-1-propilamina con imidazol, 2-dimetilamino-etilamina, 2-(N-piperidinil)-etilamina, 2-(N-morfolinil)-etilamina, 3-(N-morfolinil)-propilamina, 3-(N-tetrahidropirrolidinil)-propilamina, 3-(N-imidazolil)-propilamina, 3-(N-(4-metilpiperazinil)-propilamina, di-(2-(dietilamino)-etil)amina, di-(2-(dimetilamino)-etil)amina y di-(2-hidroxietil)amina, respectivamente.
9-(N-Sulfonilimidazol)-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolinas (8a-r)
Método II
A una suspensión agitada de 3-(4-morfolino)-1-propilamina (4,250 g) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añadió 7 (1,950 g, 5,89 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos. Subsiguientemente, se añadió trietilamina (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, se recogió el precipitado y se lavó con MeOH (2 x 100 ml) y el producto sólido bruto se transfirió a un matraz de fondo redondo. Este material se diluyó con MeOH (200 ml), se calentó a reflujo durante 30 min y se filtró mientras estaba todavía moderadamente caliente. La torta del filtro resultante se lavó con MeOH (200 ml) para proporcionar el producto deseado como la base libre de 8l (1,460 g, 56%).
Las bases libres de los compuestos 8a-r se prepararon utilizando el Método II, pero reemplazando 3-(4-morfolino)-1-propilamina con imidazol, 2-dimetilamino-etilamina, 2-(N-piperidinil)-etilamina, 2-(N-morfolinil)-etilamina, 3-(N-morfolinil)-propilamina, 3-(N-tetrahidropirrolidinil)-propilamina, 3-(N-imidazolil)-propilamina, 3-(N-(4-metilpiperazinil)-propilamina, di-(2-(dietilamino)-etil)amina, di-(2-(dimetilamino)-etil)amina y di-(2-hidroxietil)amina, respectivamente.
i) Procedimiento general para la preparación de sales mesilato de 8a-r
Se añadió la base libre 8l a ácido metanosulfónico a 0ºC y la mezcla resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente y se mantuvo en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió luego en MeOH frío (entre-10ºC y 0ºC) y el sólido precipitado se filtró, se lavó con MeOH (100 ml) y se secó a vacío. El sólido seco se disolvió luego en agua (\sim200 ml) y se liofilizó para proporcionar la sal metanosulfonato monohidratada 8l.
(1,020 g, 84%). ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}): \delta 1,75-1,85 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,78-2,84 (m, 2H), 2,96-3,12 (m, 4H), 3,36 (d, J= 12,3 Hz, 2H), 3,61 (t, J= 11,4 Hz, 2H), 3,94 (d, J= 12,9 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 7,49-7,55 (m, 1H), 7,76-7,84 (m, 3H), 7,99 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,59 (s, 1H), 12,42 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-D_{6}): \delta 24,27, 33,86, 51,89, 54,51, 64,02, 119,70, 120,39, 123,53, 126,09, 126,45, 128,63, 133,66, 135,80, 138,71, 141,21, 144,57, 163,29; Anal. Calculado para C_{24}H_{31}N_{3}O_{8}S_{2}: C, 52,06; H, 5,46; N, 7,59, Karl-Fisher, 3,36. Encontrado: C, 51,85; H, 5,35, N, 7,30, Karl-Fisher, 4,32.
Análogamente, se prepararon las sales de HCl, H_{2}SO_{4}, CH_{3}COOH, y ácido succínico de 8l reemplazando el ácido metanosulfónico con HCl, H_{2}SO_{4} y CH_{3}OOH, respectivamente.
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Ejemplo 2 Efecto de Compuestos ilustrativos de Indeno[1,2-c]isoquinolina sobre la actividad de PARS en macrófagos cultivados, utilizando un ensayo basado en células enteras y un ensayo de enzima purificada
La demostración de la aptitud de Compuestos ilustrativos de Indeno[1,2-c]isoquinolina para inhibir PARS y prevenir la citotoxicidad inducida por peroxinitrito se demostró utilizando métodos descritos en Virag et al., Br J Pharmacol. 1999, 126(3): 769-77; e Immunology 1998, 94(3): 345-55. Se cultivaron macrófagos de ratón RAW en medio DMEM con concentración alta de glucosa y se complementaron con 10% de suero de bovino fetal. Se utilizaron las células al 80% de la confluencia en placas de 12 pocillos. Las células se pretrataron con diversas concentraciones (100 nM-1 \muM) de un Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina durante 10 min. Se utilizó peroxinitrito, un oxidante prototípico que induce la rotura monocatenaria del DNA, para inducir la activación de PARS. El peroxinitrito se diluyó en solución salina tamponada con fosfato (PBS) (pH 11,0) y se añadió a las células en un bolus de 50 \mul. Las células se incubaron luego durante 20 min. El peroxinitrito se descompuso por incubación durante 30 min a pH 7,0, se utilizó como control, y no causó influencia alguna sobre el parámetro estudiado. Después de la incubación de 20 min, se centrifugaron las células, se aspiró el medio y se resuspendieron las células en 0,5 ml de tampón de ensayo (HEPES 56 mM, pH 7,5, KCl 28 mM, NaCl 28 mM, MgCl_{2} 2 mM, 0,01% p/v de digitonina, NAD^{+} 0,125 \muM y 0,5 \muCi/ml de ^{3}H-NAD^{+}). Después de incubación en tampón de ensayo (10 min a 37ºC), se midió la actividad de PARS como sigue: se añadieron 200 \mul de TCA al 50% p/v enfriado en hielo y se incubaron las muestras durante 4 horas a 4ºC. Las muestras se centrifugaron a continuación (10 min a 10.000 g) y los sedimentos se lavaron dos veces con TCA al 5% p/v enfriado en hielo y se solubilizaron durante una noche en 250 \mul de SDS al 2% p/v/NaOH 0,1N a 37ºC. Los contenidos de los tubos se añadieron a 6,5 ml de líquido de centelleo ScintiSafe Plus (Fisher Scientific) y se determinó la radiactividad utilizando un contador de centelleo líquido (Wallac, Gaithersburg, MD). Los resultados que se presentan en la Tabla 1 demuestran que los Compuestos ilustrativos de Indeno[1,2-c]isoquinolina inhiben significativamente y de modo dependiente de la dosis la activación de PARS en el ensayo de macrófagos.
TABLA 1 Efecto inhibidor de diversas indeno[1,2-c]isoquinolinas nuevas sustituidas sobre la activación de PARS en macrófagos murinos cultivados
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La potencia de inhibición sobre la enzima PARS purificada se determinó subsiguientemente para Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina seleccionados, y se comparó con la de 3-aminobenzamida, un inhibidor prototipo de referencia de PARS. El ensayo se realizó en placas ELISA de 96 pocillos de acuerdo con las instrucciones proporcionadas con un kit de ensayo de inhibición de PARS disponible comercialmente (Trevigen, Gaithersburg, MD). Resumidamente, se recubrieron los pocillos con 1 mg/ml de histona (50 \mul/pocillo) a 4ºC durante una noche. Las placas se lavaron luego 4 veces con PBS y se bloquearon después por adición de 50 \mul de Diluyente Strep (suministrado con el kit). Después de la incubación (1 h, temperatura ambiente), se lavaron las placas 4 veces con PBS. Se combinaron diluciones apropiadas de inhibidores de PARS con 2 x cóctel de PARS (NAD^{+} 1,95 mM, NAD^{+} biotinilada 50 \muM en TRIS 50 mM de pH 8,0, MgCl_{2} 25 mM) y la enzima PARS de alta actividad específica (ambas fueron suministradas con el kit) en un volumen de 50 \mul. La reacción se dejó transcurrir durante 30 min a la temperatura ambiente. Después de 4 lavados en PBS, la biotina incorporada se detectó por medio de estreptavidina conjugada con peroxidasa (dilución 1:500) y sustrato TACS Sapphire. El ensayo confirmó los resultados del ensayo PARS basado en macrófagos. Por ejemplo, el inhibidor 8l de PARS ejercía 50% de inhibición de la actividad de PARS en este ensayo a 3 nM, y por tanto era aproximadamente 50.000 veces más potente que el compuesto de referencia 3-aminobenzamida.
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Ejemplo 3 Efectos de Compuestos ilustrativos de Indeno[1,2-c]isoquinolina en diversos modelos de enfermedad inflamatoria y enfermedad por reperfusión a: Efectos de Compuestos ilustrativos de Indeno [1,2-c]isoquinolina sobre modelos de enfermedad celular en vitro
En estudios adicionales en vitro sobre timocitos aislados, se expusieron las células a peroxinitrito o peróxido de hidrógeno (especies oxidantes tóxicas) para inducir citotoxicidad. En este sistema la toxicidad está relacionada, al menos en parte, con la activación de la enzima nuclear PARS. En este ensayo de timocitos estimulados por oxidantes (descrito, en detalle, en Virag et al., Immunology 94(3): 345-55, 1998), los compuestos testados evitaban la supresión inducida por el oxidante de la viabilidad de las células y lo hacían en el intervalo de concentración nanomolar bajo. Un ejemplo de esta respuesta (compuesto 8l) se presenta en la Tabla 2. Este ensayo representa un modelo en vitro de muerte celular debido a la exposición a especies pro-oxidantes, como ocurre durante la reperfusión de los órganos isquémicos.
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TABLA 2 Reducción de la citotoxicidad inducida por peroxinitrito por 30 nM - 3 \muM del Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina 8l
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b: Efecto de Compuestos ilustrativos de Indeno[1,2-c]isoquinolina sobre modelos en vivo de enfermedades inflamatorias
A fin de constatar la eficacia de los compuestos en enfermedades inflamatorias, se demostró el efecto de Compuestos ilustrativos de Indeno[1,2-c]isoquinolina en un modelo inflamatorio sistémico inducido por lipopolisacárido (LPS) bacteriano, que se ha comunicado es responsable de causar enfermedades de reperfusión y enfermedades inflamatorias tales como choque séptico y el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en animales (véase Parrillo, N. Engl. J. Med., 328: 1471-1478 (1993) y Lamping J. Clin. Invest. 101: 2065-2071 (1998)). En una serie de experimentos, se pretrataron ratones con inyección intraperitoneal de 0,1 y 1 mg/kg de los compuestos 8l, 8p y 8j, y se inyectó LPS a 10 mg/kg i.p., después de lo cual se midió TNF-alfa en el plasma al cabo de 90 minutos. Como se muestra en la Tabla 3, todos los compuestos reducían sustancialmente la producción de TNF, lo que es indicativo de la actividad anti-inflamatoria de los compuestos.
TABLA 3 Reducción de la producción de TNF inducida por LPS por inyección intraperitoneal de 0,1-1 mg/kg de los compuestos inhibidores de PARS 8L, 8P y 8J en ratones en vivo
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Todos los compuestos reprimían acusadamente la producción de TNF inducida por LPS cuando se comparaban con el control.
A dosis altas, LPS causa una disfunción multiorgánica que se asemeja al choque séptico, y finalmente la muerte (debido en parte a la liberación temprana de TNF-alfa). Análogamente, en un modelo inducido por ligación y punción cecal (CLP), las bacterias vivas que se derivan de la flora intestinal inducen inflamación sistémica y choque. Los agentes que inhiben la producción de mediadores inflamatorios, la activación de PARS, y la muerte celular en este modelo previenen la mortalidad inducida por LPS o CLP. En experimentos con ratones Balb/c, la inyección de 100 mg/kg de LPS por vía intraperitoneal causaba la muerte en el 50% de los animales al cabo de 24 h, mientras que el tratamiento de los animales con 3 mg/kg/día del compuesto 8l reducía la mortalidad inducida por la endotoxina a un 10% en las mismas condiciones experimentales. En respuesta al choque inducido por CLP, el compuesto 8l (3 mg/kg/día) causaba una reducción en la mortalidad desde 100% de muertes a 60% de muertes al cabo de 24 horas.
Los datos que demuestran la reducción de la producción de TNF por los Compuestos ilustrativos de Indeno[1,2-c]isoquinolina en los animales sometidos a un modelo de inflamación, acoplada con el hecho de que la producción de TNF es un desencadenante importante de inflamación en diversas enfermedades inflamatorias (tales como, por ejemplo, colitis, artritis y neuroinflamación y choque) indican que los Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina tienen efectos terapéuticos sobre diversas enfermedades inflamatorias sistémicas y locales, con inclusión del rechazo de órganos trasplantados, que implica a la vez un componente de enfermedad inflamatoria y un componente de enfermedad por reperfusión y, de acuerdo con ello, son útiles para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o una enfermedad por reperfusión.
c: Efectos de Compuestos ilustrativos de Indeno[1,2-c]isoquinolina sobre modelos en vivo de enfermedad por reperfusión
Con objeto de constatar la eficacia de los Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina en condiciones de isquemia-reperfusión, se testó el efecto de un Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina ilustrativo en un modelo de ratón de intestino isquémico y reperfundido. La arteria mesentérica superior se ocluyó durante 45 min, seguido por una reperfusión de 1 h. Después del final de la reperfusión, se midió la permeabilidad intestinal con el método FD4 en sacos intestinales nivelados (Liaudet et al., Shock 2000, 14(2): 134-41). La isquemia-reperfusión aumentaba la permeabilidad del intestino desde 11 \pm 4 a 216 \pm 27 ml/min/cm^{2}, indicativa de un deterioro grave del intestino reperfundido. El tratamiento con el compuesto 8l (3 mg/kg i.v., inyectado 10 min antes del comienzo de la reperfusión) reducía el aumento en la permeabilidad del intestino aproximadamente en un 73%, lo que indicaba un mantenimiento acusado de la función del intestino. Los estudios de isquemia-reperfusión en el intestino estaban asociados con una mortalidad de 80%
a lo largo de 12 horas, en tanto que se observaba solamente 15% de mortalidad en los animales tratados con 8l.
En otra serie de experimentos, se ensayó el efecto del compuesto 8l en un modelo de rata de oclusión/reperfusión de la arteria cerebral media como se describe en Abdelkarim et al., Int. J. Mol. Med. 2001, 7(3): 255-60. La oclusión se mantuvo durante 2 horas, seguido por reperfusión durante 24 horas. Se cuantificó el tamaño del infarto por tinción con tetrazolio. El compuesto 8l se administró a 3 mg/kg/día por vía intraperitoneal en tres dosis inyectadas divididas, administrándose la primera dosis 10 min antes del comienzo de la reperfusión. Se observó una reducción aproximada de 80% en el grado de necrosis cortical y muerte neuronal en los animales a los que se administró 8l, cuando se comparó con los controles tratados con vehículo. Esta protección se traducía también en beneficio funcional, tal como mejoras neurológicas en el grupo tratado con el inhibidor de PARS.
Estos datos indican que los Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina tienen efectos terapéuticos en diversas condiciones sistémicas y locales de enfermedades de reperfusión, que incluyen el rechazo de órganos trasplantados, lo cual implica a la vez un componente de enfermedad inflamatoria y un componente de enfermedad por reperfusión y, de acuerdo con ello, son útiles para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o una enfermedad por reperfusión.
d: Efecto de Compuestos ilustrativos de Indeno[1,2-c]isoquinolina en un modelo de diabetes
Es sabido que los inhibidores de PARS y la deficiencia en PARS reducen el desarrollo de diabetes y la incidencia de complicaciones diabéticas (Mabley et al., Br J Pharmacol 2001, 133(6): 209-9; y Soriano et al., Nat Med. 2001, 7(1): 108-13). Con objeto de constatar la eficacia de los Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina en un modelo de diabetes, se condujo un modelo de diabetes con una sola dosis alta de estreptozotocina como se ha descrito previamente. De modo resumido, se inyectaron 160 mg/kg de estreptozotocina a ratones tratados con vehículo o con Compuestos ilustrativos de Indeno[1,2-c]isoquinolina por vía intraperitoneal (3 mg/kg) y 3 días después se determinaron los niveles de azúcar en sangre utilizando un medidor de glucosa en sangre. Los datos presentados en la Tabla 4 demuestran que los Compuestos ilustrativos de Indeno[1,2-c]isoquinolina atenúan la aparición de la diabetes inducida por estreptozotocina dado que reducen la hiperglucemia.
TABLA 4 Reducción de la hiperglucemia inducida por estreptozotocina (STZ) por una inyección intraperitoneal de 3 mg/kg de los compuestos inhibidores de PARS 8l, 8p y 8j en ratones en vivo
20
De acuerdo con ello, los Compuestos de Indeno[1,2-c]isoquinolina son útiles para tratar o prevenir la diabetes o una complicación diabética.

Claims (60)

1. Un compuesto de la fórmula:
21
o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R_{5} es O;
R_{6} es -H o C_{1}-C_{4}alquilo;
X es -CH_{2}-, -CH(halo)-, -CH(OH)(CH_{2})_{n}-, -O-, -NH-, -S- o -CH(NR_{11}R_{12})-, en donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5;
R_{11} y R_{12} son independientemente hidrógeno o C_{1}-C_{9}alquilo, o N, R_{11} y R_{12} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B;
en donde A es -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C_{1}-C_{4}alquilo)-, -NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
B es -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -heterociclo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NZ_{1}Z_{2}, -alquilamino, -amino-
dialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido-, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo) o -C(O)O-fenilo, cualesquiera de los cuales están insustituidos o sustituidos con uno o más de grupos-O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo o -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente -H o -C_{1}-C_{10}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno más de -halo, -OH o -NZ_{3}Z_{4}, en donde Z_{3} y Z_{4} son independientemente -H o -C_{1}-C_{5}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH_{2}; o N, Z_{3} y Z_{4} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o sustituida; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;
en donde "arilo" hace referencia a un grupo fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{5}alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -C(O)NH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "arilamido" hace referencia a un grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo arilo se ha reemplazado con uno o más grupos-C(O)NH_{2};
en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{5}alquilo, halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "alquilheterociclo" hace referencia a un grupo -C_{1}-C_{5}alquilo, en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo -C_{1}-C_{5}alquilo se ha reemplazado con un heterociclo; y
en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo, que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C_{1}-C_{5}alquilo), -C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo), -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2}, -aminoalqui-
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
con la salvedad de que el compuesto no es:
22 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es -CH_{2}-, -CH(halo)-, -CH(OH)(CH_{2})_{n}, -O-, -S-, o -CH(R_{11}R_{12})-, en donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5.
3. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es -CH_{2}-, -CH(halo)-, -CH(OH)(CH_{2})_{n}-, -NH-, -S- o -CH(NR_{11}R_{12})-, en donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5.
4. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es -CH(halo)-, -S- o -CH(NR_{11}R_{12})-.
5. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R_{6} es -H.
6. Un compuesto de la fórmula:
24
o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R_{6} es -H;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
A es -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C_{1}-C_{4}alquilo)-,
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
-B es -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -heterociclo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -C(O)O-fenilo o -NZ_{1}Z_{2}; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente -H o -C_{1}-C_{10}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -OH o -NZ_{3}Z_{4}, en donde Z_{3} y Z_{4} son independientemente, -H o -C_{1}-C_{5}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH_{2}; o N, Z_{3} y Z_{4} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o sustituida; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;
en donde "arilo" hace referencia a un grupo fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{5}alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -C(O)NH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "arilamido" hace referencia a un grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo arilo se ha reemplazado con uno o más grupos-C(O)NH_{2};
en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{5}alquilo, halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "alquilheterociclo" hace referencia a un grupo -C_{1}-C_{5}alquilo, en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo -C_{1}-C_{5}alquilo se ha reemplazado con un heterociclo; y
en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C_{1}-C_{5}alquilo), -C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo), -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2}, -aminoalqui-
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
con la salvedad de que el compuesto no es:
25 
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
26 
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o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es -CH_{2}- u-O-;
R_{2} y R_{3} son independientemente -hidrógeno, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-(C_{1}-C_{5} alquilo), -C_{1}-C_{3}alquilo, -NO_{2}, -NH_{2}, -CONH_{2}, -C(O)OH, -OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo o -C(O)O-(C_{1}-C_{5} alquilo);
R_{8} y R_{9} son independientemente -hidrógeno o -A-B;
A es -SO_{2}-, -SO_{2}NH- o -NHCO-;
B es -C_{1}-C_{3}-alquilo, -NZ_{1}Z_{2}, -heterociclo o -alquilamino, insustituido o sustituido cada uno con uno o más de -alcanol, -alquilamino, -aminoalquilo, -aminodialquilo o -heterociclo, insustituido o sustituido cada uno con -C_{1}-C_{10}alquilo o -alcanol; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente -hidrógeno o -C_{1}-C_{8}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -hidroxi o -NZ_{3}Z_{4}, en donde Z_{3} y Z_{4} son independientemente -H o -C_{1}-C_{3}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -hidroxi o -NH_{2}, o N, Z_{3} y Z_{4} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica, o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;
en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{5}alquilo, halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2}; y
en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C_{1}-C_{5}alquilo), -C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo), -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2}, -aminoalqui-
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
con la salvedad de que el compuesto no es:
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 7, en donde X es -CH_{2}-.
9. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 7, en donde X es -O-.
10. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R_{8} es -hidrógeno y R_{9} es -A-B, o R_{8} es -A-B y R_{9} es -hidrógeno.
11. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 7, en donde:
a)
R_{3}, R_{8} y R_{9} son -hidrógeno y R_{2} es -A-B, en donde A es -NHC(O)-; o
b)
R_{2}, R_{8} y R_{9} son -hidrógeno y R_{3} es -A-B, en donde A es -NHC(O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en donde A es -SO_{2}- y B es -NZ_{1}Z_{2}.
13. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 12, en donde Z_{1} y Z_{2} son independientemente -hidrógeno o -C_{1}-C_{5}alquilo, insustituido o sustituido con -hidroxi o -NZ_{3}Z_{4}, o, considerados juntos, -NZ_{1}Z_{2} forman una amina heterocíclica.
14. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 13, en donde Z_{3} y Z_{4} son independientemente -hidrógeno o -C_{1}-C_{3}alquilo, insustituido o sustituido con -hidroxi o -NH_{2}, o, considerados juntos, -NZ_{3}Z_{4} forman una amina heterocíclica.
15. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 14, en donde N, Z_{3} y Z_{4} considerados juntos forman un grupo piperidina o morfolina insustituido, o un grupo piperazina, pirrolidina o imidazol que puede estar insustituido o sustituido con -NH-(C_{1}-C_{5}alquilo), o -NH-C(O)(C_{1}-C_{5}alquilo).
16. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 13, en donde -NZ_{1}Z_{2} o -NZ_{3}Z_{4} es un heterociclo, insustituido o sustituido con -C_{1}-C_{5}alquilo, -alcanol o -alquilamino.
17. Un compuesto que tiene la estructura:
28
o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
29
o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
31
310 
\vskip1.000000\baselineskip
32
o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, que tiene la estructura:
33
o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. La sal mesilato del compuesto de acuerdo con la reivindicación 20.
22. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para uso en el tratamiento o la prevención de una afección médica o una enfermedad.
23. Un compuesto de la fórmula:
34
o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R_{5} es O;
R_{6} es -H o C_{1}-C_{4}alquilo;
X es -CH_{2}-, -CH(halo)-, -CH(OH)(CH_{2})_{n}-, -O-, -NH-, -S- o -CH(NR_{11}R_{12})-, en donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5;
R_{11} y R_{12} son independientemente hidrógeno o C_{1}-C_{9}alquilo, o N, R_{11} y R_{12} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B;
en donde A es -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C_{1}-C_{4}alquilo)-, -NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
B es -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -heterociclo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NZ_{1}Z_{2}, -alquilamino, -amino-
dialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido-, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo) o -C(O)O-fenilo, cualesquiera de los cuales están insustituidos o sustituidos con uno o más de grupos-O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo o -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente -H o -C_{1}-C_{10}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno más de -halo, -OH o -NZ_{3}Z_{4}, en donde Z_{3} y Z_{4} son independientemente -H o -C_{1}-C_{5}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH_{2}; o N, Z_{3} y Z_{4} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o sustituida; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;
en donde "arilo" hace referencia a un grupo fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{5}alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -C(O)NH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "arilamido" hace referencia a un grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo arilo se ha reemplazado con uno o más grupos-C(O)NH_{2};
en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{5}alquilo, halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "alquilheterociclo" hace referencia a un grupo -C_{1}-C_{5}alquilo, en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo -C_{1}-C_{5}alquilo se ha reemplazado con un heterociclo; y
en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C_{1}-C_{5}alquilo), -C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo), -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2}, -aminoalqui-
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
para uso en el tratamiento o la prevención de una afección médica o enfermedad.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R_{6} es -H;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
A es -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C_{1}-C_{4}alquilo)-,
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
B es -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -heterociclo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -C(O)O-fenilo o -NZ_{1}Z_{2}; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente -H o -C_{1}-C_{10}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -OH o -NZ_{3}Z_{4}, en donde Z_{3} y Z_{4} son independientemente, -H o -C_{1}-C_{5}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH_{2}; o N, Z_{3} y Z_{4} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o sustituida; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;
en donde "arilo" hace referencia a un grupo fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{5}alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -C(O)NH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "arilamido" hace referencia a un grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo arilo se ha reemplazado con uno o más grupos-C(O)NH_{2};
en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{5}alquilo, halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "alquilheterociclo" hace referencia a un grupo -C_{1}-C_{5}alquilo, en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo -C_{1}-C_{5}alquilo se ha reemplazado con un heterociclo; y
en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C_{1}-C_{5}alquilo), -C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo), -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2}, -aminoalqui-
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
para uso en el tratamiento o la prevención de una afección médica o enfermedad.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Un compuesto de la fórmula:
36
o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es -CH_{2}- u-O-;
R_{2} y R_{3} son independientemente -hidrógeno, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-(C_{1}-C_{5} alquilo), -C_{1}-C_{3}alquilo, -NO_{2}, -NH_{2}, -CONH_{2}, -C(O)OH, -OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo o -C(O)O-(C_{1}-C_{5} alquilo);
R_{8} y R_{9} son independientemente -hidrógeno o -A-B;
A es -SO_{2}-, -SO_{2}NH- o -NHCO-;
B es -C_{1}-C_{3}-alquilo, -NZ_{1}Z_{2}, -heterociclo o -alquilamino, insustituido o sustituido cada uno con uno o más de -alcanol, -alquilamino, -aminoalquilo, -aminodialquilo o -heterociclo, insustituido o sustituido cada uno con -C_{1}-C_{10}alquilo o -alcanol; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente -hidrógeno o -C_{1}-C_{8}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -hidroxi o -NZ_{3}Z_{4}; en donde Z_{3} y Z_{4} son independientemente -H o -C_{1}-C_{3}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -hidroxi o -NH_{2}, o N, Z_{3} y Z_{4} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;
en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{5}alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2}; y
en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C_{1}-C_{5}alquilo), -C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo), -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2}, -aminoalqui-
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
para uso en el tratamiento o la prevención de una afección médica o una enfermedad.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 25, donde X es -CH_{2}-.
27. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo el compuesto la fórmula:
37 
\vskip1.000000\baselineskip
para uso en el tratamiento o la prevención de una afección médica o enfermedad.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Una composición que comprende un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
29. Una composición de acuerdo con la reivindicación 28, para uso en el tratamiento o la prevención de una afección médica o enfermedad.
30. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, o una composición de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la afección médica o enfermedad es inflamación o una enfermedad inflamatoria.
31. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la afección médica o enfermedad es inflamación asociada con una enfermedad inflamatoria.
32. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la afección médica o enfermedad es inflamación asociada con cáncer.
33. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la reivindicación 30 ó 31, en donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria crónica en una articulación, enfermedad inflamatoria crónica de las encías, enfermedad inflamatoria intestinal, una enfermedad inflamatoria pulmonar, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, una inflamación sistémica del cuerpo o una enfermedad inflamatoria oftálmica.
34. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la reivindicación 33, en donde la inflamación sistémica del cuerpo es choque Gram-positivo, choque Gram-negativo, choque hemorrágico, choque anafiláctico, o choque inducido por quimioterapia del cáncer en respuesta a citoquinas pro-inflamatorias.
35. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la reivindicación 30, para uso en un humano.
36. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, o una composición de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la afección médica o enfermedad es:
(a)
diabetes o una complicación diabética; o
(b)
una lesión por reoxigenación resultante de trasplante de órganos; o
(c)
enfermedad de Parkinson.
\vskip1.000000\baselineskip
37. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, o una composición de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la afección médica o enfermedad es una enfermedad por reperfusión.
38. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la reivindicación 37, en donde la enfermedad por reperfusión es resultado de un infarto de miocardio, derrame cerebral o un procedimiento quirúrgico en donde el flujo sanguíneo en los vasos se bloquea intencionada o involuntariamente.
39. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la reivindicación 37, para uso en un humano.
40. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para uso en el tratamiento o la prevención de inflamación o una enfermedad inflamatoria.
41. Un compuesto de la fórmula:
38
o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R_{6} es -H o -C_{1}-C_{4}alquilo;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
A es -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C_{1}-C_{4}alquilo)-,
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
B es -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -heterociclo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -C(O)O-fenilo o -NZ_{1}Z_{2}; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente -H o -C_{1}-C_{10}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -OH o -NZ_{3}Z_{4}; en donde Z_{3} y Z_{4} son independientemente -H o -C_{1}-C_{5}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH_{2}; o N, Z_{3} y Z_{4} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o sustituida; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;
en donde "arilo" hace referencia a un grupo fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{5}alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -C(O)NH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "arilamido" hace referencia a un grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo arilo se ha reemplazado con uno o más grupos-C(O)NH_{2};
en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{5}alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "alquilheterociclo" hace referencia a un grupo -C_{1}-C_{5}alquilo, en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo -C_{1}-C_{5}alquilo se ha reemplazado con un heterociclo; y
en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C_{1}-C_{5}alquilo), -C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo), -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2}, -aminoalqui-
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria crónica de una articulación, una enfermedad inflamatoria crónica de las encías, una inflamatoria intestinal, una enfermedad inflamatoria pulmonar, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, una inflamación sistémica del cuerpo, una enfermedad inflamatoria oftálmica o inflamación asociada con una enfermedad inflamatoria.
\vskip1.000000\baselineskip
42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, en donde R_{6} es -H.
43. Un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 40 a 42, en donde la inflamación está asociada con una enfermedad inflamatoria.
44. Un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 40 a 42, en donde la inflamación está asociada con cáncer.
45. Un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 40 a 43, en donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria crónica de una articulación, una enfermedad inflamatoria crónica de las encías, una enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad inflamatoria pulmonar, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, una inflamación sistémica del cuerpo o una enfermedad inflamatoria oftálmica.
46. Un compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 41, 42 ó 45, en donde la inflamación sistémica del cuerpo es choque Gram-positivo, choque Gram-negativo, choque hemorrágico, choque anafiláctico, o choque inducido por quimioterapia del cáncer en respuesta a citoquinas pro-inflamatorias.
47. Un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 40 a 46, en donde el individuo a tratar es un humano.
48. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para uso en el tratamiento o la prevención de
(a)
diabetes o una complicación diabética; o
(b)
una lesión por reoxigenación resultante de trasplante de órganos; o
(c)
enfermedad de Parkinson.
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49. Un compuesto de la fórmula:
39
o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R_{6} es -H o -C_{1}-C_{4}alquilo;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
A es -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C_{1}-C_{4}alquilo)-,
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
B es -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -heterociclo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -C(O)O-fenilo o -NZ_{1}Z_{2}; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente -H o -C_{1}-C_{10}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -OH o -NZ_{3}Z_{4}; en donde Z_{3} y Z_{4} son independientemente, -H o -C_{1}-C_{5}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH_{2}; o N, Z_{3} y Z_{4} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o sustituida; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;
en donde "arilo" hace referencia a un grupo fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{5}alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -C(O)NH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "arilamido" hace referencia a un grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo arilo se ha reemplazado con uno o más grupos-C(O)NH_{2};
en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{5}alquilo, halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "alquilheterociclo" hace referencia a un grupo -C_{1}-C_{5}alquilo, en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo -C_{1}-C_{5}alquilo se ha reemplazado con un heterociclo; y
en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C_{1}-C_{5}alquilo), -C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo), -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2}, -aminoalqui-
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
para uso en el tratamiento o la prevención de
(a)
diabetes o una complicación diabética; o
(b)
una lesión por reoxigenación resultante de trasplante de órganos; o
(c)
enfermedad de Parkinson.
\vskip1.000000\baselineskip
50. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 49, en donde R_{6} es -H.
51. Un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad por reperfusión.
52. Un compuesto de la fórmula:
40
o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R_{6} es -H o -C_{1}-C_{4}alquilo;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
A es -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C_{1}-C_{4}alquilo)-,
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
B es -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -heterociclo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -C(O)O-fenilo o -NZ_{1}Z_{2}; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente -H o -C_{1}-C_{10}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -OH o -NZ_{3}Z_{4}; en donde Z_{3} y Z_{4} son independientemente, -H o -C_{1}-C_{5}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH_{2}; o N, Z_{3} y Z_{4} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o sustituida; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;
en donde "arilo" hace referencia a un grupo fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{5}alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -C(O)NH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "arilamido" hace referencia a un grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo arilo se ha reemplazado con uno o más grupos-C(O)NH_{2};
en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{5}alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "alquilheterociclo" hace referencia a un grupo -C_{1}-C_{5}alquilo, en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo -C_{1}-C_{5}alquilo se ha reemplazado con un heterociclo; y
en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C_{1}-C_{5}alquilo), -C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo), -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2}, -aminoalqui-
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad por reperfusión.
\vskip1.000000\baselineskip
53. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 52, en donde R_{6} es -H.
54. Un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 51 a 53, en donde la enfermedad por reperfusión es consecuencia de un infarto de miocardio, derrame cerebral o un procedimiento quirúrgico en el cual el flujo sanguíneo en los vasos se bloquea intencionada o involuntariamente.
55. Un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 48 a 54, en donde el individuo a tratar es un humano.
56. Uso de un compuesto o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para inhibir la poli(ADP-ribosa)sintetasa en una célula en vitro.
57. Uso de un compuesto de la fórmula:
41
o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R_{6} es -H o -C_{1}-C_{4}alquilo;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
A es -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C_{1}-C_{4}alquilo)-,
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
B es -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -heterociclo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -C(O)O-fenilo o -NZ_{1}Z_{2}; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente -H o -C_{1}-C_{10}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -OH o -NZ_{3}Z_{4}; en donde Z_{3} y Z_{4} son independientemente -H o -C_{1}-C_{5}alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH_{2}; o N, Z_{3} y Z_{4} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o sustituida; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar una amina heterocíclica;
en donde "arilo" hace referencia a un grupo fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{5}alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -C(O)NH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "arilamido" hace referencia a un grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo arilo se ha reemplazado con uno o más grupos-C(O)NH_{2};
en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{5}alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "alquilheterociclo" hace referencia a un grupo -C_{1}-C_{5}alquilo, en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo -C_{1}-C_{5}alquilo se ha reemplazado con un heterociclo; y
en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C_{1}-C_{5}alquilo), -C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo), -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2}, -aminoalqui-
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
para la inhibición de poli(ADP-ribos)sintetasa en una célula en vitro.
\vskip1.000000\baselineskip
58. Un uso de acuerdo con la reivindicación 57, en donde R_{6} es -H.
59. Un método de fabricación de un compuesto que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\newpage
comprendiendo el método los pasos de:
(i) hacer reaccionar un compuesto 6
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
con ácido clorosulfónico, ClSO_{3}H, a 0ºC para proporcionar un compuesto 7
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) hacer reaccionar el compuesto 7 con 3-(4-morfolino)-1-propilamina,
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de trietilamina y CH_{2}Cl_{2}, o hidrogenocarbonato de sodio y EtOAc, para proporcionar un compuesto 8l.
\vskip1.000000\baselineskip
60. Un método de fabricación de un compuesto que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\newpage
que comprende hacer reaccionar el compuesto 8l
47
con ácido metanosulfónico, CH_{3}SO_{3}H, a 0ºC para proporcionar la sal mesilato de 8l.
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