CN107778265A - 具有免疫调节作用的杂环衍生物 - Google Patents

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CN107778265A CN201610743163.8A CN201610743163A CN107778265A CN 107778265 A CN107778265 A CN 107778265A CN 201610743163 A CN201610743163 A CN 201610743163A CN 107778265 A CN107778265 A CN 107778265A
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Abstract

本发明涉及作为能够抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号通路的治疗剂的新颖的杂环化合物。本发明化合物增强免疫细胞的抗肿瘤活性，该杂环化合物或其组合用于治疗癌症，以及与常规疗法协同地用于治疗癌症。

Description

具有免疫调节作用的杂环衍生物
技术领域
本发明的技术涉及用于基于PD-1通路的***，癌症的小分子化合物和组合物。
背景技术
肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫***杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。
PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。为CD28超家族成员,其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。PD-1抑制剂是抗癌药的突破性机理，已经在黑色素瘤、肾癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌等多个适应症显示疗效。其应答之广度、深度、和持久性均十分罕见，所以令全世界大小药厂蜂拥而至。默克和施贵宝处于明显领先位置，抗癌巨头罗氏和阿斯列康紧随其后，其它公司则落后数年。
目前上市的和正在开发中的PD-1通路的药品都是生物药，生物药本身存在缺陷，生产成本很高，不能口服使用。因为成本高，即使生物仿制药也不能像小分子仿制药那样***。开发以PD-1为靶点的小分子类药物具有重要的意义。目前公开的影响PD-1通路从而利用肿瘤免疫治疗思路，进行小分子药物开发的文献包括：WO2013132317，WO2015033301，WO2015033299，WO2015036927。
尽管目前已经公开了极少的具有响PD-1通路的化合物，但是，仍然需要开发新的具有更好药效，药代结果的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(V)结构的化合物并发现具有此类结构的化合物表现出优异的生物作用，在更大范围内，更加深入和全面地揭示和阐明了结构和活性效能的关系，具有重要的应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(V)所示化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。一种式(V)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
当X＝S时，
R1，R2，R3独立地是氢，卤，经取代的或未经取代的硅基，氨基，硝基，氧基，硫基，砜基，氰基，羰基，磺酰氧基，磷酰氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基；
R4独立地是烷基，羟基取代烷基，巯基取代烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基；
R5独立地是氢，-OH，-NH2，-OCH3；
R6，R7，R8，R9独立地是氢，卤，经取代的或未经取代的硅基，氨基，硝基，氧基，硫基，砜基，氰基，羰基，磺酰氧基，磷酰氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基；
R10独立地是烷基，羟基取代烷基，巯基取代烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基；
R11选自以下的取代基团：
环A选自以下的取代基团：
当X＝O时，
R1，R2，R3独立地是氢，卤，经取代的或未经取代的硅基，氨基，硝基，氧基，硫基，砜基，氰基，羰基，磺酰氧基，磷酰氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基；
R4独立地是烷基，羟基取代烷基，巯基取代烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基；
R5独立地是氢，-OH，-NH2，-OCH3；
R6，R7，R8，R9独立地是氢，卤，经取代的或未经取代的硅基，氨基，硝基，氧基，硫基，砜基，氰基，羰基，磺酰氧基，磷酰氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基；
R10独立地是烷基，羟基取代烷基，巯基取代烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基；
R11选自以下的取代基团：
环A选自以下的取代基团：
n＝0，1，2，
化合物结构中出现的烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基，其中的任何一个基团链上或者环上任选地被一个或多个选自如下的基团所取代：卤素，羟基，氨基，亚氨基，腈基，硝基，亚硝基，巯基，硫醚，磺酰基，羰酰基，烷基。
本发明提供的通式(V)化合物中，其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物或立体异构体，包括如下结构通式(VI)的化合物
R5独立地是氢，-OH，-NH2，-OCH3；
R11选自以下的取代基团：
R12，R13独立地是：氢，C1-6烷基，苯基，苄基；
环A选自以下的取代基团：
n＝0，1，2。
本发明提供的的化合物，其中R11独立地是-COOH。
本发明提供的的化合物，其中R12，R13独立地是氢，甲基，乙基，苯基，苄基。
本发明提供的的通式(V)化合物中，其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物或立体异构体，包括如下结构通式(VII)的化合物
R5独立地是氢，-OH，-NH2，-OCH3；
R11选自以下的取代基团：
R12，R13独立地是：氢，C1-6烷基，苯基，苄基；
环A选自以下的取代基团：
n＝0，1，2。
本发明提供的的化合物，其中R11独立地是-COOH。
本发明提供的的化合物，其中R12，R13独立地是氢，甲基，乙基，苯基，苄基。
本发明提供的的式(V)，(VI)，(VII)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其选自下述化合物：
一种抑制受试者中肿瘤细胞的生长和/或转移的方法，所述方法包括把能够抑制所述程序性细胞死亡1(PD1)信号通路的，治疗有效量的根据本发明提供的的化合物施用至所述受试者。
本发明提供的的方法，其中所述肿瘤细胞属于选自由以下组成的清单的癌症：肝癌，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，头部或颈部的癌症，皮肤或眼内恶性黑色素瘤，子宫癌，卵巢癌，直肠癌，***区的癌症，胃癌，睾丸癌，子宫癌，输卵管癌，子宫内膜癌，子***，***癌，外阴癌，何杰金氏病，非何杰金氏淋巴瘤，食道癌，小肠癌，内分泌***癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，***癌，包括急性髓性白血病，慢性髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞性白血病的慢性或急性白血病，小儿实体瘤，淋巴细胞性淋巴瘤，膀胱癌，肾或输尿管癌，肾盂癌，中枢神经***(CNS)肿瘤，原发性CNS淋巴瘤，肿瘤血管生成，脊轴瘤，脑干神经胶质瘤，垂体腺瘤，卡波西肉瘤，表皮样瘤，鳞状细胞瘤，T细胞淋巴瘤，包括由石棉诱发的那些的环境上诱发的癌症，以及所述癌症的组合。
本发明公开了一种制备通式(V)所示的化合物，其立体异构体，其互变异构体，其溶剂化物及其药用可接受的盐类的方法，方案1，如下：
中间体X1与异(硫)氰酸酯X2一步反应偶联，然后进行脱保护操作即可制备得到通式化合物(V)。
方案2，如下：
中间体X1与中间体X2一步反应偶联，然后进行脱保护操作即可制备得到通式化合物(V)。
发明详述
下述术语在本文通篇中按照下述定义来使用。
通常，提到某个元素，例如氢或H，表示包括该元素的所有同位素。例如，如果R基团被定义为包括氢或H，其还包括氘和氚。包含放射性同位素(例如氚、C14、P32和S35)的化合物因此也在本发明的范围。用于将此类标记***本发明的化合物中的手段是本领域技术人员基于本文公开的内容显而易见的。
通常，“经取代的”表示这样的如下文定义的有机基团(例如烷基)，其中含有的一个或多个连接氢的键被连接非氢原子或非碳原子的键替换。经取代的基团还包括这样的基团：其中一个或多个连接碳原子或氢原子的键被一个或多个连接杂原子的键(包括双键或三键)替换。由此，除非另有指明，被取代的基团被一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，取代基被1、2、3、4、5或6个取代基取代。取代基的例子包括卤(即，F，Cl，Br和I)、羟基、烷氧基、烯氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、杂环基氧和杂环基烷氧基、羰基、羧基、酯、氨基甲酸盐/酯、肟、羟基胺、烷氧基胺、芳烷氧基胺、硫醇、硫化物、亚砜、砜、磺酰基、磺酰胺、胺、N-氧化物、肼、酰肼、腙、叠氮化物、酰胺、脲、脒、胍、烯胺、酰亚胺、异氰酸盐/酯、异硫代氰酸盐/酯、氰酸盐/酯、硫代氰酸盐/酯、亚胺、硝基、腈等等。
经取代的环基，例如经取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，还包括其中连接氢原子的键被连接碳原子的键替换的环和环***。经取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基还可被下文定义的经取代的或未经取代的烷基、烯基和炔基取代。
烷基包括包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)mR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)mR11或-S(O)mNR10R11。
环烷基烷基是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代的烷基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
烯基指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的不饱和烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)mR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)mR11或-S(O)mNR10R11。
环烯基指包括具有至少一个处于两个碳原子之间的双键的，如上文定义的不饱和环烷基。在一些实施方式中，环烯基可具有一个、两个或三个双键但是不包括芳香族化合物。环烯基包含4至14个碳原子，或在一些实施方式中，包含5至14个碳原子，优选包含5至10个碳原子,更优选包含5、6、7或8个碳原子。环烯基的例子包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基。
炔基指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的不饱和烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)mR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)mR11或-S(O)mNR10R11。
芳基是不含杂原子的环状芳香烃。芳基在本文中包括单环、二环和三环***。因此，芳基包括但不限于苯基、茂并芳庚基、二苯基、芴基、菲基、蒽基、茚基、茚满基、并环戊二烯基和萘基。在一些实施方式中，芳基在基团的环的部分中含有6-14个碳，优选6至12个，更优选6-10个碳原子。在一些实施方式中，芳基是苯基或萘基。虽然词组“芳基”包括含有稠合的环(例如稠合的芳香族-脂肪族环***)的基团(例如茚满基、四氢萘基等等)，但其不包括具有与环成员之一键合的其它基团(例如烷基或卤代基团)的芳基。甲苯基等基团被称为经取代的芳基。代表性的经取代的芳基可以是经单取代的或被取代超过一次的。例如，经单取代的芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-或6-取代的苯基或萘基，其可被例如上文列出的取代基取代。
芳烷基是如上文定义的烷基，其中，烷基的氢或碳键被连接上文定义的芳基的键所替换。在一些实施方式中，芳烷基含有7至16个碳原子，优选7至14个碳原子，更优选7至10个碳原子。经取代的芳烷基可在烷基、芳基的部分被取代，或在烷基和芳基部分均被取代。代表性的芳烷基包括但不限于苄基和苯乙基和稠合的(环烷基芳基)烷基(例如4-茚满基乙基)。代表性的经取代的芳烷基可被例如上文列出的取代基取代一次或数次。
杂环基包括含有3个或多个环成员的芳香族(也被称为杂芳基)和非芳香族环状化合物，其中环成员中的一个或多个是杂原子，例如但不限于N、O和S。在一些实施方式中，杂环基含有1、2、3或4个杂原子。在一些例子中，杂环基包括具有3至16个环成员的单、二和三环。杂环基包括芳香族的、部分未饱和的和饱和的环***，例如，咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基。词组“杂环基”包括稠合的环种类，这包括包含稠合的芳香族和非芳香族基团的那些，例如苯并***基、2,3-二氢苯并[1,4]二噁烷基和苯并[1,3]二氧杂环戊烯基。该词组还包括桥联的含有杂原子的多环***，例如但不限于奎宁环基。但是，该词组不包括具有与环成员之一键合的其它基团(例如烷基、氧代或卤代基团)的杂环基。相反，这些被称为“经取代的杂环基”。杂环基包括但不限于吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢硫代苯基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、呋喃基、硫代苯基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻重氮基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、氧硫杂环己烷、二氧六环基、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二噻嗯基、二氢二硫酮基、高哌嗪基、奎宁环基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并***基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代苯基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻嗯基、苯并噁噻嗯基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻重氮基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、***并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、萘啶基、硫杂萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二噁烷基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四苯并咪唑基、四氢苯并***基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢***并吡啶基和四氢喹啉基。代表性的经取代的杂环基可经单取代或被取代超过一次，例如但不限于2-、3-、4-、5-或6-取代的或被例如上文列出的多种取代基二取代的吡啶基或吗啉基。
杂芳基是含有5个或更多个环成员原子的芳香族环化合物，其中一个或多个环成员是杂原子，例如但不限于N、O和S。杂芳基包括但不限于下述基团，例如，吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、硫代苯基、苯并硫代苯基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、***并吡啶基、苯并***基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻重氮基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。杂芳基包括其中所有环都是芳香族的稠合环化合物，例如吲哚基，其还包括其中仅一个环是芳香族的稠合环化合物，例如2，3-二氢吲哚基。虽然词组“杂芳基”包括稠合的环化合物，但该词组不包括具有与环成员之一键合的其它基团(例如烷基)的杂芳基。相反，具有此类取代的杂芳基被称为“经取代的杂芳基”。代表性的经取代的杂芳基可被例如上文列出的多种取代基取代一次或数次。
杂环基烷基是如上文定义的烷基，但其中，烷基的氢或碳键被连接上文定义的杂环基的键所替换。经取代的杂环基烷基可在烷基、杂环基的部分被取代，或在烷基和杂环基部分均被取代。代表性的杂环基烷基包括但不限于吗啉-4-基-乙基、呋喃-2-基-甲基、咪唑-4-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、四氢呋喃-2-基-乙基和吲哚-2-基-丙基。代表性的经取代的杂环基烷基可被例如上文列出的取代基取代一次或数次。
杂芳烷基是如上文定义的烷基，其中，烷基的氢或碳键被连接上文定义的杂芳基的键所替换。经取代的杂芳烷基可在烷基、杂芳基的部分被取代，或在烷基和杂芳基部分均被取代。代表性的经取代的杂芳烷基可被例如上文列出的取代基取代一次或数次。
本发明的化合物中，具有两个或多个连接点(即二价、三价或多价)的本文描述的基团被用前缀“亚”来命名。例如，二价烷基是亚烷基，二价芳基是亚芳基，二价杂芳基是杂亚芳基，等等。与本发明的化合物具有单个连接点的经取代的基团不使用“亚”命名。因此，例如，氯乙基在本文中不被称为氯亚乙基。
氧代基是指通过与氧原子相连构成的取代基团，其中与氧原子相连接的基团为经取代或者未经取代的烷基，芳基，杂芳基，环烷基，烷基酰基，芳基酰基，杂芳基酰基。以上的基团与氧原子连接即可以构成烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，环烷基氧基，烷基酰氧基，芳基酰氧基，杂芳基酰氧基，环烷基酰氧基。
烷氧基是羟基(-OH)中连接氢原子的键被连接上文定义的经取代的或未经取代的烷基的碳原子的键替换的取代基。线性烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等等。带支链的烷氧基的例子包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等等。环烷氧基的例子包括但不限于环丙基氧、环丁基氧、环戊基氧、环己基氧等等。代表性的经取代的烷氧基可被例如上文列出的取代基取代一次或数次。
术语“烷酰基”和“烷酰基氧”在本文中使用时分别指-C(O)-烷基和-O-C(O)-烷基，它们每个含有2-5个碳原子。
术语“芳基氧”和“芳基烷氧基”分别指经取代的或未经取代的芳基与氧原子键合构成的取代基，经取代的或未经取代的芳烷基与氧原子键合构成的取代基。例子包括但不限于苯氧基、萘基氧和苄氧基。代表性的经取代的芳基氧和芳基烷氧基可被例如上文列出的取代基取代一次或数次。
术语“羧酸”在本文中使用时指-COOH基团。
术语“羧酸酯”在本文中使用时指-COOR10基团。R10是如本文定义的经取代的或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。
术语“酰胺”(或“酰胺基”)包括C-酰胺基团和N-酰胺基团，即分别是-C(O)NR10R11和-NR10C(O)R11基团。R10和R11独立地是如本文定义的氢或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。酰胺基因此包括但不限于氨基甲酰基(-C(O)NH2)和甲酰胺基团(-NHC(O)H)。在一些实施方式中，酰胺是-NR10C(O)-(C1-5烷基)，该基团被称为“羰基氨基”，在另一些实施方式中，酰胺是-NHC(O)-烷基，该基团被称为“烷酰基氨基”。
术语“腈”或“氰基”在本文中使用时指-CN基团。
氨基甲酸盐/酯包括N-氨基甲酸盐基团和O-氨基甲酸盐基团，即分别是-NR10C(O)OR11和-OC(O)NR10R11基团。R10和R11独立地是如本文定义的经取代的或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。R10还可以是H。
术语“胺”(或“氨基”)在本文中使用时指-NR10R11基团，其中R10和R11独立地是如本文定义的氢或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。在一些实施方式中，胺是烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基或烷基芳基氨基。在其它一些实施方式中，胺是NH2、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、苯基氨基或苄基氨基。
术语“磺酰胺”包括S-磺酰胺基团和N-磺酰胺基团，即分别是-SO2NR10R11和-NR10SO2R11基团。R10和R11独立地是如本文定义的氢或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。磺酰胺基团因此包括但不限于磺酰基(-SO2NH2)。在本文的一些实施方式中，磺酰胺是-NHSO2-烷基，其被称为“烷基磺酰基氨基”。
术语“硫醇”指-SH基团，而硫化物包括-SR10基团，亚砜包括-S(O)R10基团，砜包括-SO2R10基团，以及磺酰氧基包括-OSO2R10，磺酸氧基包括-OSO2OR10。R10独立地是如本文定义的经取代的或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。在一些实施方式中，硫化物是烷基硫醇基团，-S-烷基。
术语“脲”指-NR10-C(O)-NR10R11基团。R10和R11基团独立地是如本文定义的氢或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
术语“脒”指-C(NR10)NR10R11和-NR10C(NR10)R11，其中，R10和R11每个独立地是如本文定义的氢或者经取代的或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
术语“胍”指-NR10C(NR10)NR10R11，其中R10和R11每个独立地是如本文定义的氢或者经取代的或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
术语“烯胺”指-C(R10)＝C(R10)NR10R11和-NR10C(R10)＝C(R10)R11，其中R10和R11每个独立地是如本文定义的氢、经取代的或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
术语“卤”或“卤代”在本文中使用时指溴、氯、氟或碘。在一些实施方式中，卤是氟。在其它一些实施方式中，卤是氯或溴。
术语“羟基”在本文中使用时可以指-OH或其离子化形式-O-。
术语“酰亚胺”指-C(O)NR10C(O)R11，其中R10和R11每个独立地是如本文定义的氢或者经取代的或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
术语“含氮杂环基”指含有氮原子的环系，该环系可以“骈合”芳香和非芳香环系，或者通过“螺碳原子”链接其他环系等。
术语“亚胺”指-CR10(NR11)和-N(CR10R11)基团，其中R10和R11每个独立地是如本文定义的氢或经取代的或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基、并且满足：R10和R11不同时是氢。
术语“硝基”在本文中使用时指-NO2。
术语“三氟甲基”在本文中使用时指-CF3。
术语“三氟甲氧基”在本文中使用时指-OCF3。
本文描述的化合物的可药用盐在本发明的范围内，其包括这样的酸加成盐或碱加成盐，所述盐保持了预期的药理学活性并且从生物学角度而言不是具有潜在不良效果的(例如盐没有过分的毒性、致敏性或刺激性，并且是生物可利用的)。当本发明的化合物具有碱性基团(例如，氨基)时，可与无机酸(例如盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸和磷酸)、有机酸(例如藻酸盐、甲酸、乙酸、苯甲酸、葡糖酸、延胡索酸、草酸、酒石酸、乳酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、萘磺酸和对甲苯磺酸)或酸性氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)形成可药用盐。当本发明的化合物具有酸性基团，例如羧酸基团时，其可与金属，例如碱金属和碱土金属(例如Na+、Li+、K+、Ca2+、Mg2+、Zn2+)、氨或有机胺(例如二环己基胺、三甲基胺、三乙基胺、吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺)或碱性氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸)形成盐。此类盐可在对化合物的分离和纯化期间“一锅法”制备，或者可通过将游离碱或游离酸经纯化后化合物分别与合适的酸或碱单独反应并且分离由此形成的盐来制备此类盐。
本领域技术人员已知的，本发明的化合物可展示出互变异构、构象异构、几何异构和/或立体异构的现象。虽然本说明书和权利要求中的式图仅代表可能的互变异构、构象异构、立体异构或几何异构形式之一，但是应当理解，本发明包括化合物的具有本文描述的一种或多种用途的任何互变异构、构象异构、立体异构和/或几何异构形式以及这些多种不同形式的混合物。
本领域技术人员易于理解的，大范围的官能团和其它结构可展示出互变异构体，本文描述的化合物的所有互变异构体都在本发明的范围内。
除非明确指示了立体化学，化合物的立体异构体，包括结构的所有手性、非对映异构和外消旋形式。因此，用于本发明中的化合物包括在任何或所有非对称原子处富集或拆分的光学异构体。外消旋和非对映异构混合物，以及各光学异构体，均可被分离或合成，以基本上不含其对应异构体或非对映异构体，这些立体异构体也在本发明的范围内。
本发明的化合物可作为溶剂化物存在，尤其是作为水合物。水合物可在化合物或包含化合物的组合物的制造期间形成，或者水合物可随着时间由于化合物的吸湿性质而形成。本发明的化合物还可作为有机溶剂化物存在，包括醚和醇溶剂化物等等。对任何特定的溶剂化物的鉴定和制备都是合成有机或药物化学领域普通技术人员已知的。
可通过将本发明的一种或多种化合物、其可药用盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物与可药用载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等等混合，来制备药物组合物。此类组合物可以是例如颗粒、粉末、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳液、酏剂、悬浮液或溶液的形式。本发明的组合物可被配制成用于多种施用途径的各种形式，例如，通过口服、肠胃外、局部、直肠、经鼻、***施用或者通过植入的贮器来施用。肠胃外或全身性施用包括但不限于皮下、静脉内、腹膜内和肌内、注射。下述剂量形式作为例子给出，其不应被解释为限制本发明的技术。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或***胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和***胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种娇味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和娇味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、娇味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、娇味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
用于局部(包括经颊和舌下)或透皮施用本发明的化合物的剂量形式包括粉末、喷雾、油膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、溶液和贴片。活性组分可在无菌条件下与可药用载体或赋形剂以及与可能需要的任何防腐剂或缓冲剂混合。粉末和喷雾可例如用赋形剂(例如糖、云母、硅酸、氢氧化钠、硅酸钙和聚胺粉末或这些物质的混合物)来制备。油膏、糊剂、乳膏和凝胶还可含有下述赋形剂，例如，动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、斑脱土、硅酸、云母和氧化锌或其混合物。还可使用吸收增强剂，来增加本发明的化合物穿透皮肤的流动。可通过提供速率控制膜(例如作为透皮贴片的一部分)或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制此类流动的速率。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
还可修饰本发明的化合物，例如通过共价联接有机结构片段或缀合物来进行，以改善药代动力学性质、毒性或生物利用性(例如增加的体内半衰期)。缀合物可以是线性的或带支链的亲水性聚合基团、脂肪酸基团或脂肪酸酯基团。聚合基团可包含可被本领域技术人员调节的分子量，以改善，例如药代动力学性质、毒性或生物利用性。示例性的缀合物可包括聚烷醇(例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG))，碳水化合物聚合物，氨基酸聚合物或聚乙烯吡咯烷酮和脂肪酸或脂肪酸酯基团，它们每个均可独立包含大约8至大约70个碳原子。用于与本发明的化合物一起使用的缀合物还可用作为接头，例如用于任何合适的取代基或基团、放射性标记(标志物或标签)、卤、蛋白、酶、多肽、其它治疗试剂(例如药物或药品)、核苷、染料、寡核苷酸、脂类、磷脂和/或脂质体。在一个方面，缀合物可包括聚乙烯胺(PEI)、多聚甘氨酸、PEI和多聚甘氨酸的杂交体、聚乙二醇(PEG)或甲氧基聚乙二醇(mPEG)。缀合物还可将本发明的化合物连接至，例如，标记(发荧光的或发光的)或标志物(放射性素、放射性同位素和/或同位素)，以包含本发明的探针。与本发明的化合物一起使用的缀合物在一个方面可改善体内半衰期。
术语“连结”和/或“结合”可表示化学或物理相互作用，例如本发明的化合物和感兴趣的目标之间的。连结或相互作用的例子包括共价键、离子键、亲水-疏水相互作用、疏水-疏水相互作用和复合体。“连结”一般还可称作“结合”或“亲和性”，它们每个均可用于描述多种化学或物理相互作用。测量结合或亲和性也是本领域技术人员的常规技术。
本文提供下面的实施例来阐述本发明的优点，以及进一步协助本领域普通技术人员制备或使用本发明的化合物或其盐、药物组合物、衍生物、代谢产物、前药、外消旋混合物或互变异构形式。本文的实施例还用于阐述本发明优选方面。实施例不应以任何方式被解释为限制由所附权利要求定义的本发明的范围。
具体实施方式
以下进一步解释本发明的一般方法，本发明的化合物可以通过本领域中公知的方法来制备，下面以本发明的优选化合物的制备方法为例详细进行说明但本发明化合物的制备方法不局限于此。
本发明公开了一种制备通式(V)所示的化合物，其立体异构体，其互变异构体，其溶剂化物及其药用可接受的盐类的方法，方案1，如下：
中间体X1与异(硫)氰酸酯X2一步反应偶联，然后进行脱保护操作即可制备得到通式化合物(V)。
方案2，如下：
中间体X1与中间体X2一步反应偶联，然后进行脱保护操作即可制备得到通式化合物(V)。
下面通过具体的实施例来进一步说明本发明，但本领域技术人员应知，本发明并不仅限于这些实施例。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)确定的。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thremo型号：Finnigan LCQadvantage MAX)
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自GmbH&Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，TCI Chemicals，安耐吉化学等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气球或氮气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气球。
氢化反应常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是20℃～30℃
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A:二氯甲烷和甲醇体系，B:正己烷和乙酸乙酯体系，C:正己烷和丙酮体系，D:正己烷，E:乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A:二氯甲烷和甲醇体系，B:正己烷和乙酸乙酯体系，C:正己烷和丙酮体系，D:正己烷，E:乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1
中间体1G的制备：
将1A(2g，7.26mmol)溶于14mlDMF中，然后加入碳酸钾(3g，21.78mmol)和碘甲烷(497μl,7.98mmol)于室温反应2h后，加入10倍量的水用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥后，得到2.16g固体1B，产率98％。
将化合物1B(2.16g，7.46mmol)溶于甲醇中，然后加入水合肼3ml，加热至40度反应20h，后加入乙酸乙酯萃取五次，合并有机相后，有少量水萃取三次，少量饱和氯化钠溶液萃取一次除去水合肼，然后干燥有机相后，减压浓缩得到1.68g白色固体1C。
将化合物1C(825mg，2.851mmol)和Fmoc-N-三苯甲基-L-谷氨酰胺(1D)然后冷却至0度后分别加入EDCI(655mg，3.416mmol)和HOBt(462mg，3.416mg)，最后加入NMM(783μl,7.13mmol)，升至室温反应2h后加入水后有白色固体析出，打浆后过滤得到2.08g白色固体粗品1E，产率81.7％。
将三苯基膦(1.12g，4.27mmol)溶于10ml二氯甲烷中，然后加入I2(1.08g，4.27mmol)，室温反应10min后加入三乙胺(1.19ml，8.52mmol)，然后加入上一步得到的产物1E(1.883g，2.13mmol)于室温继续反应1h后，浓缩反应液，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到1.3g产物1F，产率72.6％。
将产物1.3g产物1F溶于2ml二氯甲烷中，然后加入2ml二乙胺，中性氧化铝柱层析得到964mg产物1G，产率100％。
中间体1K的制备：
将L-丝氨酸1H(1g，9.43mmol)溶于30ml醋酸叔丁酯中，然后加入70％的高氯酸水溶液(0.9ml，10.4mmol)室温搅拌反应4h后，TLC检测反应完全后，浓缩后加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取两次后加入无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得到透明液体1J产物2g。
将化合物1J(400mg，1.84mmol)溶于5ml***后移至-20℃，然后快速加入二硫化碳(556μl,9.20mmol)和DCC(380mg,1.84mmol)，该反应于-20℃反应12h后移至室温反应6h，旋干反应液后用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到无色液体396mg化合物1K，产率83.0％。
化合物1的制备：
将中间体1G(164mg,0.256mmol)和中间体1K(66mg，0.256mmol)溶于5ml四氢呋喃中，然后加入二异丙基乙胺(42μl，0.256mmol)后室温反应48h，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到1M中间体183mg。ESI-MS m/z：923.4[M+Na]+。
将中间体1M溶于4ml二氯甲烷中，然后加入1ml三氟乙酸室温反应4h，减压浓缩后加入乙酸乙酯和石油醚过滤得到化合物1的产物108mg。ESI-MS m/z：391.4[M+H]+。
实施例2
参考实施例1的中间体1G的合成方法制备得到中间体2A，将中间体2A(177mg，0.388mmol)和中间体1K(100mg,0.388mmol)溶于5ml四氢呋喃中，然后加入二异丙基乙胺(96μl，0.582mmol)反应48h后，减压浓缩后硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到202mg产物2B。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(d,J＝7.4Hz,1H),6.75(s,1H),6.33(s,1H),5.55(d,J＝9.9Hz,1H),5.19(bs,1H),4.92(d,J＝9.7Hz,1H),4.12(dd,J＝9.8,6.7Hz,1H),3.80(s,1H),3.70(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),3.11(d,J＝15.6Hz,1H),3.04–2.92(m,1H),1.63(m,1H),1.49(s,9H),1.47(s,9H),1.44(s,9H),1.25s,3H),1.16(s,9H),0.98(s,9H).
将上一步的产物2B溶于4ml二氯甲烷中，然后加入1ml三氟乙酸室温反应4h后减压浓缩后加入乙酸乙酯和石油醚过滤得到112mg产物化合物2。ESI-MS m/z：378.2[M+H]+。
实施例3
参考实施例1的中间体1K的合成方法制备得到中间体3K，参考实施例1的中间体1G的合成方法制备得到中间体3A，将中间体3K(87mg，0.32mmol)和中间体3A(200mg,0.32mmol)溶于5ml四氢呋喃中，然后加入二异丙基乙胺(79μl，0.48mmol)室温反应48h后，减压浓缩硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到244mg产物3B产率85％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.31–7.18(m,15H),6.35(s,1H),4.93(d,J＝3.7Hz,2H),4.88–4.88(m,1H),4.33–4.23(m,1H),3.16(d,J＝6.6Hz,2H),1.50(s,18H),1.23–1.13(m,15H),1.04(s,9H)；
将产物3B溶于4ml二氯甲烷中，然后加入1ml三氟乙酸，室温反应4h后，减压浓缩，加入乙酸乙酯和石油醚过滤得到化合物3产物123mg。ESI-MS m/z：391.1[M+H]+。
实施例4
参考实施例1的中间体1K的合成方法制备得到中间体4K，参考实施例1的中间体1G的合成方法制备得到中间体4A，将中间体4K(83mg,0.32mmol)和中间体4A(200mg,0.32mmol)溶于5ml四氢呋喃中，然后加入二异丙基乙胺(80μl，0.48mmol)室温反应48h后，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到247mg产物4B。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.32–7.13(m,15H),6.43–6.31(m,1H),5.09(s,1H),4.94(d,J＝3.4Hz,1H),4.13m,1H),3.86(d,J＝11.8Hz,1H),3.66(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),3.12(d,J＝6.4Hz,2H),1.49(d,J＝3.6Hz,18H),1.20(d,J＝7.6Hz,12H),1.04(s,9H)；
将上一步的得到的产物4B溶于4ml二氯甲烷中，然后加入1ml三氟乙酸室温反应4h后减压浓缩后加入乙酸乙酯和石油醚过滤得到98mg化合物4。ESI-MS m/z：377.0[M+H]+。
实施例5
参考实施例1的中间体1G的合成方法制备得到中间体5A，将化合物5A(230mg，0.37mmol)和化合物1K(95mg，0.37mmol)溶于5ml四氢呋喃中，然后加入二异丙基乙胺(91μl，0.0.55mmol)，室温反应48h后硅胶柱层析得到205mg产物5B。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.35–7.13(m,15H),6.98(s,1H),6.49(d,J＝52.3Hz,2H),5.52(d,J＝9.6Hz,1H),5.18(s,1H),4.99(d,J＝10.5Hz,1H),4.06(d,J＝5.3Hz,1H),3.84(s,1H),3.62(d,J＝10.6Hz,1H),3.32(d,J＝15.4Hz,1H),3.02(dd,J＝15.6,4.5Hz,1H),1.48(s,18H),1.23(d,J＝6.2Hz,3H),1.16(s,9H),0.96(s,9H)；
将上一步的产物5B溶于4ml二氯甲烷中，然后加入1ml三氟乙酸，反应4h后减压浓缩后加入乙酸乙酯和石油醚过滤得到105mg固体为化合物5。ESI-MS m/z：377.3[M+H]+。
实施例6
苯丙氨酸6A(1g，6.05mmol)加入15ml的醋酸叔丁酯中，然后加入577微升70％的高氯酸于室温反应12h，TLC检测反应完全后减压浓缩后加入饱和的碳酸氢钠用乙酸乙酯萃取2次干燥后浓缩得到1.3g产物6B，产率97％。
将产物6B(345mg,1.56mmol)溶于二氯甲烷中然后加入对硝基氯甲酸苯酯(3.46mg，1.71mmol)和三乙胺(435μl,3.12mmol),室温反应4h的硅胶柱层析得到200mg产物6C，产率33.2％。
将中间体6C(132mg,0.343mmol)和中间体1G(200mg,0.312mmol)溶于10ml四氢呋喃中，然后加入三乙胺(87μl,0.624mmol)，室温反应4h后得到产物6D共计240mg，产率86.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(s,1H),7.32–7.19(m,20H),7.17(s,1H),7.15(s,1H),6.03(d,J＝8.5Hz,1H),5.70(d,J＝7.8Hz,1H),5.63(d,J＝9.6Hz,1H),5.19(td,J＝9.6,4.1Hz,1H),4.92(d,J＝9.3Hz,1H),4.61(dd,J＝14.0,6.4Hz,1H),4.12–4.03(m,1H),3.09–2.92(m,2H),2.41(dtd,J＝21.3,14.8,6.7Hz,2H),2.21(ddd,J＝18.9,11.7,7.2Hz,1H),1.93(ddd,J＝11.2,10.3,5.4Hz,1H),1.48(s,9H),1.38(s,9H),1.23(d,J＝6.2Hz,3H),0.93(s,9H)。
将产物6D溶于4ml二氯甲烷中，然后加入1ml的三氟乙酸，室温反应4h后，减压浓缩后加入乙酸乙酯和石油醚过滤得到白色固体103mg即为化合物6。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.27(m,5H),5.11–5.00(m,1H),4.53(m,2H),4.27–4.18(m,1H),3.15(dd,J＝13.8,5.0Hz,1H),3.06–2.95(m,1H),2.44–2.22(m,3H),2.11m,1H),1.31(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例7
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物7，ESI-MS m/z：377.4[M+H]+。
实施例8
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物8，ESI-MS m/z：393.2[M+H]+。
实施例9
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物9，ESI-MS m/z：407.1[M+H]+。
实施例10
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物10，ESI-MS m/z：393.3[M+H]+。
实施例11
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物11，ESI-MS m/z：377.5[M+H]+。
实施例12
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物12，ESI-MS m/z：405.2[M+H]+。
实施例13
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物13，ESI-MS m/z：363.3[M+H]+。
实施例14
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物14，ESI-MS m/z：392.1[M+H]+。
实施例15
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物15，ESI-MS m/z：391.5[M+H]+。
实施例16
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物16，ESI-MS m/z：377.1[M+H]+。
实施例17
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物17，ESI-MS m/z：378.3[M+H]+。
实施例18
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物18，ESI-MS m/z：421.6[M+H]+。
实施例19
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物19，ESI-MS m/z：363.2[M+H]+。
实施例20
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物20，ESI-MS m/z：377.4[M+H]+。
实施例21
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物21，ESI-MS m/z：377.2[M+H]+。
实施例22
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物22，ESI-MS m/z：391.3[M+H]+。
实施例23
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物23，ESI-MS m/z：377.5[M+H]+。
实施例24
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物24，ESI-MS m/z：378.2[M+H]+。
实施例25
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物25，ESI-MS m/z：447.3[M+H]+。
实施例26
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物26，ESI-MS m/z：391.2[M+H]+。
实施例27
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物27，ESI-MS m/z：377.5[M+H]+。
实施例28
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物28，ESI-MS m/z：377.0[M+H]+。
实施例29
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物29，ESI-MS m/z：377.2[M+H]+。
实施例30
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物30，ESI-MS m/z：377.3[M+H]+。
实施例31
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物31，ESI-MS m/z：377.2[M+H]+。
实施例32
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物32，ESI-MS m/z：377.5[M+H]+。
实施例33
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物33，ESI-MS m/z：377.2[M+H]+。
实施例34
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物34，ESI-MS m/z：377.3[M+H]+。
实施例35
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物35，ESI-MS m/z：392.1[M+H]+。
实施例36
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物36，ESI-MS m/z：391.0[M+H]+。
实施例37
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物37，ESI-MS m/z：377.1[M+H]+。
实施例38
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物38，ESI-MS m/z：391.3[M+H]+。
实施例39
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物39，ESI-MS m/z：405.4[M+H]+。
实施例40
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物40，ESI-MS m/z：378.2[M+H]+。
实施例41
参考实施例1的制备方案，制备得到化合物41，ESI-MS m/z：364.3[M+H]+。
本发明部分化合物生物测试结果
一、化合物1在HepG2肝癌模型中对原发性肿瘤生长的药效学研究
实验材料：人肝癌细胞(HepG2株)，细胞培养基(RPM I 1640)、新生牛血清、胰酶，阳性药物采用索拉非尼，测试药物为化合物1。
实验动物：年龄为6至8周的雌性裸小鼠(小鼠(Mus Musculus))
肿瘤细胞培养及接种：用补充10％FBS(Gibco,Australia)的EMEM培养基(Invitrogen，USA)培养HepG2细胞。在90％汇合时收集细胞，且其活力不小于90％。在研究开始时，用200μL含10×106个HepG2细胞的50％基质胶皮下(s.c.)植入小鼠的右侧腹中。
动物分组及给药时程：在细胞植入的后10天，当肿瘤达到平均体积199mm3时，基于肿瘤体积选择小鼠且随机分配至3个治疗组(n＝9)。随机当天指示为D0且治疗是从此时开始。化合物1治疗组(10mg/kg，PO，BID)、索拉非尼治疗组(30mg/kg，PO，QD)。
肿瘤体积及体重测量：使用测径规每周两次在2个维度测量肿瘤尺寸，且使用公式：V＝0.5a×b2，体积用mm3表示，其中a及b分别为肿瘤的长直径及短直径。每周至少两次测量体重。
活体内部分结束：在末次剂量的后4、12及24小时，自各治疗组中的3只小鼠收集血液、肿瘤及肝。收集肝的左叶以进行药效学(PD)研究，且将肝的其余部分储存在***中以进行组织学分析。使小肿瘤优先用于药物动力学研究中。任何剩余肿瘤都可通过固定以首先供组织学分析，且接着迅速冷冻以进行PD研究。
携带HepG2的裸小鼠的肿瘤体积和体重变化：化合物1治疗组和索拉非尼治疗组针对裸小鼠中的HepG2异种移植物肿瘤的生长具有显著抑制的效果。与空白组比较时，观测到化合物1组和索拉非尼组功效组中的肿瘤体积显著降低。索拉菲尼组小鼠体重显著降低(降低>20％)，化合物1治疗组小鼠体重在给药前后未有显著变化(<5％)。

Claims (10)

1.一种式(V)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
当X＝S时，
R1，R2，R3独立地是氢，卤，经取代的或未经取代的硅基，氨基，硝基，氧基，硫基，砜基，氰基，羰基，磺酰氧基，磷酰氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基；
R4独立地是烷基，羟基取代烷基，巯基取代烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基；
R5独立地是氢，-OH，-NH2，-OCH3；
R6，R7，R8，R9独立地是氢，卤，经取代的或未经取代的硅基，氨基，硝基，氧基，硫基，砜基，氰基，羰基，磺酰氧基，磷酰氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基；
R10独立地是烷基，羟基取代烷基，巯基取代烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基；
R11选自以下的取代基团：
环A选自以下的取代基团：
当X＝O时，
R1，R2，R3独立地是氢，卤，经取代的或未经取代的硅基，氨基，硝基，氧基，硫基，砜基，氰基，羰基，磺酰氧基，磷酰氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基；
R4独立地是烷基，羟基取代烷基，巯基取代烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基；
R5独立地是氢，-OH，-NH2，-OCH3；
R6，R7，R8，R9独立地是氢，卤，经取代的或未经取代的硅基，氨基，硝基，氧基，硫基，砜基，氰基，羰基，磺酰氧基，磷酰氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基；
R10独立地是烷基，羟基取代烷基，巯基取代烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基；
R11选自以下的取代基团：
环A选自以下的取代基团：
n＝0，1，2，
化合物结构中出现的烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基，其中的任何一个基团链上或者环上任选地被一个或多个选自如下的基团所取代：卤素，羟基，氨基，亚氨基，腈基，硝基，亚硝基，巯基，硫醚，磺酰基，羰酰基，烷基。
2.权利要求1的通式(V)化合物中，其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物或立体异构体，包括如下结构通式(VI)的化合物
R5独立地是氢，-OH，-NH2，-OCH3；
R11选自以下的取代基团：
R12，R13独立地是：氢，C1-6烷基，苯基，苄基；
环A选自以下的取代基团：
n＝0，1，2。
3.根据权利要求2的化合物，其中R11独立地是-COOH。
4.根据权利要求3的化合物，其中R12，R13独立地是氢，甲基，乙基，苯基，苄基。
5.权利要求1的通式(V)化合物中，其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物或立体异构体，包括如下结构通式(VII)的化合物
R5独立地是氢，-OH，-NH2，-OCH3；
R11选自以下的取代基团：
R12，R13独立地是：氢，C1-6烷基，苯基，苄基；
环A选自以下的取代基团：
n＝0，1，2。
6.根据权利要求2的化合物，其中R11独立地是-COOH。
7.根据权利要求3的化合物，其中R12，R13独立地是氢，甲基，乙基，苯基，苄基。
8.如权利要求1至7所述的式(V)，(VI)，(VII)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其选自下述化合物：
9.一种抑制受试者中肿瘤细胞的生长和/或转移的方法，所述方法包括把能够抑制所述程序性细胞死亡1(PD1)信号通路的，治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项的化合物施用至所述受试者。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述肿瘤细胞属于选自由以下组成的清单的癌症：肝癌，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，头部或颈部的癌症，皮肤或眼内恶性黑色素瘤，子宫癌，卵巢癌，直肠癌，***区的癌症，胃癌，睾丸癌，子宫癌，输卵管癌，子宫内膜癌，子***，***癌，外阴癌，何杰金氏病，非何杰金氏淋巴瘤，食道癌，小肠癌，内分泌***癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，***癌，包括急性髓性白血病，慢性髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞性白血病的慢性或急性白血病，小儿实体瘤，淋巴细胞性淋巴瘤，膀胱癌，肾或输尿管癌，肾盂癌，中枢神经***(CNS)肿瘤，原发性CNS淋巴瘤，肿瘤血管生成，脊轴瘤，脑干神经胶质瘤，垂体腺瘤，卡波西肉瘤，表皮样瘤，鳞状细胞瘤，T细胞淋巴瘤，包括由石棉诱发的，环境上诱发的癌症，以及所述癌症的组合。
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