ES2343405T3 - Composiciones nanoparticuladas que tienen lisozima como un estabilizador de superficie. - Google Patents
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Abstract
Una composición nanoparticulada que comprende por lo menos un agente diagnóstico o terapéutico que tiene lisozima adsorbida en la superficie de la misma en una cantidad suficiente para mantener las partículas de agente activo en un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de 2000 nm.
Description
Composiciones nanoparticuladas que tienen
lisozima como un estabilizador de superficie.
La presente invención se dirige a formulaciones
nanoparticuladas de un agente activo que tiene lisozima adsorbida
en o asociada con la superficie del agente como un estabilizador de
superficie, y métodos para elaborar y utilizar tales
composiciones.
Las composiciones nanoparticuladas, descritas
primero en la Patente Estadounidense No. 5,145,684 ("la patente
'684"), son partículas que consisten de un agente terapéutico o
diagnóstico pobremente soluble que tienen adsorbida en, o asociada
con, la superficie de la misma un estabilizador de superficie no
reticulado. La patente '684 describe el uso de una variedad de
estabilizadores de superficie para composiciones nanoparticuladas.
El uso de una lisozima como un estabilizador de superficie para
composiciones nanoparticuladas, o cualquier otro componente de
tales composiciones, no se describe por la patente '684.
La patente '684 describe un método de detección
de agentes activos para identificar estabilizadores de superficie
útiles que permiten la producción de una composición
nanoparticulada. No todos los estabilizadores de superficie
funcionarán para producir una composición nanoparticulada no
aglomerada, estable para todos los agentes activos. Más aún, los
estabilizadores de superficie conocidos pueden ser incapaces de
producir una composición nanoparticulada no aglomerada, estable
para ciertos agentes activos. Así, subsiste una necesidad en la
técnica para identificar nuevos estabilizadores de superficie
útiles en la elaboración de composiciones nanoparticuladas.
Adicionalmente, tales nuevos estabilizadores de superficie pueden
tener propiedades superiores sobre los estabilizadores de
superficie conocidos anteriormente.
Los métodos para elaborar composiciones
nanoparticuladas se describen, por ejemplo, en las Patentes
Estadounidenses Nos. 5,518,187 y 5,862,999, ambas para "Method of
Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente Estadounidense No.
5,718,388, para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical
Substances"; y Patente Estadounidense No. 5,510,118 para
"Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing
Nanoparticles".
También se describen composiciones
nanoparticuladas, por ejemplo, en las Patentes Estadounidenses
Nos.
5,298,262 "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,302,401 para "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5,318,767 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,326,552 para "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,328,404 para "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates"; 5,336,507 para "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5,340,564 para "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; 5,346,702 para "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5,349,957 para "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextrano Particles"; 5,352,459 para "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,399,363 y 5,494,683, ambas para "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5,401,492 para "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5,429,824 para "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5,447,710 para "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,451,393 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,466,440 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,470,583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5,472,683 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,500,204 para "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,518,738 para "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5,521,218 para "Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5,525,328 para "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,543,133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5,552,160 para "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5,560,931 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,565,188 para "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5,569,448 para "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5,571,536 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,573,749 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,573,750 para "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5,573,783 para "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5,580,579 para "Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"; 5,585,108 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,587,143 para "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5,591,456 para "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer"; 5,593,657 para "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5,622,938 para "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5,628,981 para "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5,643,552 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,718,388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5,718,919 para "Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen"; 5,747,001 para "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5,834,025 para "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6,045,829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,068,858 para "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,153,225 para "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6,165,506 para "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6,221,400 para "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6,264,922 para "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; 6,267,989 para "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; 6,270,806 para "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; 6,316,029 para "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form", 6,375,986 para "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; 6,428,814 para "Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic Surface Stabilizers"; 6,431,478 para "Small Scale Mill"; and 6,432,381 para "Methods for targeting drug delivery to the upper and/or lower gastrointestinal tract". Adicionalmente, la Solicitud de Patente Estadounidense No. 20020012675 A1, publicada en enero 31, 2002, para "Controlled Release Nanoparticulate Compositions", describe composiciones nanoparticuladas. Adicionalmente, Solicitud de Patente Estadounidense No. 20020012675 A1, publicada en enero 31, 2002, para "Controlled Release Nanoparticulate Compositions", describe composiciones nanoparticuladas.
5,298,262 "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,302,401 para "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5,318,767 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,326,552 para "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,328,404 para "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates"; 5,336,507 para "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5,340,564 para "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; 5,346,702 para "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5,349,957 para "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextrano Particles"; 5,352,459 para "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,399,363 y 5,494,683, ambas para "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5,401,492 para "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5,429,824 para "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5,447,710 para "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,451,393 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,466,440 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,470,583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5,472,683 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,500,204 para "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,518,738 para "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5,521,218 para "Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5,525,328 para "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,543,133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5,552,160 para "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5,560,931 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,565,188 para "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5,569,448 para "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5,571,536 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,573,749 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,573,750 para "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5,573,783 para "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5,580,579 para "Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"; 5,585,108 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,587,143 para "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5,591,456 para "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer"; 5,593,657 para "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5,622,938 para "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5,628,981 para "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5,643,552 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,718,388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5,718,919 para "Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen"; 5,747,001 para "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5,834,025 para "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6,045,829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,068,858 para "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,153,225 para "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6,165,506 para "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6,221,400 para "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6,264,922 para "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; 6,267,989 para "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; 6,270,806 para "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; 6,316,029 para "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form", 6,375,986 para "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; 6,428,814 para "Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic Surface Stabilizers"; 6,431,478 para "Small Scale Mill"; and 6,432,381 para "Methods for targeting drug delivery to the upper and/or lower gastrointestinal tract". Adicionalmente, la Solicitud de Patente Estadounidense No. 20020012675 A1, publicada en enero 31, 2002, para "Controlled Release Nanoparticulate Compositions", describe composiciones nanoparticuladas. Adicionalmente, Solicitud de Patente Estadounidense No. 20020012675 A1, publicada en enero 31, 2002, para "Controlled Release Nanoparticulate Compositions", describe composiciones nanoparticuladas.
Las composiciones de partícula pequeña amorfa se
describen, por ejemplo, en las Patentes Estadounidenses Nos.
4,783,484 4,783,484 para "Particulate Composition and Use Thereof
as Antimicrobial Agent"; 4,826,689 para
"Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds"; 4,997,454 para "Me-thod for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds"; 5,741,522 para "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; y 5,776,496, para "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter".
"Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds"; 4,997,454 para "Me-thod for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds"; 5,741,522 para "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; y 5,776,496, para "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter".
Lisozima, también conocida como muramidasa,
N-acetilmuramilhidrolasa, y globulina G1, tienen un
peso molecular de aproximadamente 14,400. Es una enzima mucolítica
con propiedades antibióticas descubierta primero por A. Fleming,
Proc. Roy. Soc. London, 93B:306 (1922). La lisozima se encuentra en
lágrimas, mucosa nasal, leche, saliva, suero sanguíneo, un gran
número de tejidos y secreciones de diferentes animales, vertebrados
e invertebrados, clara de huevo, algunos hongos, y en el látex de
diferentes plantas.
La estructura de lisozima consiste de un
polipéptido único ligado mediante cuatro puentes de disulfuro. Esto
lisa los polisacáridos con pared celular bacteriana al hidrolizar
los 1,4-\beta-enlaces entre ácido
N-acetilmurámico y residuos de
N-acetil-D-glucosamina.
Aunque la lisozima tiene propiedades
antibióticas, es una molécula grande que no es particularmente útil
como un fármaco. Esta se puede aplicar tópicamente, perno de puede
deshacer el cuerpo completo de la enfermedad debido a que no es muy
grande para viajar entre las células.
Un número de patentes Estadounidenses describe
el uso de lisozima como un ingrediente activo en composiciones
farmacéuticas. Ver por ejemplo, Patente Estadounidense No. 6,096,307
para "Compositions for Inmunostimulation Containing Echinacea
Angustofolia, Bromelain, and Lisozime", Patente Estadounidense
No. 6,239,088 para "Nonirritating Cleansing Composition",
Patente Estadounidense No. 5,458,876 para "Control of Microbial
Growth with Antibiotic/lisozime Formulations", y Patente
Estadounidense No. 5,041,236 para "Antimicrobial Methods and
Compositions Employing Certain Lysozymes and
Endoglycosidases".
La JP 57-26615 A describe
co-molienda de fármaco con una proteína soluble tal
como gelatina o lisozima, con el fin de incrementar la
biodisponibilidad e índice de disolución del fármaco (ver también K.
Kigasawa et al. in Yakusaku Zasshi (1981) vol. 101, páginas
723-732 y 733-739).
Subsiste una necesidad en la técnica de nuevos
estabilizadores de superficie útiles en la preparación de
composiciones nanoparticuladas de agentes activos. La presente
invención satisface esta necesidad.
La presente invención se dirige a composiciones
nanoparticuladas que comprenden un agente activo pobremente soluble
y lisozima como un estabilizador de superficie adsorbido en, o
asociado con, la superficie del agente activo. El agente activo es
un agente diagnóstico o terapéutico.
Otro aspecto de la invención se dirige a
composiciones farmacéuticas que comprenden una composición
nanoparticulada de la invención. Las composiciones farmacéuticas
preferiblemente comprenden un agente activo pobremente soluble,
lisozima, y un portador farmacéuticamente aceptable, así como
también cualesquier excipientes deseados.
En incluso otra realización, la invención se
dirige a composiciones nanoparticuladas bioadhesivas que comprenden
lisozima. Tales composiciones pueden cubrir el intestino, o el sitio
de aplicación deseado, y se pueden retener durante un periodo,
incrementando por lo tanto la eficacia del agente activo así como
también eliminando o reduciendo la frecuencia de dosificación.
Esta invención describe adicionalmente un método
para elaborar una composición nanoparticulada que tiene un
estabilizador de superficie de lisozima adsorbido en o asociado con
la superficie del agente activo. Tal un método comprende poner en
contacto un agente activo nanoparticulado pobremente soluble con
lisozima durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para
proporcionar una composición de nanopartícula/lisozima. El
estabilizador de superficie de lisozima se puede poner en contacto
con el agente activo ya sea antes, durante o después de la
reducción de tamaño del agente activo.
La presente invención se dirige adicionalmente a
un método de tratamiento que comprende administrar a un mamífero
una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de agente
activo nanoparticulado/lisozima de acuerdo con la invención.
La presente invención se dirige a composiciones
que comprenden agentes activos nanoparticulados que tienen lisozima
como un estabilizador de superficie adsorbido en o asociado con la
superficie del mismo, y métodos para elaborar y utilizar tales
composiciones nanoparticuladas.
Como se enseña en la patente '684, no todas las
combinaciones de estabilizador de superficie y agente activo
resultarán en una composición nanoparticulada estable. El
descubrimiento de la presente invención es aún más sorprendente ya
que se encuentra que los estabilizadores de superficie de proteína
son inefectivos en los intentos para elaborar composiciones
nanoparticuladas de clases y estructuras de fármacos variadas. Tales
estabilizadores de proteína inefectivos incluyen fibrinógeno,
\gamma-globulina, albúmina, y caseína.
Más aún, un beneficio inesperado de las
composiciones nanoparticuladas de la invención es que las
composiciones son similares para exhibir propiedades bioadhesivas.
Esto es porque la lisozima tiene un punto isoeléctrico alto (pI =
11.35), que resultará igualmente en composiciones nanoparticuladas
estables que exhiben potenciales zeta positivos, relativamente
grandes. Para incrementar las propiedades bioadhesivas de una
composición nanoparticulada, se pueden utilizar uno o más
estabilizadores de superficie catiónicos.
Las formulaciones bioadhesivas de agentes
activos nanoparticulados que comprenden lisozima exhiben bioadhesión
excepcional a superficies biológicas, tales como mucosa, piel, etc.
El término bioadhesion se refiere cualquier interacción atractiva
entre dos superficies biológicas o entre una superficie biológica y
una sintética. En el caso de las composiciones nanoparticuladas
bioadhesivas, el término bioadhesion se utiliza para describir la
adhesión entre las composiciones nanoparticuladas y un sustrato
biológico (es decir mucina gastrointestinal, tejido de pulmón,
mucosa nasal, etc.). Ver por ejemplo, Patente Estadounidense No.
6,428,814 para "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having
Cationic Surface Stabilizers", que se incorpora específicamente
como referencia. Existen básicamente dos mecanismos que pueden ser
responsables para el fenómeno de la bioadhesión: interacciones
mecánicas o físicas e interacciones químicas. El primero de estos,
mecanismos físicos o mecánicos, involucra el enclavamiento o
interpenetración física entre una entidad bioadhesiva y el tejido
receptor, que resulta en una buenas humectación de la superficie
bioadhesiva, hinchazón del polímero bioadhesivo, penetración de la
entidad bioadhesiva en una grieta de la superficie del tejido, o
interpenetración de las cadenas de composición bioadhesivas con
aquellos tejidos de la mucosa u otros tejidos relacionados. El
segundo mecanismo posible de bioadhesión incorpora fuerzas tales
como atracción iónica, fuerzas dipolarces, interacciones de van der
Waals, y enlaces de hidrógeno. Es esta forma de bioadhesión la que
es principalmente responsable de las propiedades bioadhesivas de
las composiciones nanoparticuladas de la invención. Sin embargo, las
interacciones físicas y mecánicas también pueden cumplir una
función secundaria en la bioadhesión de tales composiciones
nanoparticuladas.
Las composiciones de agente activo
nanoparticuladas bioadhesivas de la invención son útiles en
cualquier situación en la que es deseable aplicar las composiciones
a una superficie biológica. Las composiciones de agente activo
nanoparticuladas bioadhesivas de la invención cubren la superficie
objetivo en una película uniforme y continua que es invisible al
ojo humano desnudo.
Adicionalmente, una formulación bioadhesiva
ralentiza el tránsito de la formulación, y algunas partículas de
agente activo pueden también más probablemente adherirse a otro
tejido de las células mucosas y dan por lo tanto una exposición
prolongada al agente activo.
La adhesión exhibida por las composiciones de la
invención significa que las partículas nanoparticuladas de agente
activo no se lavan fácilmente, se contaminan, u otra forma se
remueven de la superficie biológica durante un periodo extendido.
El periodo en el que una superficie celular biológica se reemplaza
es el factor que limita la retención de las partículas de agente
activo nanoparticuladas bioadhesivas a aquella superficie
biológica. Por ejemplo, las células de la piel se reemplazan cada
24-48 horas. Así, la composición de agente activo
nanoparticulada tendrá que ser reaplicada a la piel cada 48 horas.
Las células mucosas se derraman y se reemplazan aproximadamente
cada 5-6 horas.
La presente invención se describe aquí
utilizando varias definiciones, como se establece adelante y a
través de la solicitud.
Como se utiliza aquí, "aproximadamente" se
entenderá por aquellas personas medianamente versadas en la técnica
y variará en algún grado en el contexto en que este se utiliza. Si
existen usos del término que no son claros para las personas
medianamente versadas en la técnica se dan en el contexto en el que
este se utiliza, "aproximadamente" significará hasta un más o
menos 10% del término particular.
Como se utiliza aquí con referencia a las
partículas de fármaco estables, "estable" significa que las
partículas de fármaco no se floculan o aglomeran apreciablemente
debido a fuerzas atractivas interpartículas o de otra forma el
incremento en el tamaño de partícula.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" como
se utiliza aquí con respecto a una dosificación de fármaco,
significará la dosificación que proporciona la respuesta
farmacológica específica para la que se administra el fármaco en un
número significativo de sujetos en necesidad de tal tratamiento. Se
enfatiza que la "cantidad terapéuticamente efectiva",
administrada a un sujeto particular en un ejemplo particular no
siempre será efectiva en el tratamiento de la las enfermedades
descritas aquí, aunque cada dosificación se considera una
"cantidad terapéuticamente efectiva" por aquellos expertos en
la técnica. Se debe entender adicionalmente que las dosificaciones
de fármaco son, en particular ejemplos, medidos como dosificaciones
orales, o con referencia a niveles de fármaco cuando se mide en la
sangre.
Las composiciones de la invención comprenden un
agente activo nanoparticulado y lisozima como un estabilizador de
superficie adsorbido a o asociado con la superficie del agente
activo. Adicionalmente, las composiciones pueden comprender uno o
más estabilizadores de superficie secundarios. Los estabilizadores
de superficie útiles aquí se adhieren físicamente a la superficie
del agente activo nanoparticulado pero no reaccionan químicamente
con el agente activo o con sí mismos. Las moléculas individuales del
estabilizador de superficie son esencialmente libres de enlaces
cruzados intermoleculares.
La presente invención también incluye
composiciones nanoparticuladas que tienen lisozima como un
estabilizador adsorbido en o asociado con la superficie del mismo,
formulado en composiciones junto con uno o más portadores
fisiológicamente aceptables no tóxicos, adyuvantes, o vehículos,
referidos colectivamente como portadores. Las composiciones se
pueden formular para inyección parenteral, administración oral en
forma sólido líquida, o de aerosol, administración rectal o tópica,
y similares.
Las nanopartículas de la invención comprenden un
agente activo, terapéutico o diagnóstico, denominado colectivamente
como un "fármaco". Un agente terapéutico puede ser un agente
farmacéutico, que incluye biológicos tales como proteínas,
péptidos, y nucleótidos, o un agente diagnóstico, tal como un agente
de contraste, que incluye agentes de contraste de rayos x. El
agente activo existe ya sea como una fase discreta, cristalina, o
como una fase amorfa. La fase cristalina difiere de una fase no
cistalina o amorfa que resulta de las técnicas de precipitación,
tales como aquellas descritas en la Patente EP No. 275,796. Se
pueden utilizar dos o más agentes activos en combinación.
Se puede practicar la invención con una amplia
variedad de agentes activos. El agente activo está preferiblemente
presente en una forma esencialmente pura, es pobremente soluble, y
es dispersable en por lo menos un medio de dispersión líquido.
"Pobremente soluble" significa que el agente activo tiene una
solubilidad en el medio de dispersión líquido de menos de
aproximadamente 10 mg/mL, y preferiblemente de menos de
aproximadamente 1 mg/mL. Medios de dispersión líquidos útiles
incluyen, pero no se limitan a, agua, soluciones de sal acuosas,
aceite de cártamo, y disolventes tales como etanol,
t-butanol, hexano, y glicol.
El agente activo se puede seleccionar de una
variedad de clases de fármacos conocidas, que incluyen, por ejemplo,
proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos antiobesidad,
nutracéuticos, complementos dietéticos, carotenoides,
corticoesteroides, inhibidores de elastasa, antifúngicos, terapias
oncológicas, antieméticos, analgésicos, agentes cardiovasculares,
agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos,
antibióticos (que incluye penicilinas), anticoagulantes,
antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos,
antihistaminas, agentes antihipertensivos, agentes
antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes
antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroides, agentes
antivíricos, sedantes anxiolíticos (hipnóticos y neurolépticos),
astringentes, agentes bloqueadores
beta-adrenoceptores, productos y sustitutos
sanguíneos, agentes ionotrópicos cardiacos, medio de contraste,
corticosteroides, supresores de la tos (expectorantes y
mucolíticos), agentes diagnósticos, agentes de formación de imagen
diagnóstica, diuréticos, dopaminérgicos (agentes parkinsonianos),
hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes de regulación de
lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina y
bisfosfonatos paratiroides, prostaglandinas, radiofarmacéuticos,
hormonas sexuales (que incluyen esteroides), agentes antialérgicos,
estimulantes y anoréxicos, simpatomiméticos, agentes de la tiroides,
vasodilatores, y xantinas.
Se describen nutracéuticos y complementos
dietéticos, por ejemplo, en Roberts et al., Nutraceuticals:
The Complete Enciclopedia of Supplements, Herbs, Vitáminas, and
Healing Foods (American Nutraceutical Associación, 2001). Un
nutracéutico o complemento dietético, también conocido como
fotoquímicos o alimentos funcionales, es generalmente uno
cualquiera de una clase complementos dietéticos, vitaminas,
minerales, hierbas o alimentos curativos que tienen efectos médicos
o farmacéuticos en el cuerpo. Los nutracéuticos o complementos
dietéticos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, luteína,
ácido fólico, ácidos grasos (por ejemplo, DHA y ARA), extractos de
frutas y vegetales, vitaminas y complementos minerales,
fosfatidilserina, ácido lipoico, melatonina,
glucosamina/condroitina, Aloe Vera, Guggul, glutamina, aminoácidos
(por ejemplo, iso-leucina, leucina, lisina,
metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina), té verde,
licopeno, alimentos integrales, aditivos alimentarios, hierbas,
fitonutrientes, antioxidantes, constituyentes flavonoides de frutas,
aceite de onagra, semillas de lino, aceites de pescado y de
animales marinos, y probióticos. Los nutracéuticos y complementos
dietéticos también incluyen alimentos por
bio-ingeniería elaborados a través de ingeniería
genética para tener una propiedad deseada, también conocido como
"farmaalimentos".
Los agentes activos para ser administrados en
una formulación de aerosol se seleccionan preferiblemente del grupo
que consiste de proteínas, péptido, broncodilatores,
corticosteroides, inhibidores de elastasa, analgésicos,
antifúngicos, terapias para fibrosis quística, terapias para asma,
terapias para enfisema, terapias para síndrome de dificultad
respiratoria, terapias para bronquitis crónica, terapias para
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, terapias para rechazo de
trasplante de órgano, terapias para tuberculosis y otras infecciones
del pulmón, terapias para infección fúngica, terapias para
enfermedad respiratoria asociada con síndrome de deficiencia inmune
adquirida, un fármaco oncológico, un antiemético, un analgésico, y
un agente cardiovascular.
Una descripción de estas clases de agentes
activos y una lista de especies dentro de cada clase se pueden
encontrar en Martindale, The Extra Pharmacopoeia,
Twenty-ninth Edición (The Pharmaceutical Press,
London, 1989). Los agentes identificados están comercialmente
disponibles y/o se pueden preparar mediante técnicas conocidas en
el arte.
Los agentes identificados de acuerdo con la
presente invención incluyen, pero no se limitan a, agentes activos
que se pueden utilizar en aplicaciones dérmicas, por ejemplo,
aplicación tópica de productos farmacéuticos a la dermis
(medicamento para acné, fármacos antiarrugas, tales como
formulaciones de alfa-hidroxi), etc.
Agentes activos de ejemplo para ser aplicados a
la mucosa incluyen aplicaciones dentales, tales como formulaciones
de lidocaína nanoparticulada bioadhesiva, tratamientos con fluoruro
nanoparticulado bioadhesivo, aplicación a los pulmones, garganta,
GIT, aplicación a las heridas, etc. También se incluye la aplicación
a la garganta utilizando un líquido que contiene una formulación
nanoparticulada bioadhesiva que contiene, por ejemplo, mentol u
otro compuesto anestésico para el tratamiento de la tos o dolor de
garganta. También se pueden tratar El estómago y el GIT con
formulaciones bioadhesivas. Esto es particularmente útil para el
tratamiento de enfermedades asociadas con la mucosa del tracto
gastrointestinal, como la Enfermedad de Crohn. Otros métodos
terapéuticos farmacéuticos incluyen la dosificación oral,
administración nasal, administración vaginal, administración
ocular, colónica, y administración subcutánea.
La elección de un estabilizador de superficie no
es trivial y usualmente requiere experimentación extensa para
realizar una formulación deseable. De acuerdo con lo anterior, la
presente invención se dirige al descubrimiento sorprendente de la
lisozima, utilizada como un estabilizador de superficie
nanoparticulado, que produce composiciones nanoparticuladas
estables que exhiben grados bajos de agregación. Este descubrimiento
es particularmente inesperado ya que se encuentra que las
composiciones nanoparticuladas que emplean otros estabilizadores de
superficie de proteína, tales como caseína, albúmina,
\gamma-globulina, y fibrinógeno, dan lugar a
dispersiones inestables con agregación concomitante y severa.
Un beneficio inesperado de las composiciones
nanoparticuladas de la invención es que las composiciones son
propensas a exhibir propiedades bioadhesivas. Esto se debe a que la
lisozima tiene un alto punto isoeléctrico (pI = 11.35), que
probablemente dará lugar a composiciones nanoparticuladas estables
que exhiben potenciales zeta positivos, relativamente grandes.
Las composiciones de la invención también pueden
incluir uno o más estabilizadores de superficie auxiliares o
secundarios en adición a la lisozima. Los estabilizadores de
superficie auxiliares adecuados se pueden seleccionar
preferiblemente de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos
conocidos. Tales excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros
de bajo peso molecular, productos naturales, y tensoactivos. Los
estabilizadores de superficie preferidos incluyen tensoactivos no
iónicos, iónicos, catiónicos, y de ión bipolar. Se pueden utilizar
dos o más estabilizadores auxiliares en combinación.
Dependiendo del método de administración
deseado, se pueden preparar formulaciones bioadhesivas de
composiciones nanoparticuladas al seleccionar uno o más
estabilizadores de superficie catiónicos que imparten propiedades
bioadhesivas a la composición resultante.
Ejemplos representativos de estabilizadores de
superficie auxiliares incluyen cloruro de cetil piridinio,
gelatina, caseína, lecitina (fosfatidas), dextrano, glicerol, goma
acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de
benzalconio, estearato de calcio, monostearato de glicerol,
cetostearil alcohol, cetomacrogol cera emulsificante, ésteres de
sorbitán, éteres de polioxietilen alquilo (por ejemplo, éteres de
macrogol tales como cetomacrogol 1000), derivados de aceite de
ricino polioxietileno, éteres de ácido graso de sorbitán
polioxietileno (por ejemplo, el comercialmente disponible Tweens®
tal como por ejemplo, Tween 20® y Tween 80® (ICI Specialty
Chemicals)); polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowaxes 3350® y
1450®, y Carbopol 934® (Union Carbide)), bromuro de dodecil
trimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio
coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa
de calcio, hidroxipropil celulosas (por ejemplo, HPC,
HPC-SL, y HPC-L), hidroxipropil
metilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
celulosa no cristalina, silicato de aluminio magnesio,
trietanolamina, polivinil alcohol (PVA), povidona (PVP), polímero
de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol
con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como
tiloxapol, superiona, y tritón), poloxámeros (por ejemplo,
Pluronics F68® y F108®, que son copolímeros de bloque de óxido de
etileno y óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic
908®, también conocida como Poloxamina 908®, que es un copolímero
de bloque tetrafuncional derivado de adición secuencial de óxido de
propileno y óxido de etileno a etilenediamina (BASF Wyandotte
Corporation, Parsippany, N.J.)); un fosfolípido cargado tal como
dimiristoil fosfatidil glicerol, lauril sulfato de sodio,
dioctilsulfosuccinato (DOSS); Tetronic 1508®
(T-1508) (BASF Wyandotte Corporación),
dialquilésteres de ácido sodio sulfosuccínico (por ejemplo, Aerosol
OT®, que es un éster de dioctilo de ácido sodio sulfosuccínico
(Cytec Industries, West Paterson, NJ)); Duponol P®, que es un
lauril sulfato de sodio (DuPont); Triton X-200®, que
es un sulfonato de alquil aril poliéter (Union Carbide); Crodestas
F-110®, que es una mezcla de estearato de sacarosa y
diestearato de sacarosa (Croda Inc.);
p-isononilfenoxipoli-(glicidol), también conocida
como Olin-IOG® o Tensoactivo 10-G®
(Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40®
(Croda, Inc.);
decanoil-N-metilglucamida;
n-decil
\beta-D-glucopiranosida;
n-decil
\beta-D-maltopiranosida;
n-dodecil
\beta-D-glucopiranosida;
n-dodecil
\beta-D-maltosida;
heptanoil-N-metilglucamida;
n-heptil-\beta-D-glucopiranosida;
n-heptil
\beta-D-tioglucosida;
n-hexil
\beta-D-glucopiranosida;
nonanoil-N-metilglucamida;
n-noil
\beta-D-glucopiranosida;
octanoil-N-metilglucamida;
n-octil-\beta-D-glucopiranosida;
octil \beta-D-tioglucopiranosida;
copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinil pirrolidona, y
similares. Se pueden utilizar dos o más estabilizadores de
superficie en combinación.
Ejemplos de estabilizadores de superficie
catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, polímeros,
biopolímeros, polisacáridos, compuestos celulósicos, alginatos,
fosfolípidos y compuestos no poliméricos, tales como estabilizadores
de ión dipolar,
poli-n-metilpiridinio, cloruro de
antril piridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosano, polilisina,
polivinilimidazol, polibreno, bromuro de polimetilmetacrilato
trimetilamoniobromuro (PMMTMABr), bromuro de
hexildesiltrimetilamonio (HDMAB), metacrilato de
povidona-2-dimetilaminoetil dimetil
sulfato, 1,2 Dipalmitoil-sn-Glicero-
3-Fosfoetanolamina-N-[Amino(Polietilenglicol)2000]
(sal de sodio) (también conocida como
DPPE-PEG(2000)-Amina Na)
(Avanti Polar Lipids, Alabaster, Al), Poli(bromuro de
2-methacriloxietil trimetilamonio) (Polisciences,
Inc., Warrington, PA) (también conocido como S1001), poloxaminas
tales como Tetronic 908®, también conocidas como Poloxamina 908®,
que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de adición
secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a
etilenediamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.),
lisozima, polímeros de cadena larga tales como ácido algínico,
carragenina (FMC Corp.), y POLIOX (Dow, Midland, MI).
Otros estabilizadores catiónicos útiles
incluyen, pero no se limitan a, lípidos catiónicos, sulfonio,
fosfonio, y compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de
esteariltrimetilamonio, bromuro de
bencil-di(2-cloroetil)etilamonio,
bromuro o cloruro trimetil amonio de coco, cloruro o bromuro de
metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro decil trietil amonio,
cloruro o bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro o
bromuro de dimetil C_{12-15} hidroxietil amonio,
cloruro o bromuro de dimetil hidroxietil amonio de coco, metil
sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro o bromuro de lauril
dimetil bencil amonio, cloruro o bromuro de lauril dimetilo
(etenoxi)4 amonio, cloruro de N-alquilo
(C_{12-18})dimetilbencil amonio, cloruro de
N-alquilo
(C_{14-18})dimetil-bencil
amonio, monohidrato de cloruro de
N-tetradecilidmetilbencil amonio, cloruro de dimetil
didecil amonio, cloruro de N-alquilo y dimetil
(C_{12-14}) 1-naftilmetil amonio,
haluro de trimetilamonio, sales de
alquil-trimetilamonio y sales de
dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil
amonio, sal de alquiamidoalquildialquilamonio etoxilatado y/o una
sal de trialquil amonio etoxilatado, cloruro de dialquilbenceno
dialquilamonio, cloruro N-didecildimetil amonio,
monohidrato de cloruro N-tetradecildimetilbencil
amonio, cloruro de
N-alquil(C_{12-14})
dimetil 1-naftilmetil amonio y cloruro de
dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil
amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil
metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuro de
C_{12}, C_{15}, C_{17} trimetil amonio, cloruro de
dodecilbencil trietil amonio, cloruro de
poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de
dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de
tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de
dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro
de metil trioctilamonio (ALIQUAT 336^{TM}), POLIQUAT 10^{TM},
bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio,
ésteres de colina (tal como ésteres de colina de ácidos grasos),
cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio
(tales como cloruro de esteariltrimonio y cloruro de
diestearildimonio), bromuro o cloruro de cetil piridinio, sales de
haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL^{TM} y
ALKAQUAT^{TM} (Alkaril Chemical Company), sales de alquil
piridinio; aminas, tales como alquilaminas, dialquilaminas,
alcanolaminas, polietilenopoliaminas, acrilatos de
N,N-dialquilaminoalquilo, y vinil piridina, sales
de amina, tales como acetato de lauril amina, acetato de estearil
amina, sal de alquilpiridinio, y sal de alquilimidazolio, y óxidos
de amina; sales de imida azolinio; acrilamidas cuaternarias
protonadas; polímeros cuaternarios metilados, tales como
poli[cloruro de dialil dimetilamonio] y poli-[cloruro de
N-metil vinil piridinio]; y guar catiónica.
Tales estabilizadores de superficie catiónicos
de ejemplo y otros estabilizadores de superficie catiónicos útiles
se describen en J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants:
Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and
D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry
(Marcel Dekker, 1991); and J. Richmond, Cationic Surfactants:
Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990).
Los estabilizadores de superficie catiónicos no
políméricos son cualquier compuesto no polimérico, tal como cloruro
de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio,
un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto
organometálico catiónico, un compuesto de fósforo cuaternario, un
compuesto piridinio, un compuesto anilinio, un compuesto amonio, un
compuesto hidroxilamonio, un compuesto amonio primario, un
compuesto amonio secundario, un compuesto amonio terciario, y
compuestos de amonio cuaternario de la fórmula
NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}^{(+)}. Para los compuestos de la
fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}^{(+)}:
- (i)
- ninguno de R_{1}-R_{4} son CH_{3};
- (ii)
- uno de R_{1}-R_{4} es CH_{3};
- (iii)
- tres de R_{1}-R_{4} son CH_{3};
- (iv)
- todos de R_{1}-R_{4} son CH_{3};
- (v)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} es una cadena alquilo de siete átomos de carbono o menos;
- (vi)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} es una cadena alquilo de diecinueve átomos de carbono o más;
- (vii)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de R_{1}-R_{4} esel grupo C_{6}H_{5}(CH_{2})_{n}, donde n>_{1};
- (viii)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende por lo menos un heteroátomo;
- (ix)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende por lo menos un halógeno;
- (x)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende por lo menos un fragmento cíclico;
- (xi)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de R_{1}-R_{4} es un anillo fenilo; o
- (xii)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y dos de R_{1}-R_{4} son fragmentos puramente alifáticos.
Tales compuestos incluyen, pero no se limitan a,
cloruro de behenalconio, cloruro de benzetonio, cloruro de
cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio,
cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de
cetrimonio, fluorhidrato de cetilamina, cloruro de
cloralilmetenamina (Cuaternio-15), cloruro de
distearildimonio (Cuaternio-5), cloruro de dodecil
dimetil etilbencil amonio (Quatemium-14),
Cuaternio-22, Cuaternio-26,
Cuaternio-18 hectorita, clorhidrato de
dimetilaminoetilcloruro, clorhidrato de cisteína, oletil éter
fosfato de dietanolamonio POE (10), oleil éter fosfato de
dietanolamonio POE (3), cloruro de alconio de sebo, dimetil
dioctadecilamoniobentonita, cloruro de estearalconio, cloruro de
estearalconio, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio,
cloruro de laurtrimonio, diclorhidrato de etilenediamina,
clorhidrato de guanidina, HCl piridoxina, clorhidrato de
iofetamina, clorhidrato de meglumina, cloruro de metilbenzetonio,
bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio,
policuaternio-I, clorhidrato de procaína,
cocobetaína, estearalconio bentonita, estearalconiohectonita,
difloruro de estearil trihidroxietil propilenediamina, cloruro de
trimonio de sebo, y bromuro de hexadeciltrimetil amonio.
Más de estos estabilizadores de superficie son
excipientes farmacéuticos conocidos y se describen en detalle en
the Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado juntamente por
la Asociación Farmacéutica Americana y La Sociedad Farmacéutica de
Gran Bretaña (The Pharmaceutical Press, 2000). Los estabilizadores
de superficie están comercialmente disponibles y/o se pueden
preparar mediante técnicas conocidas en el arte.
Las composiciones de la invención contienen
partículas nanoparticuladas de agente activo que tienen un tamaño
de partícula promedio efectivo de menos de 2000 nm (es decir, 2
micras), menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente
1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente
1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente
1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente
1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente
1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente
800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente
600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente
400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente
250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente
150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente
75 nm, o menos de aproximadamente 50 nm, según se mide por los
métodos de dispersión de luz, microscopía, u otros métodos
apropiados.
"Un tamaño de partícula promedio efectivo de
menos de 2000 nm" significa que por lo menos 50% en peso de las
partículas de agente activo tienen un tamaño de partícula de menos
de el promedio efectivo, es decir, menos de 2000 nm, 1900 nm, 1800
nm, etc., cuando se mide por las técnicas mencionadas anteriormente.
En otras realizaciones de la invención, por lo menos
aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 90%, o por lo
menos aproximadamente 95% de las partículas de agente activo tienen
un tamaño de partícula de menos del promedio efectivo, es decir,
menos de 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, etc.
Las cantidades relativas de agente activo y
lisozima, y opcionalmente uno o más estabilizadores de superficie
secundarios, pueden variar ampliamente. La cantidad óptima de los
componentes individuales puede depender, por ejemplo, del agente
activo particular seleccionado, el balance hidrófilo lipófilo (HLB),
punto de fusión, y la tensión de superficie de las soluciones de
agua del estabilizador, etc.
La concentración del lisozima puede variar de
aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999%, de aproximadamente
5.0% a aproximadamente 99.9%, o de aproximadamente 10% a
aproximadamente 99.5%, en peso, con base en el peso seco combinado
total de por lo menos un agente activo y lisozima, que no incluye
otros excipientes.
La concentración del agente activo puede variar
de aproximadamente 99.5% a aproximadamente 0.001%, de
aproximadamente 95% a aproximadamente 0.1%, o de aproximadamente
90% a aproximadamente 0.5%, en peso con base en el peso seco
combinado total del agente activo y estabilizador de superficie, que
no incluye otros excipientes.
Las composiciones de agente activo
nanoparticulado se pueden hacer utilizando, por ejemplo, técnicas de
molido, homogenización, o precipitación. Los métodos de ejemplo
para elaborar composiciones nanoparticuladas se describen en la
patente '684. Los métodos para elaborar composiciones
nanoparticuladas también se describen en en la Patente
Estadounidense No. 5,518,187 para "Method of Grinding
Pharmaceutical Substances"; Patente Estadounidense No. 5,718,388
para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances";
Patente Estadounidense No. 5,862,999 para "Method of Grinding
Pharmaceutical Substances"; Patente Estadounidense No. 5,665,331
para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate
Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; Patente
Estadounidense No. 5,662,883 para
"Co-Microprecipitation of Nanoparticulate
Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; Patente
Estadounidense No. 5,560,932 para "Microprecipitation of
Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; Patente Estadounidense
No. 5,543,133 para "Process of Preparing X-Ray
Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; Patente
Estadounidense No. 5,534,270 para "Method of Preparing Stable
Drug Nanoparticles"; Patente Estadounidense No. 5,510,118 para
"Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing
Nanoparticles"; y Patente Estadounidense No. 5,470,583 para
"Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged
Phospholipids para reducir Aggregation".
Las composiciones de agente activo
nanoparticulado resultantes se pueden utilizar en formulaciones de
dosificación sólida o líquida, tales como formulaciones de
liberación controlada, formulaciones de fusión rápida de dosis
sólidas, formulaciones en aerosol, formulaciones nasales,
formulaciones liofilizadas, comprimidos, cápsulas, pastillas para
chupar sólidas, polvos, cremas, ungüentos, etc.
El molido del agente activo para obtener una
dispersión nanoparticulada comprende dispersar partículas de agente
activo en un medio de dispersión líquido en el que el agente activo
es pobremente soluble, seguido al aplicar medios mecánicos en la
presencia de medios de molido para reducir el tamaño de partícula
del agente activo al tamaño de partícula promedio efectivo deseado.
El medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite de
cártamo, etanol, t-butanol, glicerina,
polietilenglicol (PEG), hexano, o glicol.
Las partículas de agente activo se pueden
reducir en tamaño en la presencia de lisozima. Alternativamente,
las partículas de agente activo se pueden poner en contacto con la
lisozima después de atrición. También se pueden agregar uno o más
estabilizadores de superficie secundarios antes o después de la
atrición. Otros compuestos, tales como un diluyente, se pueden
agregar a la composición de agente activo/estabilizador de
superficie durante el proceso de reducción de tamaño. Se pueden
fabricar dispersiones continuamente o en un modo de tanda.
Otro método para formar la composición
nanoparticulada deseada es mediante microprecipitación. Este es un
método para preparar dispersiones estables de agentes activos
pobremente solubles en la presencia de uno o más estabilizadores de
superficie y uno o más agentes activos de superficie que mejoran la
estabilidad coloide libre de cualquier traza de disolventes tóxicos
o impurezas de metal pesado solubilizadas. Tal un método comprende,
por ejemplo: (1) disolver el agente activo pobremente soluble en un
disolvente adecuado; (2) agregar la formulación de la etapa (1) a
una solución que comprende lisozima y opcionalmente uno o más
estabilizadores de superficie secundarios, para formar una solución
clara; y (3) precipitar la formulación de la etapa (2) utilizando un
no disolvente apropiado. El método se puede seguir mediante
remoción de cualquier sal formada, si están presentes, mediante
diálisis o diafiltración y concentración de la dispersión por medios
convencionales.
Los métodos de homogenización de ejemplo para
preparar composiciones de agente activo nanoparticulado se describen
en la Patente Estadounidense No. 5,510,118, para "Process of
Preparing Therapeutic Compositions Containing
Nanoparticles".
Tal un método comprende dispersar partículas de
agente activo en un medio de dispersión líquido en el que agente
activo es pobremente soluble, seguido al someter la dispersión a
homogenización para reducir el tamaño de partícula del agente
activo al tamaño de partícula promedio efectivo deseado. Las
partículas de agente activo se pueden reducir en tamaño en la
presencia de lisozima y, si se desea, uno o más estabilizadores de
superficie adicionales. Alternativamente, las partículas de agente
activo se pueden conectar con la lisozima y, si se desea, uno o más
estabilizadores de superficie adicionales ya sea antes o después de
la atrición. Otros compuestos, tales como un diluyente, se pueden
agregar a la composición de agente activo/lisozima ya sea antes,
durante o después de el proceso de reducción de tamaño. Se pueden
fabricar dispersiones continuamente o en un modo de tanda.
Las composiciones nanoparticuladas de la
presente invención se pueden administrar a humanos y animales a
través de cualquier medio convencional que incluye, pero no se
limita a, oralmente, rectalmente, ocularmente, parenteralmente
(intravenosa, intramuscular, o subcutánea), intracisternalmente,
pulmonar, intravaginalmente, intraperitonealmente, localmente
(polvos, ungüentos o gotas), o como un aerosol bucal o nasal.
Las composiciones adecuadas para inyección
parenteral pueden comprender soluciones acuosas o no acuosas
estériles fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o
emulsiones y polvos estériles para la reconstitución en soluciones
o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de portadores acuosos
y no acuosos adecuados, diluyentes, disolventes, o vehículos
incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol,
glicerol, y similares), mezclas de los mismos, aceites vegetales
(tal como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales
como oleato de etilo. Se pueden mantener la fluidez apropiada, por
ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina,
mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el
caso de dispersiones, y mediante el uso de tensoactivos.
Las composiciones nanoparticuladas también
pueden contener adyuvantes tales como agentes de conservación,
humectación, emulsificación, y dispensación. Se puede asegurar la
prevención del crecimiento de microorganismos mediante varios
agentes antibacterianos y antifúngicos, tales como parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser
deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de
sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma
farmacéutica se puede llevar aproximadamente mediante el uso de
agentes que retrazan la absorción, tal como monoesteararo de
aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el
agente activo se mezcla con por lo menos uno de los siguientes: (a)
uno o más excipientes inertes (o portador), tales como citrato de
sodio o fosfato dicalcio; (b) rellenos o extensores, tales como
almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico;
(c) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alignatos,
gelatina, povidona, sacarosa y acacia; (d) humectantes, tales como
glicerol; (e) agentes de desintegración, tales como
agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o
tapioca, ácido algínico, ciertos complejos de silicatos, y carbonato
de sodio; (f) retardantes de solución, tales como parafina; (g)
aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio
cuaternario; (h) agentes de humectación, tales como cetil alcohol y
monoestearato glicerol; (i) adsorbentes, tales como caolín y
bentonita; y (j) lubricantes, tales como talco, estearato de
calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril
sulfato de sodio, o mezclas de los mismos. Para las cápsulas,
comprimidos, y píldoras, las formas de dosificación también pueden
comprender agentes de amortiguación.
Las formas de dosificación líquida para
administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente
aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires. En
adición al agente activo, las formas de dosificación líquidas
pueden comprender diluyentes inertes comúnmente utilizados en la
técnica, tal como agua u otros disolventes, agentes de
solubilización, y emulsificadores. Los emulsificadores de ejemplo
son etil alcohol, isopropil alcohol, carbonato de etilo, acetato de
etilo, bencil alcohol, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, tales
como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de
germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de
sésamo, glicerol, tetrahidrofurfuril alcohol, polietilenglicoles,
ésteres de ácido graso de sorbitán, o mezclas de estas sustancias, y
similares.
Además de los diluyentes inertes, la composición
también puede incluir adyuvantes, tales como agentes de humectación,
agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcolorantes,
saborizantes, y perfumantes.
Los niveles de dosificación actual del agente
activo en las composiciones nanoparticuladas de la invención se
pueden variar para obtener una cantidad de agente activo que es
efectiva para obtener una respuesta terapéutica deseada para una
composición particular y método de administración. El nivel de
dosificación deseado por lo tanto depende del efecto terapéutico
deseado, la ruta de administración, la potencia del agente activo
administrado, la duración de tratamiento deseado, y otros
factores.
Las composiciones de unidad de dosificación
pueden contener tales cantidades de tales submúltiplos de los
mismos ya que se utilizan para hacer las dosis diarias. Se
entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para
cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores
que incluyen el peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo y
ruta de administración, potencia del agente activo administrado,
índices de absorción y excreción, combinación con otros agentes
activos, y la severidad de la enfermedad particular que se
trata.
Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la
presente invención.
En los ejemplos que siguen, el valor para D50 es
el tamaño de partícula por debajo del que caen el 50% de las
partículas de agente activo. En forma similar, D90 es el tamaño de
partícula por debajo del que caen el 90% de las partículas de
agente activo.
Las formulaciones en los ejemplos que siguen
también se investigan utilizando un microscopio de luz. Aquí, las
dispersiones nanoparticuladas "estables" (movimiento Browniano
uniforme) se distinguen fácilmente de las dispersiones
"agregadas" (partículas relativamente grandes, no uniformes sin
movimiento).
Ejemplo
1
El propósito de este ejemplo es preparar
formulaciones nanoparticuladas de naproxeno utilizando diferentes
proteínas como estabilizadores de superficie.
El Naproxeno es un antiinflamatorio, analgésico,
y antipirético que tiene la siguiente estructura química:
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto tiene un peso molecular de 230.3 g,
y una solubilidad en agua de 16 \mug/mL a pH 2 y 3.2 mg/mL a pH
7.5.
Una dispersión acuosa de 1% en peso de
estabilizador de superficie de proteína (ver Tabla 1, adelante) y 5%
en peso de naproxeno se carga en una cámara de tanda de 10 ml de un
NanoMill® (Elan Pharmaceutical Technologies, Inc.) (ver por
ejemplo, WO 00/72973 para "Small-Scale Mill and
Method Thereof". Se conduce el molido a 5000 rpm a 5ºC. Los
resultados se muestran adelante en la Tabla 1.
Los resultados demuestran que solo la lisozima
es capaz de funcionar como un estabilizador de superficie para
formar una composición nanoparticulada estable de naproxeno. Las
composiciones nanoparticuladas de naproxeno y lisozima tienen un
tamaño de partícula promedio de 81 nm, con a D50 y D90 de 78 nm y
114 nm, respectivamente.
En contraste, cada otro estabilizador de
proteína resulta en composiciones de naproxeno que tienen tamaños
de partícula grandes (es decir, tamaños de partícula promedios de
aproximadamente 13.6 a 22.8 \mum (micras), tamaños de partícula
de D50 de 11.1 a 16.2 micras, y tamaños de partícula de D90 de 21.0
a 59.6 micras).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El propósito de este ejemplo es preparar
formulaciones nanoparticuladas del agente de contraste de rayos x
ácido benzoico, éster de
3,5-bis(acetilamino)-2,4,6-triodo-4-(etil-3-etoxi-2-butenoato)
(WIN 68209) utilizando diferentes estabilizadores de superficie de
proteína.
El WIN 68209 tiene la siguiente estructura
química:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una dispersión acuosa de 1% en peso de
estabilizador de superficie de proteína (ver Tabla 2, adelante) y 5%
en peso de WIN 68209 se carga en una cámara de tanda de 10 ml de un
NanoMill® (Elan Pharmaceutical Technologies, Inc.). Se conduce el
molido a 5500 rpm a 5ºC. Los resultados se muestran adelante en la
Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados demuestran que solo la lisozima
es capaz de funcionar como un estabilizador de superficie para
formar una composición nanoparticulada estable de WIN 68209. Las
composiciones nanoparticuladas de WIN 68209 y lisozima tienen un
tamaño de partícula promedio de 82 nm, con un D50, y D90 de 78 nm y
116 nm, respectiva-
mente.
mente.
En contraste, cada otro estabilizador de
proteína resulta en composiciones de WIN 68209 que tienen tamaños
de partícula grandes (es decir, tamaños de partícula promedios de
aproximadamente 4.7 a 8.3 micras, tamaños de partícula de D50 de
4.3 a 7.5 micras, y tamaños de partícula de D90 de 8.7 a 15
micras).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El propósito de este ejemplo es preparar
formulaciones nanoparticuladas de itraconazol utilizando diferentes
estabilizadores de superficie de proteína.
\newpage
El itraconazol es un compuesto antifúngico que
tiene la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una dispersión acuosa de 1% en peso de
estabilizador de superficie de proteína (ver Tabla 3, adelante) y 5%
en peso de itraconazol (Wyckoff, Inc., South Haven, Michigan;
Itraconazol Powder, Lot No.
IT-01L01-P, Fecha de Fabricación:
4-Nov-2001) se carga en una cámara
de tanda de 10 ml de un NanoMill® (Elan Pharmaceutical
Technologies, Inc.). Se conduce el molido a 5500 rpm a 5ºC. Los
resultados se muestran adelante en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados demuestran que solo la lisozima
es capaz de funcionar como un estabilizador de superficie para
formar una composición nanoparticulada estable de itraconazol. Las
composiciones nanoparticuladas de itraconazol y lisozima tienen un
tamaño de partícula promedio de 930 nm, con un D50 y D90 de 450 nm y
1937 nm, respecti-
vamente.
vamente.
En contraste, cada otro estabilizador de
proteína resulta en composiciones de itraconazol que tienen tamaños
de partícula grandes (es decir, tamaños de partícula promedios de
4.2 a 10.9 micras, tamaños de partícula de D50 de 3.7 a 9.3 micras,
y tamaños de partícula de D90 de 8.0 a 20.6 micras).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El propósito de este ejemplo es preparar
formulaciones nanoparticuladas de prednisolona utilizando diferentes
estabilizadores de superficie de proteína. La prednisolona, una
hormona esteroide, es un análogo deshidrogenado del cortisol
(hidrocortisona).
Una dispersión acuosa de 1% en peso de
estabilizador de superficie de proteína (ver Tabla 4, adelante) y 5%
en peso de acetato de prednisolona se carga en una cámara de tanda
de 10 ml de un NanoMill® (Elan Pharmaceutical Technologies, Inc.).
Se conduce el molido a 5500 rpm a 5ºC. Los resultados se muestran
adelante en la Tabla 4.
Los resultados demuestran que solo la lisozima
es capaz de funcionar como un estabilizador de superficie para
formar una composición nanoparticulada estable de acetato de
prednisolona. Las composiciones nanoparticuladas de acetato de
prednisolona y lisozima tienen un tamaño de partícula promedio de
143 nm, con un D50 y D90 de 139 nm y 191 nm, respectivamente.
En contraste, cada otro estabilizador de
proteína resulta en composiciones de acetato de prednisolona que
tienen tamaños de partícula grandes (es decir, tamaños de partícula
promedios de 5.0 a 27.8 micras, tamaños de partícula de D50 de 4.8
to 18.1 micras, y tamaños de partícula de D90 de 8.9 a 58.7
micras).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El propósito de este ejemplo es preparar
formulaciones nanoparticuladas de budesonida utilizando diferentes
estabilizadores de superficie de proteína. La budesonida, que es un
corticosteroide, tiene la siguiente estructura química:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una dispersión acuosa de 1% en peso de
estabilizador de superficie de proteína (ver Tabla 5, adelante) y 5%
en peso de budesonida se carga en una cámara de tanda de 10 ml de
un NanoMill® (Elan Pharmaceutical Technologies, Inc.). Se conduce
el molido a 5500 rpm a 5ºC. Los resultados se muestran adelante en
la Tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los resultados demuestran que solo la lisozima
es capaz de funcionar como un estabilizador de superficie para
formar una composición nanoparticulada estable de budesonida. Las
composiciones nanoparticuladas de budesonida y lisozima tienen un
tamaño de partícula promedio de 393 nm, con un D50 y D90 de 328 nm y
565 nm, respectiva-
mente.
mente.
En contraste, cada otro estabilizador de
proteína resulta en composición de budesonida que tienen tamaños de
partícula grandes (es decir, tamaños de partícula promedios de 5.1 a
16.3 micras, tamaños de partícula de D50 de 4.6 a 6.3 micras, y
tamaños de partícula de D90 de 9.6 a 31.3 micras).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
El propósito de este ejemplo es preparar
formulaciones nanoparticuladas de luteína utilizando la lisozima
como un estabilizador de superficie de proteína. La luteína es un
carotenoides encontrado en los vegetales y frutas. La luteína actúa
como un antioxidante, células que protegen contra los efectos
dañinos de los radicales libres. El compuesto tiene la fórmula
química C_{40}H_{52}O_{2} y un peso molecular de 568.88.
Una dispersión acuosa de 1% en peso de lisozima
y 5% en peso de luteína se carga en una cámara de tanda de 10 ml de
un NanoMill® (Elan Pharmaceutical Technologies, Inc.). Se conduce el
molido a 5500 rpm a 5ºC. Los resultados se muestran adelante en la
Tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados demuestran que la lisozima es
capaz de funcionar como un estabilizador de superficie para formar
una composición nanoparticulada estable de luteína. Las
composiciones nanoparticuladas de luteína y lisozima tienen un
tamaño de partícula promedio de 561 nm, con un D50 y D90 de 534 nm y
800 nm, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El propósito de este ejemplo es preparar
formulaciones nanoparticuladas de varios compuestos de ingredientes
activos (API) utilizando la lisozima como un estabilizador de
superficie.
Una dispersión acuosa de 1% en peso de lisozima
(ver Tabla 7, adelante) y 5% en peso de API se carga en ya sea un
NanoMill^{TM} equipado con una cámara de tanda de 10 ml, o un
DynoMill® (Tipo: KDL; Mfg.: Willy Bachofen, Basel, Switzerland)
equipado con una cámara de tanda de 150 ml. En el caso del
NanoMill^{TM}, las velocidades del molido varían de 2000 a 5500
rpm, mientras que en el DynoMill®, se conduce el molido a 4200 rpm.
En ambos molidos, la temperatura se mantiene a 5ºC, mientras que el
tiempo del molido total varía de 0.5 a 2 horas. Luego de moler, se
miden el tamaño de partícula promedio, D50, y D90 para cada muestra
molida API. Cada composición molida también se evalúa a través de
un microscopio para detectar cualquier agregación. Los resultados se
muestran adelante en la Tabla 7.
Los resultados demuestran que lisozima es capaz
de funcionar como un estabilizador de superficie para formar una
composición nanoparticulada estable con cada uno de los compuestos
API. Las composiciones nanoparticuladas de los varios compuestos
API y la lisozima tienen tamaños de partícula promedio que varían de
85 a 1357 nm, con D50 y D90 tamaños que varían de 84 a 553 nm y 114
a 3599 nm, respectivamente.
Ejemplo
8
El propósito de este ejemplo es preparar una
dispersión nanoparticulada de propionato de fluticasona utilizando
la lisozima como un estabilizador de superficie.
EL propionato de fluticasona es un
corticosteroide trifluorinatado, sintético, que tiene el nombre
químico de
S-fluorometil-6\alpha,9-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17\beta-carbotioato,
17-propionato, y la fórmula empírica
C_{25}H_{31}F_{3}O_{5}S. Es prácticamente insoluble en
agua.
Se muele una mezcla de 5% p/p de propionato de
fluticasona y 2% lisozima durante 30 min. Bajo condiciones de
molido de alta energía en un NanoMill® (Elan Drug Delivery, Inc.)
equipado con una cámara de tanda de 18 ml. Se utiliza 500 \mum de
medio de atrición polimérico (The Dow Chemical Co., Midland, MI) en
el proceso de molido.
El análisis del tamaño de partícula de la
composición de propionato de fluticasona molida, se conduce
utilizando un analizador de tamaño de partícula Horiba
LA-910 (Irvine, CA) muestra un tamaño de partícula
promedio de propionato de fluticasona final de 311 nm.
Claims (37)
1. Una composición nanoparticulada que comprende
por lo menos un agente diagnóstico o terapéutico que tiene lisozima
adsorbida en la superficie de la misma en una cantidad suficiente
para mantener las partículas de agente activo en un tamaño de
partícula promedio efectivo de menos de 2000 nm.
2. La composición de la reivindicación 1, en
donde por lo menos un agente diagnóstico o terapéutico se selecciona
del grupo que consiste de proteínas, péptidos, nutracéuticos,
carotenoides, agentes antiobesidad, corticosteroides, inhibidores
de elastasa, analgésicos, antifúngicos, terapias oncológicas,
antieméticos, agentes cardiovasculares, agentes antiinflamatorios,
antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos,
anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos,
antiepilépticos, antihistaminas, agentes antihipertensivos, agentes
antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes
antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroides, agentes
antivíricos, sedantes anxiolíticos, astringentes, agentes de
bloqueo de beta-adrenoceptor, productos y sustitutos
sanguíneos, agentes ionotrópicos cardiacos, medio de contraste,
supresores de la tos, agente diagnósticos, agentes de formación de
imagen diagnóstica, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos,
agentes inmunológicos, agentes de regulación de lípidos, relajantes
musculares, parasimpatomiméticos, paratiroides, calcitonina y
bifosfonatos, prostaglandinas, radio-farmacéuticos,
hormonas sexuales, agentes antialérgicos, estimulantes y anoréxicos,
simpatomiméticos, agentes de la tiroides, vasodilatores, xantinas,
medicamento para acné, formulaciones alfa-hidroxi,
terapias para fibrosis quística, terapias para asma, terapias para
enfisema, terapias para síndrome de dificultad respiratoria,
terapias para bronquitis crónica, terapias para enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, terapias para rechazo de trasplante de órgano,
terapias para tuberculosis y otras infecciones del pulmón, y
terapias para enfermedad respiratoria asociada con síndrome de
deficiencia inmune adquirida.
3. La composición de la reivindicación 1 o 2, en
donde la composición que se formula para administración se
selecciona del grupo que consiste de administración vaginal, ocular,
nasal, bucal, oral, colónica, tópica, y parenteral.
4. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones previas, en donde el por lo menos un agente activo
está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste de
99.5% a 0.001%, de 95% a 0.1%, y de 90% a 0.5%, en peso con base en
el peso combinado total del agente activo y estabilizador de
superficie, que no incluye otros excipientes.
5. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones previas, en donde la lisozima está presente en una
cantidad seleccionada del grupo que consiste de 0.5% a 99.999%, de
5.0% a 99.9%, y de 10% a 99.5%, en peso, con base en el peso seco
combinado total del agente activo y lisozima, que no incluye otros
excipientes.
6. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones previas, en donde el por lo menos un agente activo
se selecciona del grupo que consiste de una fase cristalina, una
fase amorfa, o mezclas de las mismas.
7. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones previas, que comprende adicionalmente por lo menos
un estabilizador de superficie secundario que no es lisozima.
8. La composición de la reivindicación 7, en
donde el estabilizador de superficie secundario se selecciona del
grupo que consiste de un estabilizador de superficie aniónico, un
estabilizador de superficie catiónico, y un estabilizador de
superficie iónico.
9. La composición de la reivindicación 8, en
donde el por lo menos un estabilizador de superficie secundario se
selecciona del grupo que consiste de cloruro de cetil piridinio,
gelatina, caseína, fosfatidas, dextrano, glicerol, goma acacia,
colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio,
estearato de calcio, monostearato de glicerol, cetostearil alcohol,
cetomacrogol cera emulsificante, ésteres de sorbitán, éteres de
polioxietilen alquilo, derivados de aceite de ricino polioxietileno,
éteres de ácido graso de sorbitán polioxietileno,
polietilenglicoles, bromuro de dodecil trimetil amonio, estearatos
de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos,
dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio,
hidroxipropil celulosas, hidroxipropil metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, celulosa no
cristalina, silicato de aluminio magnesio, trietanolamina, polivinil
alcohol, povidona, polímero de
4-(1,1,3,3-tetxametilbutil)-fenol
con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros; poloxaminas, un
fosfolípido cargado, diactilsulfosuccinato, dialquilésteres de ácido
sodio sulfosuccínico, lauril sulfato de sodio, sulfonatos de alquil
aril poliéter, mezclas de estearato de sacarosa y distearato de
sacarosa, p-isononilfenoxipoli-(glicidol),
decanoil-N-metilglucamida;
n-decil
\beta-D-glucopiranosida;
n-decil
\beta-D-maltopiranosida;
n-dodecil
\beta-D-glucopiranosida;
n-dodecil
\beta-D-maltosida;
heptanoil-N-metilglucamida;
n-heptil-\beta-D-glucopiranosida;
n-heptil
\beta-D-tioglucosida;
n-hexil
\beta-D-glucopiranosida;
nonanoil-N-metilglucamida;
n-noil
\beta-D-glucopiranosida;
octanoil-N-metilglucamida;
n-octil-\beta-D-glucopiranosida;
octil \beta-D-tioglucopiranosida;
y copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinil
pirrolidona.
10. La composición de la reivindicación 8, en
donde el por lo menos un estabilizador de superficie catiónico se
selecciona del grupo que consiste de un polímero, un biopolímero, un
polisacárido, un compuesto celulósico, un alginato, un compuesto no
polimérico, un fosfolípido, iones dipolar, estabilizadores,
poli-n-metilpiridinio, cloruro de
antril piridinio, quitosano, polilisina, polivinilimidazol,
polibreno, trimetilamoniobromuro de polimetilmetacrilato
(PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB), metacrilato
de povidona-2-dimetilaminoetil
dimetil sulfato, 1,2
Dipalmitoil-sn-Glicero-3-Fosfoetanolamina-N-[Amino(Polietilenglicol)2000]
(sal de sodio), Poli(bromuro de
2-methacriloxietil trimetilamonio), poloxaminas,
ácido algínico, carragenina, y POLIOX.
11. La composición de la reivindicación 8 o 10,
en donde el por lo menos un estabilizador de superficie catiónico
se selecciona del grupo que consiste de lípidos catiónicos,
sulfonio, fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, cloruro de
esteariltrimetilamonio, bromuro de
bencil-di(2-cloroetil)etilamonio,
cloruro de trimetil amonio de coco, bromuro de trimetil amonio de
coco, cloruro de metil dihidroxietil amonio de coco, bromuro de
metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro decil trietil amonio,
cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, bromuro de decil
dimetil hidroxietil amonio, cloruro de dimetil
C_{12-15} hidroxietil amonio, bromuro de dimetil
C_{12-15} hidroxietil amonio, cloruro de dimetil
hidroxietil amonio de coco, bromuro de dimetil hidroxietil amonio
de coco, metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro de
lauril dimetil bencil amonio, bromuro de lauril dimetil bencil
amonio, cloruro de lauril dimetilo (etenoxi)_{4}
amonio, bromuro de lauril dimetilo (etenoxi)_{4} amonio, cloruro de N-alquilo (C_{12-18})dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquilo (C_{14-18})dimetil-bencil amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquilo y (C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal alquilamidoalquildialquilamonio etoxilatada, una sal de trialquil amonio etoxilatado, cloruro de dialquilbenceno dialquilamonio, cloruro N-didecildimetil amonio, cloruro de N-alquil(C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil amonio, cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbenxil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de C_{12}, C_{15}, C_{17} trimetil amonio, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio, POLIQUAT 10^{TM}, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetil piridinio, cloruro de cetil piridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, NIRWOL^{TM}, ALKAQUA^{TM}, sales de alquil piridinio, aminas, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, y guar catiónica.
amonio, bromuro de lauril dimetilo (etenoxi)_{4} amonio, cloruro de N-alquilo (C_{12-18})dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquilo (C_{14-18})dimetil-bencil amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquilo y (C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal alquilamidoalquildialquilamonio etoxilatada, una sal de trialquil amonio etoxilatado, cloruro de dialquilbenceno dialquilamonio, cloruro N-didecildimetil amonio, cloruro de N-alquil(C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil amonio, cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbenxil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de C_{12}, C_{15}, C_{17} trimetil amonio, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio, POLIQUAT 10^{TM}, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetil piridinio, cloruro de cetil piridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, NIRWOL^{TM}, ALKAQUA^{TM}, sales de alquil piridinio, aminas, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, y guar catiónica.
12. La composición de la reivindicación 11, en
donde la amina se selecciona del grupo que consiste de alquilaminas,
dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenopoliaminas, acrilatos de
N,N-dialquilaminoalquilo, vinil piridina, sales de
amina, acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de
alquilpiridinio, sal de alquilimidazolio, óxidos de amina, y, sales
de imida azolinio.
13. La composición de la reivindicación 10, en
donde el estabilizador de superficie catiónico es un compuesto no
polimérico seleccionado del grupo que consiste de cloruro de
benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un
compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto
organometálico catiónico, un compuesto de fósforo cuaternario, un
compuesto piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto amonio,
un compuesto hidroxilamonio, un compuesto amonio primario, un
compuesto amonio secundario, un compuesto amonio terciario, cloruro
de behenalconio, cloruro de benzetonio, cloruro de cetilpiridinio,
cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de
cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio,
fluorhidrato de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina
(Cuaternio-15), cloruro de distearildimonio
(Cuaternio-5), cloruro de dodecil dimetil
etilbencil amonio (Cuaternio-14),
Cuaternio-22, Cuaternio-26,
Cuaternio-18 hectorita, clorhídrico
dimetilaminoetilcloruro, clorhidrato de cisteína, dietanolamonio POE
(10) oleil éter fosfato, oleil éter fosfato de dietanolamonio POE
(3), cloruro de alconio de sebo, dimetil dioctadecilamoniobentonita,
cloruro de estearalconio, bromuro de domifen, benzoato de
denatonio, miristalconio, cloruro, cloruro de laurtrimonio,
diclorhidrato de etilenodiamina, clorhidrato de guanidina,
piridoxina, HCl, clorhidrato de iofetamina, clorhidrato de
meglumina, cloruro de metilbenzetonio, bromuro de mirtrimonio,
cloruro de oleiltrimonio, policuaternio-I,
clorhidrato de procaína, cocobetaína, estearalconio bentonita,
estearalconiohectonita, difloruro de estearil trihidroxietil
propilenediamina, cloruro de trimonio de sebo, y bromuro de
hexadeciltrimetil amonio.
14. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones previas, en donde el tamaño de partícula promedio
efectivo de la composición nanoparticulada se selecciona del grupo
que consiste de menos de 1900 nm, menos de 1800 nm, menos de 1700
nm, menos de 1600 nm, menos de 1500 nm, menos de 1000 nm, menos de
1400 nm, menos de 1300 nm, menos de 1200 nm, menos de 1100 nm,
menos de 900 nm, menos de 800 nm, menos de 700 nm, menos de 600 mn,
menos de 500 nm, menos de 400 nm, menos de 300 nm, menos de 250 nm,
menos de 200 nm, menos de 150 nm, menos de 100 nm, menos de 75 nm,
y menos de 50 mn.
15. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones previas, en donde por lo menos 70%, por lo menos
90%, o por lo menos 95% de las partículas de agente activo tienen un
tamaño de partícula de menor que el tamaño de partícula promedio
efectivo.
16. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones previas, que comprende adicionalmente uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables, portadores, o una
combinación de los mismos.
17. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones previas, en donde la composición adsorbe a una
superficie biológica seleccionada del grupo que consiste de dientes,
hueso, uñas, quitina, mucosa, o piel.
18. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones previas en una forma de polvo seco.
19. Un método para elaborar una composición
nanoparticulada que comprende por lo menos un agente diagnóstico o
terapéutico que tiene lisozima adsorbida en la superficie de la
misma en una cantidad suficiente para mantener las partículas de
agente diagnóstico o terapéutico en un tamaño de partícula promedio
efectivo de menos de 2000 nm, dicho método comprende poner en
contacto por lo menos un agente diagnóstico o terapéutico con
lisozima durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para
proporcionar una composición de agente terapéutico o
diagnóstico/lisozima que tiene un tamaño de partícula promedio
efectivo de menos de 2000 nm.
20. El método de la reivindicación 19, en donde
dicho poner en contacto comprende molido.
21. El método de la reivindicación 20, en donde
molido comprende moler en húmedo.
22. El método de la reivindicación 19, en donde
dicho poner en contacto comprende homogenizar.
23. El método de la reivindicación 19, en donde
dicho poner en contacto comprende:
- (a)
- disolver las partículas de agente diagnóstico o terapéutico en un disolvente;
- (b)
- agregar la solución de agente diagnóstico o terapéutico resultante a una solución que comprende lisozima; y
- (c)
- precipitar la composición de agente diagnóstico o terapéutico/lisozima solubilizada mediante la adición de esta de un no disolvente.
24. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones 19-23, en donde el por lo menos un
agente activo se selecciona del grupo que consiste de proteínas,
péptidos, nutracéuticos, carotenoides, agentes antiobesidad,
corticosteroides, inhibidores de elastasa, analgésicos,
antifúngicos, terapias oncológicas, antieméticos, agentes
cardiovasculares, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos,
agentes antiarrímicos, antibióticos, anticoagulantes,
antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos,
antihistaminas, agentes antihipertensivos, agentes
antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes
antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroides, agentes
antivíricos, sedantes anxiolíticos, astringentes, agentes de bloqueo
de beta-adrenoceptor, productos y sustitutos
sanguíneos, agentes ionotrópicos cardiacos, medio de contraste,
supresores de la tos, agente diagnósticos, agentes de formación de
imagen diagnóstica, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos,
agentes inmunológicos, agentes de regulación de lípidos, relajantes
musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina y bisfosfonatos
paratiroides, prostaglandinas, radio-farmacéuticos,
hormonas sexuales, agentes antialérgicos, estimulantes y
anoréxicos, simpatomiméticos, agentes de la tiroides, vasodilatores,
xantinas, medicamento para acné, formulaciones
alfa-hidroxi, terapias para fibrosis quística,
terapias para asma, terapias para enfisema, terapias para síndrome
de dificultad respiratoria, terapias para bronquitis crónica,
terapias para enfermedad pulmonar obstructiva crónica, terapias
para rechazo de trasplante de órgano, terapias para tuberculosis y
otras infecciones del pulmón, y terapias para enfermedad
respiratoria asociada con síndrome de deficiencia inmune
adquirida.
25. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 19-24, en donde el por lo menos un
agente activo está presente en una cantidad seleccionada del grupo
que consiste de 99.5% a 0.001%, de 95% a 0.1%, y de 90% a 0.5%, en
peso con base en el peso combinado total del agente activo y
estabilizador de superficie, que no incluye otros excipientes.
26. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 19-25, en donde la lisozima está
presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste de
0.5% a 99.999%, de 5.0% a 99.9%, y de 10% a 99.5%, en peso, con base
en el peso seco combinado total del agente activo y lisozima, que
no incluye otros excipientes.
27. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones 19-26, en donde el por lo menos un
agente activo se selecciona del grupo que consiste de una fase
cristalina, una fase amorfa, o mezclas de los mismos.
28. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones 19-27, que comprende adicionalmente
por lo menos un estabilizador de superficie secundario que no es
lisozima.
29. El método de la reivindicación 27, en donde
el estabilizador de superficie secundario se selecciona del grupo
que consiste de un estabilizador de superficie aniónico, un
estabilizador de superficie catiónico, y un estabilizador de
superficie iónico.
30. El método de la reivindicación 29, en donde
el por lo menos un estabilizador de superficie secundario se
selecciona del grupo que consiste de cloruro de cetil piridinio,
gelatina, caseína, fosfatidas, dextrano, glicerol, goma acacia,
colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio,
estearato de calcio, monostearato de glicerol, cetostearil alcohol,
cetomacrogol cera emulsificante, ésteres de sorbitán, polioxietileno
alquil éteres, derivados de aceite de ricino polioxietileno, éteres
de ácido graso de sorbitán polioxietileno, polietilenglicoles,
bromuro de dodecil trimetil amonio, estearatos de polioxietileno,
dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio,
carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropil celulosas,
hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio,
metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetil-celulosa, celulosa no
cristalina, silicato de aluminio magnesio, trietanolamina, polivinil
alcohol, povidona, polímero de
4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol
con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros; poloxaminas, un
fosfolípido cargado, dioctilsulfosuccinato, dialquilésteres de
ácido sodio sulfosuccínico, lauril sulfato de sodio, sulfonatos
alquil aril poliéter, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato
de sacarosa, p-isononilfenoxipoli-(glicidol),
decanoil-N-metilglucamida;
n-decil
\beta-D-glucopiranosida;
n-decil
\beta-D-maltopiranosida;
n-dodecil
\beta-D-glucopiranosida;
n-dodecil
\beta-D-maltosida;
heptanoil-N-metilglucamida;
n-heptil-\beta-D-glucopiranosida;
n-heptil
\beta-D-tioglucosida;
n-hexil
\beta-D-glucopiranosida;
nonanoil-N-metilglucamida;
n-noil
\beta-D-glucopiranosida;
octanoil-N-metilglucamida;
n-octil-\beta-D-glucopiranosida;
octil \beta-D-tioglucopiranosida;
y copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinil
pirrolidona.
31. El método de la reivindicación 29, en donde
el por lo menos un estabilizador de superficie catiónico se
selecciona del grupo que consiste de un polímero, un biopolímero, un
polisacárido, un compuesto celulósico, un alginato, un compuesto no
polimérico, un fosfolípido, estabilizadores de ión dipolar,
poli-n-metilpiridinio, cloruro de
antril piridinio, quitosano, polilisina, polivinilimidazol,
polibreno, trimetilamoniobromuro de polimetilmetacrilato
(PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB), metacrilato
de povidona-2-dimetilaminoetil
dimetil sulfato, 1,2
Dipalmitoil-sn-Glicero-3-Fosfoetanolamina-N-[Amino(Polietilenglicol)2000]
(sal de sodio), Poli(bromuro de
2-methacriloxietil trimetilamonio), poloxaminas,
ácido algínico, carragenina, y POLIOX.
32. El método de la reivindicación 29 o 31, en
donde el por lo menos un estabilizador de superficie catiónico se
selecciona del grupo que consiste de lípidos catiónicos, sulfonio,
fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, cloruro de
esteariltrimetilamonio, bromuro de
bencil-di(2-cloroetil)etilamonio,
cloruro de trimetil amonio de coco, bromuro de trimetil amonio de
coco, cloruro de metil dihidroxietil amonio de coco, bromuro de
metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro decil trietil amonio,
cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, bromuro de decil
dimetil hidroxietil amonio, cloruro de dimetil
C_{12-15} hidroxietil amonio, bromuro de dimetil
C_{12-15} hidroxietil amonio, cloruro de dimetil
hidroxietil amonio de coco, bromuro de dimetil hidroxietil amonio
de coco, metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro de
lauril dimetil bencil amonio, bromuro de lauril dimetil bencil
amonio, cloruro de lauril dimetilo (etenoxi)_{4}
amonio, bromuro de lauril dimetilo (etenoxi)_{4} amonio, cloruro de N-alquilo (C_{12-18})dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquilo (C_{14-18})dimetil-bencil amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, N-alquilo y cloruro de (C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal alquilamidoalquildialquilamonio etoxilatada, una sal de trialquil amonio etoxilatado, cloruro de dialquilbenceno dialquilamonio, cloruro N-didecildimetil amonio, cloruro de N-alquil(C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil amonio, cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil-bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de C_{12}, C_{15}, C_{17} trimetil amonio, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio, POLIQUAT 10^{TM}, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetil piridinio, cloruro de cetil piridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL^{TM}, ALKAQUAT^{TM}, sales de alquil piridinio, aminas, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, y guar catiónica.
amonio, bromuro de lauril dimetilo (etenoxi)_{4} amonio, cloruro de N-alquilo (C_{12-18})dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquilo (C_{14-18})dimetil-bencil amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, N-alquilo y cloruro de (C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal alquilamidoalquildialquilamonio etoxilatada, una sal de trialquil amonio etoxilatado, cloruro de dialquilbenceno dialquilamonio, cloruro N-didecildimetil amonio, cloruro de N-alquil(C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil amonio, cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil-bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de C_{12}, C_{15}, C_{17} trimetil amonio, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio, POLIQUAT 10^{TM}, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetil piridinio, cloruro de cetil piridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL^{TM}, ALKAQUAT^{TM}, sales de alquil piridinio, aminas, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, y guar catiónica.
33. El método de la reivindicación 32, en donde
la amina se selecciona del grupo que consiste de alquilaminas,
dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenopoliaminas, acrilatos de
N,N-dialquilaminoalquilo, vinil piridina, sales de
amina, acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de
alquilpiridinio, sal de alquilimidazolio, óxidos de amina, y, sales
de imida azolinio.
34. El método de la reivindicación 31, en donde
el estabilizador de superficie catiónico es un compuesto no
polimérico seleccionado del grupo que consiste de cloruro de
benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un
compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto
organometálico catiónico, un compuestote fósforo cuaternario, un
compuesto piridinio, un compuesto anilinio, un compuesto amonio, un
compuesto hidroxilamonio, un compuesto amonio primario, un
compuesto amonio secundario, un compuesto amonio terciario, cloruro
de behenalconio, cloruro de benzetonio, cloruro de cetilpiridinio,
cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de
cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio,
fluorhidrato de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina
(Cuaternio 15), cloruro de distearildimonio
(Cuaternio-5), cloruro de dodecil dimetil etilbencil
amonio (Cuaternio-14), Cuaternio-22,
Cuaternio-26, Cuaternio-18
hectorita, clorhidrato de dimetilaminoetilcloruro, clorhidrato de
cisteína, dietanolamonio POE (10) oleil éter fosfato, oleil éter
fosfato de dietanolamonio POE (3), cloruro de alconio de sebo,
dimetil dioctadecilamoniobentonita, cloruro de estearalconio,
bromuro de domifen, benzoato de denatonio, cloruro de
miristalconio, cloruro de laurtrimonio, diclorhidrato de
etilenodiamina, clorhidrato de guanidina, HCl piridoxina,
clorhidrato de iofetamina, clorhidrato de meglumina, cloruro de
metilbenzetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio,
policuaternio-1, clorhidrato de procaína,
cocobetaína, estearalconio bentonita, estearalconiohectonita,
difloruro de estearil trihidroxietil propilenediamina, cloruro de
trimonio de sebo, y bromuro de hexadeciltrimetil amonio.
35. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones 19-34, en donde el tamaño de
partícula promedio efectivo de la composición nanoparticulada se
selecciona del grupo que consiste de menos de 1900 nm, menos de 1800
nm, menos de 1700 nm, menos de 1600 nm, menos de 1500 nm, menos de
1400 nm, menos de 1300 nm, menos de 1200 nm, menos de 1100 nm,
menos de 1000 nm, menos de 900 nm, menos de 800 nm, menos de 700 nm,
menos de 600 nm, menos de 500 nm, menos de 400 nm, menos de 300 nm,
menos de 250 nm, menos de 200 nm, menos de 150 nm, menos de 100 nm,
menos de 75 nm, y menos de 50 nm.
36. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 19-35, en donde por lo menos 70%,
por lo menos 90%, o por lo menos 95% de las partículas de agente
activo tienen un tamaño de partícula de menor que el tamaño de
partícula promedio efectivo.
37. Uso de una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para
elaborar un medicamento.
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