JP2005521737A - 腎臓癌の治療のためのデプシペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は腎臓癌の治療方法および腎臓癌治療剤に関する。
一般的に、インビトロデータのみに基づいて抗腫瘍活性を有するという報告のある物質や化合物では、それらのインビボの結果を予測することはできないことが指摘されている。すなわち、インビトロで抗腫瘍活性を示す物質が、インビボでも抗腫瘍活性を示すとは限らず、従ってインビトロで抗腫瘍活性を示す物質をそのまま抗癌剤として適用することは問題がある。
本発明者らは、上記問題を解決するために鋭意研究を行った結果、インビボ、特にヒト腎臓癌患者においてもその抗腫瘍効果を確認し得る腎臓癌治療剤を見出して本発明を完成するに至った。
(1)式(I)
(2)式(I)の化合物が、式(II)
(3)哺乳動物がヒトである、(1)に記載の腎臓癌の治療方法。
(4)式(I)
(5)式(I)の化合物が、式(II)
(6)インビボにおいて腎臓の癌性腫瘍の増殖を抑制する、(4)に記載の方法。
(7)インビボはヒトの生体内を意味する、(6)に記載の方法。
(8)式(I)
(9)式(I)の化合物が、式(II)
(10)インビボにおいて抗腫瘍活性を有する、(8)に記載の治療剤。
(11)ヒトに対して使用するものである、(8)に記載の治療剤。
(12)腎臓癌治療剤の製造のための式(I)
(13)式(I)の化合物が、式(II)
(14)上記腎臓癌治療剤がインビボにおいて抗腫瘍活性を有する、(12)に記載の使用。
(15)上記腎臓癌治療剤がヒトに対して使用するものである、(12)に記載の使用。
(16)式(I)
(17)式(I)の化合物が、式(II)
(18)インビボにおいて抗腫瘍作用を有する、(16)に記載の医薬組成物。
(19)ヒトに対して使用するものである、(16)に記載の医薬組成物。
(20)(16)〜(19)のいずれかに記載の医薬組成物およびそれとともに同梱される記載物を含む商業用パッケージであって、該記載物が該医薬組成物を腎臓癌の治療に使用することができるかまたは使用するべきであることを記載している、商業用パッケージ。
本発明の腎臓癌治療剤は、有効成分として式(I)の化合物(以下、FK228ともいう)またはその塩を含む。また、本発明の腎臓癌の治療方法はFK228を、ヒトを含む哺乳動物に有効量投与することを包含する。式(I)化合物の中でも、立体異性体である式(II)の化合物(以下、FR901228ともいう)が好ましい。これらの化合物は強力なヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有し(Nakajima,H.ら;上述(1998))、特にFR901228はより強力なヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有する。従って、その化合物は、本発明の腎臓癌治療剤に好適に含まれ、本発明の腎臓癌の治療方法に好適に使用される。
ヒト腎臓腫瘍異種移植片におけるFK228の抗腫瘍効果
(1)薬剤調製
FR901228を必要量計り、溶媒(10% HCO−60(日本サーファクタント工業株式会社製)/生理食塩水)を加え、超音波をかけ溶解する。陽性対照物質タキソール(Taxol)は、試験に先立って24mg/mLとなるようCremophor EL(SIGMA)/エタノール(1:1))液に溶解し、冷蔵保存した。用時、9倍量の生理食塩水を加えて希釈し2.4mg/mL(溶媒成分:5% Cremophor EL−5% エタノール−90% 生理食塩水)とした。
(2)動物
薬剤の抗腫瘍活性試験には、日本チャールスリバー(横浜、日本)よりBALB/cANnNCrj−nu/nuマウス(雌、6週齢)を購入し、一週間以上の馴化飼育の後、実験に用いた。マウスはSPF環境下飼育し、水と餌を自由に摂取させた。
(3)腫瘍
2−3×107ヒト腎臓腫瘍(RXF−631L:Cancer Chemotherapy Center, Japan Foundation for Cancer Research、東京、日本)はBALB/cANnNCrj−nu/nuマウスの皮下に、連続継代によって維持された。
(4)実験移植および群分け
RXF−631L腫瘍の断片(3×3×3mm)はBALB/cANnNCrj−nu/nマウスの右腹の皮下に移植された。腫瘍移植後、腫瘍容量が100〜300mm3に達した時点で、腫瘍容量のばらつきが無くなるように群分けした(1群:6匹)。腫瘍の容量は以下の式によって計算された。:腫瘍容量(mm3)=1/2×L×W2、式中、LおよびWはそれぞれ腫瘍質量の長さと幅を表す。
(5)投与
投与は群分け当日(0日目)に開始した。FR901228投与群には4日毎に3回(q4d×3)、FR901228を静脈内投与した(3.2および1.8mg/kg)。陽性対照物質タキソール投与群は5日間連続(qd×5)でタキソールを静脈内投与した(24mg/kg)。対照群には、溶媒(10% HCO−60/生理食塩水)のみを投与した(q4d×3)。各投与液量は投与日に測定した体重をもとに算出した(0.1mL/10g体重)。なお、FR901228の3.2mg/kg/day(q4d×3)およびタキソールの24mg/kg/day(qd×5)はそれぞれのMTD(最大耐用量)である。
(6)腫瘍サイズおよび体重の測定
腫瘍サイズ(長さ、幅)および体重を0日目より週2回測定した。
抗悪性反応
一人の患者(患者番号31−00−83−2)が部分的な反応を示した。この患者は38歳の女性で、1996年に明細胞腎癌と診断された病歴があった。患者は全部で10回のFR901228の投与を受けた。FR901228の投与は、1サイクル(21日間)の1日目と5日目に9.10mg/m2を、2サイクル(21日間)の1日目に9.10mg/m2を、3サイクル(28日間)の1日目と5日目に9.10mg/m2を、4サイクル(22日間)の1日目に9.10mg/m2を、5サイクル(20日間)の1日目に12.70mg/m2を、6サイクル(23日間)の1日目に17.8mg/m2を、7サイクル(23日間)の1日目に17.8mg/m2を、8サイクル(21日間)の1日目に17.8mg/m2をそれぞれ4時間持続点滴投与した。治療効果をRECIST criteriaに基づいて評価した。この患者は最初の2サイクル後に部分的な反応を示し、サイクル8の後に病気の進行がみられた。
ヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有するFK228(特にFR901228)またはその塩を有効成分として含む本発明の腎臓癌の治療剤はインビトロのみならずインビボにおいても優れた抗腫瘍活性を示す。また、本発明の腎臓癌の治療剤はヒト腎臓癌患者においても優れた抗腫瘍活性を示す。従って、本発明は腎臓癌治療に好適に適用できる。
Claims (20)
- 哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の腎臓癌の治療方法。
- インビボにおいて腎臓の癌性腫瘍の増殖を抑制する、請求項4に記載の方法。
- インビボはヒトの生体内を意味する、請求項6に記載の方法。
- インビボにおいて抗腫瘍活性を有する、請求項8に記載の治療剤。
- ヒトに対して使用するものである、請求項8に記載の治療剤。
- 上記腎臓癌治療剤がインビボにおいて抗腫瘍活性を有する、請求項12に記載の使用。
- 上記腎臓癌治療剤がヒトに対して使用するものである、請求項12に記載の使用。
- インビボにおいて抗腫瘍作用を有する、請求項16に記載の医薬組成物。
- ヒトに対して使用するものである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 請求項16〜19のいずれかに記載の医薬組成物およびそれとともに同梱される記載物を含む商業用パッケージであって、該記載物が該医薬組成物を腎臓癌の治療に使用することができるかまたは使用するべきであることを記載している、商業用パッケージ。
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