ES2337568T3 - Terapia mediante arsenico de enfermedades autoinmunes. - Google Patents
Terapia mediante arsenico de enfermedades autoinmunes. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2337568T3 ES2337568T3 ES03740670T ES03740670T ES2337568T3 ES 2337568 T3 ES2337568 T3 ES 2337568T3 ES 03740670 T ES03740670 T ES 03740670T ES 03740670 T ES03740670 T ES 03740670T ES 2337568 T3 ES2337568 T3 ES 2337568T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- treatment
- use according
- arsenic
- autoimmune
- mrl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/36—Arsenic; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Utilización de un compuesto de arsénico seleccionado de entre el grupo constituido por As2O3, As4O6, As2S2, As2S3, As2S5, As4S4, preferentemente As2O3, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de enfermedades autoinmunes.
Description
Terapia mediante arsénico de enfermedades
autoinmunes.
La presente invención se refiere a la
utilización del arsénico para el tratamiento y/o la prevención de
enfermedades autoinmunes, en particular del síndrome autoinmune
linfoproliferativo.
Se conoce ya la utilización de arsénico para
tratar diferentes tipos de cánceres: leucemias, linfoma, cáncer de
ovarios, cáncer de pulmón.
Dichos tratamientos se describen en los
documentos FR 2 782 010, US nº 6.333.028, FR 2 539 993, US nº
6.191.123, EP 955 052, WO 9924029, WO 9918798, WO 9955344. Se
conoce asimismo la utilización del arsénico para tratar otras
enfermedades tales como coccidiosis, enfermedades parasitarias,
dermatomicosis, el síndrome de astenia crónica. Estos tratamientos
se describen en particular en los documentos FR 2 572 730, US nº
5.550.153, WO 9421249, WO 9501789.
Pero la utilización de arsénico para el
tratamiento de enfermedades autoinmunes era hasta ahora
desconocida.
Por el término "autoinmunidad" se entiende
un estado de inmunización de un individuo contra sí mismo. Las
enfermedades autoinmunes son las enfermedades del sistema
inmunitario caracterizadas por la producción de anticuerpos
(denominados auto-anticuerpos) que reaccionan con
unos antígenos (denominados auto-antígenos) que
proceden de los tejidos del propio paciente (para una revisión véase
Schwartz et al. (1984)). Las enfermedades autoinmunes más
corrientes son: el lupus sistémico eritematoso, el lupus eritematoso
agudo diseminado, la uveítis, la enfermedad de Bechet, la
sarcoidosis, el síndrome de Sjögren, la poliartritis reumatoide, la
poliartritis juvenil, el síndrome de
Fiessinger-Leroy-Reiter, la gota, la
osteoartrosis, la polimiositis, la miocarditis, la cirrosis biliar
primitiva, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la
esclerosis en placas y otras enfermedades desmielinizantes, la
anemia aplásica, la púrpura trombocitopénica esencial, cualquier
enfermedad asociada a una linfoproliferación no tumoral, el linfoma
de linfocitos B, el panhipopituitarismo de Simmonds, la enfermedad
de Basedow-Graves y la oftalmopatía de Graves, la
tiroiditis subaguda y la enfermedad de Hashimoto, la enfermedad de
Addisson, las hepatitis crónicas, la diabetes azucarada
insulino-dependiente (tipo 1).
Los medicamentos de la técnica anterior
utilizados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, en
particular las enfermedades sistémicas, provocan generalmente una
supresión no específica general del sistema inmunitario. La mayoría
de las veces, estos medicamentos no distinguen entre la respuesta
patológica inmunitaria y una respuesta inmunitaria protectora del
organismo. Así, unos medicamentos inmunosupresores (por ejemplo:
corticosteroides, azatioprina, ciclofosfamida y ciclosporina) son
administrados frecuentemente para suprimir la proliferación de los
linfocitos autorreactivos. Unos medicamentos antiinflamatorios son
prescritos frecuentemente a pacientes que padecen artritis
reumatoide. De manera global, estos medicamentos presentan unos
efectos secundarios nefastos, provocando la supresión de la
respuesta inmunitaria unos riesgos de infección y de cáncer.
La solicitud de patente europea EP 0 804 928
(Vorobieva, Tamara Vasilievna) describe la utilización de un
compuesto seleccionado de entre el dicloruro de mercurio, el
arsenito de potasio y el arseniato de sodio, con fines de
inmunomodulación.
En la medida en la que la técnica anterior es
extremadamente rica en sustancias candidatas susceptibles de actuar
contra dichas enfermedades, es muy difícil localizar unas sustancias
realmente activas in vivo y capaces de tratar las
enfermedades autoinmunes.
La invención prevé evitar los inconvenientes de
la técnica anterior proponiendo unos compuestos eficaces para el
tratamiento y/o la prevención de enfermedades autoinmunes, con unos
efectos secundarios no deseados muy reducidos o totalmente
ausentes.
Con este fin, según un primer aspecto, la
invención tiene por objeto la utilización de un compuesto de
arsénico seleccionado de entre: As_{2}O_{3}, As_{4}O_{6},
As_{2}S_{2}, As_{2}S_{3}, As_{2}S_{5}, As_{4}S_{4},
muy particularmente As_{2}O_{3}, para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de
enfermedades autoinmunes.
En particular, se hará referencia a las
enfermedades elegidas mencionadas anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera preferida, se hará referencia a unas
enfermedades autoinmunes que pertenecen a ciertas categorías de
trastornos metabólicos, tales como:
- -
- un defecto de mantenimiento de la homeostasia de los órganos linfoides, de tipo ALPS;
- -
- un defecto de mantenimiento de la homeostasia del hígado (hepatomegalia);
- -
- unas enfermedades cutáneas (lupus, soriasis, etc.);
- -
- una apoptosis defectuosa de células proliferantes del hígado, de la piel,
- -
- una apoptosis defectuosa de células proliferantes del sistema inmunitario que puede traducirse entre otros por una sobreexpresión de FasL (hepatitis crónicas autoinmunes, etc.) o una producción anormal de citoquinas (poliartritis reumatoide, diabetes azucarada insulino-dependiente (autoinmune) etc.).
\vskip1.000000\baselineskip
Los productos de la presente invención pueden
ser utilizados asimismo para el tratamiento de la reacción del
injerto contra el hospedante.
Según unos modos de realización particularmente
preferidos, las enfermedades a tratar son el síndrome
auto-inmune linfoproliferativo (ALPS), el lupus
eritematoso, la poliartritis reumatoide, el síndrome de Sjörgen, las
hepatitis crónicas autoinmunes, y la diabetes azucarada
insulino-dependiente.
En la presente solicitud, se utilizará el
término "arsénico" o ("compuesto de arsénico", o
"derivado de arsénico". Este término abarca las diferentes
formas de arsénico citadas anteriormente, que tienen un efecto
preventivo o curativo contra las patologías dianas. La presente
solicitud describe además unos ensayos in vivo que permiten
cribar los compuestos eficaces, que presentan unos resultados de
actividad biológica de por lo menos 10, 20, 50, 80, 90, 100, 150,
200% de los obtenidos en la descripción detallada siguiente
utilizando el arsénico As_{2}O_{3}.
El experto en la materia que dispone de estos
ensayos puede por lo tanto, sin esfuerzo excesivo, identificar unos
compuestos de arsénico terapéuticamente eficaces, seleccionados de
entre: As_{2}O_{3}, As_{4}O_{6}, As_{2}S_{2},
As_{2}S_{3}, As_{2}S_{5}, As_{4}S_{4}, muy
particularmente As_{2}O_{3}. Los compuestos de arsénico
candidatos se pueden preseleccionar con la ayuda de ensayos in
vitro apropiados antes de ser ensayados in vivo.
Estos compuestos de arsénico se pueden cribar
con el fin de medir su eficacia terapéutica mediante un
procedimiento de cribado in vivo que comprende la
administración de un compuesto de arsénico candidato a unos animales
que padecen una enfermedad autoinmune, típicamente a una dosis
diaria del orden de 5 a 10 mg/kg de peso corporal.
Se describe asimismo una composición
farmacéutica destinada al tratamiento y/o a la prevención de por lo
menos una enfermedad autoinmune, caracterizada porque comprende una
cantidad eficaz de un compuesto de arsénico o una sal
farmacéuticamente aceptable de este compuesto. Esta cantidad eficaz
destinada a ser administrada diariamente es una dosis de 3 a 10
mg/kg de peso corporal, preferentemente de 5 a 10 mg/kg.
Esta composición puede comprender además un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Está típicamente
en forma apropiada para una administración oral o parenteral.
Mediante la expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" se hace referencia a unas sales preparadas a partir
de ácidos y de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables,
incluyendo unos ácidos y unas bases inorgánicas y orgánicas. En
particular, se puede utilizar una sal ácida de sodio o de potasio,
un yoduro de arsénico.
Por otra parte, se describe en la presente
memoria la utilización de otros compuestos diferentes del arsénico
para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, pero tan capaces
como el arsénico de inhibir unas actividades fosfatasas.
El vehículo puede ser de tipo muy variado, según
la forma de la preparación utilizada para la administración, en
particular oral o parenteral (pastilla, cápsulas, polvo, inyección
intravenosa, infusión).
Para una administración oral, la preparación
farmacéutica puede estar en forma líquida, por ejemplo en
disolución, en forma de sirope o de suspensión, o en forma de polvo
destinado a ponerse en solución. Dicha preparación líquida se puede
preparar según las técnicas apropiadas con unos excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como unos agentes de suspensión
(por ejemplo: sorbitol, derivados de celulosa), unos agentes
emulsionantes (por ejemplo: lecitina o acacia), unos vehículos no
acuosos (por ejemplo: aceite vegetal fraccionado), y unos agentes
conservantes (por ejemplo: ácido sórbico).
Cuando se trata de preparaciones orales sólidas
(pastilla, polvo, cápsula, comprimido), las composiciones
farmacéuticas se preparan con la ayuda de excipientes apropiados
tales como unos agentes de unión (almidón de maíz,
polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa), unos agentes de
relleno (lactosa, celulosa, microcristalina), unos agentes
lubricantes (estearato de magnesio, talco, sílice), unos agentes de
hinchamiento (laurilsulfato de sodio).
Para una administración por inhalación, los
compuestos están típicamente incluidos en una preparación de tipo
aerosol con la ayuda de un gas apropiado.
Los derivados de arsénico pueden ser formulados
asimismo para una administración parenteral, por ejemplo, mediante
inyección continua o no. Los medios líquidos son generalmente
análogos (agua, glicol, aceite, tampón) a los utilizados para unas
preparaciones orales.
Las formulaciones mediante inyección pueden
presentarse en forma de unidades de dosificación (ampollas,
mini-contenedores) con un agente de protección
apropiado. Estas composiciones a inyectar también pueden estar en
forma de suspensión, de disolución o de emulsión y pueden contener
unos agentes estabilizantes y/o unos agentes dispersantes. El
principio activo puede prepararse asimismo en forma de polvo con un
vehículo apropiado.
Se describen asimismo unos estuches o kits que
comprenden por lo menos un contenedor que contiene el derivado de
arsénico en forma farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, el
arsénico puede estar en forma de una disolución farmacéuticamente
aceptable tal como una disolución salina, una disolución de
dextrosa, una disolución tampón estéril, el kit puede comprender
asimismo unos medios de inyección apropiados tales como una jeringa
envasada estéril.
La dosis terapéutica utilizada en el tratamiento
de enfermedades autoinmunes es variable según la gravedad y las
condiciones de tratamiento. La dosis, o en su caso la frecuencia, se
adaptan particularmente en función de la edad, y del peso corporal.
Teniendo en cuenta la toxicidad potencial del arsénico, la
dosificación y la duración del tratamiento son determinados de
manera apropiada, según la gravedad de la enfermedad y del carácter
duradero o no de la curación. El tratamiento puede durar desde
algunos días hasta algunos meses, hasta que se alcance la curación
total o, por lo menos, parcial. La formulación se administra
típicamente diariamente, durante un periodo de 10 a 50 días. Se
podrán efectuar varios tratamientos sucesivos, espaciados en el
orden de un mes.
Además, el arsénico se puede administrar,
llegado el caso, con otros principios activos que contribuyen al
tratamiento de las enfermedades seleccionadas. Así, se puede citar
la utilización del arsénico en asociación con unos corticosteroides
tales como la Prednisona o unas drogas tal como el metotrexato para
el tratamiento de síndromes autoinmunes y/o de patologías
inflamatorias crónicas.
Se da a conocer además un procedimiento de
tratamiento de enfermedades autoinmunes, en particular en el ser
humano, que comprende la administración al paciente de una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un derivado de arsénico. La invención
se refiere a un procedimiento de tratamiento que comprende la
administración de 5 a 10 mg de arsénico por kilogramo de peso
corporal por día. La administración es típicamente oral o
parenteral.
El efecto del tratamiento con los compuestos de
arsénico sobre las enfermedades autoinmunes estudiadas se puede
seguir mediante unas técnicas apropiadas tales como se describen en
los ejemplos siguientes, en particular medición del peso de los
órganos (ganglios, bazo, etc.), estudio de la estructura de los
tejidos (estudio externo, anatomopatología).
Por "tratamiento" se entiende un
tratamiento curativo, o preventivo. Los inventores han demostrado la
eficacia de los compuestos de arsénico para prevenir la aparición
de enfermedades autoinmunes tal como se describe en los ejemplos
más adelante.
Otros objetivos y ventajas de la invención se
pondrán más claramente de manifiesto a partir de la lectura de la
descripción detallada ilustrada mediante los dibujos, en los
que:
- las figuras 1A y 1B representan la curación
obtenida gracias al arsénico sobre unos ratones MRL/lpr,
respectivamente la morfología externa y el estudio de la piel del
cuello mediante anatomopatología;
- la figura 2 representa el efecto del arsénico
sobre unos ratones MRL/lpr, ratón no tratado a la izquierda que
tiene una exoftalmia, ratón tratado a la derecha totalmente
curado;
- las figuras 3 representan unas secciones de
tejido pulmonar con fuertes infiltraciones por unas células
linfoides alrededor de los vasos y de los bronquiolos (control) y
una arquitectura pulmonar normal (arsénico);
- las figuras 4A y 4B ilustran el retorno a la
anatomía normal de los órganos internos gracias al tratamiento con
arsénico;
- la figura 5 representa la disminución del
porcentaje de linfocitos T
CD4-CD8-B220+ gracias al
arsénico;
- las figuras 6 representan la reducción del
porcentaje de citoquinas y del porcentaje de FasL membranario
gracias al arsénico;
- las figuras 7 representan la reducción,
gracias al arsénico, del porcentaje de autoanticuerpos en forma de
complejos inmunes, acumulados en el riñón, y la infiltración del
riñón por unas células del sistema inmunitario en los animales no
tratados con arsénico;
- la figura 8 ilustra la desaparición del
porcentaje anormal de anticuerpos anti-ADN gracias
al arsénico: los anticuerpos anti-ADN son una
característica de Lupus en el ser humano y en el ratón MRL/lpr;
- la figura 9 ilustra la supervivencia de los
animales: todos los animales de control han muerto al cabo de 4
meses, todos los animales tratados están vivos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los inventores han trabajado sobre unos ratones
denominados MRL homocigotos para la mutación Ipr (MRL/lpr). La
linfoproliferación (lpr) se traduce por una acumulación de
linfocitos T activados, de fenotipo CD4^{+}CD8^{-} o
CD4^{-}CD8^{+}, que han escapado al proceso de regulación negativa por la vía de apoptosis. Así, se llega en el ratón MRL/lpr a una hipertrofia de los ganglios linfáticos cuya masa es 100 veces superior a la de los ganglios linfáticos de ratones MRL+/+, congénicos para el gen lpr, a un bazo cuyo tamaño está multiplicado por 7, y a un timo cuyo peso es en la 22ª semana el doble del de los ratones MRL+/+. Estos linfocitos T activados que se acumulan reprimirán progresivamente la expresión de sus receptores CD4 o CD8 y se convertirán unos linfocitos T doble negativos, de fenotipo: TCR\alpha\betaCD4^{-}CD8^{-}B220^{+}, que serán responsables de la linfoproliferación.
CD4^{-}CD8^{+}, que han escapado al proceso de regulación negativa por la vía de apoptosis. Así, se llega en el ratón MRL/lpr a una hipertrofia de los ganglios linfáticos cuya masa es 100 veces superior a la de los ganglios linfáticos de ratones MRL+/+, congénicos para el gen lpr, a un bazo cuyo tamaño está multiplicado por 7, y a un timo cuyo peso es en la 22ª semana el doble del de los ratones MRL+/+. Estos linfocitos T activados que se acumulan reprimirán progresivamente la expresión de sus receptores CD4 o CD8 y se convertirán unos linfocitos T doble negativos, de fenotipo: TCR\alpha\betaCD4^{-}CD8^{-}B220^{+}, que serán responsables de la linfoproliferación.
El ratón MRL/lpr es en particular un modelo,
espontáneo, de enfermedades autoinmunes tales como el lupus
eritematoso diseminado con la presencia de lesiones eritematosas de
la piel y de poliartritis reumatoide. Este animal presenta asimismo
un síndrome de Sjögren caracterizado por la destrucción de las
glándulas salivares y lacrimales, tras una infiltración de células
linfoides. Estos ratones producen, a lo largo de su envejecimiento,
grandes cantidades de autoanticuerpos que son responsables de una
glomerulonefritis mortal por depósitos de inmunes complejos a nivel
de los glomérulos del riñón. Así, la duración de vida del MRL/lpr
está considerablemente acortada con relación a la del MRL+/+:
\sim4-5 meses en el ratón MRL/lpr con relación a
\sim2 años en el ratón MRL+/+. El ratón congénico MRL+/+
desarrolla una forma atenuada de glomerulofritis pero no presenta
ninguna linfoproliferación, así la mutación lpr actuaría como
factor de aceleración en la aparición del síndrome lúpico.
Inicialmente, los inventores han determinado la
dosis óptima de arsénico (As_{2}O_{3}) a inyectar a los
MRL/lpr. Se han elegido dos concentraciones: 1 y 5 \mug de
As_{2}O_{3}/g de ratón. A fecha T0, se han realizado estas
inyecciones diariamente. El grupo con la dosis más fuerte ha
mostrado al cabo de una semana de tratamiento unas señales
espectaculares de mejora de las lesiones cutáneas específicas del
lupus, lo que no era el caso para los ratones tratados con la dosis
más baja. Sabiendo que los ratones autoinmunes MRL/lpr mueren como
media en 4 a 5 meses, en comparación con los ratones normales MRL+/+
que mueren en \sim2 años, los inventores han decidido conservar
para los tratamientos ulteriores sólo la dosis de 5 \mug/g de
ratón. Los ratones MRL+/+ de control que han recibido esta dosis de
arsénico no presentaban a T0+5 meses ninguna señal de patologías
relacionadas con el tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Los inventores han constituido, a partir del
final de la primera semana de tratamiento, 5 grupos de animales:
- 1^{er} grupo, prevé el tratamiento curativo
de una patología ya presente,
- 2º grupo, prevé prevenir la aparición de las
patologías,
- 3^{er} grupo, prevé determinar la duración
de vida de los animales tratados,
- 4º grupo, prevé determinar el efecto de la
dosis,
- 5º grupo, prevé evaluar el efecto de una
interrupción del tratamiento.
Cada uno de los cinco grupos posee unos
controles que consisten en inyectar el tampón de dilución del
arsénico. Además, los animales presentes en los grupos de control y
tratados proceden de la misma camada, lo que permite obtener unas
comparaciones fiables. A T0+5 meses, más de 60 ratones (MRL/lpr y
MRL+/+) están en tratamiento.
Este estudio prevé el tratamiento curativo de
una patología ya presente.
A partir del final del primer mes de
tratamiento, los ratones MRL/lpr presentaban una desaparición
completa de las lesiones cutáneas relacionadas con el lupus (figura
1) y una reducción espectacular de la exoftalmia característica de
la patología del ratón MRL/lpr (figura 2). A partir de esta fecha,
se han constituido otros grupos tratados y no tratados, y los
grupos tratados mediante el As_{2}O_{3} presentan
sistemáticamente una desaparición de la exoftalmia y de las
afecciones cutáneas. Además, mediante unos estudios
anatomopatológicos de la piel (figura 1B) se ha confirmado la
desaparición total del tejido patológico en los ratones MRL/lpr
tratados mediante el AS_{2}O_{3} pero no en los animales MRL/lpr
de control. Este tratamiento mediante el arsénico es, por lo tanto,
eficaz para el tratamiento de las lesiones cutáneas relacionadas con
una patología autoinmune como el lupus.
Paralelamente a estos estudios sobre la piel,
otros órganos dianas de patologías autoinmunes tales como el riñón,
el pulmón, el hígado, el ojo, etc., han sido extraídos y analizados
mediante anatomopatología. Además, estos diferentes órganos así
como el bazo, los ganglios y el timo han sido pesados. Los
resultados se presentan en la tabla 1. En resumen, el tratamiento
mediante el arsénico restablece un peso normal, comparable al de
los órganos del MRL++, en los órganos siguientes: ganglios, bazo e
hígado. Se debe observar que la acción de este agente está
determinada sobre los órganos linfoides y el hígado, sabiendo que el
MRL/lpr presenta unas anomalías de homeostasis de los órganos
linfoides y del hígado.
Además, cabe señalar que en las formas severas
de Lupus eritematoso diseminado, los pacientes presentan una
inflamación importante del pulmón con fuertes infiltraciones por
unas células linfoides. Los ratones auto-inmunes
MRL/lpr presentan los mismos síntomas con, alrededor de los vasos y
de los bronquiolos, fuertes infiltraciones por unas células
linfoides (figura 3A, control). En cambio, los ratones tratados por
As2O_{3} tienen una arquitectura pulmonar normal con sólo algunas
células linfoides alrededor de los vasos y ninguna alrededor de los
bronquiolos (figura 3A, arsénico).
Después de 1 mes y 20 días de tratamiento, un
grupo de 3 ratones MRL/lpr de control y un grupo de 3 MRL/lpr
tratados han sido sacrificados con el fin de evaluar la eficacia del
tratamiento sobre la linfoproliferación. Los órganos analizados son
el timo, el bazo y los ganglios linfáticos. La figura 4 ilustra la
disminución espectacular del tamaño del bazo y del de uno de los
ganglios mesentéricos. El fenotipo de las poblaciones linfoides
presentes en este bazo y este ganglio ha sido determinado mediante
citometría de flujo. En resumen, el tratamiento mediante el
arsénico induce una desaparición de la linfoproliferación gracias a
la eliminación casi completa de la población de linfocitos T doble
negativos, de fenotipo
TCR\alpha\betaCD4^{-}CD8^{-}B220^{+}, responsables de la
linfoproliferación, Además, esta población celular de fenotipo
anormal está sustituida por unos linfocitos T de fenotipo normal
CD4^{+}CD8^{-} y CD4^{-}CD8^{+} (figura 5). Sin embargo, el
porcentaje de reducción del número de estas células T dobles
negativas depende de la duración del tratamiento. Así, un
tratamiento de tres meses permite eliminar la totalidad de las
células T dobles negativas.
Además, los ratones autoinmunes MRL/lpr
presentan una producción elevada de citoquinas
pro-inflamatorias y de citoquinas de muerte (death
cytokines) tales como las IFN alfa y gama, la IL-18,
el TNF-alfa y el FasL soluble, contrariamente a los
ratones normales MRL+/+. Un tratamiento con arsénico de estos
ratones autoinmunes MRL/lpr devuelve el porcentaje de citoquinas a
un nivel normal como el observado en los ratones normales MRL+/+.
Esta reducción del porcentaje de citoquinas y del porcentaje de FasL
membranario soluble (figura 6) está relacionada con la eliminación
de los linfocitos T activados, responsables de la
linfoproliferación.
Además, el lupus eritematoso diseminado y la
poliartritis reumatoide están caracterizados por la presencia de
porcentajes elevados de anticuerpos séricos. En los ratones
autoinmunes MRL/lpr, estos anticuerpos se acumulan en el riñón en
forma de complejos inmunes (figura 7, control B, flechas) y son
responsables de una glomerulonefritis que provoca la muerte de los
ratones en 4 a 5 meses. El tratamiento de los ratones MRL/lpr
mediante arsénico reduce de 60 a 70% el porcentaje de
autoanticuerpos (IgG anti-ADN doble cadena). Esta
disminución del porcentaje de autoanticuerpos tiene como
consecuencia una ausencia de complejos inmunes a nivel del riñón
(figura 7, arsénico B), una reducción significativa de la
glomerulonefritis, y un aumento de la supervivencia. Además, los
ratones tratados mediante arsénico no presentan ninguna infiltración
del riñón por unas células del sistema inmunitario (figura 7,
arsénico A) en comparación con los animales no tratados (figura 7,
control A, flechas).
En conclusión, el conjunto de los resultados
obtenidos con el grupo 1 muestra que el arsénico es un tratamiento
eficaz para la eliminación de los linfocitos T activados
responsables en el ratón MLR/lpr del síndrome autoinmune
linfoproliferativo (figura 8). En efecto, el arsénico es eficaz para
el tratamiento de las lesiones cutáneas relacionadas con el lupus
eritematoso diseminado del ratón MRL/lpr. El arsénico es asimismo un
tratamiento eficaz para la reducción del porcentaje de citoquinas
en el ratón MRL/lpr, así como para el tratamiento de la
glomerulonefritis en el ratón MRL/lpr mediante la reducción del
porcentaje de auto-anticuerpos.
Unos ratones NOD (Non Obese Diabetic) hembras,
de 5 meses de edad, y que desarrollaban los primeros síntomas de la
diabetes, han sido tratados durante 2 meses mediante arsénico. La
evolución de la patología se evaluó mediante la medición de la
cantidad de glucosa en la orina. Sólo los ratones NOD tratados
mediante arsénico presentan un porcentaje normal de glucosa en la
orina.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio prevé prevenir la aparición de las
patologías.
Este grupo de animales, comenzado a T0, tiene
como objetivo evaluar el efecto preventivo de un tratamiento con
arsénico sobre el desarrollo de la linfoproliferación y de las
patologías autoinmunes. Para ello, se han formado 4 grupos de
animales de 1 mes y medio de edad. Dos de estos grupos están
constituidos por ratones MRL/lpr y los dos otros por ratones
MRL+/+. Un grupo de MRL/lpr y un grupo de MRL+/+ han sido tratados
mediante 5 \mug de arsénico por gramo de ratón, los otros dos
grupos de control se tratan mediante el tampón de dilución del
arsénico. A T0+1 mes, se han sacrificado unos animales de cada
grupo. Los órganos analizados son el timo, el bazo, los ganglios
linfáticos, la piel, el hígado, el riñón y el corazón. Se ha
observado una ausencia casi completa de la linfoproliferación en
los ratones MRL/lpr tratados mediante arsénico, en estos animales
los órganos no linfoides como el corazón o el riñón no están
modificados mediante el tratamiento. El arsénico tiene por lo tanto
un efecto preventivo sobre el desarrollo de la linfoproliferación.
El fenotipo de las poblaciones linfoides presentes en este bazo y
en este ganglio ha sido determinado mediante citometría de flujo.
Tal como para los resultados del grupo 1, el arsénico permite
eliminar la población de células T dobles negativas que se acumulan
a lo largo del envejecimiento en el ratón MRL/lpr. Además, los
órganos de estos ratones tratados tienen un peso normal, por lo
tanto, no existe ni la linfoproliferación ni la hepatomegalia
observadas en los ratones de control. Con el fin de ser analizados
en anatomopatología, se han extraído el hígado, el bazo, un ganglio
linfático, un ojo, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio prevé determinar la duración de
vida de los animales tratados. Este experimento comenzó a T0, unos
ratones MRL/lpr muy enfermos han sido tratados mediante arsénico o
bien mediante el tampón de dilución del arsénico. En la fecha de
T0+14 semanas, 100% de los MRL/lpr tratados están vivos mientras que
100% de los ratones MRL/lpr de control, no tratados, están muertos.
Además, después de 35 semanas de tratamiento, los PRL/lpr están
todavía vivos pero sin ninguna señal de linfoproliferación o de
patologías autoinmunes (figura 9).
Además, unos ratones MRL+/+, irradiados de
manera letal, han sido reconstituidos mediante la médula ósea de
ratones MRL/lpr (quimeras MRL/lpr \rightarrow MRL+/+) o mediante
la médula ósea de ratones MRL+/+ (quimeras
MRL/+/+ \rightarrow MRL+/+) como control. Después de la reconstitución, las quimeras son tratadas o no mediante arsénico. Mientras que el 100% de las quimeras MRL/lpr \rightarrow MRL+/+ no tratadas están muertas por una reacción del injerto contra el hospedante (GvH) dos semanas después del injerto, las quimeras tratadas mediante el arsénico estaban vivas. El arsénico es por lo tanto eficaz contra la GvH y permite aumentar de manera espectacular la supervivencia de los animales.
MRL/+/+ \rightarrow MRL+/+) como control. Después de la reconstitución, las quimeras son tratadas o no mediante arsénico. Mientras que el 100% de las quimeras MRL/lpr \rightarrow MRL+/+ no tratadas están muertas por una reacción del injerto contra el hospedante (GvH) dos semanas después del injerto, las quimeras tratadas mediante el arsénico estaban vivas. El arsénico es por lo tanto eficaz contra la GvH y permite aumentar de manera espectacular la supervivencia de los animales.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio prevé determinar el efecto de la
dosis.
Es deseable determinar de manera muy precisa el
efecto preventivo y curativo de diferentes dosis de arsénico sobre
la evolución de las patologías desarrolladas por los ratones
MRL/lpr. Cinco grupos de animales (MRL/lpr y MRL+/+) han sido
tratados con las concentraciones siguientes: 2,5; 5; 7,5; 10 y 15
\mug/g de ratón.
La dosis de 15 \mug/g de ratón demostró ser
mortal en pocos días para el tratamiento curativo. Para el
tratamiento preventivo, la dosis es asimismo muy tóxica y los
animales murieron al cabo de dos meses. La dosis de 2,5 \mug/g de
ratón no es suficientemente eficaz para el tratamiento curativo a la
vista de las afecciones cutáneas y del tamaño de los ganglios
visibles desde el exterior del animal (y tal como se observa después
de la disección del animal). Las concentraciones de 5; 7,5 y 10
\mug/g provocan una desaparición completa de las afecciones
cutáneas. El efecto curativo completo ha sido confirmado sobre los
diferentes órganos estudiados. La dosis eficaz más baja (5 \mug/g
de ratón) de arsénico se utiliza preferentemente con el fin de
evitar cualquier riesgo de toxicidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio prevé evaluar el efecto de una
interrupción del tratamiento.
Una parte de los animales del grupo 1 cuyas
afecciones cutáneas habían desaparecido completamente y cuyos
hermanos sacrificados han mostrado una curación completa han tenido
una interrupción de su tratamiento de manera progresiva en dos
semanas. Después de tres meses de interrupción del tratamiento,
estos animales presentan las patologías cutáneas características
del lupus, una reaparición de la linfoproliferación y de la
hepatomegalia (Tabla 1). Estos resultados indican que, por lo menos
para una mutación homocigoto, como en el caso del ratón MRL/lpr, el
tratamiento no se puede interrumpir de manera definitiva. En la
medida en que la mutación es heterocigota en el ser humano, las
posibilidades de tratamiento aumentan.
El conjunto de estos resultados permite
confirmar la eficacia de una terapia mediante arsénico de
enfermedades autoinmunes en el ser humano. Además, como el experto
en la materia tiene conocimientos que se refieren a la terapia de
arsénico en el ser humano de una leucemia particular, la leucemia
aguda promielocitaria y, gracias ahora a la invención, también las
dosis eficaces en el ratón, su utilización para el tratamiento de
enfermedades autoinmunes en el ser humano tales como la ALPS no
plantea ningún problema. Además, este tratamiento resulta muy
ventajoso porque no es costoso.
Claims (20)
1. Utilización de un compuesto de arsénico
seleccionado de entre el grupo constituido por As_{2}O_{3},
As_{4}O_{6}, As_{2}S_{2}, As_{2}S_{3}, As_{2}S_{5},
As_{4}S_{4}, preferentemente As_{2}O_{3}, para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la
prevención de enfermedades autoinmunes.
2. Utilización según la reivindicación 1 para el
tratamiento de una enfermedad autoinmune debida a un defecto de
mantenimiento de la homeostasis de los órganos linfoides.
3. Utilización según la reivindicación 1 para el
tratamiento de una enfermedad autoinmune debida a un defecto de
mantenimiento de la homeostasis del hígado.
4. Utilización según la reivindicación 1 para el
tratamiento de una enfermedad autoinmune cutánea.
5. Utilización según la reivindicación 1 para el
tratamiento de una enfermedad autoinmune debida a una apoptosis
defectuosa de las células proliferantes del hígado, de la piel, y
del sistema inmunitario.
6. Utilización según la reivindicación 5 para el
tratamiento de una enfermedad autoinmune debida a una apoptosis
defectuosa de células proliferantes del sistema inmunitario que
puede traducirse, entre otras cosas, por una sobreexpresión de
FasL.
7. Utilización según la reivindicación 5 para el
tratamiento de una enfermedad autoinmune debida a una apoptosis
defectuosa de las células proliferantes del sistema inmunitario que
puede traducirse, entre otras cosas, por una producción anormal de
citoquinas.
8. Utilización según la reivindicación 5 ó 7
para el tratamiento de la diabetes azucarada
insulino-dependiente.
9. Utilización según la reivindicación 2 para el
tratamiento del síndrome autoinmune linfoproliferativo (ALPS).
10. Utilización según la reivindicación 4 para
el tratamiento del lupus eritematoso.
11. Utilización según la reivindicación 5 ó 7
para el tratamiento de la poliartritis reumatoide.
12. Utilización según la reivindicación 1 para
el tratamiento del síndrome de Sjögren.
13. Utilización según la reivindicación 5 ó 6
para el tratamiento de la hepatitis crónica autoinmune.
14. Utilización según la reivindicación 1 para
el tratamiento de la reacción del injerto contra el hospedante.
15. Utilización según la reivindicación 1 para
el tratamiento de la enfermedad de Crohn.
16. Utilización según la reivindicación 1 para
el tratamiento de la colitis ulcerosa.
17. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque dicho
medicamento comprende una cantidad eficaz de dicho compuesto de
arsénico.
18. Utilización según la reivindicación 17,
caracterizada porque la cantidad eficaz administrada
diariamente de dicho compuesto de arsénico es una dosis de 3 a 10
mg/kg de peso corporal, preferentemente de 5 a 10 mg/kg.
19. Utilización según la reivindicación 17 ó 18,
caracterizada porque dicho medicamento comprende además un
vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 19, caracterizada porque dicho
medicamento se administra por vía oral o parenteral.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0205276 | 2002-04-26 | ||
| FR0205276A FR2838965B1 (fr) | 2002-04-26 | 2002-04-26 | Therapie par l'arsenic du syndrome autoimmunlymphoproliferatif de type apls chez la souris comme chez l'homme |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2337568T3 true ES2337568T3 (es) | 2010-04-27 |
Family
ID=28799974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03740670T Expired - Lifetime ES2337568T3 (es) | 2002-04-26 | 2003-04-25 | Terapia mediante arsenico de enfermedades autoinmunes. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050163863A1 (es) |
| EP (1) | EP1499330B1 (es) |
| AT (1) | ATE449607T1 (es) |
| AU (1) | AU2003262832A1 (es) |
| CA (1) | CA2483764C (es) |
| DE (1) | DE60330233D1 (es) |
| ES (1) | ES2337568T3 (es) |
| FR (1) | FR2838965B1 (es) |
| WO (1) | WO2003090766A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8394422B2 (en) * | 2002-04-26 | 2013-03-12 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Arsenic therapy for autoimmune and/or inflammatory diseases in mice and humans |
| US20060292243A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Shao-Chi Hsin | Arsenic compounds for the treatment of the arsenic-sensitive blast-cell related diseases |
| US8945505B2 (en) * | 2007-02-02 | 2015-02-03 | Panaphix, Inc. | Use of arsenic compounds for treatment of pain and inflammation |
| FR3004949B1 (fr) | 2013-04-26 | 2016-02-05 | Centre Nat Rech Scient | Traitement de maladies autoimmunes et inflammatoires par les composes de l'arsenic as203 et/ou as205 administres par voie locale |
| US10716807B2 (en) * | 2017-05-09 | 2020-07-21 | Medsenic | Method of treating relapsing-remitting multiple sclerosis using arsenic trioxide |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2539993A1 (fr) | 1983-01-28 | 1984-08-03 | Darcheux Mario | Baume agissant sur les plaies cancereuses |
| FR2572730B1 (fr) | 1984-11-02 | 1987-12-11 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives de l'arsenic, leur preparation et leur application, notamment comme medicaments antiparasitaires |
| IT1280014B1 (it) | 1993-03-17 | 1997-12-23 | Walter Tarello | Farmaci attivi contro l'agente eziologico della sindrome da astenia cronica |
| ITTO930510A1 (it) | 1993-07-09 | 1993-10-07 | Walter Tarello | Farmaci attivi contro la chronic fatigue syndrome (c.f.s.) |
| US5889048A (en) | 1994-02-18 | 1999-03-30 | Vorobieva; Tamara Vasilievna | Methods and compositions for treating defective cell functions |
| US5550153A (en) | 1994-11-14 | 1996-08-27 | Kerz; Phillip D. | Method for treating heartworm-infected canines |
| CN1175451A (zh) * | 1997-07-20 | 1998-03-11 | 迟经惠 | 红斑狼疮膏 |
| EP1119365A4 (en) | 1997-07-24 | 2003-08-13 | Univ Jefferson | COMPOSITIONS AND METHODS FOR USING TUMOR CELLS |
| AU751932B2 (en) | 1997-10-15 | 2002-08-29 | Polarx Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of primary and metastatic neoplastic diseases using arsenic compounds |
| EP1964557B1 (en) | 1997-11-10 | 2013-01-02 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Process for producing arsenic trioxide formulations |
| CN1233476A (zh) | 1998-04-24 | 1999-11-03 | 陆道培 | 治疗急性白血病的药物及其制备方法 |
| KR100272835B1 (ko) | 1998-05-08 | 2000-11-15 | 배일주 | 천연 화학물질 육산화사비소의 신규한 항종양 치료제로서의 용도 및 그 약학적 조성물 |
| FR2781674B1 (fr) * | 1998-07-31 | 2002-06-28 | Inst Nat Sante Rech Med | Utilisation de nouveaux agents inducteurs de mort cellulaire en synergie avec les interferons |
| FR2782010A1 (fr) | 1998-08-06 | 2000-02-11 | Inst Vaisseaux Et Du Sang | Nouvelle utilisation d'un compose d'arsenic vis-a-vis de la leucemie megacaryocytaire ou plaquettaire |
| US6191123B1 (en) | 1999-03-19 | 2001-02-20 | Parker Hughes Institute | Organic-arsenic compounds |
| TW200408407A (en) * | 2001-11-30 | 2004-06-01 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Methods and compositions for modulating the immune system and uses thereof |
| US8394422B2 (en) * | 2002-04-26 | 2013-03-12 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Arsenic therapy for autoimmune and/or inflammatory diseases in mice and humans |
-
2002
- 2002-04-26 FR FR0205276A patent/FR2838965B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-25 CA CA2483764A patent/CA2483764C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 DE DE60330233T patent/DE60330233D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 AU AU2003262832A patent/AU2003262832A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-25 WO PCT/FR2003/001314 patent/WO2003090766A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2003-04-25 AT AT03740670T patent/ATE449607T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-25 EP EP03740670A patent/EP1499330B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 ES ES03740670T patent/ES2337568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 US US10/512,430 patent/US20050163863A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-10-02 US US12/244,732 patent/US8497300B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1499330A1 (fr) | 2005-01-26 |
| FR2838965B1 (fr) | 2004-06-25 |
| ATE449607T1 (de) | 2009-12-15 |
| FR2838965A1 (fr) | 2003-10-31 |
| EP1499330B1 (fr) | 2009-11-25 |
| US20050163863A1 (en) | 2005-07-28 |
| DE60330233D1 (de) | 2010-01-07 |
| US20090098216A1 (en) | 2009-04-16 |
| WO2003090766A1 (fr) | 2003-11-06 |
| US8497300B2 (en) | 2013-07-30 |
| CA2483764C (fr) | 2011-03-08 |
| AU2003262832A1 (en) | 2003-11-10 |
| CA2483764A1 (fr) | 2003-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6395747B1 (en) | Remedies for multiple sclerosis | |
| US8394422B2 (en) | Arsenic therapy for autoimmune and/or inflammatory diseases in mice and humans | |
| US8497300B2 (en) | Arsenic therapy for APLS-type autoimmune lymph-oproliferative syndrome in mice and humans | |
| WO1984002470A1 (en) | Medicinal preparation for the therapeutic treatment of peptic ulcer | |
| JP2022019937A (ja) | ヒト又は動物の慢性若しくは急性のウイルス感染症及び／又は敗血症の予防若しくは治療のための組成物 | |
| KR20110101125A (ko) | 염화암모늄의 치료적 용도 | |
| JPH10218775A (ja) | 筋萎縮性側索硬化症治療剤 | |
| US20040166112A1 (en) | Remedies for interstitial pneumonia, method of preparing animal model of said disease, and screening method using the same | |
| CN111195250A (zh) | 西达本胺联合dice的应用及联合药物 | |
| KR101324647B1 (ko) | 다발성신경경화증의 치료 또는 예방용 조성물 및 이의 스크리닝 방법 | |
| KR101086040B1 (ko) | 간섬유화 및 간경화 치료 효과를 갖는 아시아트산 유도체 | |
| RU2778238C2 (ru) | Стимулятор процессов репаративной регенерации тестикулярной ткани | |
| US20240016879A1 (en) | Copper complexes for treatment of neurodegenerative disorders | |
| Saad et al. | Extra hepatic effects of sofosbuvir on a serous model of major and minor salivary glands in albino rats | |
| EP3463376A1 (en) | New treatment of sma | |
| JP2004002362A (ja) | くしゃみ抑制組成物 | |
| KR101169903B1 (ko) | 아민 유도체를 포함하는 턱뼈괴사 억제제, 및 이를 유효성분으로 포함하는 턱뼈괴사 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 | |
| US20200016145A1 (en) | Treatment of chronic traumatic encephalopathy | |
| US7846901B2 (en) | Method for inhibiting or treating intestinal damage caused by radiotherapy or chemotherapy comprising administering substance-P | |
| WO2006095433A1 (ja) | ウシの消化器疾患治療剤 | |
| TWI620566B (zh) | 三萜混合物用以治療多發性硬化的用途 | |
| WO2018192469A1 (en) | Inhibitors of fabp4 and methods of treating arthritis | |
| KR20230080579A (ko) | 질레우톤(zileuton)을 유효성분으로 포함하는 피부 방사선 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| JP2021161105A (ja) | ヒト又は動物の慢性若しくは急性のウイルス感染症及び／又は敗血症の予防若しくは治療のための組成物 | |
| WO2023027570A1 (es) | Composiciones y métodos para prevenir o reducir el riesgo del síndrome metabólico |