EA039091B1 - Фармацевтический комбинированный состав капсулы, содержащий тадалафил и тамсулозин - Google Patents
Фармацевтический комбинированный состав капсулы, содержащий тадалафил и тамсулозин Download PDFInfo
- Publication number
- EA039091B1 EA039091B1 EA201992020A EA201992020A EA039091B1 EA 039091 B1 EA039091 B1 EA 039091B1 EA 201992020 A EA201992020 A EA 201992020A EA 201992020 A EA201992020 A EA 201992020A EA 039091 B1 EA039091 B1 EA 039091B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tamsulosin
- tadalafil
- capsule
- pharmaceutically acceptable
- formulation
- Prior art date
Links
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 title claims abstract description 89
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 title claims abstract description 82
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 title claims abstract description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims abstract description 26
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 title claims abstract 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 34
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title abstract 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 claims description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 21
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 21
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 20
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims description 17
- ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl-[1-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)propan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960003198 tamsulosin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 12
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 7
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 6
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 6
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 3
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 23
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 abstract description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 2
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 83
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 25
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 24
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- -1 ludipress Substances 0.000 description 7
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 6
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 6
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 229940117229 cialis Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 2
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N (2-docosanoyloxy-3-hydroxypropyl) docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100296726 Caenorhabditis elegans pde-5 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077379 adcirca Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000150 monocalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2893—Tablet coating processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Описаны комбинированный состав капсулы для предотвращения или лечения эректильной дисфункции и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, содержащий тадалафил и тамсулозин, и способ его получения. Комбинированный состав капсулы настоящего изобретения обеспечивает полное разделение двух фармацевтически активных ингредиентов и доводит до минимума реакционноспособность между активными ингредиентами и, таким образом, обеспечивает превосходную стабильность продукта во времени, посредством этого делая максимальными его терапевтические эффекты.
Description
Область техники настоящего изобретения
В общем настоящее изобретение относится к комбинированному составу капсулы, содержащему тадалафил и тмсулозин, для предотвращения или лечения эректильной дисфункции и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, и способу его получения.
Уровень техники настоящего изобретения
Эректильная дисфункция и доброкачественная гиперплазия предстательной железы представляют собой заболевания, свойственные мужчинам в возрасте 50 лет или старше. Эректильная дисфункция представляет собой сексуальную дисфункцию, характеризуемую неспособностью иметь или сохранять эрекцию пениса в процессе половой активности из-за различных причин, включая сердечно-сосудистые заболевания, диабет, недостаток гормонов и т.д. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы представляет собой увеличение размера предстательной железы, которое вызывает дизурию, с сопутствующим или последующим возникновением осложнений, таких как инфекции мочевыводящих путей, мочекаменная болезнь, гематурия, почечная недостаточность и т.д.
Тадалафил представляет собой вещество, принадлежащее к ингибиторам фосфодиэстеразы 5 (PDE 5), таким как сильденафил и варденафил. Тадалафил имеет время разложения, по меньшей мере в 3 раза большее, чем сильденафил и варденафил. Тадалафил был первоначально разработан Icos Corporation. Eli Lilly and Company в настоящее время предлагает на рынке Cialis®, терапию эректильной дисфункции, включающую тадалафил, и Adcirca®, терапию для легочной артериальной гипертензии. Cialis® был одобрен в 2011 году управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США в качестве терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Тамсулозин представляет собой a1a блокатор, эффективный в лечении симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы, хронического простатита и хронической боли в животе. Кроме того, тамсулозин является также эффективным в лечении уролитиаза посредством механизма расслабления скелетных мышц блокированием a1a. Тамсулозин был впервые разработан Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. в 1996, и известны различные продукты, содержащие гидрохлорид тамсулозина (выложенная корейская патентная публикация № 2006-105976 и т.д.).
Эректильная дисфункция и доброкачественная гиперплазия предстательной железы могут возникать отдельно и независимо друг от друга. Однако эректильная дисфункция и доброкачественная гиперплазия предстательной железы, вероятно, возникают у одного пациента, и согласно одному из исследований 8,5 пациентов из 10 пациентов с эректильной дисфункцией также имеют заболевания предстательной железы. Соответственно, существует необходимость в разработке терапевтического способа одновременного лечения данных двух заболеваний с превосходной стабильностью и эффективностью.
В частности, хотя механизм действия тадалафила отличается от механизма действия тамсулозина, они оба являются эффективными в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Следовательно, более превосходный терапевтический эффект можно получить одновременным введением и тадалафила и тамсулозина или через интервалы времени комбинированной терапии, и также неблагоприятные эффекты в результате длительного введения можно облегчить снижением дозы каждого отдельного лекарственного средства. Однако комбинированная терапия, которая требует введения по меньшей мере двух лекарственных средств в качестве отдельных частей может ухудшать соблюдение режима приема препарата и, таким образом, может вызывать немало неудобств у пациентов, которые находятся на непрерывном лечении. Кроме того, комбинированная терапия может вызывать немало неудобств у пациентов, которые постоянно ведут общественную деятельность, требуя, чтобы они носили лекарственные средства с собой и вводили несколько отдельных лекарственных единиц.
Соответственно, существует неотложная необходимость в разработке комбинированного состава (также называемого комбинированным препаратом), содержащего по меньшей мере два активных ингредиента, требующих комбинированной терапии. Однако разработка комбинированного состава, содержащего по меньшей мере два активных ингредиента, приводит к следующим проблемам. Во-первых, комбинированный состав требует, чтобы различные активные ингредиенты, которые будут в нем применять, легко и свободно комбинировались, но неожиданные затруднения могут возникать из-за различных проблем, вызванных фармакокинетическими и фармацевтическими характеристиками лекарственных средств. Во-вторых, количество композиции, содержащей активные ингредиенты и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, должно быть в диапазоне, подходящем для лекарственного препарата. Следовательно, когда количество активных ингредиентов, которые комбинируют, является избыточным или слишком маленьким, может быть трудно получить их в виде композиции с подходящей массой. В-третьих, при получении комбинированного лекарственного средства, скорость растворения и стабильность комбинированного состава могут ухудшаться за счет взаимодействия между различными активными ингредиентами комбинированного состава, таким образом делая трудным получение фиксированного комбинированного состава для введения в виде физико-химически стабильной формы. Комбинированный состав можно получить в виде двухслойной или трехслойной таблетки, отделяя каждый активный ингредиент в каждом отдельном слое. Однако приведенный выше способ будет требовать специального производственного оборудования, такого как таблетирующая машина для получения двухслой
- 1 039091 ных или трехслойных таблеток, и также между ингредиентами в соседних областях таблеток могут возникать взаимодействия. На современном уровне техники можно получить превосходное разделение между ингредиентами.
Соответственно, существует необходимость в разработке нового комбинированного состава с очень удобным способом проведения терапии и превосходной стабильностью, при этом способного обеспечивать эффекты предотвращения и лечения эректильной дисфункции и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Сущность настоящего изобретения
Соответственно, цель настоящего изобретения заключается в обеспечении комбинированного состава с очень удобным способом проведения терапии, превосходными скоростью растворения и стабильностью, при этом способного обеспечивать эффекты предотвращения и лечения и эректильной дисфункции, и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Для того чтобы достигнуть указанной выше цели (целей), настоящее изобретение обеспечивает комбинированный состав капсулы для предотвращения или лечения эректильной дисфункции и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, содержащий независимую часть тадалафила, содержащую тадалафил или его фармацевтически приемлемую соль; и независимую часть тамсулозина, содержащую тамсулозин или его фармацевтически приемлемую соль, в раздельном состоянии.
Для того чтобы достигнуть другой цели, настоящее изобретение также обеспечивает способ получения приведенного выше комбинированного состава капсулы, включающий а) смешение тадалафила или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемой добавкой и гранулирование смеси или таблетирование таким образом полученных гранул до таблеток; b) смешение тамсулозина или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемой добавкой и гранулирование смеси или таблетирование таким образом полученных гранул до таблеток; и с) загрузка в твердую капсулу гранул или таблеток тадалафила, полученных на стадии а), и гранул или таблеток тамсулозина, полученных на стадии b), в разделенном состоянии.
Комбинированный состав капсулы настоящего изобретения эффективно получают загрузкой фармацевтической композиции в ограниченную внутреннюю емкость капсулы. Следовательно, комбинированный состав капсулы настоящего изобретения обладает преимуществами, заключающимися в том, что он может давать высокие дозы активных ингредиентов в небольшой по размеру капсуле, посредством этого обладая высокой продуктивностью и обеспечивая пациентов более удобным способом введения лекарственного препарата. Кроме того, комбинированный состав капсулы настоящего изобретения обладает превосходной скоростью растворения, поскольку фармацевтически активные ингредиенты в капсулы разделены, таким образом оказывая небольшое влияние на скорость растворения фармацевтически активных ингредиентов. Кроме того, комбинированный состав капсулы настоящего изобретения обладает минимальной реакционноспособностью между активными ингредиентами, таким образом обеспечивая превосходную стабильность продукта во времени, и способен доводить до максимума терапевтический эффект фармацевтически активных ингредиентов.
Краткое описание чертежей
Приведенные выше и другие цели и отличительные признаки настоящего изобретения будут более понятны из следующего описания настоящего изобретения, когда они берутся вместе с прилагаемыми чертежами:
фиг. 1 представляет собой рисунок комбинированного состава капсулы, полученного согласно примерному варианту осуществления настоящего изобретения;
фиг. 2 и 3 соответственно показывают результаты испытания на растворения для тадалафила и тамсулозина, проведенного согласно примеру испытания 1;
фиг. 4 и 5 соответственно показывают индивидуальные примеси и суммарные примеси тадалафила согласно примеру испытания 2;
фиг. 6 и 7 соответственно показывают индивидуальные примеси и суммарные примеси тамсулозина согласно примеру испытания 2.
Подробное описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение описано более подробно ниже.
Термин комбинированный состав, применяемый в настоящем изобретении, относится к составу, который содержит по меньшей мере два типа лекарственных средств или активных ингредиентов в единичной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула.
Комбинированный состав капсулы настоящего изобретения содержит i) независимую часть тадалафила, содержащую тадалафил или его фармацевтически приемлемую соль; и ii) независимую часть тамсулозина, содержащую тамсулозин или его фармацевтически приемлемую соль, в разделенном состоянии.
Фиг. 1 иллюстрирует комбинированный состав капсулы согласно примерному варианту осуществления настоящего изобретения, в котором независимая часть тадалафила и независимая часть тамсулозина соответственно образуют отдельный независимый слой в твердой капсуле, которую заполняют. Более конкретно, в примерном варианте осуществления комбинированный состав капсулы может содержать
- 2 039091
i) независимый слой тадалафила, содержащий тадалафил или его фармацевтически приемлемую соль; и ii) независимый слой тамсулозина, содержащий тамсулозин или его фармацевтически приемлемую соль, в разделенном состоянии.
Комбинированный состав капсулы настоящего изобретения обладает терапевтическим эффектом предотвращения или лечения эректильной дисфункции и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Независимая часть тадалафила и независимая часть тамсулозина могут содержать воду в диапазоне 5% или меньше соответственно.
Фармацевтически приемлемая соль тамсулозина может представлять собой, например, гидрохлорид тамсулозина.
В комбинированном составе капсулы настоящего изобретения независимая часть тадалафила и независимая часть тамсулозина могут быть соответственно в виде гранулы, таблетки или их комбинации.
Другими словами, комбинированный состав настоящего изобретения может содержать i) гранулу тадалафила или таблетку тадалафила, содержащую тадалафил или его фармацевтически приемлемую соль; и ii) гранулу тамсулозина или таблетку тамсулозина или его фармацевтически приемлемую соль, в разделенном состоянии.
Предпочтительно по меньшей мере одна из независимой части тадалафила и независимой части тамсулозина может быть в форме таблетки. Например, комбинированный состав капсулы может содержать а) таблетку тадалафила и гранулу тамсулозина; b) гранулу тадалафила и таблетку тамсулозина или с) таблетку тадалафила и таблетку тамсулозина, загруженные в твердую капсулу. Рисунок комбинированного состава капсулы согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, который содержит таблетку тадалафила и гранулу тамсулозина, загруженные в твердую капсулу, показан на фиг. 1.
Тадалафил или его фармацевтически приемлемая соль может содержаться в диапазоне 3-7% по массе относительно суммарной массы независимой части тадалафила. Предпочтительно тадалафил или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить взрослому человеку приблизительно при 5 мг ежедневно.
Тамсулозин или его фармацевтически приемлемая соль может содержаться в диапазоне 0,1-0,2% по массе относительно суммарной массы независимой части тамсулозина. Тамсулозин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить взрослому человеку, например, приблизительно при 0,2 или 0,4 мг ежедневно.
В комбинированном составе капсулы настоящего изобретения каждая из независимой части тадалафила и независимой части тамсулозина может содержать фармацевтически приемлемую добавку, соответственно, например, разбавитель, разрыхлитель, связующее, стабилизирующий агент, смазывающее вещество, краситель или их смеси.
Примеры разбавителя могут включать микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, лудипресс, маннит, фосфат монокальция, крахмал, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и их смеси. Разбавитель можно применять в количестве приблизительно 1-95% по массе относительно суммарной массы каждой из независимой части и предпочтительно приблизительно 5-95% по массе.
Примеры разрыхлителей могут включать кросповидон, крахмалгликолят натрия, кроскармеллозу натрия, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, альгиновую кислоту или ее натриевую соль и их смеси, которые могут служить для стабильного распада активного ингредиента. Разрыхлитель можно применять в количестве приблизительно 0,1-30% по массе относительно суммарной массы каждой независимой части и предпочтительно приблизительно 2-15% по массе.
Примеры связующего могут включать гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гипромеллозу, поливинилацетат, поливинилпирролидон, коповидон, макрогол, лаурилсульфат натрия, неуплотненную безводную кремниевую кислоту, синтетический силикат алюминия, силикатное производное, такое как силикат кальция или метасиликат алюминат магния, фосфат, такой как гидрофосфат кальция, карбонат, такой как карбонат кальция, предварительно желатинизированный крахмал, камеди, такие как аравийская камедь, желатин, производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, и их смеси. Связующее можно применять в количестве приблизительно 0,1-30% по массе относительно суммарной массы каждой независимой части и предпочтительно приблизительно 2-20% по массе.
Примеры смазывающего вещества могут включать стеараты металлов, такие как стеариновая кислота, стеарат кальция или стеарат магния; тальк; коллоидный диоксид кремния; эфир сахарозы и жирной кислоты; гидрированное растительное масло; высокоплавкий воск; сложные эфиры глицерина и жирных кислот; дибегенат глицерина и их смеси. Смазывающее вещество можно применять в количестве приблизительно 0,3-5% по массе относительно суммарной массы каждой независимой части и предпочтительно приблизительно 0,5-3% по массе.
В настоящем изобретении каждую из независимой части тадалафила и независимой части тамсулозина можно независимо покрывать фармацевтически приемлемым покрывающим материалом. Покрывающий материал, который будут применять, может включать любой полимер, обычно применяемый на предшествующем уровне техники. Например, независимую часть тадалафила можно покрывать имею
- 3 039091 щимся в продаже опадрай®, полученным Colorcon Ltd., или подобным в качестве покрывающего материала. Примеры покрывающего материала для независимой части тамсулозина могут включать, например, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, поливинилацетат, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, повидон, метакрилатэтилакрилатный сополимер, триацетин, пропиленгликоль, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и т.д., но не ограничиваются ими.
Предпочтительно количество покрывающего материала следует сохранять при минимальном значении для получения составов оптимального размера и их эффективного получения. Например, покрывающий материал можно применять в количестве приблизительно 0,1-20% по массе относительно суммарной массы каждой независимой части и предпочтительно приблизительно 2-10% по массе.
Капсулы, которые будут применять для получения комбинированного состава капсулы настоящего изобретения, конкретно не ограничены, но можно применять любые стандартные твердые капсулы, применяемые в медицинских продуктах. Например, можно применять любую твердую капсулу, содержащую гипромеллозу, пуллулан, желатин, поливиниловый спирт или их смеси.
Размер твердой капсулы, которую будут применять в комбинированном составе капсулы настоящего изобретения, конкретно не ограничен, но можно применять любую капсулу со стандартным размером, применяемым в медицинских продуктах. Каждый размер капсулы может иметь изменяющуюся величину внутренней емкости, в зависимости от номера размера, например размер № 0 имеет приблизительно 0,68 мл, размер № 1 - приблизительно 0,47 мл, размер № 2 - приблизительно 0,37 мл, размер № 3 - приблизительно 0,27 мл, размер № 4 - приблизительно 0,20 мл и т.д. Предпочтительно размер капсулы должен быть как можно меньшим для удобства приема пациентом комбинированного состава настоящего изобретения. Однако из-за ограничения на количество, которое будут загружать в капсулу, можно применять капсулы № 0, 1, 2, 3 и 4 и предпочтительно капсулу № 0, 1, 2 и 3.
В комбинированном составе капсулы настоящего изобретения применяют тадалафил, PDE 5 ингибитор, в качестве первого активного ингредиента, посредством этого обеспечивая терапевтические эффекты предотвращения и лечения эректильной дисфункции и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, тогда как в нем применяют тамсулозин, a1a блокатор, в качестве второго активного ингредиента, посредством этого обеспечивая постоянные терапевтические эффекты предотвращения и лечения дизурических заболеваний, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, хронический простатит, хроническая боль в животе, уролитиаз и т.д.
Подходящие пути введения комбинированного состава капсулы настоящего изобретения могут включать пероральный, буккальный и сублингвальный пути.
В комбинированном составе капсулы настоящего изобретения фармацевтическую композицию эффективно загружают в капсулу, имеющую ограниченную внутреннюю емкость, и, таким образом, можно загрузить высокие дозы активных ингредиентов в капсулу небольшого размера. Соответственно, комбинированный состав капсулы настоящего изобретения можно получить с высокой производительностью, и он также обеспечивает пациентов более удобным способом приема лекарственных средств. Кроме того, два активных ингредиента, тадалафил и тамсулозин, включены в твердую капсулу в разделенном состоянии, и, таким образом, два ингредиента можно полностью разделить. Следовательно, два активных ингредиента имеют небольшое взаимное влияние на их скорость растворения, таким образом обеспечивая превосходную общую скорость растворения.
Кроме того, сниженная до минимума реакционноспособность между активными ингредиентами делает вклад в стабильность продукта с течением времени, посредством этого делая максимальным терапевтический эффект, и также можно применять имеющийся способ анализа для оценки стабильности с течением времени единичного состава, без необходимости разрабатывать дополнительные способы.
Комбинированный состав капсулы настоящего изобретения можно получить способом, включающим а) смешение тадалафила или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемой добавкой и гранулирование или таблетирование смеси; b) смешение тамсулозина или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемой добавкой и гранулирование или таблетирование смеси и с) загрузку гранул или таблеток тадалафила, полученных на стадии а), и гранул или таблеток тамсулозина, полученных на стадии b), в твердую капсулу, в разделенном состоянии.
На стадии а) и стадии b) таблетки можно получить таблетированием гранул, полученных гранулированием. Более конкретно, таблетки можно получить, применяя машину для таблетирования согласно общепринятому способу. Предпочтительно, таким образом, полученные таблетки могут иметь подходящую твердость, например среднюю твердость в диапазоне 1-30 единица твердости по Кнупу после таблетирования.
Предпочтительно по меньшей мере одна из стадии а) и стадии b) может включать таблетирование, и, таким образом, по меньшей мере один из тадалафила и тамсулозина можно загружать в капсулу в форме таблетки. Например, комбинированный состав капсулы можно получить проведением таблетирования на стадии а), проведением гранулирования на стадии b) и загрузкой таблетки тадалафила и гранулы тамсулозина, в разделенном состоянии, в твердую капсулу.
Кроме того, способ получения комбинированного состава капсулы может дополнительно включать
- 4 039091 нанесение покрытия на гранулы или таблетки, полученные гранулированием или таблетированием на стадии а) и стадии b), из фармацевтически приемлемого покрывающего материала. Например, комбинированный состав капсулы можно получить осуществлением нанесения покрытия после таблетирования тадалафила на стадии а), осуществления нанесения покрытия после гранулирования тамсулозина на стадии b) и загрузкой таблетки тадалафила с покрытием и гранулы тамсулозина с покрытием, в разделенном состоянии, в твердую капсулу. Примеры покрывающего материала, подходящего для тадалафила и тамсулозина, являются такими же, как описано выше.
Настоящее изобретение дополнительно описано и проиллюстрировано в примерах, приведенных ниже, которые, однако, не предполагаются ограничивающими объем настоящего изобретения.
Пример 1. Комбинированный состав капсулы I.
Независимая часть тадалафила:
тадалафил 5, 0 мг маннитол 54,8 мг гидроксипропилцеллюлоза 3,3 мг лаурилсульфат натрия 0,3 мг микрокристаллическая
16,1 мг целлюлоза крахмалгликолят натрия 4,5 мг
стеарат магния | 1, 1 | мг |
опадрай® желтый | 2,5 | мг |
очищенная вода | (38, 0 | мг) |
Независимая часть тамсулозина: гидрохлорид тамсулозина | 0,2 | мг |
дисперсия поливинилацетата | 22,84 мг | |
микрокристаллическая целлюлоза | 123, | 5 мг |
гипромеллоза 5,5 мг повидон 0,36 мг пропиленгликоль 0,27 мг метакрилататилакрилатный 2,05 мг сополимер триацетин 0,36 мг стеарат сахарозы 0,2 мг очищенная вода (100,6 мг)
Ингредиенты в порошкообразной форме, соответствующие независимой части тадалафила, смешивали и смесь таблетировали цилиндрическим пуансоном, имеющим диаметр 5,5 мм. Полученные в результате таблетки тадалафила покрывали раствором для нанесения покрытия, т.е. раствором опадрай® желтого (Colorcon Ltd.) в очищенной воде.
Кроме того, ингредиенты, соответствующие независимой части тамсулозина, смешивали в порошкообразной форме и смесь получали в виде гранул. Полученные в результате гранулы тамсулозина покрывали раствором для нанесения внутреннего покрытия, т.е. раствором повидона, пропиленгликоля и поливинилацетата в воде, и затем дополнительно покрывали раствором для нанесения внешнего покрытия, т.е. раствором метакрилатэтилакрилатного сополимера и триацетина в воде.
Таким образом, покрытые таблетки тадалафила и гранулы тамсулозина загружали в твердые капсулы №. 1, содержащие гипромеллозу в качестве материала капсул, и получали в виде комбинированного состава капсулы, содержащей 5 мг тадалафила и 0,2 мг гидрохлорида тамсулозина.
Пример 2. Комбинированный состав капсулы II.
Комбинированный состав капсулы, содержащий 5 мг тадалафила и 0,2 мг гидрохлорида тамсулозин, получали тем же способом, как в примере 1, за исключением того, что применяемая твердая капсула содержала пуллулан в качестве материала для капсулы.
Пример 3. Комбинированный состав капсулы III.
Комбинированный состав капсулы, содержащий 5 мг тадалафила и 0,2 мг гидрохлорида тамсулозина, получали тем же способом, как в примере 1, за исключением того, что применяемая твердая капсула содержала желатин в качестве материала для капсулы.
- 5 039091
Сравнительный пример 1. Комбинированный состав в виде таблетки с простым смешением.
тадалафил гидрохлорид тамсулозина | 5,0 0,2 | мг мг |
маннитол | 54,8 | мг |
гидроксипропилцеллюлоза | 3,3 | мг |
лаурилсульфат натрия | 0,3 | мг |
микрокристаллическая | ||
16,1 | мг | |
целлюлоза | ||
крахмалгликолят натрия | 4,5 | мг |
стеарат магния | 1,1 | мг |
опадрай® желтый | 2,5 | мг |
очищенная вода | (38,0 | мг |
Смесь приведенных выше ингредиентов подвергали влажному гранулированию, применяя связующее, т.е. раствор гидроксипропилцеллюлозы и лаурилсульфата натрия в воде, и затем просеивали через сита 30 меш и сушили.
К полученному в результате высушенному материалу добавляли маннитол, микрокристаллическую целлюлозу, крахмалгликолят натрия и стеарат магния и затем таблетировали машиной для таблетирования.
Затем таким образом полученную таблетку, которая содержит тадалафил и тамсулозин, покрывали раствором для нанесения покрытия, т.е. раствором опадрай® желтого в очищенной воде. В результате получали комбинированный состав в виде таблетки с простым смешением, содержащий 5 мг тадалафила и 0,2 мг гидрохлорида тамсулозин.
Сравнительный пример 2. Комбинированный состав в виде двухслойной таблетки.
Слой, содержащий тадалафил:
тадалафил | 5,0 мг |
маннитол | 54,8 мг |
гидроксипропилцеллюлоза | 3,3 мг |
лаурилсульфат натрия | 0,3 мг |
микрокристаллическая | 16,1 мг |
целлюлоза | |
крахмалгликолят натрия | 4,5 мг |
стеарат магния | 1,1 мг |
опадрай® желтый | 2,5 мг |
очищенная вода | (38,0 мг) |
Слой, содержащий тамсулозин: | |
гидрохлорид тамсулозина | 0,2 мг |
дисперсия поливинилацетата | 22,84 мг |
микрокристаллическая | 123,5 мг |
целлюлоза | |
гипромеллоза | 5, 5 мг |
повидон | 0,36 мг |
пропиленгликоль | 0,27 мг |
метакрилатэтилакрилатный сополимер | 2,05 мг |
триацетин | 0,36 мг |
стеарат сахарозы | 0,2 мг |
очищенная вода | (100,6 мг) |
Во-первых, для того чтобы получить слой, содержащий тадалафил, тадалафил подвергали влажному гранулированию, применяя связующее, т.е. раствор гидроксипропилцеллюлозы и лаурилсульфата натрия в воде, и затем просеивали через сита 30 меш и сушили. К полученному в результате высушенному материалу добавляли маннитол, микрокристаллическую целлюлозу, крахмалгликолят натрия и стеарат магния и затем таблетировали машиной для таблетирования.
- 6 039091
Кроме того, ингредиенты для слоя, содержащего тамсулозин, смешивали и затем таблетировали вместе с таблеткой тадалафила, полученной заранее, получая двухслойную таблетку.
Затем таким образом полученную двухслойную таблетку покрывали раствором для нанесения покрытия, т.е. раствором опадрай® желтого в очищенной воде. В результате получали комбинированный состав в виде двухслойной таблетки, содержащий 5 мг тадалафила и 0,2 мг гидрохлорида тамсулозина.
Пример испытания 1. Оценка растворения.
Комбинированные составы тадалафила и гидрохлорида тамсулозина, полученные в примерах 1-3 и сравнительных примерах 1 и 2, оценивали на растворение согласно условиям, описанным ниже.
Условия для растворения тадалафила.
Испытание на растворимость проводили согласно способу с применением лопастной мешалки испытания на растворимость фармакопеи США (USP), применяя 1000 мл 0,5% лаурилсульфата натрия (SLS). Образцы для испытания на растворимость собирали на начальной стадии и через 5, 10, 15, 30, 45 и 60 мин соответственно и скорость растворения тадалафила измеряли жидкостной хроматографией в условиях, описанных ниже.
Колонка: колонку, в которой трубка из нержавеющей стали имела внутренний диаметр приблизительно 4,6 мм и длину приблизительно 5 см, заполняли октадецилсилил (ODS)-силикагелем для жидкостной хроматографии, имеющим размер частиц 3,5 мкм (Zorbax SB-C8, Agilent Zorbax).
Детектор: УФ-спектрофотометр (измерение при длине волны 225 нм).
Скорость потока: 2,0 мл/мин.
Вводимый объем: 50 мкл.
Температура колонки: 40°C.
Подвижная фаза: вода/метанол (50:50, об./об.).
Среда для растворения: 1000 мл 0,5% лаурилсульфата натрия (SLS).
Условия для растворения тамсулозина.
Испытание на растворимость проводили согласно способу с применением лопастной мешалки испытания на растворимость USP с встряхивающим устройством при 100 об/мин, применяя 500 мл второй жидкости для испытания на распад, т.е. буфер с рН 6,8. Образцы для испытания на растворимость собирали в количестве 10 мл на первоначальной стадии и через 15, 30, 60, 90, 120, 180, 300, 360 и 480 мин соответственно. Скорость растворения тамсулозина таким образом полученных образцов измеряли жидкостной хроматографией в условиях, описанных ниже.
Колонка: колонку, в которой трубка из нержавеющей стали имела внутренний диаметр приблизительно 4,6 мм и длину приблизительно 15 см, заполняли октадецилсилил (ODS)-силикагелем для жидкостной хроматографии, имеющим размер частиц 5 мкм (Zorbax SB-C8, Agilent Zorbax).
Детектор: УФ-спектрофотометр (измерение при длине волны 225 нм).
Скорость потока: регулировали для удерживания тамсулозина в течение приблизительно 6 мин.
Вводимый объем: 500 мкл.
Температура колонки: 40°C.
Подвижная фаза: 8,7 мл перхлорной кислоты и 3,0 г гидроксида натрия растворяли в 1900 мл воды.
Смесь доводили до рН 2,0 гидроксидом натрия и затем добавляли к ней воду до 2000 мл. К 1400 мл полученного в результате раствора добавляли 600 мл ацетонитрила, получая подвижную фазу.
Среда для растворения: 500 мл второй жидкости для испытания на распад (17 г KH2PO4 и 16,75 г Na2HPO4 растворяли в 10 л очищенной воды, получая буфер с рН 6,8).
Результат растворения тадалафила показан в табл. 1 и на фиг. 2, и результат растворения тамсулозина показан в табл. 2 и на фиг. 3.
_________________________________________________________________________________Таблица 1
Скорость растворения тадалафила | |||||||
0 мин | 5 мин | 10 мин | 15 мин | 30 мин | 45 мин | 60 мин | |
Пример 1 | 0,0% | 14,7% | 55,9% | 84,6% | 99,8% | 98,0% | 99,2% |
Пример 2 | 0,0% | 16,9% | 54,1% | 78,5% | 97,8% | 99,1% | 99,5% |
Пример 3 | 0,0% | 16,2% | 57,6% | 88,0% | 98,1% | 98,9% | 99,3% |
Сравнительный пример 1 | 0,0% | 59,5% | 84,7% | 93,5% | 98,6% | 100,1% | 99,8% |
Сравнительный пример 2 | 0,0% | 47,3% | 70,9% | 84,4% | 89,6% | 91,3% | 92,2% |
Как показано в табл. 1 и на фиг. 2, комбинированные составы капсулы, полученные в примерах 1-3, и комбинированные составы в виде таблетки с простым смешением, полученные в сравнительном примере 1, показали превосходные скорости растворения тадалафила. Однако в случае комбинированного
- 7 039091 состава в виде двухслойной таблетки, полученного в сравнительном примере 2, скорость растворения тадалафила снижалась приблизительно на 5% или более, поскольку часть тадалафила контактировала с агентом, замедляющим высвобождение, требуемым для тамсулозина.
Таблица 2
Скорость растворения тамсулозина | ||||||||||
0 мин | 15 мин | 30 мин | 60 мин | 90 мин | 120 мин | 180 мин | 300 мин | 360 мин | 480 мин | |
Пример 1 | 0,0% | 5,8% | 13,5% | 34,6% | 44,8% | 47,0% | 52,5% | 67,1% | 72,1% | 78,8% |
Пример 2 | 0,0% | 4,9% | 13,2% | 30,9% | 38,4% | 48,6% | 55,8% | 67,7% | 72,0% | 79,2% |
Пример 3 | 0,0% | 5,8% | 13,4% | 31,4% | 38,8% | 51,9% | 54,7% | 62,3% | 66,7% | 78,0% |
Сравнительный пример 1 | 0,0% | 69,3% | 89,3% | 96,7% | 98,3% | 99,1% | 98,1% | 97,2% | 97,1% | 95,3% |
Сравнительный пример 2 | 0,0% | 4,8% | 12,4% | 29,1% | 37,4% | 43,5% | 51,4% | 61,3% | 65,7% | 75,7% |
Как показано в табл. 2 и на фиг. 3, комбинированные составы капсулы, полученные в примерах 1-3, и двухслойный комбинированный состав, полученный в сравнительном примере 2, показали превосходные скорости растворения тамсулозина. Однако в случае комбинированного состава в виде таблетки с простым смешением, полученного в сравнительном примере 1, тамсулозин быстро растворялся из-за отсутствия агента, замедляющего высвобождение, но состав не подходил для терапевтического лечения изза короткого времени полуразложения тамсулозина.
В свете результатов испытаний на растворимость выше комбинированные составы капсулы настоящего изобретения могут давать превосходное растворение и тадалафила и тамсулозина из-за отсутствия взаимодействия между ними, поскольку два активных ингредиента, тадалафил и тамсулозин, загружают в капсулу в разделенном состоянии. Напротив, в случае комбинированного состава в виде таблетки с простым смешением и двухслойного комбинированного состава, растворение тадалафила или тамсулозина было плохим из-за взаимодействия между ингредиентами или проблем при получении комбинированных составов.
Пример испытания 2. Испытание на примеси.
Комбинированные составы, содержащие тадалафил и гидрохлорид тамсулозина, полученные в примерах 1-3 и сравнительных примерах 1 и 2, испытывали на их примеси согласно условиям, описанным ниже.
Условия ускоренного хранения.
Условия ускоренного хранения: при 40°C при 75% относительной влажности.
Временной график испытания: первоначальная стадия, через 1, 3 и 6 месяцев.
Условия испытания на примеси тадалафила.
Испытания проводили согласно испытанию на примеси фармакопеи США. Состав, соответствующий 100 мг тадалафила, добавляли в 100 мл колбу, которую затем заполняли наполовину подвижной фазой и встряхивали в течение 15 мин. Полученный в результате материал растворяли ультразвуковой вибрацией в течение приблизительно 2 мин, смешивали с подвижной фазой, регулируя ее объем, и затем фильтровали. Полученный в результате материал в количестве 5 мл смешивали снова с 20 мл подвижной фазы, получая жидкость образца, имеющую конечную концентрацию 0,25 мг/мл, и примеси тадалафила измеряли жидкостной хроматографией согласно условиям, описанным ниже.
Колонка: колонку, в которой трубка из нержавеющей стали имела внутренний диаметр приблизительно 4,6 мм и длину приблизительно 15 см, заполняли октадецилсилил (ODS)-силикагелем для жидкостной хроматографии, имеющим размер частиц 3,5 мкм (Zorbax SB-C8, Agilent Zorbax).
Детектор: УФ-спектрофотометр (измерение при длине волны 285 нм).
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Вводимый объем: 10 мкл.
Температура колонки: 40°C.
Подвижная фаза: 0,1% трифторусксуная кислота-ацетонитрил/очищенная вода (35:65, об./об.).
Продолжительность анализа: 30 мин.
Условия испытания на примеси тамсулозина.
Испытания проводили согласно испытанию на примеси фармакопеи США. Состав, соответствующий 4 мг тамсулозина, добавляли в 25 мл колбу, который затем разбавляли подвижной фазой. Точно 10 мл полученного в результате раствора отбирали и добавляли в 25 мл колбу, получая разбавленный
- 8 039091 образец. Примеси тамсулозина измеряли жидкостной хроматографией в условиях, описанных ниже.
Перед основным пиком.
Колонка: колонку, в которой трубка из нержавеющей стали имела внутренний диаметр приблизительно 4,6 мм и длину приблизительно 15 см, заполняли октадецилсилил (ODS)-силикагелем для жидкостной хроматографии, имеющим размер частиц 3,5 мкм (Zorbax SB-C8, Agilent Zorbax).
Детектор: УФ-спектрофотометр (измеряли при длине волны 225 нм).
Скорость потока: регулировали для удерживания тамсулозина в течение приблизительно 8 мин.
Вводимый объем: 100 мкл.
Температура колонки: 40°C.
Подвижная фаза: ацетонитрил/буферный раствор = 3:7 (буферный раствор получали растворением 8,7 мл 70% перхлорной кислоты и приблизительно 3,0 г NaOH в 1900 мл очищенной воды, доводя рН смеси до 2,0 1н. NaOH, и затем разбавляя ее 2000 мл очищенной воды).
Продолжительность анализа: 25 мин.
После основного пика.
Колонка: колонку, в которой трубка из нержавеющей стали имела внутренний диаметр приблизительно 4,6 мм и длину приблизительно 15 см, заполняли октадецилсилил (ODS)-силикагелем для жидкостной хроматографии, имеющим размер частиц 5 мкм (Zorbax SB-C8, Agilent Zorbax).
Детектор: УФ-спектрофотометр (измеряли при длине волны 225 нм).
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Вводимый объем: 100 мкл.
Температура колонки: 40°C.
Подвижная фаза: ацетонитрил/буферный раствор = 1:1 (буферный раствор получали растворением 8,7 мл 70% перхлорной кислоты и приблизительно 3,0 г NaOH в 1900 мл очищенной воды, доводя рН смеси до 2,0 1н. NaOH, и затем разбавляя ее 2000 мл очищенной воды).
Продолжительность анализа: 15 мин.
Количество примесей тадалафила показано в табл. 3 и 4 и на фиг. 4 и 5. Количество примесей тамсулозина показано в табл. 5 и 6 и на фиг. 6 и 7.
Таблица 3
Индивидуальные примеси тадалафила | ||||
Первоначальная стадия | Ускоренное 1 месяц | Ускоренное 3 месяца | Ускоренное 6 месяцев | |
Пример 1 | 0,00% | 0,00% | 0,00% | 0,00% |
Пример 2 | 0,00% | 0,00% | 0,00% | 0,00% |
Пример 3 | 0,00% | 0,00% | 0,00% | 0,00% |
Сравнительный пример 1 | 0,00% | 0,01% | 0,02% | 0,02% |
Сравнительный пример 2 | 0,00% | 0,01% | 0,04% | 0,07% |
Таблица 4
Суммарные примеси тадалафила | ||||
Первоначальная стадия | Ускоренное 1 месяц | Ускоренное 3 месяца | Ускоренное 6 месяцев | |
Пример 1 | 0,00% | 0, 00% | 0,00% | 0,00% |
Пример 2 | 0,00% | 0, 00% | 0,00% | 0,00% |
Пример 3 | 0,00% | 0, 00% | 0,00% | 0,00% |
Сравнительный пример 1 | 0,00% | 0, 02% | 0,07% | 0,10% |
Сравнительный пример 2 | 0,00% | 0, 06% | 0,12% | 0,19% |
Как показано в табл. 3 и 4 и на фиг. 4 и 5, комбинированные составы капсулы, полученные в примерах 1-3, показывали превосходные количества примесей тадалафила и удовлетворяли стандартам фармакопеи США для индивидуальных примесей и суммарных примесей, т.е. 0,2% или меньше и 0,3% или меньше соответственно. Однако в случае комбинированных составов в виде таблетки с простым смешением, полученных в сравнительном примере 1, и комбинированных составов в виде двухслойной таблетки, полученных в сравнительном примере 2, количество примесей увеличивалось, поскольку часть тада
- 9 039091 лафила контактировала с тамсулозином или его вспомогательными веществами.
Таблица 5
Индивидуальные примеси тамсулозина | ||||
Первоначальная стадия | Ускоренное 1 месяц | Ускоренное 3 месяца | Ускоренное 6 месяцев | |
Пример 1 | 0,41% | 0,42% | 0,39% | 0,34% |
Пример 2 | 0,40% | 0,41% | 0,39% | 0,32% |
Пример 3 | 0,40% | 0,43% | 0,40% | 0,31% |
Сравнительный пример 1 | 0,41% | 0,54% | 0,53% | 0,53% |
Сравнительный пример 2 | 0,41% | 0, 66% | 0,64% | 0,61% |
Таблица 6
Суммарные примеси тамсулозина | ||||
Первоначальная стадия | Ускоренное 1 месяц | Ускоренное 3 месяца | Ускоренное 6 месяцев | |
Пример 1 | 0, 61% | 0, 61% | 0,75% | 1,01% |
Пример 2 | 0,59% | 0, 60% | 0,72% | 0, 98% |
Пример 3 | 0,58% | 0, 62% | 0,73% | 1,02% |
Сравнительный пример 1 | 0,61% | 0, 67% | 0,87% | 1,08% |
Сравнительный пример 2 | 0,61% | 0, 68% | 0,94% | 1,14% |
Как показано в табл. 5 и 6 и на фиг. 6 и 7, комбинированные составы капсулы, полученные в примерах 1-3, показывали превосходные количества примесей тамсулозина и удовлетворяли стандартам фармакопеи США для индивидуальных примесей и суммарных примесей, т.е. 0,9% или меньше и 1,1% или меньше соответственно. Однако в случае комбинированных составов в виде таблетки с простым смешением, полученных в сравнительном примере 1, и комбинированных составов в виде двухслойной таблетки, полученных в сравнительном примере 2, количество примесей увеличивалось, поскольку часть тамсулозина контактировала с тадалафилом или его вспомогательными веществами.
Тогда как настоящее изобретение описано относительно приведенных выше конкретных вариантов осуществления, ясно, что специалист в данной области техники может осуществлять различные модификации и изменения в настоящем изобретении, которые также попадают в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения.
Claims (9)
1. Комбинированный состав капсулы для предотвращения или лечения эректильной дисфункции и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, содержащий:
i) независимую часть тадалафила, содержащую тадалафил или его фармацевтически приемлемую соль; и ii) независимую часть тамсулозина, содержащую тамсулозин или его фармацевтически приемлемую соль, в разделенном состоянии, где независимая часть тадалафила находится в форме таблеток и независимая часть тамсулозина находится в форме гранул, независимая часть тамсулозина покрыта покрывающим материалом, выбранным из группы, состоящей из повидона, пропиленгликоля, поливинилацетата, сополимера метакрилата-этилакрилата сополимера, триацетина и их смеси.
2. Комбинированный состав капсулы по п.1, где независимая часть тадалафила и независимая часть тамсулозина дополнительно содержат фармацевтически приемлемую добавку, выбранную из группы, состоящей из разбавителя, разрыхлителя, связующего, стабилизирующего агента, смазывающего вещества, красителя и их смеси.
3. Комбинированный состав капсулы по п.1, где независимая часть тадалафила и независимая часть тамсулозина соответственно содержат 5% или меньше воды.
- 10 039091
4. Комбинированный состав капсулы по п.1, где покрывающий материал используется в количестве 0,1-20% по массе относительно общей массы независимой части тамсулозина.
5. Комбинированный состав капсулы по п.1, где комбинированный состав капсулы загружен в твердую капсулу.
6. Комбинированный состав капсулы по п.5, где твердая капсула содержит гипромеллозу, пуллулан, желатин, поливиниловый спирт или их смесь в качестве материала для капсулы.
7. Комбинированный состав капсулы по п.1, где фармацевтически приемлемая соль тамсулозина представляет собой гидрохлорид тамсулозина.
8. Способ получения комбинированного состава капсулы по п.1, включающий:
а) смешение тадалафила или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемой добавкой и таблетирование смеси в таблетку;
b) смешение тамсулозина или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемой добавкой и гранулирование смеси;
c) загрузку в твердую капсулу таблетки тадалафила, полученной на стадии а), и гранул тамсулозина, полученных на стадии b), в разделенном состоянии, где стадия b) включает покрытие гранул, полученных в процессе гранулирования с покрывающим материалом, выбранным из группы, состоящей из повидона, пропиленгликоля, поливинилацетата, сополимера метакрилата-этилакрилата, триацетина и их смеси.
9. Способ получения комбинированного состава капсулы по п.8, где стадия а) включает покрытие таблеток, полученных в процессе таблетирования с фармацевтически приемлемым покрывающим материалом.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20130076073 | 2013-06-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201992020A1 EA201992020A1 (ru) | 2020-01-16 |
EA039091B1 true EA039091B1 (ru) | 2021-12-02 |
Family
ID=52142324
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201992020A EA039091B1 (ru) | 2013-06-28 | 2014-06-30 | Фармацевтический комбинированный состав капсулы, содержащий тадалафил и тамсулозин |
EA201690100A EA033983B1 (ru) | 2013-06-28 | 2014-06-30 | Фармацевтический комбинированный состав капсулы, содержащий тадалафил и тамсулозин |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201690100A EA033983B1 (ru) | 2013-06-28 | 2014-06-30 | Фармацевтический комбинированный состав капсулы, содержащий тадалафил и тамсулозин |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3013327A4 (ru) |
KR (1) | KR102246657B1 (ru) |
CN (1) | CN105338970B (ru) |
AU (1) | AU2014299447B2 (ru) |
BR (1) | BR112015032728A2 (ru) |
EA (2) | EA039091B1 (ru) |
HK (1) | HK1219889A1 (ru) |
MX (1) | MX2015016995A (ru) |
PH (1) | PH12015502721B1 (ru) |
RU (1) | RU2672573C2 (ru) |
UA (1) | UA118110C2 (ru) |
WO (1) | WO2014209087A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107206011B (zh) * | 2015-01-28 | 2020-10-20 | 韩美药品株式会社 | 包括雷洛昔芬以及维生素d或其衍生物的复合胶囊 |
KR20160100570A (ko) * | 2015-02-16 | 2016-08-24 | 한미약품 주식회사 | 탐수로신 염산염 함유 서방성 과립을 포함하는 경구용 약제학적 제제 |
KR20170113459A (ko) * | 2016-03-31 | 2017-10-12 | 한미약품 주식회사 | 타다라필 및 암로디핀 함유 고형 복합제제 |
AU2017244269A1 (en) * | 2016-03-31 | 2018-10-11 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Composite capsule preparation containing tadalafil and tamsulosin and having improved stability and elution rate |
KR101879133B1 (ko) * | 2017-07-11 | 2018-07-17 | (주)동구바이오제약 | 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제 및 이의 제조방법 |
KR102169926B1 (ko) * | 2018-01-12 | 2020-10-26 | 주식회사 종근당 | 탐스로신과 타다라필을 포함하는 약제학적 조성물 |
KR20210081113A (ko) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | 한미약품 주식회사 | 탐수로신 및 타다라필을 포함하는 경구용 복합제제 및 그 제조방법 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050008690A1 (en) * | 2002-04-10 | 2005-01-13 | Miller Fred H. | Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same |
KR20070072982A (ko) * | 2006-01-03 | 2007-07-10 | (주)네오메딕스 | 암로디핀 및 아스피린을 함유하는 약학 제제 |
KR20080007252A (ko) * | 2005-04-13 | 2008-01-17 | 바이엘 헬스케어 아게 | 양성 전립선 과다형성증용 치료 조합물 |
US20100221321A1 (en) * | 2003-02-27 | 2010-09-02 | Innercap Technologies, Inc. | Apparatus And Methods For Delivering A Plurality Of Medicaments For Management Of Co-Morbid Diseases, Illnesses Or Conditions |
KR20130039797A (ko) * | 2011-10-13 | 2013-04-23 | 한미약품 주식회사 | 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100706036B1 (ko) | 2005-04-04 | 2007-04-11 | 대화제약 주식회사 | 염산 탐술로신 서방성 정제 및 그의 간단한 제조방법 |
EP2106792A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Pelvipharm | Use of a combination of udenafil and alfuzosin or oxybutynin for the treatment of overactive bladder |
-
2014
- 2014-06-30 AU AU2014299447A patent/AU2014299447B2/en not_active Ceased
- 2014-06-30 UA UAA201600633A patent/UA118110C2/uk unknown
- 2014-06-30 BR BR112015032728A patent/BR112015032728A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-06-30 RU RU2016102605A patent/RU2672573C2/ru active
- 2014-06-30 WO PCT/KR2014/005813 patent/WO2014209087A1/en active Application Filing
- 2014-06-30 MX MX2015016995A patent/MX2015016995A/es active IP Right Grant
- 2014-06-30 EA EA201992020A patent/EA039091B1/ru unknown
- 2014-06-30 EP EP14817510.2A patent/EP3013327A4/en active Pending
- 2014-06-30 EA EA201690100A patent/EA033983B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-06-30 CN CN201480036091.2A patent/CN105338970B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-06-30 KR KR1020140081242A patent/KR102246657B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-12-07 PH PH12015502721A patent/PH12015502721B1/en unknown
-
2016
- 2016-07-08 HK HK16107982.7A patent/HK1219889A1/zh unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050008690A1 (en) * | 2002-04-10 | 2005-01-13 | Miller Fred H. | Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same |
US20100221321A1 (en) * | 2003-02-27 | 2010-09-02 | Innercap Technologies, Inc. | Apparatus And Methods For Delivering A Plurality Of Medicaments For Management Of Co-Morbid Diseases, Illnesses Or Conditions |
KR20080007252A (ko) * | 2005-04-13 | 2008-01-17 | 바이엘 헬스케어 아게 | 양성 전립선 과다형성증용 치료 조합물 |
KR20070072982A (ko) * | 2006-01-03 | 2007-07-10 | (주)네오메딕스 | 암로디핀 및 아스피린을 함유하는 약학 제제 |
KR20130039797A (ko) * | 2011-10-13 | 2013-04-23 | 한미약품 주식회사 | 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2016102605A3 (ru) | 2018-05-15 |
AU2014299447B2 (en) | 2019-01-17 |
EA201690100A1 (ru) | 2016-04-29 |
RU2016102605A (ru) | 2017-08-02 |
RU2672573C2 (ru) | 2018-11-16 |
KR20150002550A (ko) | 2015-01-07 |
PH12015502721A1 (en) | 2016-03-14 |
BR112015032728A2 (pt) | 2017-07-25 |
CN105338970B (zh) | 2019-07-09 |
EP3013327A1 (en) | 2016-05-04 |
HK1219889A1 (zh) | 2017-04-21 |
CN105338970A (zh) | 2016-02-17 |
WO2014209087A1 (en) | 2014-12-31 |
AU2014299447A1 (en) | 2015-12-17 |
EP3013327A4 (en) | 2016-11-16 |
PH12015502721B1 (en) | 2016-03-14 |
MX2015016995A (es) | 2016-04-25 |
EA201992020A1 (ru) | 2020-01-16 |
EA033983B1 (ru) | 2019-12-17 |
UA118110C2 (uk) | 2018-11-26 |
KR102246657B1 (ko) | 2021-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2672573C2 (ru) | Фармацевтический комбинированный состав капсулы, содержащий тадалафил и тамсулозин | |
KR101834033B1 (ko) | 주의력 결핍 장애 치료용 고체 경구 제약 조성물 | |
KR101465077B1 (ko) | 다폭세틴을 포함하는 시간차 서방출 경구투여형 약학적 조성물 | |
RU2616516C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая олмесартана медоксомил и розувастатин или его соль | |
JPH0251402B2 (ru) | ||
BR112012028035B1 (pt) | formulação de liberação imediata | |
WO2009034541A2 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
AU2006233567A1 (en) | Therapeutic combination in case of benign prostate hyperplasia | |
RU2716025C1 (ru) | ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА С УЛУЧШЕННЫМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ pH-ЗАВИСИМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ПРЕПАРАТА, СОДЕРЖАЩАЯ ЭЗОМЕПРАЗОЛ ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМУЮ СОЛЬ | |
WO2021129735A1 (zh) | 一种固体制剂及其制备方法和用途 | |
KR20150043497A (ko) | 약제 함유 할로우 입자 | |
KR20110117199A (ko) | 유기 화합물의 생약 제제 | |
CA2764172A1 (en) | A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet | |
US11052048B2 (en) | Esomeprazole-containing complex capsule and preparation method therefor | |
JP2023071921A (ja) | 様々な用量のレナリドミドの経口用錠剤組成物 | |
WO2020109319A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide | |
JP2015503555A (ja) | ボセンタン制御放出性経口製剤 | |
KR20080019023A (ko) | Ph-의존성 용해도를 갖는 활성 성분의 연장 방출형 제제 | |
US20190125685A1 (en) | Composite capsule preparation containing tadalafil and tamsulosin and having improved stability and elution rate | |
JP7330948B2 (ja) | トシル酸スプラタストを含む組成物 | |
WO2023284724A1 (zh) | 沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物、其制备方法及应用 | |
KR20040005257A (ko) | 방출제어형 약제학적 조성물 | |
US20240100022A1 (en) | Oral solid preparation | |
JP3850473B2 (ja) | 持続性錠剤 | |
JP2024092942A (ja) | パルボシクリブ含有医薬製剤 |