ES2334453T3 - Derivado de quinolina, su utilizacion, su preparacion y medicamentos que contienen a este. - Google Patents
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Abstract
Derivado de quinolina con la fórmula general A **(Ver fórmula)** realizándose que A se selecciona entre el conjunto que comprende arilo de C6-C12, heteroarilo de C5-C18, cicloalquilo de C3-C12, y heterocicloalquilo de C3-C12, R1 y R2 iguales o diferentes, que están presentes una vez o múltiples veces, se seleccionan independientemente unos de otros entre el conjunto que comprende hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C6, hidroxi-alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C12, arilo de C6-C12, heteroarilo de C5-C18, alcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6, -(CH2)n-arilo de C6-C12, -(CH2)n-heteroarilo de C5-C18, -(CH2)n-cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)n-heterocicloalquilo de C3-C12, fenilen-(CH2)p-R6, -(CH2)pPO3(R6)2, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -(CH2)p-SR5 y -CR5(OH)-R6, realizándose que los radicales alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C12, arilo de C6-C12, heteroarilo de C5-C18 y/o alcoxi de C1-C6 están sin sustituir o sustituidos una vez o múltiples veces, independientemente unos de otros, con hidroxi, halógeno, nitro, ciano, fenilo, -NR5R6, alquilo y/o -OR5, pudiendo el entramado de carbonos del cicloalquilo de C3-C10 y del alquilo de C1-C10 contener una vez o múltiples veces, independientemente unos de otros, átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre y/o grupos C=O y/o uno o varios dobles enlaces, y/o formando R1 y R2 opcionalmente unos con otros un puente a base de 3-10 unidades de metileno, siendo reemplazadas hasta dos unidades de metileno opcionalmente con O, S y/o -NR4, X, Y, Z iguales o diferentes, e independientemente unos de otros, se seleccionan entre el conjunto que comprende -CR3=, -CR3R4-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR3-, -S(O)2-, -S(O)- y -S(O)NH- y entre X, Y y Z se encuentran unos enlaces simples o dobles, R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C10 o alcanoílo de C1-C10, R4 significa hidrógeno o alquilo de C1-C10, R5 y R6 iguales o diferentes, e independientemente unos de otros, se seleccionan entre el conjunto que comprende hidrógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, alcoxi de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C12, arilo de C6-C12 y heteroarilo de C5-C18, realizándose que los radicales alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, alcoxi de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C12, arilo de C6-C12 y/o heteroarilo de C5-C18 están sin sustituir o sustituidos una vez o múltiples veces, independientemente unos de otros, con hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 y/o alquilo de C1-C6, estando un alquilo de C1-C6 sin sustituir o sustituido una vez o múltiples veces, independientemente unos de otros, con halógeno, hidroxi, ciano, -NR7R8, -OR7 y/o fenilo; y/o formando R5 y R6 opcionalmente uno con otro un puente a base de 3-10 unidades de metileno, pudiendo hasta dos unidades de metileno estar reemplazadas opcionalmente con O, S y/o -NR4; R7, R8 iguales o diferentes e independientemente uno de otro, se seleccionan entre el conjunto que comprende hidrógeno, alquilo de C1-C4, arilo de C6-C12, y heteroarilo de C5-C18, estando los radicales alquilo, arilo y heteroarilo sin sustituir o sustituidos una vez o múltiples veces, independientemente unos de otros, con halógeno y/o alcoxi, o formando R7 y R8 opcionalmente uno con otro un puente a base de 3-10 unidades de metileno, pudiendo hasta dos unidades de metileno estar reemplazadas opcionalmente con O, S y/o -NR4; m'', m'''' = independientemente uno de otro 0 - 4, n = 1 - 6 p = 0 - 6, así como sus N-óxidos, solvatos, hidratos, estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales, con la condición, de que cuando X, Y, Z, independientemente unos de otros, significan uno, dos o tres N, 1. el esqueleto en la agrupación parcial X-Y-Z N-N-CH no es N-CH-N, CH-N-N o N-N-N, y
Description
Derivado de quinolina, su utilización, su
preparación y medicamentos que contienen a éste.
El invento se refiere a determinados derivados
de quinolina, a su preparación y a su utilización como agente
inhibidor de proteína cinasas, en particular de receptores de Eph
(erythropoetin-producing hepatoma amplified
sequence = secuencia amplificada del hepatoma productor de
eritropoyetina) con el fin de realizar el tratamiento de diferentes
enfermedades.
Las tirosina cinasas en proteínas catalizan la
fosforilación de determinados radicales de tirosina específicos en
diferentes proteínas. Tales reacciones de fosforilación tienen una
cierta importancia en un gran número de procesos celulares, que
están implicados en la regulación del crecimiento y en la
diferenciación de células. Las tirosina cinasas en proteínas se
subdividen en tirosina cinasas en receptores y en no receptores. La
familia de las tirosina cinasas en receptores (RTKs) se compone de
58 cinasas (Manning G. y colaboradores 2002, Science
298, 1912-1934). Las RTKs poseen un dominio
extracelular de fijación a ligandos, un dominio transmembranal y un
dominio intracelular, que por regla general contiene la actividad de
las tirosina cinasas. Las RTKs median en la transmisión de señales
de estimuladores extracelulares, tales como p.ej. factores de
crecimiento. La fijación a ligandos a conduce a la dimerización de
las RTKs y a la autofosforilación recíproca de sus dominios
intracelulares. Dependiendo del tipo de células se reclutan de esta
manera unas específicas proteínas intracelulares de fijación (entre
otras, unas tirosina cinasas en no receptores) a través de las
cuales se efectúa una elaboración de las señales en la célula
(Schlessinger J. 2000, Cell 103,
211-225). Entre éstas se cuentan unas familias de
receptores de factores de crecimiento, tales como el EGF (de
epidermal growth factor = factor de crecimiento epidérmico), VEGF
(de vascular endothelial growth factor = factor de crecimiento
endotelial vascular), FGF (de fibroblast growth factor = factor de
crecimiento de fibroblastos), PDGF (de platelet derived growth
factor = factor de crecimiento derivado de plaquetas) y NGF (de
nerve growth factor = factor de crecimiento nervioso), así como los
receptores de insulina y la gran familia de los receptores de
efrinas, y
otros.
otros.
La familia más grande dentro de las RTKs la
constituyen los receptores de efrinas (de Eph). Ellos se subdividen,
de un modo correspondiente a su afinidad secuencial y a su
especificidad para ligandos, en el conjunto de los receptores de
EphA (9 miembros) y de los receptores de EphB (6 miembros)
(Kullander K. y Klein R. 2002, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3,
475-486; Cheng N. y colaboradores, 2002, Cyt.
and growth factor Rev. 13, 75-85). Los receptores
de Eph son activados por ligandos de las familias de efrinaA o
respectivamente efrinaB, situados en membranas. Las efrinaA's están
ancladas en la membrana celular a través de glicolipidos (GPI)
mientras que las efrinaB's poseen una región transmembranal y un
dominio extracelular. La interacción entre las efrinas y los
receptores de Eph conduce a una transmisión bidireccional de señales
en las células que expresan efrinas y en las células portadoras de
receptores de Eph. Las efrinas y los receptores de Eph tienen una
cierta importancia en un gran número de procesos morfogenéticos en
el desarrollo embrionario y en el organismo adulto. Ellas están
implicadas en la formación de modelos embrionarios, en el desarrollo
del sistema vascular sanguíneo (Gerety S. S: y colaboradores
1999, Mol. Cell 4, 403-414) y en el
establecimiento de conexiones neuronales (Flanagan, J. G. y
Vanderhaeghen, P., 1998, Annu. Rev. Neurosci. 21,
306-354). En un organismo adulto, ellas participan
en el proceso de neovascularización, p.ej. en la génesis de tumores
y en la endometriosis, así como en la morfogénesis del epitelio
intestinal (Batlle E. y colaboradores 2002, Cell
111:251-63). En el plano celular, ellas median en
la migración, en la adhesión y en uniones celulares yuxtacrinas. Una
expresión aumentada de receptores de Eph, tales como p.ej. los de
EphB2 y EphB4 se observó también en diferentes tejidos tumorales,
tales como p.ej. tumores de mama y de intestinos (Nakamoto M. y
Bergemann A. D. 2002, Mic. Res. Tech. 59,
58-67). Unos ratones Knock-out
(modificados genéticamente) de EphB2, EphB3 y EphB4 muestran
defectos en el caso de la formación del sistema vascular sanguíneo.
La letalidad embrionaria de los ratones -/- EphB4 en el estadio
embrionario d14, muestra la importancia especial de la EphB4 en este
proceso (Gerety S.S: y colaboradores 1999, Mol. Cell
4, 403-414). Una modulación de estos receptores,
p.ej. mediante la inhibición de su actividad de cinasas, conduce
por ejemplo a que sea reprimido el crecimiento de los tumores y/o la
formación de metástasis de tumores o bien por un efecto antitumoral
directo o mediante un efecto antiangiogénico indirecto.
Las tirosina cinasas en no receptores se
presentan intracelularmente en una forma soluble y participan en la
elaboración de señales extracelulares (p.ej. de factores de
crecimiento, citocinas, anticuerpos, moléculas de adhesión) dentro
de la célula. Entre ellas se cuentan, entre otras, las familias de
las cinasas de src (sarcoma), de las cinasas Tec (tyrosine kinase
expressed = expresadas en cinasas de tirosina en carcinomas
hepatocelulares), de las cinasas de Abl (Abelson) y de las cinasas
Brk (breast tumor kinase = cinasas de tumores de mama) así como la
cinasa de adhesión focal (FAK).
Una actividad modificada de estas tirosina
cinasas en proteínas puede conducir a los más diferentes trastornos
fisiológicos en el organismo humano, y de esta manera puede causar
p.ej. enfermedades inflamatorias, neurológicas y oncológicas.
En el documento de solicitud de patente
internacional WO 01/19828 A se divulgan los más diversos agentes
inhibidores de cinasas.
En el documento de solicitud de patente de los
EE.UU. US 2004116388 A se divulgan unos compuestos de triazina, que
inhiben a las tirosina cinasas en receptores.
En el documento WO 03/089434 A se divulgan unos
imidazo[1,2a]pirazin-8-il-aminas,
y en el documento
WO04/00820 A se divulgan diferentes compuestos monocíclicos aromáticos, que inhiben a las tirosina cinasas de receptores.
WO04/00820 A se divulgan diferentes compuestos monocíclicos aromáticos, que inhiben a las tirosina cinasas de receptores.
El documento de solicitud de patente alemana DE
24 27 409 A1 describe unas 9-(amino sustituido)
imidazo-[4,5f]-quinolinas como eficaces agentes
antihelmínticos.
En el documento de solicitud de patente europea
EP 0 187 705 A2 se describen unas
imidazo[4,5f]-quinolinas que tienen un
efecto inmunomodulador en el caso de enfermedades infecciosas. En el
documento de patente de los EE.UU. US 4.716.168 se describen
también unas imidazo[4,5f]-quinolinas con un
efecto inmunomodulador. Asimismo el documento US 5.506.235 A
describe unas imidazo[4,5f]-quinolinas con un
efecto inmunoestimulador.
Ferlin M. G., y colaboradores 2000,
Bioorganic & Med. Chem 8(6),
1415-1422 divulga unas
pirrolo-quinolinas con propiedades inhibidoras del
crecimiento celular.
En el documento WO 04/006846A se divulgan
diferentes derivados de quinazolina, que inhiben a las tirosina
cinasas en receptores. Sin embargo, entre los agentes inhibidores de
tirosina cinasas en receptores no se describe ningún agente
inhibidor de receptores de Eph.
Una misión del presente invento es poner a
disposición unos compuestos que inhiban a las tirosina cinasas en
receptores, en particular en los receptores de Eph.
El problema planteado por esta misión se
resuelve mediante unos derivados de quinolina con la fórmula general
A de acuerdo con la reivindicación 1, mediante las utilizaciones
del derivado de quinolina de acuerdo con las reivindicaciones 11 a
15, un procedimiento para la preparación del derivado de quinolina
de acuerdo con la reivindicación 16 así como un medicamento que
contiene el derivado de quinolina de acuerdo con la reivindicación
17. Unas ventajosas formas de realización se indican en las
reivindicaciones subordinadas.
El presente invento se refiere a un derivado de
quinolina con la fórmula A.
Un derivado de quinolina con la fórmula general
A:
realizándose
que
- A
- se selecciona entre el conjunto que comprende arilo de C_{6}-C_{12}, heteroarilo de C_{5}-C_{18}, cicloalquilo de C_{3}-C_{12}, y heterocicloalquilo de C_{3}-C_{12},
R^{1} y R^{2} iguales o
diferentes, que están presentes una vez o múltiples veces, se
seleccionan independientemente unos de otros entre el conjunto que
comprende hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, alquilo de
C_{1}-C_{6}, hidroxi-alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, heterocicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, arilo de
C_{6}-C_{12}, heteroarilo de
C_{5}-C_{18}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}-alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}-alquilo de
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{n}-arilo de
C_{6}-C_{12},
-(CH_{2})_{n}-heteroarilo de
C_{5}-C_{18},
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo de
C_{3}-C_{10},
-(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo de
C_{3}-C_{12},
fenilen-(CH_{2})_{p}-R^{6},
-(CH_{2})_{p}PO_{3}(R^{6})_{2},
-(CH_{2})_{p}-NR^{5}R^{6},
-(CH_{2})_{p}-NR^{4}COR^{5},
-(CH_{2})_{p}-NR^{4}CSR^{5},
-(CH_{2})_{p}-NR^{4}S(O)R^{5}, -(CH_{2})_{p}-NR^{4}S(O)_{2}R^{5}, -(CH_{2})_{p}-NR^{4}CONR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}-NR^{4}COOR^{5}, -(CH_{2})_{p}-NR^{4}C(NH)NR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}-NR^{4}CSNR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}-NR^{4}S(O)NR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}-NR^{4}S(O)_{2}NR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}-COR^{5}, -(CH_{2})_{p}-CSR^{5}, -(CH_{2})_{p}-S(O)R^{5}, -(CH_{2})_{p}-S(O)(NH)R^{5}, -(CH_{2})_{p}-S(O)_{2}R^{5}, -(CH_{2})_{p}-S(O)_{2}NR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}-SO_{2}OR^{5}, -(CH_{2})_{p}-CO_{2}R^{5}, -(CH_{2})_{p}-CONR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}-CSNR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -(CH_{2})_{p}-SR^{5} y -CR^{5}(OH)-R^{6}, realizándose que los radicales alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, heterocicloalquilo de C_{3}-C_{12}, arilo de C_{6}-C_{12}, heteroarilo de C_{5}-C_{18} y/o alcoxi de C_{1}-C_{6} están sin sustituir o sustituidos una vez o múltiples veces, independientemente unos de otros, con hidroxi, halógeno, nitro, ciano, fenilo, -NR^{5}R^{6}, alquilo y/o -OR^{5}, pudiendo el entramado de carbonos del cicloalquilo de C_{3}-C_{10} y del alquilo de C_{1}-C_{10} contener una vez o múltiples veces, independientemente unos de otros, átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre y/o grupos C=O y/o uno o varios dobles enlaces, y/o formando R^{1} y R^{2} opcionalmente unos con otros un puente a base de 3-10 unidades de metileno, siendo reemplazadas hasta dos unidades de metileno opcionalmente con O, S y/o -NR^{4},
-(CH_{2})_{p}-NR^{4}S(O)R^{5}, -(CH_{2})_{p}-NR^{4}S(O)_{2}R^{5}, -(CH_{2})_{p}-NR^{4}CONR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}-NR^{4}COOR^{5}, -(CH_{2})_{p}-NR^{4}C(NH)NR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}-NR^{4}CSNR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}-NR^{4}S(O)NR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}-NR^{4}S(O)_{2}NR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}-COR^{5}, -(CH_{2})_{p}-CSR^{5}, -(CH_{2})_{p}-S(O)R^{5}, -(CH_{2})_{p}-S(O)(NH)R^{5}, -(CH_{2})_{p}-S(O)_{2}R^{5}, -(CH_{2})_{p}-S(O)_{2}NR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}-SO_{2}OR^{5}, -(CH_{2})_{p}-CO_{2}R^{5}, -(CH_{2})_{p}-CONR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}-CSNR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -(CH_{2})_{p}-SR^{5} y -CR^{5}(OH)-R^{6}, realizándose que los radicales alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, heterocicloalquilo de C_{3}-C_{12}, arilo de C_{6}-C_{12}, heteroarilo de C_{5}-C_{18} y/o alcoxi de C_{1}-C_{6} están sin sustituir o sustituidos una vez o múltiples veces, independientemente unos de otros, con hidroxi, halógeno, nitro, ciano, fenilo, -NR^{5}R^{6}, alquilo y/o -OR^{5}, pudiendo el entramado de carbonos del cicloalquilo de C_{3}-C_{10} y del alquilo de C_{1}-C_{10} contener una vez o múltiples veces, independientemente unos de otros, átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre y/o grupos C=O y/o uno o varios dobles enlaces, y/o formando R^{1} y R^{2} opcionalmente unos con otros un puente a base de 3-10 unidades de metileno, siendo reemplazadas hasta dos unidades de metileno opcionalmente con O, S y/o -NR^{4},
X, Y, Z iguales o diferentes, e
independientemente unos de otros, se seleccionan entre el conjunto
que comprende -CR^{3}=, -CR^{3}R^{4}-, -C(O)-, -N=,
-S-, -O-, -NR^{3}-, -S(O)_{2}-, -S(O)- y
-S(O)NH- y entre X, Y y Z se encuentran unos enlaces
simples o
dobles,
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10} o alcanoílo de C_{1}-C_{10},
- R^{4}
- significa hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{10},
R^{5} y R^{6} iguales o
diferentes, e independientemente unos de otros, se seleccionan entre
el conjunto que comprende hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{10}, alquenilo de
C_{2}-C_{10}, alquinilo de
C_{2}-C_{10}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, heterocicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, arilo de
C_{6}-C_{12} y heteroarilo de
C_{5}-C_{18}, realizándose que los radicales
alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de
C_{2}-C_{10}, alquinilo de
C_{2}-C_{10}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, heterocicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, arilo de
C_{6}-C_{12} y/o heteroarilo de
C_{5}-C_{18} están sin sustituir o sustituidos
una vez o múltiples veces, independientemente unos de otros, con
hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)OR^{7} y/o
alquilo de C_{1}-C_{6}, estando un alquilo de
C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido una vez o
múltiples veces, independientemente unos de otros, con halógeno,
hidroxi, ciano, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7} y/o fenilo; y/o formando
R^{5} y R^{6} opcionalmente uno con otro un puente a base de
3-10 unidades de metileno, pudiendo hasta dos
unidades de metileno estar reemplazadas opcionalmente con O, S y/o
-NR^{4};
R^{7}, R^{8} iguales o
diferentes e independientemente uno de otro, se seleccionan entre el
conjunto que comprende hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, arilo de
C_{6}-C_{12}, y heteroarilo de
C_{5}-C_{18}, estando los radicales alquilo,
arilo y heteroarilo sin sustituir o sustituidos una vez o múltiples
veces, independientemente unos de otros, con halógeno y/o alcoxi, o
formando R^{7} y R^{8} opcionalmente uno con otro un puente a
base de 3-10 unidades de metileno, pudiendo hasta
dos unidades de metileno estar reemplazadas opcionalmente con O, S
y/o
-NR^{4};
m', m'' = independientemente uno
de otro 0 -
4,
- n
- = 1 - 6
- p
- = 0 - 6, así como
sus N-óxidos, solvatos, hidratos,
estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Si X, Y, Z, independientemente unos de otros,
significan uno, dos o tres N, es válida la condición de que
- 1.
- el esqueleto en la agrupación parcial X-Y-Z no es N-CH-N, CH-N-N o N-N-N, y
- 2.
- X no es NH, cuando Y y Z son al mismo tiempo en cada caso CH.
\vskip1.000000\baselineskip
Se encontró que los compuestos conformes al
invento pueden inhibir a tirosina cinasas en receptores, en
particular en receptores de Eph.
La agrupación parcial
CH-N-N y
N-N-N mencionada en la condición 1.
en el párrafo mencionado en último término, se describió en el
documento US 5.506.235 A que arriba se ha mencionado. Las sustancias
con esta agrupación parcial tienen, de acuerdo con ese documento US
5.506.235 A, un efecto inmunoestimulador. La agrupación parcial
N-CH-N mencionada en el párrafo
últimamente mencionado dentro de la condición 1. se describe en los
documentos DE 24 27 409 A1, EP 0 187 705 A2 o US 4 716 168. Las
sustancias con esta agrupación parcial tienen, de acuerdo con el
documento DE 24 27 409 A1, un efecto antihelmíntico, y de acuerdo
con los documentos EP 0 187 705 A2 y US 4 716 168, un efecto
inmunomodulador. Unos compuestos con propiedades inhibidoras del
crecimiento celular, que caen dentro de los criterios de la
condición 2. en el párrafo últimamente mencionado, se describen en
Ferlin M. G., y colaboradores 2000, Bioorganic & Med.
Chem 8(6), 1415-1422. En todos los
documentos que se ha descrito en este párrafo no se divulga sin
embargo ningún efecto inhibidor de receptores de Eph.
Como alquilo hay que entender en cada caso un
radical alquilo lineal o ramificado, tal como por ejemplo metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. butilo,
terc.-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo
y decilo.
Como alcoxi hay que entender en cada caso un
radical alcoxi lineal o ramificado tal como por ejemplo metiloxi,
etiloxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec.
butiloxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi,
noniloxi o deciloxi.
Los sustituyentes alquenilo son en cada caso
lineales o ramificados, pensándose por ejemplo en los siguientes
radicales: vinilo, propen-1-ilo,
propen-2-ilo,
but-1-en-1-ilo,
but-1-en-2-ilo,
but-2-en-1-ilo,
but-2-en-2-ilo,
2-metil-prop-2-en-1-ilo,
2-metil-prop-1-en-1-ilo,
but-1-en-3-ilo,
but-3-en-1-ilo
y alilo.
Como alquinilo hay que entender en cada caso un
radical alquinilo lineal o ramificado, que contiene de dos a seis,
de manera preferida de dos a cuatro átomos de C. Por ejemplo son
apropiados los siguientes radicales: etinilo,
propin-1-ilo,
propin-3-ilo,
but-1-in-1-ilo,
but-1-in-4-ilo,
but-2-in-1-ilo
y
but-1-in-3-ilo.
Como cicloalquilo, que puede contener uno o
varios átomos tales como azufre, nitrógeno u oxígeno, se han de
mencionar p.ej. oxiranilo, oxetanilo, aziridinilo, azetidinilo,
tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo,
pirazolidinilo, dioxanilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo y quinuclidinilo.
Como cicloalquilo hay que entender anillos de
alquilo monocíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, pero también anillos
bicíclicos o anillos tricíclicos, tales como por ejemplo
adamantanilo. Los anillos de cicloalquilo pueden estar sin sustituir
o sustituidos una vez o múltiples veces. Los cicloalquilos de
acuerdo con este invento contienen unos números de átomos de carbono
C_{3}-C_{12}, se prefieren los cicloalquilos
con unos números de átomos de carbono
C_{3}-C_{10}, y son especialmente preferidos
los cicloalquilo con unos números de átomos de carbono
C_{3}-C_{6}.
Un radical arilo tiene en cada caso 6 - 12
átomos de carbono. El radical puede ser mono- o bicíclico, por
ejemplo naftilo, bifenilo y en particular fenilo.
El radical heteroarilo comprende un sistema
anular aromático que contiene en cada caso 5 - 18 átomos de anillo,
de manera preferida de 5 a 10 átomos de anillo y de manera
especialmente preferida de 5 a 7 átomos de anillo, y que en lugar
del carbono contiene uno o varios heteroátomos iguales o diferentes,
seleccionados entre el conjunto formado por oxígeno, nitrógeno o
azufre. El radical puede ser mono-, bi- o tricíclico y
adicionalmente puede estar en cada caso condensado con benzo. Se
piensa sin embargo solamente en las combinaciones que son
convenientes desde el punto de vista de un experto en la
especialidad, en particular en lo que se refiere a la tensión en
los anillos.
Los anillos de heteroarilo pueden estar sin
sustituir o sustituidos una vez o múltiples veces. A modo de ejemplo
se han de mencionar: 1,3-benzodioxolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo,
indazolilo, indolilo, isoindolilo, oxepinilo, azocinilo,
indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo,
purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo,
carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo,
xantenilo, etc.
Como halógeno ha de entenderse en cada caso
flúor, cloro, bromo o yodo.
Un heterocicloalquilo de
C_{3}-C_{12} representa un anillo de alquilo que
comprende 3 - 12 átomos de carbono, de manera preferida representa
un anillo de alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, y de manera
especialmente preferida representa un anillo de alquilo que
comprende de 3 a 6 átomos de carbono, que está interrumpido por al
menos de los siguientes átomos: nitrógeno, oxígeno y/o azufre, en el
anillo, y que eventualmente puede estar interrumpido en el anillo
por uno o varios grupos -(CO)-, -SO- o -SO_{2}- iguales o
diferentes, y que eventualmente contiene en el anillo uno o varios
dobles enlaces. Sin embargo se piensa solamente en las
combinaciones que son convenientes desde el punto de vista de un
experto en la especialidad. En lo que se refiere a la tensión en
los anillos, los heterocicloalquilos de
C_{3}-C_{12}, de acuerdo con este invento, son
monocíclicos, pero también bicíclicos o tricíclicos. Como
heterociclilos monocíclicos se han de mencionar p.ej.: oxiranilo,
oxetanilo, aziridinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo,
pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
dioxanilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, tritianilo, quinuclidinilo, etc.
Tal como se utiliza en esta solicitud, el
término "C_{1}-C_{10}", por ejemplo en
conexión con la definición de "alquilo de
C_{1}-C_{10}", designa a un grupo alquilo con
un número finito de 1 a 10 átomos de carbono, es decir 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono. Además, la definición de
"C_{1}-C_{10}" se interpreta de tal manera
que está contenido en la definición cualquier intervalo parcial
posible, tal como por ejemplo C_{1}-C_{10},
C_{2}-C_{9}, C_{3}-C_{8},
C_{4}-C_{7}, C_{5}-C_{6},
C_{1}-C_{2}, C_{1}-C_{3},
C_{1}-C_{4}, C_{1}-C_{5},
C_{1}-C_{6}, C_{1}-C_{7},
C_{1}-C_{8}, C_{1}-C_{9},
C_{1}-C_{10}, de manera preferida
C_{1}-C_{2}, C_{1}-C_{3},
C_{1}-C_{4}, C_{1}-C_{5},
C_{1}-C_{6}; de manera más preferida
C_{1}-C_{4}.
Análogamente a esto, el término
"C_{2}-C_{10}", en conexión con la
definición de "alquenilo de
"C_{2}-C_{10}" y "alquinilo de
"C_{2}-C_{10}" designa a un grupo alquenilo
o a un grupo alquinilo con un número finito de 2 a 10 átomos de
carbono, es decir 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono. La
definición de "C_{2}-C_{10}" se interpreta
de tal manera que está contenido en la definición cualquier
intervalo parcial posible, tal como por ejemplo
C_{2}-C_{10}, C_{3}-C_{9},
C_{4}-C_{8}, C_{5}-C_{7},
C_{2}-C_{3}, C_{2}-C_{4},
C_{2}-C_{5}, C_{2}-C_{6},
C_{2}-C_{7}, C_{2}-C_{8}
C_{2}-C_{9}, de manera preferida
C_{2}-C_{4}.
Además, el término
"C_{1}-C_{6}", por ejemplo en conexión con
la definición de "alcoxi de C_{1}-C_{6}",
designa a un grupo alcoxi con un número finito de 1 a 6 átomos de
carbono, es decir 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. La
definición de "C_{1}-C_{6}" se interpreta
de tal modo que está contenida conjuntamente en la definición
cualquier intervalo parcial posible, tal como por ejemplo
C_{1}-C_{6}, C_{2}-C_{5},
C_{3}-C_{4}, C_{1}-C_{2},
C_{1}-C_{3}, C_{1}-C_{4},
C_{1}-C_{5}, C_{1}-C_{6}; de
manera preferida
C_{1}-C_{4}.
C_{1}-C_{4}.
Todos los datos de intervalos de la solicitud,
que aquí no se exponen explícitamente, se definen de una manera
análoga a los intervalos arriba mencionados a modo de ejemplo
"C_{1}-C_{10}",
"C_{2}-C_{10}" y
"C_{1}-C_{6}".
Como isómeros han de entenderse unos compuestos
químicos con la misma fórmula empírica pero con diferente
estructura química. Por lo general, se establece diferencia entre
isómeros de constitución y estereoisómeros. Los isómeros de
constitución poseen la misma fórmula empírica, pero se diferencian
en el modo de unión de sus átomos o grupos de átomos. Entre ellos
se cuentan isómeros funcionales, isómeros de posición, tautómeros o
isómeros de valencia. Los estereoisómeros tienen fundamentalmente la
misma estructura (constitución) y por consiguiente también la misma
fórmula empírica, pero se diferencian por la disposición en el
espacio de los átomos. Por lo general, se establece diferencia
entre isómeros de configuración e isómeros de conformación. Los
isómeros de configuración son unos estereoisómeros, que se pueden
transformar unos en otros solamente mediante rotura de enlaces.
Entre ellos se cuentan enantiómeros, diastereoisómeros e isómeros
E/Z (cis/trans). Los enantiómeros son unos estereoisómeros, que se
comportan unos respecto de otros como una imagen y su imagen
reflejada y no tienen ningún plano de simetría. Todos los
estereoisómeros, que no son ningún enantiómero, se designan como
diastereoisómeros. Un caso especial lo constituyen los isómeros E/Z
(cis/trans) junto a dobles enlaces. Los isómeros de conformación
son unos estereoisómeros, que se pueden transformar unos en otros
mediante la rotación de enlaces simples. Para la delimitación de los
tipos de isomerías unos con respecto a otros véanse también las
reglas IUPAC sección E (Pure Appl. Chem. 45,
11-30, 1976).
Los derivados de quinolina con la fórmula
general A, conformes al invento contienen también las formas
tautómeras posibles y comprenden los isómeros E ó Z, o, en el caso
de que esté presente un centro quiral, también los racematos y los
enantiómeros. Por este concepto han de entenderse también los
isómeros de dobles enlaces.
Los derivados de quinolina conformes al invento
se pueden presentar también en forma de solvatos, en particular de
hidratos, conteniendo los compuestos conformes al invento, por
consiguiente, unos disolventes polares, en particular agua, como
elemento estructural del retículo cristalino de los compuestos
conformes al invento. La proporción del disolvente polar, en
particular agua, puede presentarse en una relación estequiométrica
o también no estequiométrica. En el caso de solvatos e hidratos
estequiométricos se habla también de hemi-, (semi-), mono-,
sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc., solvatos o hidratos.
El concepto de N-óxidos significa que por lo
menos un nitrógeno de los compuestos de la fórmula general A,
conformes al invento, puede estar oxidado.
Si está contenida una función de carácter ácido,
como sales son apropiadas las sales fisiológicamente compatibles de
bases orgánicas e inorgánicas, tales como por ejemplo las sales de
metales alcalinos y alcalino-térreos bien solubles
así como sales de N-metil-glucamina,
dimetil-glucamina, etil-glucamina,
lisina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina,
sarcosina, serinol,
tris-hidroxi-metil-amino-metano,
amino-propanodiol, de la base de Sovak y de
1-amino-2,3,4-butanotriol.
Si está contenida una función de carácter
básico, son apropiadas las sales fisiológicamente compatibles de
ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico y ácido tartárico, entre
otros.
Los grupos funcionales pueden eventualmente
estar protegidos mediante grupos protectores durante la secuencia
de reacciones. Tales grupos protectores pueden ser, entre otros,
ésteres, amidas, cetales/acetales, grupos nitro, carbamatos,
alquil-éteres, alil-éteres, bencil-éteres o silil-éteres. Como parte
componente de silil-éteres, pueden presentarse, entre otros, unos
compuestos tales como p.ej. trimetil-sililo (TMS),
terc.-butil-dimetil-sililo (TBDMS),
terc.-butil-difenil-sililo (TBDPS),
trietil-sililo (TES), etc. Su preparación se
describe en la parte experimental.
Son preferidos unos derivados de quinolina con
la fórmula general A antes mencionada, con la condición de que
cuando X, Y, Z, independientemente unos de otros, significan uno,
dos o tres N,
- 1.
- el esqueleto en la agrupación parcial X-Y-Z no es N-N-CH, N-CH-N, CH-N-N o N-N-N y
- 2.
- X no es NH, cuando Y y Z son al mismo tiempo en cada caso CH.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos unos derivados de quinolina con
la fórmula general A antes mencionada, en los cuales:
R^{1} y R^{2} son iguales o
diferentes y se presentan una vez o múltiples veces, e
independientemente unos de otros se seleccionan entre el conjunto
que comprende hidrógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de
C_{1}-C_{6}, hidroxi-alquilo de
C_{1}-C_{4}, arilo de
C_{6}-C_{12}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, -NR^{5}R^{6},
-NR^{4}COR^{5}, -NR^{4}S(O)R^{5},
-NR^{4}S(O)_{2}R^{5},
-NR^{4}CONR^{5}R^{6},
-NR^{4}S(O)NR^{5}R^{6},
-NR^{4}S(O)_{2}NR_{5}R^{6}, -COR^{5},
COOR^{5}, -S(O)R^{5},
-S(O)(NH)R^{5}, -S(O)_{2}R^{5},
-S(O)_{2}NR^{5}R^{6}, -CO_{2}R^{5},
-CONR^{5}R^{6}, -OR^{5} y
-CR^{5}(OH)-R^{6},
y
m', m'' = independientemente uno
de otro, son 0 -
3.
De manera preferida, R^{3} en la fórmula
general A es hidrógeno.
De manera preferida, A en la fórmula general A
es fenilo.
Son especialmente preferidos los compuestos de
la fórmula general A en los que el anillo A es fenilo y R^{1} y
R^{2} son iguales o diferentes y están presentes una vez o
múltiples veces, e independientemente unos de otros se seleccionan
entre el conjunto que comprende hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro,
amino, ciano, alquilo de C_{1}-C_{6},
hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{4},
alcoxi de C_{1}-C_{6},
-NH-C(O)-NH-arilo,
alquil de
C_{1}-C_{4}-CO-NH-,
-COOR^{5} y de manera preferida -COOR^{N}, representando R^{N}
H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo o arilo,
-CR^{5}(OH)-R^{6} y -CONH_{2}, m', m''
= independientemente uno de otro, 0 - 3.
Son muy especialmente preferidos en este
contexto unos compuestos en los cuales R^{1} y R^{2} son iguales
o diferentes y están presentes una vez o múltiples veces, e
independientemente unos de otros se seleccionan entre el conjunto
que comprende hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano,
-CH_{3}, -C_{2}H_{5}, CH_{3}O-, C_{2}H_{5}O-,
HOCH_{2}-, CH_{3}CONH-,
-NH-C(O)-NH-fenilo,
-COOH y -CONH_{2}.
Se prefieren además unos derivados de quinolina
con la fórmula general A en los cuales X, Y y Z, independientemente
unos de otros, se seleccionan entre el conjunto, que comprende
-CR^{4}=, -CR^{4}R^{5}-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-,
-NR^{4}-, -S(O)_{2}-, -S(O)- y
-S(O)NH-, no presentándose N, S u O múltiples veces en
el anillo. En este caso, de manera preferida A es fenilo y m' y m''
son = 0-2.
Se prefieren además unos compuestos de la
fórmula general A en los cuales X, Y y Z representan
-S(O)_{2}-, -S-, -NH-, -CH=, -C(CH_{3})=
y/o -CH_{2}-.
El esqueleto en la agrupación parcial
X-Y-Z en el derivado de quinolina
con la fórmula general A se selecciona de manera muy especialmente
preferida entre el conjunto que comprende
-S-CH=CH-,-S-C(alquil de
C_{1}-C_{6})=N- y de manera preferida
-S-C(alquil de
C_{1}-C_{3})=N y de manera todavía más preferida
-S-C(CH_{3})=N-,
-S(O)_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y -CH=CH-S-.
Son sumamente preferidos los siguientes
compuestos:
- 1)
- 4-metil-3-(tieno[3,2-f]quinolin-9-ilamino)-fenol
- 2)
- 4-metil-3-(2-metil-tiazolo[4,5-f]quinolin-9-ilamino)-fenol
- 3)
- 4-metil-3-(tieno[2,3-f]quinolin-9-il-amino)fenol
- 4)
- 3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-ilamino)-4-metil-fenol
- 5)
- 3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-ilamino)-fenol
- 6)
- 4-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-ilamino)-3-metil-fenol
- 7)
- 2-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-ilamino)-fenol
- 8)
- 4-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-ilamino)-fenol
- 9)
- [3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-ilamino)fenil]-metanol
- 10)
- ácido 3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno-[3,2-f]-quinolin-9-ilamino)-benzoico
- 11)
- 3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-ilamino)-benzamida
- 12)
- (3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-il)-(3-metoxifenil)amina
- 13)
- N-[3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-ilamino)-fenil]-acetamida
- 14)
- 3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-ilamino)-5-metoxi-fenol
- 15)
- 5-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-ilamino)-2-metil-fenol
- 16)
- 3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-ilamino)-2-metil-fenol
- 17)
- 3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-ilamino)-5-metil-fenol
- 18)
- 4-cloro 3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno-[3,2-f]quinolin-9-ilamino)-5-metil-fenol
- 19)
- 2-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-ilamino)-4-metoxi-fenol
- 20)
- (3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-il)-(2-metil-5-nitro-fenil)-amina
- 21)
- [3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-ilamino)-4-metoxi-fenil]-metanol
- 22)
- 1-[3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-ilamino)-fenil]-3-fenil-urea
- 23)
- 1-[4-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-ilamino)-fenil]-3-fenil-urea
- 24)
- (3,5-dimetoxi-fenil)-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]quinolin-9-il)-amina
- 25)
- (3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina
- 26)
- N^{3}-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-il)-4-metil-fenil-1,3-diamina
- 27)
- 1-[3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3\lambda^{6}-tieno[3,2-f]-quinolin-9-ilamino)-4-metil-fenil]-3-fenil-urea.
Los derivados de quinolina con la fórmula
general A, conformes al invento, inhiben a receptores de tirosina
cinasas, en particular cinasas de Eph, por lo cual también su
efecto, por ejemplo en el tratamiento de enfermedades, en las
cuales tienen una importancia la angiogénesis, la angiogénesis en el
sistema linfático o la vasculogénesis, se utilizan en los casos de
enfermedades de los vasos sanguíneos, de enfermedades que son
provocadas por una hiperproliferación de células corporales o de
enfermedades neurodegenerativas crónicas o agudas. Los presentes
derivados de quinolina con la fórmula general A se pueden utilizar
por consiguiente como medicamentos.
Los tratamientos se llevan a cabo de manera
preferida un ser humano, pero también en especies de animales
mamíferos tales como p.ej. un perro y un gato.
Las enfermedades angiogénicas y/o vasculogénicas
pueden ser tratadas inhibiendo el crecimiento de los vasos
sanguíneos (agentes antiangiógenos) o favoreciendo este crecimiento
(agentes proangiógenos). Las utilizaciones antiangiogénicas se
efectúan p.ej. en el caso de la angiogénesis de tumores, en el de la
endometriosis, en el caso de retinopatías condicionadas por
diabetes u otras, o en el caso de una degeneración debida a la edad
de las máculas. Las utilizaciones proangiogénicas se efectúan p.ej.
en el caso de un infarto cardíaco o de enfermedades
neurodegenerativas agudas por isquemias del cerebro o
neurotraumas.
Como enfermedades de los vasos sanguíneos han de
entenderse estenosis, arteriosclerosis, reestenosis o enfermedades
inflamatorias, tales como artritis reumática.
Como enfermedades hiperproliferativas han de
entenderse tumores sólidos, tumores no sólidos o una
hiperproliferación celular no cancerígena en la piel, habiendo de
entenderse como tumores sólidos, entre otros, los tumores de mama,
de colon, de riñones, de pulmones y/o del cerebro. Como tumores no
sólidos han de entenderse, entre otras, las leucemias y como una
hiperproliferación celular no cancerígena en la piel, entre otras,
psoriasis, eccemas, escleroderma o hipertrofia benigna de la
próstata.
Como enfermedades neurodegenerativas crónicas
han de entenderse, entre otras, la enfermedad de Huntington, la
esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Parkinson, la
demencia inducida por SIDA o la enfermedad de Alzheimer.
Para la utilización, los derivados de quinolina
con la fórmula general A se pueden utilizar asimismo para
finalidades de diagnóstico in vitro o in vivo o bien
para la identificación de receptores en tejidos mediante una
autorradiografía y/o una PET.
En particular, las sustancias deben estar
también marcadas radiológicamente para finalidades de
diagnóstico.
Para la utilización de los derivados de
quinolina conformes al invento como medicamentos, éstos se llevan a
la forma de una formulación farmacéutica, que junto a la sustancia
activa, contiene unos materiales de soporte o vehículo inertes,
orgánicos o inorgánicos, farmacéuticos, que son apropiados para la
aplicación por vía oral o parenteral, tales como, por ejemplo,
agua, una gelatina, goma arábiga, lactosa, un almidón, estearato de
magnesio, talco, aceites vegetales, poli(alquilenglicoles),
etc. Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en una
forma sólida, por ejemplo como tabletas, grageas, supositorios o
cápsulas, o bien en una forma líquida, por ejemplo como soluciones,
suspensiones o emulsiones. Eventualmente, ellas contienen, además
de esto, sustancias auxiliares, tales como agentes conservantes,
estabilizadores, humectantes o emulsionantes; sales para modificar
la presión osmótica o
tampones.
tampones.
Estas formulaciones farmacéuticas son asimismo u
n objeto del presente invento.
Para la administración por vía parenteral son
apropiadas en particular soluciones o suspensiones para inyectar,
en particular soluciones acuosas de los compuestos activos en un
aceite de ricino poli(hidroxi-etoxilado).
Como sistemas de soporte o vehículo se pueden
utilizar también sustancias auxiliares activas interfacialmente,
tales como sales de los ácidos biliares o fosfolípidos animales o
vegetales, pero también mezclas de ellas/os así como liposomas o
sus componentes.
Para la administración por vía oral se adecuan
en particular tabletas, grageas o cápsulas con talco y/o soportes o
aglutinantes carbonados, tales como por ejemplo lactosa, y almidón
de maíz o de patata. La administración puede efectuarse también en
una forma líquida, tal como por ejemplo como un zumo, al que
eventualmente se le ha añadido una sustancia edulcorante.
Las aplicaciones por las vías enteral,
parenteral y oral son asimismo objeto del presente invento.
La dosificación de las sustancias activas puede
variar según la vía de administración, la edad y el peso del
paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad que se ha de
tratar, y factores similares. La dosis diaria es de
0,5-1.000 mg, pudiendo administrarse la dosis como
dosis individual que se ha de administrar en una sola vez o
subdividida dos o más dosis diarias.
Son asimismo objeto del presente invento unos
medicamentos destinados al tratamiento de las enfermedades arriba
expuestas, que contienen por lo menos un derivado de quinolina con
la fórmula general A, pudiendo contener los medicamentos
eventualmente apropiadas sustancias de formulación y de soporte o
vehículo.
Siempre y cuando que no se describa la
preparación de los compuestos de partida, éstos son conocidos para
un experto en la especialidad o se pueden preparar de una manera
análoga a la de compuestos conocidos o a la de procedimientos aquí
descritos. Asimismo es posible llevar a cabo todas las reacciones
descritas en reactores en paralelo o mediante técnicas de trabajo
combinatorias.
Las mezclas de isómeros se pueden separar de
acuerdo con métodos usuales, tales como por ejemplo una
cristalización, una cromatografía o una formación de sales, en los
enantiómeros o respectivamente isómeros E/Z.
La preparación de las sales se efectúa de un
modo usual, reuniendo una solución del compuesto con la fórmula
general A con la cantidad equivalente o con un exceso de una base o
de un ácido, que eventualmente está en forma de una solución, y
separando el precipitado o tratando la solución de un modo
usual.
Es asimismo objeto del presente invento el
procedimiento para la preparación de los derivados de quinolina
conformes al invento.
Los productos intermedios utilizados de manera
preferida para la preparación de los derivados de quinolina con la
fórmula general A, conformes al invento, son los siguientes
compuestos que tienen las fórmulas generales I hasta VI.
\vskip1.000000\baselineskip
Variante 1 del
procedimiento
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Unos derivados de quinolina con la fórmula
general A, conformes al invento, se pueden preparar por ejemplo por
la vía mostrada en el Esquema 1, en la que el radical K puede ser
por ejemplo un halógeno o
-OS(O)_{2}C_{n}F_{2n+1} con n =
1-3 y el radical R puede ser metilo o etilo, y los
radicales X, Y y Z tienen los mismos significados que en la fórmula
general A. Los necesarios materiales de partida, o bien son
obtenibles comercialmente o se preparan de acuerdo con
procedimientos conocidos en la bibliografía o por analogía a los
procedimientos conocidos en la bibliografía.
Mediante una reacción por adición de un
compuesto que tiene la fórmula general I con un malonato de
dialquilalcoximetileno, p.ej. el malonato de dietiletoximetileno,
se forman compuestos que tienen la fórmula general II. Estos
compuestos son luego ciclizados, preferiblemente en condiciones
térmicas, para dar unos compuestos que tienen la fórmula general
III. En los casos de estas ciclizaciones pueden pasar a emplearse
también unos ácidos o unos ácidos de Lewis. A continuación, el
éster se saponifica, obteniéndose unos compuestos que tienen la
fórmula general IV, que luego son preferiblemente descarboxilados
en condiciones térmicas, resultando unos compuestos que tienen la
fórmula general V. Alternativamente, se puede llevar a cabo también
una descarboxilación directa de los ésteres alquílicos que tienen
la fórmula general III. Junto a las mencionadas condiciones térmicas
pueden pasar a emplearse también otros procedimientos, conocidos a
partir de la bibliografía, para la descarboxilación, que parten
tanto de compuestos de la fórmula general III así como que parten de
compuestos que tienen la fórmula general IV. Unos compuestos que
tienen la fórmula general VI se preparan entonces p.ej. por reacción
con cloruro de tionilo (para K = Cl) o anhídridos de ácidos
perfluoroalquil-sulfónicos (para K =
perfluoroalquil-sulfonilo). Unos compuestos que
tienen la fórmula general A se pueden preparar entonces mediante una
reacción por adición de aminas
((R^{1})_{m'},(R^{2})_{m}-ArNR^{3}H)
a partir de compuestos de la fórmula general VI, pudiendo los
radicales X, Y y Z ser modificados adicionalmente. Los grupos
funcionales eventualmente contenidos en los compuestos intermedios,
tales como grupos carbonilo, grupos hidroxi o grupos amino, se
pueden proteger entre tanto, de acuerdo con procedimientos
conocidos, con grupos protectores.
A continuación se indican Ejemplos de sistemas
anulares conformes al invento, correspondientes a la fórmula
general A:
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
De un modo correspondiente a la fórmula general
A, en lugar de -N= y -NH- puede presentarse en los Ejemplos antes
mencionados también -NR^{4}- en el heterociclo de cinco miembros,
siendo R^{4} por ejemplo alquilo de
C_{1}-C_{10} o alcanoílo de
C_{1}-C_{10}. En el caso de -N= entonces no se
presentaría el doble enlace que sale de N.
Si X, Y y/o Z en el anillo cinco miembros es o
son carbono, entonces éste o éstos puede(n) estar
asimismo
sustituido(s) una vez o múltiples veces, por ejemplo puede(n) tener un alquilo como radical.
sustituido(s) una vez o múltiples veces, por ejemplo puede(n) tener un alquilo como radical.
Si X, Y, Z independientemente uno de otros,
significan uno o dos tres N, entonces es válida la condición de
que
- 1.
- el esqueleto en la agrupación parcial X-Y-Z no es N-CH-N, CH-N-N o N-N-N, y
- 2.
- X no es NH, cuando Y y Z son al mismo tiempo en cada caso CH.
\vskip1.000000\baselineskip
Es válida preferiblemente la condición de que
siempre y cuando que X,Y,Z independientemente unos de otros,
significan dos o tres N
- 1.
- el esqueleto en la agrupación parcial X-Y-Z no es N-N-CH, N-CH-N, CH-N-N o N-N-N, y
- 2.
- X no es NH, cuando Y y Z son al mismo tiempo en cada caso CH.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Ejemplo
1a)
Una solución de 540 mg de
benzo[b]tiofen-5-ilamina
en 5 ml de malonato de dietiletoximetileno se agita a 130ºC durante
1,5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se diluye con
acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en
vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna
en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de
etilo. Se obtienen 1,88 g de un producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,30-1,45 (6H); 4,20-4,38
(4H); 7,16 (1H); 7,30 (1H); 7,51 (1H); 7,58 (1H); 7,86 (1H); 8,60
(1H) 11,12 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1b)
Una solución de 315 mg del compuesto descrito
dentro del Ejemplo 1a en 2 ml de difenil-éter se agita a 240ºC
durante 35 minutos. Después del enfriamiento, se reúne con
ciclohexano y se sigue agitando a 23ºC durante una hora. El
producto precipitado se filtra con succión y se recristaliza a
partir de una mezcla (95:5) de diclorometano y metanol. Se obtienen
159 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 1,30 (3H); 4,23 (2H); 7,61
(1H); 8,02 (1H); 8,34 (1H); 8,56 (1H); 8,94 (1H); 12,50 (1H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1 g del compuesto descrito
dentro del Ejemplo 1b en 15 ml de metanol se le añade una solución
de 500 mg de hidróxido de sodio en agua. Se hierve a reflujo durante
2 horas. Después del enfriamiento, se acidifica con ácido
clorhídrico 2 normal. Luego se sigue agitando durante una hora a
23ºC. A continuación se filtra con succión. Se obtienen 902 mg de
un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 7,80 (1H); 8,18 (1H); 8,53
(1H); 8,84 (1H); 8,96 (1H); 13,67 (1H); 15,93 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1d)
Una solución de 100 mg del compuesto que se ha
descrito dentro del Ejemplo 1c, en 3 ml de difenil-éter, se agita
durante 1 hora a 270ºC. Después del enfriamiento, se diluye con
ciclohexano y se sigue agitando durante 8 horas a 23ºC. Se filtra y
se obtienen 74 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 6,19 (1H); 7,55 (1H);
7,90-8,03 (2H); 8,26 (1H); 8,94 (1H); 11,99 (1H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1e)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 150 mg del compuesto que se ha
descrito dentro del Ejemplo 1d, en 1,5 ml de cloruro de tionilo, se
reúne con una gota de
N,N-dimetil-formamida y luego se
agita a 100ºC durante una hora. A continuación, la mezcla de
reacción se concentra por evaporación en vacío. Se disuelve 3 veces
en tolueno y se concentra por evaporación en vacío. Luego el
producto se agita durante 20 minutos con una solución 2 normal de
hidróxido de sodio. Se filtra con succión, el residuo se lava con
agua, y se seca en vacío a 50ºC. Se obtienen 138 mg de un
producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 7,85 (1H); 8,00 (1H); 8,12
(1H); 8,46 (1H); 8,76-8,92 (2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1f)
Una solución de 130 mg del compuesto que se ha
descrito dentro del Ejemplo 1e así como de 85 mg de
3-hidroxi-6-metil-anilina
en 3 ml de acetonitrilo se calientan a 160ºC dentro de un tubo
bomba. Se mantiene durante 24 horas a esta temperatura, luego se
deja enfriar y la mezcla de reacción se concentra por evaporación en
vacío. Se cromatografía en presencia de gel de sílice con una
mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 54 mg de un
producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 2,08 (3H); 6,47 (1 H);
6,50-6,61 (2H); 7,10 (1 H); 7,85 (1H); 7,96 (1 H);
8,10 (1 H); 8,29 (1 H); 8,40 (1 H); 8,54 (1H); 9,20 (1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Ejemplo
2a)
De una manera análoga a la del Ejemplo 1a, a
partir de 1 g de
5-amino-2-metil-benzotiazol
en malonato de dietiletoximetileno se obtienen 1,31 g de un
producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,30-1,45 (6H); 2,84 (3H);
4,20-4,38 (4H); 7,15 (1H); 7,71 (1H); 7,78 (1H);
8,60 (1H); 11,13 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2b)
De una manera análoga a la del Ejemplo 1b, a
partir de 1,31 g del compuesto que se ha descrito dentro del
Ejemplo 2a en difenil-éter, se obtienen 1,09 g de un producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,46 (3H); 3,00 (3H); 4,50 (2H); 8,01 (1H); 8,13 (1H);
9,28 (1H); 13,11 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la del Ejemplo 1c, a
partir de 1,05 g del compuesto que se ha descrito dentro del
Ejemplo 2b en difenil-éter se obtienen 788 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 2,92 (3H); 7,80 (1 H); 8,53 (1
H); 8,91 (1 H); 13,55 (1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2d)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la del Ejemplo 1d, a
partir de 150 mg del compuesto que se ha descrito dentro del
Ejemplo 2c en difenil-éter, se obtienen 55 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 2,92 (3H); 6,17 (1H); 7,61
(1H); 7,90 (1H); 8,28 (1H); 11,81 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2e)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la del Ejemplo 1e, a
partir de 160 mg del compuesto que se ha descrito dentro del
Ejemplo 2d en cloruro de tionilo, se obtienen 128 mg de un
producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 2,96 (3H); 7,92 (1H); 8,11
(1H); 8,56 (1H); 8,91 (1H) ppm.
\newpage
Ejemplo
2f)
De una manera análoga a la del Ejemplo 1f, a
partir de 50 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 2e, así como
de 32 mg de
3-hidroxi-6-metil-anilina
en acetonitrilo, se obtienen 41 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 2,24 (3H); 3,00 (3H); 6,60
(3H); 6,92 (1H); 6,99 (1H); 7,19 (1H); 7,88 (1H); 8,32 (1H); 8,51
(1H); 9,40 (1H); 10,95 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Ejemplo
3a)
De una manera análoga a la del Ejemplo 1a, a
partir de 1 g de
5-amino-2-metil-benzotiazol
en malonato de dietiletoximetileno, se obtienen 1,31 g de un
producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta= 1,20-1,35 (6H);
4,08-4,30 (4H); 7,43 (2H); 7,70 (1H); 7,89 (1H);
8,10 (1H); 8,50 (1H); 10,86 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3b)
De una manera análoga a la del Ejemplo 1b, a
partir de 1,31 g del compuesto descrito en el Ejemplo 3a en
difenil-éter, se obtienen 1,09 g de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 1,33 (3H); 4,38 (2H); 7,62
(1H); 7,89 (1H); 8,24 (1H); 8,67 (1H); 12,76 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la del Ejemplo 2c, a
partir de 1,05 g del compuesto descrito en el Ejemplo 3b en
difenil-éter, se obtienen 788 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 7,72 (1H); 7,84 (1H); 8,04
(1H); 8,41 (1H); 8,98 (1H); 13,78 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3d)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la del Ejemplo 1d, a
partir de 640 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 3c en
difenil-éter, se obtienen 483 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 6,30 (1H);
7,55-7,66 (2H); 7,80 (1H); 8,03 (1H); 8,18 (1H);
12,23 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3e)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 100 mg de la sustancia
descrita en el Ejemplo 3d en 2 ml de piridina se le añaden a 0ºC
250 \mul del anhídrido de ácido
trifluorometano-sulfónico. Se deja llegar a 21ºC y
se agita posteriormente durante 45 minutos a esta temperatura. A
continuación, la mezcla de reacción se vierte sobre una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio. Se deja en agitación durante 2
horas y luego se filtra con succión. El residuo se purifica
mediante una cromatografía en columna en presencia de gel de sílice
con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 106 mg de
un
producto.
producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 6,68 (1H); 7,68 (1H); 7,75
(1H); 7,94 (1H); 8,28-8,40 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3f)
Una solución de 100 mg del compuesto descrito
dentro del Ejemplo 3e y de 75 mg de
3-hidroxi-6-metil-anilina
en 5 ml de acetonitrilo se agita a 50ºC durante 24 horas. A
continuación, el producto de reacción precipitado se filtra con
succión y se purifica por cromatografía en columna en presencia de
gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se
obtienen 75 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 2,06 (3H); 6,60 (1 H);
6,78-6,90 (2H); 7,26 (1 H); 7,91 (1H); 8,08 (1H);
8,21 (1H); 8,52-8,65 (2H); 9,38 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Ejemplo
4a)
De una manera análoga a la del Ejemplo 1a, a
partir de 340 mg de
1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\lambda^{6}-benzo[b]tiofen-5-ilamina
en malonato de dietiletoximetileno se obtienen 613 mg de un
producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 1,25 (6H); 3,32 (2H); 3,59
(2H); 4,18 (2H); 7,50 (1H); 7,54 (1H); 7,72 (1H); 8,42 (1H); 10,72
(1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4b)
De una manera análoga a la del Ejemplo 1b, a
partir de 100 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 4a en
difenil-éter, se obtienen 162 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 1,28 (3H); 3,62 (2H); 3,96
(2H); 4,22 (2H); 7,72 (1H); 7,96 (1H); 8,56 (1H); 12,60 (1H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la del Ejemplo 1c, a
partir de 444 mg del compuesto descrito dentro del Ejemplo 4b, se
obtienen 382 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 3,69 (2H); 4,00 (2H); 7,90
(1H); 8,12 (1H); 8,97 (1H); 13,66 (1H); 14,98 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4d)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la del Ejemplo 1d, a
partir de 380 mg del compuesto descrito dentro del Ejemplo 4c en
difenil-éter, se obtienen 280 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 3,59 (2H); 3,95 (2H); 6,11
(1H); 7,63 (1H); 7,85-8,02 (2H); 12,09 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4e)
De una manera análoga a la del Ejemplo 1e, a
partir de 500 mg del compuesto descrito dentro del Ejemplo 4d en
cloruro de tionilo, se obtienen 512 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 3,77 (2H); 4,16 (2H); 7,90 (1
H); 8,06 (1 H); 8,21 (1 H); 8,95 (1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
4f)
De una manera análoga a la del Ejemplo 1f, a
partir de 83 mg del compuesto descrito dentro del Ejemplo 4e así
como de 80 mg de
3-hidroxi-6-metil-anilina
en acetonitrilo, se obtienen 51 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 2,10 (3H); 3,80 (2H); 4,24
(2H); 6,49 (1H); 6,79 (1H); 6,84 (1H); 7,26 (1H); 8,19 (1 H); 8,28
(1H); 8,52 (1 H); 9,61 (1H); 9,89 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la del Ejemplo 4f, a
partir de 90 mg del compuesto descrito dentro del Ejemplo 4e así
como de 80 mg de 3-amino-fenol en
acetonitrilo, se obtienen 73 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 3,76 (2H); 4,22 (2H); 6,82
(1H); 6,90 (2H); 7,02 (1H); 8,18 (1H); 8,28 (1H); 8,58 (1H); 9,80
(1H); 9,98 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la del Ejemplo 4f, a
partir de 90 mg del compuesto descrito dentro del Ejemplo 4e así
como de 90 mg de
4-amino-3-metil-fenol
en acetonitrilo, se obtienen 37 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 3,78 (2H); 4,26 (2H); 6,34
(1H); 6,80 (1H); 6,88 (1H); 7,12 (1H); 8,15 (1H); 8,28 (1H); 8,48
(1H); 9,43 (1H); 9,84 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la del Ejemplo 4f, a
partir de 90 mg del compuesto descrito dentro del Ejemplo 4e así
como de 80 mg de 2-amino-fenol en
acetonitrilo, se obtienen 59 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 3,80 (2H); 4,22 (2H); 6,52
(1H); 6,99 (1H); 7,12 (1H); 7,28-7,40 (2H); 8,16
(1H); 8,28 (1H); 8,54 (1H); 9,48 (1H); 10,20 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
De una manera análoga a la del Ejemplo 4f, a
partir de 90 mg del compuesto descrito dentro del Ejemplo 4e así
como de 80 mg de 4-amino-fenol en
acetonitrilo, se obtienen 47 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 3,74 (2H); 4,22 (2H); 6,78
(1H); 6,95 (2H); 7,28 (2H); 8,12 (1H); 8,24 (1H); 8,50 (1H); 9,65
(1H); 9,91 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
De una manera análoga a la del Ejemplo 4f, a
partir de 90 mg del compuesto descrito dentro del Ejemplo 4e así
como de 90 mg de alcohol
3-amino-bencílico en acetonitrilo,
se obtienen 88 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 3,76 (2H); 4,25 (2H); 4,58
(2H); 7,00 (1H); 7,35 (2H); 7,46 (1H); 7,53 (1H); 8,18 (1H); 8,39
(1H); 8,59 (1H); 9,99 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
De una manera análoga a la del Ejemplo 4f, a
partir de 90 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 4e así como de
100 mg de ácido 3-amino-benzoico en
acetonitrilo, se obtienen 65 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 3,73(2H); 4,28 (2H);
7,06 (1H); 7,66-7,83 (2H); 7,95 (1H); 8,06 (1H);
8,20 (1H); 8,30 (1H); 8,61 (1H); 10,00 (1H); 13,28 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la del Ejemplo 4f, a
partir de 90 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 4e así como de
100 mg de 3-amino-benzamidina en
acetonitrilo, se obtienen 54 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 3,78 (2H); 4,28 (2H); 7,03
(1H); 7,52 (1H); 7,67 (2H); 7,90 (1H); 7,99 (1H); 8,12 (1H); 8,21
(1H); 8,29 (1H); 8,60 (1H); 9,98 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
De una manera análoga a la del Ejemplo 4f, a
partir de 90 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 4e así como de
100 mg de 3-metoxi-fenilamina en
acetonitrilo, se obtienen 106 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 3,70-3,88
(5H); 4,26 (2H); 6,95-7,16 (4H); 7,50 (1H); 8,19
(1H); 8,28 (1H); 8,58 (1H); 9,90 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
De una manera análoga a la del Ejemplo 4f, a
partir de 150 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 4e así como
de 180 mg de
N-(3-amino-fenil)-acetamida
en acetonitrilo, se obtienen 146 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 2,08 (3H); 3,74 (2H); 4,23
(2H); 7,02 (1H); 7,16 (1H); 7,40-7,55 (2H); 7,96
(1H); 8,18 (1H); 8,28 (1H); 8,59 (1H); 9,90 (1H); 10,32 (1H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Ejemplo
14a)
De una manera análoga a la del Ejemplo 3e, a
partir de 300 mg del compuesto descrito dentro del Ejemplo 4d y de
645 \mul del anhídrido de ácido
trifluorometano-sulfónico en piridina, se obtienen
348 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 3,78 (2H); 3,90 (2H); 7,86
(1H); 8,17 (1H); 8,30 (1H); 9,20 (1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14b)
De una manera análoga a la del Ejemplo 3f, a
partir de 100 mg del compuesto descrito dentro del Ejemplo 14a y de
85 mg de
3-amino-5-metoxi-fenol
en acetonitrilo, se obtienen 59 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 3,60-3,75
(5H); 4,07 (2H); 6,06 (1H); 6,28 (2H); 7,35 (1 H); 7,89 (1 H); 8,00
(1 H); 8,27 (1 H); 8,66 (1 H); 9,50 (1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la del Ejemplo 14b, a
partir de 120 mg del compuesto descrito dentro del Ejemplo 14a y de
80 mg de
5-amino-2-metil-fenol
en acetonitrilo, se obtienen 58 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 2,10 (3H); 3,67 (2H); 4,10
(2H); 6,62 (1H); 6,74 (1H); 7,06 (1H); 7,17 (1H); 7,87 (1H); 7,98
(1H); 8,18 (1H); 8,59 (1H); 9,40 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la del Ejemplo 14b, a
partir de 120 mg del compuesto descrito dentro del Ejemplo 14a y de
80 mg de
3-amino-2-metil-fenol
en acetonitrilo, se obtienen 32 mg de un producto.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO): \delta = 2,00 (3H); 3,75 (2H); 4,27
(2H); 6,35 (1H); 6,71 (1H); 7,00 (1H): 7,18 (1H); 8,48 (1H)
ppm.
\newpage
Por analogía al procedimiento descrito dentro
del Ejemplo 14b, se preparan a partir del compuesto descrito dentro
del Ejemplo 14a y del respectivo derivado de anilina, los compuestos
de Ejemplos mostrados en la siguiente Tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
Las anilinas que se necesitan para la
preparación de los compuestos de los Ejemplos 22 y 23 se preparan de
la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
3 g de
3-nitro-anilina se disuelven en 50
ml de diclorometano. Se añaden 3,5 ml de isocianato de fenilo y se
deja seguir agitando a 23ºC durante 22 horas. A continuación el
producto de reacción precipitado se separa por filtración. El
producto bruto se disuelve en una mezcla de 30 ml de
tetrahidrofurano y de 16 ml de etanol, se añaden 150 mg de
paladio/carbón (al 10%), se pone bajo hidrógeno y se hidrogena a la
presión normal durante 1,5 horas. Luego la mezcla de reacción se
filtra a través de Celite. Se concentra por evaporación en vacío y
el producto bruto obtenido se recristaliza a partir de
diisopropil-éter. Se obtienen 2,3 g de un producto.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se efectúa de una manera análoga
a la del procedimiento arriba mencionado para la
1-(3-amino-fenil)-3-fenil-urea,
utilizándose 4-nitro-anilina como
material de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg del compuesto descrito dentro del Ejemplo
20 se disuelven en una mezcla de 5 ml de tetrahidrofurano y de 3 ml
de etanol. Se añaden 20 mg de paladio/carbón (al 10%) bajo
hidrógeno, y se hidrogena a la presión normal durante 4,5 horas.
Luego la mezcla de reacción se filtra a través de Celite. Se
concentra por evaporación en vacío y el producto bruto obtenido se
purifica mediante una cromatografía en columna en presencia de gel
de sílice. Se obtienen 91 mg de un producto.
(d6-DMSO, 1 gota de DCI; 400
MHz): \delta = 2,18 (3H); 3,70 (2H); 4,27 (2H); 6,31 (1 H); 7,41
(1 H); 7,46 (1 H); 7,54 (1 H); 8,23 (2H); 8,50 (1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
22 mg del compuesto descrito dentro del Ejemplo
26 se disuelven en 2 ml de diclorometano. Se añaden 12 \mul de
isocianato de fenilo y se deja seguir agitando a 23ºC durante 16
horas. Después de esto se diluye con algo de diisopropil-éter. El
producto de reacción precipitado se separa por filtración y luego el
producto bruto se extrae por agitación con diisopropil-éter. Se
obtienen 20 mg de un producto.
(d6-DMSO, 1 gota de DCI; 400
MHz): \delta = 2,18 (3H); 3,72 (2H); 4,22 (2H); 6,34 (1H); 6,87
(1H); 7,18 (2H); 7,30 (1H); 7,36 (3H); 7,54 (1H); 8,20 (2H); 8,46
(1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 20 ng/ml de la cinasa de EphB4
recombinante (ProQinase GmbH, Freiburg, Alemania), de 2,67 \mug/ml
de poliGluAlaTyr, de 2 \muM de ATP, de 25 mM de HEPES (de pH
7,3), de 5 mM de MgCl_{2}, de 1 mM de MnCl_{2}, de 2 mM de DTT,
de 0,1 mM de NaVO_{4}, de 1% (v/v) de glicerol, de 0,02% de NP40,
y de inhibidores de proteasa exentos de EDTA (Complete de la
entidad Roche, 1 tableta en 50 ml) se incuba durante 10 min a 20ºC.
Las sustancias de ensayo se disuelven en DMSO al 100% y se disponen
previamente en 0,017 veces el volumen, antes del comienzo de la
reacción. A los 60 minutos después de la adición de 1,7 veces el
volumen de una solución de 50 mM de Hepes de pH 7,0, de 0,2% de
BSA, de 0,14 \mug/ml de PT66-europio, de 3,84
\mug/ml de SA-XL665 y de 75 mM de EDTA, la tanda
se mide en un aparato de medición Discovery HTRF de la entidad
PerkinElmer.
Entre otras cosas, los siguientes compuestos
inhiben a la cinasa de EphB4 con una CI_{50} (concentración
inhibidora del 50%) que es menor que 25 \mum: Los Ejemplos 1, 2,
3, 4, 5 y 15 conformes al invento de la memoria descriptiva. La
CI_{50} del compuesto según el Ejemplo 2 es de 270 nM.
Esto pone en claro que las sustancias conformes
al invento inhiben a las tirosina cinasas de receptores, en
particular de receptores de EphB4.
Claims (19)
1. Derivado de quinolina con la fórmula general
A
realizándose
que
- A
- se selecciona entre el conjunto que comprende arilo de C_{6}-C_{12}, heteroarilo de C_{5}-C_{18}, cicloalquilo de C_{3}-C_{12}, y heterocicloalquilo de C_{3}-C_{12},
R^{1} y R^{2} iguales o
diferentes, que están presentes una vez o múltiples veces, se
seleccionan independientemente unos de otros entre el conjunto que
comprende hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, alquilo de
C_{1}-C_{6}, hidroxi-alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, heterocicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, arilo de
C_{6}-C_{12}, heteroarilo de
C_{5}-C_{18}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}-alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}-alquilo de
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{n}-arilo de
C_{6}-C_{12},
-(CH_{2})_{n}-heteroarilo de
C_{5}-C_{18},
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo de
C_{3}-C_{10},
-(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo de
C_{3}-C_{12},
fenilen-(CH_{2})_{p}-R^{6},
-(CH_{2})_{p}PO_{3}(R^{6})_{2},
-(CH_{2})_{p}-NR^{5}R^{6},
-(CH_{2})_{p}-NR^{4}COR^{5},
-(CH_{2})_{p}-NR^{4}CSR^{5},
-(CH_{2})_{p}-NR^{4}S(O)R^{5},
-(CH_{2})_{p}-NR^{4}S(O)_{2}R^{5},
-(CH_{2})_{p}-NR^{4}CONR^{5}R^{6},
-(CH_{2})_{p}-NR^{4}COOR^{5},
-(CH_{2})_{p}-NR^{4}C(NH)NR^{5}R^{6},
-(CH_{2})_{p}-NR^{4}CSNR^{5}R^{6},
-(CH_{2})_{p}-NR^{4}S(O)NR^{5}R^{6},
-(CH_{2})_{p}-NR^{4}S(O)_{2}NR^{5}R^{6},
-(CH_{2})_{p}-COR^{5},
-(CH_{2})_{p}-CSR^{5},
-(CH_{2})_{p}-S(O)R^{5},
-(CH_{2})_{p}-S(O)(NH)R^{5},
-(CH_{2})_{p}-S(O)_{2}R^{5},
-(CH_{2})_{p}-S(O)_{2}NR^{5}R^{6},
-(CH_{2})_{p}-SO_{2}OR^{5},
-(CH_{2})_{p}-CO_{2}R^{5},
-(CH_{2})_{p}-CONR^{5}R^{6},
-(CH_{2})_{p}-CSNR^{5}R^{6},
-OR^{5}, -(CH_{2})_{p}-SR^{5} y
-CR^{5}(OH)-R^{6}, realizándose que los
radicales alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, heterocicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, arilo de
C_{6}-C_{12}, heteroarilo de
C_{5}-C_{18} y/o alcoxi de
C_{1}-C_{6} están sin sustituir o sustituidos
una vez o múltiples veces, independientemente unos de otros, con
hidroxi, halógeno, nitro, ciano, fenilo, -NR^{5}R^{6},
alquilo y/o -OR^{5}, pudiendo el entramado de carbonos del
cicloalquilo de C_{3}-C_{10} y del alquilo de
C_{1}-C_{10} contener una vez o múltiples veces,
independientemente unos de otros, átomos de nitrógeno, oxígeno,
azufre y/o grupos C=O y/o uno o varios dobles enlaces, y/o formando
R^{1} y R^{2} opcionalmente unos con otros un puente a base de
3-10 unidades de metileno, siendo reemplazadas
hasta dos unidades de metileno opcionalmente con O, S y/o
-NR^{4},
X, Y, Z iguales o diferentes, e
independientemente unos de otros, se seleccionan entre el conjunto
que comprende -CR^{3}=, -CR^{3}R^{4}-, -C(O)-, -N=,
-S-, -O-, -NR^{3}-, -S(O)_{2}-, -S(O)- y
-S(O)NH- y entre X, Y y Z se encuentran unos enlaces
simples o
dobles,
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10} o alcanoílo de C_{1}-C_{10},
- R^{4}
- significa hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{10},
R^{5} y R^{6} iguales o
diferentes, e independientemente unos de otros, se seleccionan entre
el conjunto que comprende hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{10}, alquenilo de
C_{2}-C_{10}, alquinilo de
C_{2}-C_{10}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, heterocicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, arilo de
C_{6}-C_{12} y heteroarilo de
C_{5}-C_{18}, realizándose que los radicales
alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de
C_{2}-C_{10}, alquinilo de
C_{2}-C_{10}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, heterocicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, arilo de
C_{6}-C_{12} y/o heteroarilo de
C_{5}-C_{18} están sin sustituir o sustituidos
una vez o múltiples veces, independientemente unos de otros, con
hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)OR^{7} y/o
alquilo de C_{1}-C_{6}, estando un alquilo de
C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido una vez o
múltiples veces, independientemente unos de otros, con halógeno,
hidroxi, ciano, -NR^{7}R^{8}, -OR^{7} y/o fenilo; y/o formando
R^{5} y R^{6} opcionalmente uno con otro un puente a base de
3-10 unidades de metileno, pudiendo hasta dos
unidades de metileno estar reemplazadas opcionalmente con O, S y/o
-NR^{4};
R^{7}, R^{8} iguales o
diferentes e independientemente uno de otro, se seleccionan entre el
conjunto que comprende hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, arilo de
C_{6}-C_{12}, y heteroarilo de
C_{5}-C_{18}, estando los radicales alquilo,
arilo y heteroarilo sin sustituir o sustituidos una vez o múltiples
veces, independientemente unos de otros, con halógeno y/o alcoxi, o
formando R^{7} y R^{8} opcionalmente uno con otro un puente a
base de 3-10 unidades de metileno, pudiendo hasta
dos unidades de metileno estar reemplazadas opcionalmente con O, S
y/o
-NR^{4};
m', m'' = independientemente uno
de otro 0 -
4,
- n =
- 1 - 6
- p =
- 0 - 6, así como
sus N-óxidos, solvatos, hidratos,
estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales,
con la condición, de que cuando X, Y, Z,
independientemente unos de otros, significan uno, dos o tres N,
- 1.
- el esqueleto en la agrupación parcial X-Y-Z N-N-CH no es N-CH-N, CH-N-N o N-N-N, y
- 2.
- X no es NH, cuando Y y Z son al mismo tiempo en cada caso CH.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivado de quinolina de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque cuando X, Y, Z,
independientemente unos de otros, significan uno, dos o tres N,
- 1.
- el esqueleto en la agrupación parcial X-Y-Z no es N-CH-N, CH-N-N o N-N-N, y
- 2.
- X no es NH, cuando Y y Z son al mismo tiempo en cada caso CH.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Derivado de quinolina de acuerdo con la
reivindicación 1 y/o 2, caracterizado porque A es fenilo.
4. Derivado de quinolina de acuerdo con la
reivindicación 3, caracterizado porque
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1} y R^{2} son iguales o
diferentes y se presentan una vez o múltiples veces, e
independientemente unos de otros se seleccionan entre el conjunto
que comprende hidrógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de
C_{1}-C_{6}, hidroxi-alquilo de
C_{1}-C_{4}, arilo de
C_{6}-C_{12}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, -NR^{5}R^{6},
-NR^{4}COR^{5}, -NR^{4}S(O)R^{5},
-NR^{4}S(O)_{2}R^{5},
-NR^{4}CONR^{5}R^{6},
-NR^{4}S(O)NR^{5}R^{6},
-NR^{4}S(O)_{2}NR_{5}R^{6}, -COR^{5},
COOR^{5}, -S(O)R^{5},
-S(O)(NH)R^{5}, -S(O)_{2}
R^{5}, -S(O)_{2}NR^{5}R^{6}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -OR^{5} y -CR^{5}(OH)-R^{6},
R^{5}, -S(O)_{2}NR^{5}R^{6}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -OR^{5} y -CR^{5}(OH)-R^{6},
m', m'' = independientemente uno
de otro, son 0 -
3.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Derivado de quinolina de acuerdo con una de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X, Y
y Z, independientemente unos de otros, se seleccionan entre el
conjunto, que comprende -CR^{4}=, -CR^{4}R^{5}-,
-C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR^{4}-,
-S(O)_{2}-, -S(O)- y -S(O)NH-,
no presentándose N, S u O múltiples veces en el anillo.
6. Derivado de quinolina de acuerdo con una de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X, Y
y Z representan -S(O)_{2}-, -S-, -NH-, -CH=,
-C(CH_{3})= y/o -CH_{2}-.
7. Derivado de quinolina de acuerdo con una de
las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque el
esqueleto en la agrupación parcial
X-Y-Z se selecciona entre el
conjunto que comprende
-S-CH=CH-,-S-C(alquil de
C_{1}-C_{6})=N-,
-S(O)_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y -CH=CH-S-.
8. Derivado de quinolina de acuerdo con una de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque
R^{3} es hidrógeno.
9. Derivado de quinolina de acuerdo con una de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque
- A
- es fenilo,
R^{1} y R^{2} iguales o
diferentes y están presentes una vez o múltiples veces, e
independientemente unos de otros, se seleccionan entre el conjunto
que comprende hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano,
alquilo de C_{1}-C_{6},
hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{4},
alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquil de
C_{1}-C_{4}-CO-NH-
-NH-C(O)-NH-arilo,
-COOR^{5}, -CR^{5}(OH)-R^{6} y
-CONH_{2},
y
m', m'' independientemente uno de
otro son 0 -
3.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Derivado de quinolina de acuerdo con la
reivindicación 9, caracterizado porque
R^{1} y R^{2} son iguales o
diferentes y están presentes una vez o múltiples veces, e
independientemente unos de otros se seleccionan entre el conjunto
que comprende hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano,
-CH_{3}, -C_{2}H_{5}, CH_{3}O-, C_{2}H_{5}O-,
HOCH_{2}-, CH_{3}CONH-,
-NH-C(O)-NH-fenilo,
-COOH y
-CONH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Utilización del derivado de quinolina de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación
de un medicamento.
12. Utilización del derivado de quinolina de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación
de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades, en las
cuales la angiogénesis, la angiogénesis en el sistema linfático o
la vasculogénesis tienen una cierta importancia, de enfermedades de
los vasos sanguíneos, de enfermedades que son provocadas por una
hiperproliferación de células corporales así como de enfermedades
neurodegenerativas crónicas o agudas.
13. Derivados de quinolina de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 10, destinados a finalidades de
diagnóstico in vitro o in vivo para la identificación
de receptores en tejidos mediante una autorradiografía o una
PET.
14. Derivados de quinolina de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 10, para la utilización como agente
inhibidor de las cinasas de receptores de Eph.
15. Derivados de quinolina de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 10, en forma de una formulación
farmacéutica destinada a su utilización para la aplicación por las
vías enteral, parenteral y oral.
16. Procedimiento para la preparación del
derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-10, con las siguientes etapas de procedimiento
según el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- K
- está seleccionado entre el conjunto que comprende halógeno y -OS(O)_{2}C_{n}F_{2n+1} con n = 1 - 3,
- R
- es metilo o etilo y
X, Y y Z tienen los mismos
significados que en la fórmula general
A.
- a)
- hacer reaccionar por adición un compuesto que tiene la fórmula general I con un malonato de dialquiloximetileno mediando formación de un compuesto que tiene la fórmula general II,
- b)
- ciclizar el compuesto que tiene la fórmula general II para dar el compuesto que tiene la fórmula general III,
- c)
- saponificar el compuesto que tiene la fórmula general III mediando formación de un compuesto que tiene la fórmula general IV,
- d)
- descarboxilar el compuesto que tiene la fórmula general IV mediando formación de un compuesto que tiene la fórmula general V,
- e)
- hacer reaccionar el compuesto que tiene la fórmula general V con cloruro de tionilo o con un anhídrido de ácido perfluoro-sulfónico mediando formación de un compuesto que tiene la fórmula general VI,
- f)
- hacer reaccionar por adición una amina que tiene la fórmula general (R^{1})_{m'},(R2)_{m''}ArNR^{3}H, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, m' y m'' tienen los mismos significados que en la fórmula general A, con el compuesto que tiene la fórmula general VI mediando formación del derivado de quinolina que tiene la fórmula general A.
17. Medicamentos que contienen por lo menos un
derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1
a 10 así como apropiadas sustancias de formulación y de soporte o
vehículo.
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