JP2010517964A - ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）：

（Ｉ）
［式中：Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^２１、Ｘ、Ａｒ、およびｍは、明細書の記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。医薬として、ならびに神経学的および神経精神病学的障害、特に、精神病、認知症または注意力欠如障害の治療のための医薬の製造における化合物の使用も開示されている。さらに、本発明は、化合物を含む医薬組成物および組み合わせを開示する。

Description

本発明は、化合物、その調製方法、医薬組成物およびそれらを含有する医薬ならびに神経学的または神経精神病学的障害、特に、精神病、認知症または注意力欠如障害を含む、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療におけるその使用に関する。

分子クローニングは、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と呼ばれる、２種類のグリシントランスポーターの哺乳動物の脳での存在を明らかにした。ＧｌｙＴ１は、主に前脳にて見出され、その分布は、グルタミン酸経路およびＮＭＤＡ受容体のものに対応する（Ｓｍｉｔｈら，Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５）。分子クローニングは、ＧｌｙＴ−ｌａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと呼ばれる、３種類のＧｌｙＴ１の変種の存在をさらに明らかにし（Ｋｉｍら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７）、その各々は、脳および末梢組織において独特の分布を示す。変種は、差次的スプライシングおよびエキソンの利用によって出現し、そのＮ末端領域が異なる。対照的に、ＧｌｙＴ２は、主に脳幹および脊髄にて見出され、その分布は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体のものに密接に対応する（Ｌｉｕら，Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８；Ｊｕｒｓｋｙ ａｎｄ Ｎｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３）。ＧｌｙＴ２によって媒介されるグリシントランスポーターの別の顕著な特性は、ＧｌｙＴ１によって媒介されるグリシントランスポーターの場合のようにサルコシンによって阻害されないことである。これらのデータは、グリシンのシナプスレベルを調節することによって、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２がそれぞれ、選択的にＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネ感受性グリシン受容体の活性に影響を及ぼすという所見と一致する。

ＮＭＤＡ受容体は、記憶および学習に非常に関与し（ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９ ５３３−５５２（１９９５）、Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６ ４５５−４７４（１９９５））；さらに、ＮＭＤＡ介在性神経伝達機能の減少は、統合失調症の症状の基礎となるか、または該症状に寄与するようである（ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６））。したがって、ＧｌｙＴ１を阻害し、それにより、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を増大する薬剤は、新規な抗精神病薬および抗認知症薬として用いることができ、また、認識プロセスに障害のある他の疾患、例えば、注意力欠如障害および器質脳症候群を治療するために用いられうる。逆に言えば、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、多数の病態、特に、卒中および、おそらく神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または神経細胞死が起こる他の病態、例えば、卒中または頭部外傷に関連する神経細胞死に関与している。ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）、ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ． ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）およびＣｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）を参照のこと。したがって、ＧｌｙＴ１の活性を増大する薬理学的物質は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化の減少をもたらし、該活性をこれらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接阻害する薬剤は、これらの疾患および関連する病態の治療に用いられうる。

グリシントランスポーター阻害薬は、例えば、国際出願公開ＷＯ０３／０５５４７８（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に開示されるように、当該分野にてすでに知られている。

国際公開第０３／０５５４７８号パンフレット

Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５ Ｋｉｍら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７ Ｌｉｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８ ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３ ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９ ５３３−５５２（１９９５） Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６ ４５５−４７４（１９９５） ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６） ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３） ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ． ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３） Ｃｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）

しかしながら、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害するものを含む、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害しうるさらなる化合物を同定する必要性が依然として残っている。

この度、新規クラスの化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害するため、統合失調症を含む、特定の神経学的および神経精神病学的障害の治療に有用である可能性が見出された。

したがって、第１の態様において、式（Ｉ）：

［式中：
Ｘは、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^２０）−またはＡｒ_１−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−から選択され；
Ａｒは、
・１個または複数のＹ基で所望により置換されていてもよいナフチル；
・１個または複数のＺ基で所望により置換されていてもよいピリジル；および
・基Ａｒ_１：

｛式中：
各Ｙは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、またはシアノから選択され；
各Ｚは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、またはシアノから選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ（式中：Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立して、ＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ（式中：Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、ＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ（式中：Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立して、ＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはＲ^ｅおよびＲ^ｆは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択されるか；
あるいは、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＮＲ^ｇＲ^ｈ（式中：Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立して、ＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはＲ^ｇおよびＲ^ｈは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ^５は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣＦ_３から選択される｝
から選択され；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、ＣＯＲ^９（式中：Ｒ^９は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである）、ＣＯＮＲ^ｉＲ^ｊ（式中：Ｒ^ｉおよびＲ^ｊは、独立して、水素もしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）またはＣＨＲ^ｋＮＲ^ｌＲ^ｍ（式中：Ｒ^ｋは、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^ｌおおびＲ^ｍは、独立して、水素もしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはＲ^ｌおよびＲ^ｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルコキシから選択され；
ｍは、０、１または２から選択され；
Ｒ^８は、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択され；
Ｒ^２１は、Ｈまたはフルオロから選択され；および
Ｒ^２０は、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択される］
で示される化合物またはその塩が提供される。

「Ｃ_ｘ−ｙ」および「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ」なる表記は、交換可能である。

本明細書に用いられる、「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。

本発明が、式（Ｉ）の化合物を遊離塩基としてまたはその塩もしくは溶媒和物、例えば、医薬上許容される塩または溶媒和物として包含することを理解すべきである、後述の本発明の化合物または式（Ｉ）の化合物への言及が、遊離塩基としての、または塩としての、または溶媒和物としての式（Ｉ）の化合物を意味することをさらに理解すべきである。

本明細書に用いられる、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」なる語は、全ての異性体における、１−４個の炭素原子の直線状または分岐アルキル基をいう。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。

本明細書に用いられる、「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ」なる語は、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基をいい、ここで、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルは上記と同義である。

本明細書に用いられる、「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル」なる語は、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）基をいい、ここで、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルは上記と同義である。

本明細書に用いられる、「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルコキシ」なる語は、−ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基をいい、ここで、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルは上記と同義である。

本明細書に用いられる、「Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル」なる語は、３〜６個の炭素原子からなるシクロアルキル基、すなわち、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンをいう。

本明細書に用いられる、「ハロゲン」なる語およびその略称「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。

本明細書に用いられる、「ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル」なる語は、所定数のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子（それらの原子の混合物を含む）で置換された上記のＣ_１−Ｃ_４アルキル基をいう。ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル基は、例えば、１、２または３個のハロゲン原子を含有していてもよい。例えば、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル基は、全てハロゲン原子で置換される水素原子を有していてもよい。ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル基の例として、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。

本明細書に用いられる、「ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ」なる語は、所定数のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子（それらの原子の混合物を含む）で置換された上記の−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基をいう。ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基は、例えば、１、２または３個のハロゲン原子を含有していてもよい。例えば、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基は、全てハロゲン原子で置換される水素原子を有していてもよい。ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基の例として、限定されるものではないが、フルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシおよびトリフルオロメチルオキシが挙げられる。

本明細書に用いられる、「シアノ」なる語は、−ＣＮ基をいう。

本明細書に用いられる、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル」なる語は、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）基をいう。一例は−ＳＯ_２ＣＨ_３である。

本明細書に用いられる、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ」なる語は、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）基をいう。一例は−ＳＣＨ_３である。

Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和４〜７員環、すなわち、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、またはアゼパニル基を形成しうる。同様に、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄ、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆ、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈ、Ｒ^ｉおよびＲ^ｊ、ならびにＲ^ｌおよびＲ^ｍは、上記の式（Ｉ）の定義中のかかる基を形成しうる。

１の実施態様において、ＸはＡｒ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^２０）−である。

１の実施態様において、ＸはＡｒ_１−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−である。

１の実施態様において、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_２アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ^１はＨである。

１の実施態様において、Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_２アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはシアノから選択される。１の実施態様において、Ｒ^２は、Ｈまたはハロである。さらなる実施態様において、Ｒ^２は、ＨまたはＦである。１の実施態様において、Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである。さらなる実施態様において、Ｒ^２は、Ｈまたはメチルである。

１の実施態様において、Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_２アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはシアノから選択される；さらなる実施態様において、Ｒ^３は、Ｈまたはハロである。さらなる実施態様において、Ｒ^３は、ＨまたはＦである。さらなる実施態様において、Ｒ^３はＣｌである。

１の実施態様において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_２アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ^４は、Ｈまたはハロである。さらなる実施態様において、Ｒ^４はＦである。さらなる実施態様において、Ｒ^４はＨである。さらなる実施態様において、Ｒ^４はメチルである。

１の実施態様において、Ｒ^５はＨである。

１の実施態様において、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_２アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_２アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシＣ_１−Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシＣ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルチオ、またはＣＯＲ^９（式中：Ｒ^９は水素またはＣ_１−Ｃ_２アルキルである）から選択される。さらなる実施態様において、Ｒ^６は、Ｃｌ、ＯＣＨ_３またはＣＦ_３である。

１の実施態様において、Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_２アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_２アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_１−Ｃ_２アルコキシＣ_１−Ｃ_２アルコキシから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ^７は、ＣｌまたはＨである。さらなる実施態様において、Ｒ^７は、ＨまたはＦである。

１の実施態様において、ｍは１である。

１の実施態様において、Ｒ^８はＨである。

１の実施態様において、Ｒ^２０はＨである。

１の実施態様において、式（Ｉａ）：

［式中：
Ａｒは、１個または複数のＹ基で所望により置換されていてもよいナフチル、１個または複数のＺ基で所望により置換されていてもよいピリジル、または基：

｛式中：
各Ｙは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、またはシアノから選択され；
各Ｚは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、またはシアノから選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ（式中：Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立して、ＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ（式中：Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、ＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ（式中：Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立して、ＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはＲ^ｅおよびＲ^ｆは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択されるか；
あるいは、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＮＲ^ｇＲ^ｈ（式中：Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立して、ＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはＲ^ｇおよびＲ^ｈは、それらが結合する窒素原子と一緒になって，４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ^５は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣＦ_３から選択される｝
から選択され；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルコキシ；Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルチオ、ＣＯＲ^９（式中：Ｒ^９は、水素またはＣ_１−４アルキルである）、ＣＯＮＲ^ｉＲ^ｊ（式中：Ｒ^ｉおよびＲ^ｊは、独立して、水素もしくはＣ_１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）またはＣＨＲ^ｋＮＲ^ｌＲ^ｍ（式中：Ｒ^ｋは水素またはＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^ｌ およびＲ^ｍは、独立して、水素もしくはＣ_１−４アルキルから選択されるか、またはＲ^ｌおよびＲ^ｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルコキシから選択され；
ｍは、０、１または２から選択され；
Ｒ^８は、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択され；
Ｒ^２１は、Ｈまたはフルオロから選択され；
Ｒ^２０は、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。

１の実施態様において、式（Ｉｂ）：

［式中：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ（式中：Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立して、ＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ（式中：Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、ＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ（式中：Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立して、ＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはＲ^ｅおよびＲ^ｆは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択されるか；
あるいは、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＮＲ^ｇＲ^ｈ（式中：Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立して、ＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはＲ^ｇおよびＲ^ｈは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ^５は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣＦ_３から選択され；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルコキシ；Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルチオ、ＣＯＲ^９（式中：Ｒ^９は水素またはＣ_１−４アルキルである）、ＣＯＮＲ^ｉＲ^ｊ（式中：Ｒ^ｉおよびＲ^ｊは、独立して、水素もしくはＣ_１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）またはＣＨＲ^ｋＮＲ^ｌＲ^ｍ（式中：Ｒ^ｋは水素またはＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^ｌおよびＲ^ｍは、独立して、水素もしくはＣ_１−４アルキルから選択されるか、またはＲ^ｌおよびＲ^ｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルコキシから選択され；
ｍは、０、１または２から選択され；
Ｒ^８は、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択され；
Ｒ^２１は、Ｈまたはフルオロから選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。

誤解を避けるために、本発明の化合物のいずれか１つの特徴の実施態様は、本発明の化合物の別の特徴のいずれかの実施態様と組み合わせて、さらなる実施態様を生じうる。

本発明の例として、

またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。

さらなる例として、

またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。

１の実施態様において、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

本明細書に用いられる、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明に記載の化合物のいずれかの塩、第四級アンモニウム塩および内部形成塩をいう。親化合物に比べてより水溶解度が大きいため、医薬上許容される塩は、特に医薬用途に適している。かかる塩は、明らかに医薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有する必要がある。適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸と、ならびに有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１．３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と形成される酸付加塩が含まれる。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製および／または非治療的状況、例えば、インビトロでの使用のための有用な中間体として、本発明の範囲内にある。塩は、任意の適当な化学量論を有しうる。例えば、塩は、１：１または２：１の化学量を有しうる。非整数の化学量論的比率もまた可能である。

式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。本明細書に用いられる、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明の場合には、式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒によって形成される可変の化学量の複合体をいう。多数の有機化合物は、その中で反応するかまたはそれから沈殿もしくは結晶化する溶媒とかかる複合体を形成しうることが有機化学の当業者は分かるであろう。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げないものでありうる。適当な溶媒の例として、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、限定されるものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は水である。用いられる溶媒が水である場合、その場合、かかる溶媒和物はまた、水和物として称されうる。

最終的な脱保護の段階前に生成されうる、式（Ｉ）の化合物のある保護誘導体は、それ自体薬理活性を有していなくてもよいが、場合によっては、経口または非経口投与され、その後、体内で代謝され、薬理学上活性である本発明の化合物を形成しうることが当業者であれば分かるであろう。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」として記載されうる。さらに、本発明のある化合物は、プロドラッグとして投与されうる。本発明のある化合物のプロドラッグ形態の例は、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ １９，Ｎｕｍｂｅｒ ９，１９８３，ｐｐ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３１，ｐｐ３０６−３１６およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ １に記載されている（その文献の開示内容は、出典明示により本明細書の一部とする）。さらに、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄが「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（その文献の開示内容は出典明示により本明細書の一部とされる）に記載しているように、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分は、そのような官能基が本発明の化合物中に存在する場合に適当な官能基上に置かれてもよいことが当業者であれば分かるであろう。本発明のある化合物のプロドラッグとして、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸塩、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが挙げられる。

以下、本発明のいずれかの態様に定義される式（Ｉ）の化合物（溶媒和または非溶媒和形態のいずれか）またはその医薬上許容される塩（溶媒和または非溶媒和形態のいずれか）もしくはプロドラッグ（化学工程における中間体化合物を除く）は、「本発明の化合物」と称される。

式（Ｉ）の化合物は、１以上の形態において結晶化能を有しうる。これは、多形として知られる特性であり、かかる多形相（「多形体」）が式（Ｉ）の範囲内にあることは理解される。多形は、通常、温度もしくは圧力または両方の変化に対する反応として生じ、結晶化工程の変化からも生じうる。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度、および融点などの当該分野にて既知の種々の物理的特性によって識別されうる。

本明細書に記載の特定の化合物は、例えば、式（Ｉ）のＲ^８がＣ_１−Ｃ_４アルキルである場合、立体異性体で存在しうる（すなわち、それらは、１個または複数の不斉炭素原子を含有しうるかあるいはシス−トランス異性を示しうる）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な方法によって分離されうる。化合物が単一エナンチオマーとして好ましい場合、立体特異的合成または最終生成物もしくは任意の便利な中間体の分割により得られうる。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該分野にて既知の任意の適当な方法によってもたらされうる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，およびＬ．Ｎ．ＭａｎｄｅｒによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照のこと。同様に、式（Ｉ）の化合物は、式で示されるもの以外の互変異性型で存在してもよく、これらはまた、本発明の範囲内に含まれることが理解される。

１の実施態様において、本発明の化合物の光学的に純粋なエナンチオマーが提供される。「光学的に純粋なエナンチオマー」なる語は、該化合物が、約９０重量％以上の所望の異性体、例えば、約９５重量％以上の所望の異性体、および／または約９９重量％以上の所望の異性体を含有する（前記重量パーセントは、化合物の異性体（複数）の総重量に基づく）ことを意味する。

一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによって一部記載の有機合成の分野にて既知の方法によって調製されうる。下記の全てのスキームにおいて、感受性基または反応基の保護基は、必要に応じて、化学の原則にしたがって用いられることが十分に理解されることも認められる。保護基は、有機合成の一般的方法にしたがって操作される（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１） Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者が容易に想到する方法を用いて化合物合成の都合のよい段階で除去される。方法の選択ならびに反応条件およびその実行の指示は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致すべきである。

前記の式（Ｉ）の化合物の調製のための典型的な反応経路を以下に示す：

式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されるように、適当な不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で式（ＩＩ）の化合物を塩基、例えば、水素化ナトリウムと反応させ、次いで、式（ＩＩＩ）の化合物（式中：Ｌは、脱離基、例えば、クロロまたはブロモである）で処理することによって調製されうる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、標準的方法によって、例えば、スキーム２Ａ（Ｘ＝−ＣＲ^２０Ｃ（Ｏ）−）および２Ｂ（Ｘ＝−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）に示されるように調製されうる。

例えば、式（ＶＡ）のアミドは、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で適当な有機金属試薬、例えば、臭化メチルマグネシウムまたは臭化エチルマグネシウムと反応させ、式（ＩＩＩＡ）の化合物（例えば、式中：Ｌはハロゲンである）に変換されうるアセトフェノン（ＩＶＡ）を得てもよく、アセトフェノン（ＩＶＡ）を、溶媒、例えば、酢酸中で所望により水性臭化水素の存在下において、例えば、臭素でハロゲン化し、式（ＩＩＩＡ）の化合物を得ることができる。

あるいは、式（ＸＶＩ）のアニリンは、不活性溶媒、例えば、ジオキサン中で式（ＸＶＩＩ）のハロゲン化ハロアセチル（式中：ＸおよびＸ’はハロゲンである）、例えば、塩化クロロアセチルまたは塩化ブロモアセチルと合し、加熱し、式（ＩＩＩＢ）の化合物を得てもよい。

式（ＩＩ）の化合物は、例えば、スキーム３に示されるように、常温または高温、好ましくは常温で不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中にて三塩化アルミニウムと合した酸化剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムを用いて式（Ｖ）の化合物を還元させることによって調製されうる。

式（Ｖ）の化合物は、スキーム４に示されるように、常温以下、常温または高温、例えば、還流温度で水性テトラヒドロフラン中にて尿素エステル（ＶＩ）（メチルエステルとして示されるが、都合のよいことには、いずれかのＣ_１−Ｃ_６アルキルエステルでありうる）を塩基、例えば、水酸化リチウムで処理することによって調製されうる。

式（ＶＩ）の尿素エステルは、スキーム５のように、対応するアミノエステル（ＶＩＩ）から、例えば、２工程で調製されうる。

工程（ｉ）、好ましくは常温で塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはトルエン中でアミノエステル（ＶＩＩ）を、例えば、トリホスゲンまたはホスゲンで処理し、イソシアネート（ＶＩＩＩ）を得る。工程（ｉｉ）、イソシアネート（ＶＩＩＩ）を適当な置換アニリン（ＩＸ）で処理し、式（ＶＩ）の必須尿素エステルを得る。

式（ＩＩ）の化合物はまた、スキーム６に示されるように、式（Ｉｂ）の化合物に変換されうる。

［Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^２１およびｍは、式（Ｉ）の化合物の記載と同義である］

式（Ｘ）の化合物は、工程（ｉｉｉ）、例えば、必要に応じて室温または高温で、適当な不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下において、適当なハロエステルと反応させることによって、式（ＩＩ）の化合物から標準的方法を用いて調製されうる。

式（ＸＩ）の酸を得るための式（Ｘ）の化合物からのエステル基Ｒの除去、工程（ｉｖ）は、既知の方法によって、例えば、必要に応じて加熱の有無に関わらず、不活性溶媒、例えば、水性メタノールまたは水性エタノール中での塩基、例えば、水酸化ナトリウムの使用によって達成されうる。

式（ＸＩ）の化合物は、工程（ｖ）、種々の当該分野にて既知の方法を用いて式（ＸＶＩ）のアニリンと反応させることによって式（Ｉ）の化合物に変換されうる。例えば、アシル化工程（ｖ）は、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのジイミド試薬の存在下において、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で酸（ＸＩ）を式（ＸＶＩ）のアニリンと反応させることによって達成されうる。あるいは、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）：

［式中：Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^２１およびｍは式（Ｉ）の記載と同義であり、Ｌは適当な脱離基を示す］
で示される化合物に変換される。脱離基の例として、ハロゲン、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ_２Ｍｅが挙げられる。Ｌはハロゲンであってもよく、工程（ｖｉ）のアシル化は、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行われてもよい。

式（ＩＩ）の化合物を調製するためのさらなるアプローチがスキーム７にて説明される。
ＵＳ ３，２５８，４８９（１９６６）に記載の方法にしたがって調製されうる式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物を得るために、例えば、常温で酸、例えば、酢酸中で適当な還元剤、例えば、亜鉛末で処理されうる。塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、溶媒、例えば、トルエンもしくはテトラヒドロフランまたは好ましくは、これらの溶媒の混合液中で式（ＸＩＶ）の化合物を試薬、例えば、ホスゲンで処理し、式（ＩＩ）の化合物を得る。

あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、好ましくは塩基、例えば、炭酸ナトリウムの存在下において、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシド中で式（ＶＩＩ）の化合物（メチルエステルとして示されるが、都合のよいことには、いずれかのＣ_１−Ｃ_６アルキルエステルでありうる）を式（ＸＶ）のイソシアネートで処理することによって、スキーム８にしたがっておよびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００５．４６．８５５５８５５８に記載されるように調製されうる。該反応は、常温および高温を含む、温度範囲で行われてもよい。

Ｒ^１基を別のＲ^１基に変換することはスキームの範囲内であり、基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^２１についても同様である。

本発明の化合物は、以下のアッセイによって測定されるように、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害する。したがって、かかる化合物は、特定の神経学的および神経精神病学的障害の治療に有用な可能性がある。化合物は、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害しうる。本発明のいくつかの化合物は、混合型ＧｌｙＴ１／ＧｌｙＴ２活性を有しうる。

ＧｌｙＴ１トランスポーターに対する本発明の化合物のアフィニティーは、以下のアッセイによって測定されうる。本明細書に用いられるアッセイにおいて、本発明の化合物は、必ずしも上記の同一群からのものではなかった。１の群で製造された試験化合物は、アッセイ（複数）についての他の群（複数）と組み合わせていてもよい。

グリシン（１型）トランスポーターを発現するＨＥＫ２９３細胞を、５％ＣＯ_２中３７℃にて細胞培地［２ｍＭのＬ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ／ＮＵＴミックスＦ１２］中で増殖させた。Ｔ１７５フラスコ中、７０−８０％集密度になるまで増殖させた細胞を採取し、アッセイバッファー［１４０ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ_２、０．８ｍＭのＭｇＳＯ_４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコースおよび５ｍＭのアラニン、ｐＨ７．４］中に４ｘ１０^５細胞／ｍＬで再懸濁した。化合物を、各化合物を有する２．５ｍＭの最大濃度からＤＭＳＯで２．５倍連続希釈し、１１のデータ点の用量−反応を得た。各濃度の１００ｎＬの化合物を、アッセイプレートに加えた。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ（登録商標）ＷＧＡ ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中で懸濁された１２．５ｍｇ／ｍｌ）を細胞懸濁液に加え、５μＬの細胞／ビーズ懸濁液を、１００ｎＬの試験化合物を含有する３８４ウェル白色ソリッドボトムプレートの各ウェルに移した（１，０００細胞／ウェル）。基質（５μＬ）を各ウェル［２．５μＭグリシンを含有するアッセイバッファー中の［^３Ｈ］−グリシンストックの１：１００希釈液）に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は、１ｖ／ｖ％であった。データを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて収集した。ｐＩＣ_５０値を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いて決定した。

５．０以上のｐＩＣ_５０、有利なことには、ＧｌｙＴ１トランスポーターで６．０以上のｐＩＣ_５０を有するならば、化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターで活性を有すると考えられる。

本明細書に用いられる、「ＧｌｙＴ１によって媒介される障害」なる語は、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性を変化させる医薬の投与によって治療されうる障害をいう。本明細書でいわれるＧｌｙＴ１によって媒介される障害には、精神病、例えば、統合失調症、認知症および認知障害の他の形態、例えば、注意力欠如障害および器質脳症候群を含む、神経学的および神経精神病学的障害が含まれる。他の神経精神病的障害には、薬物性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）精神病、情動障害に付随する精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、および精神病ＮＯＳ、「統合失調症スペクトル」障害、例えば、***病質または統合失調症性人格障害、または精神病に付随する疾患（例えば、大うつ病、躁うつ病（双極性）障害、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群）、ならびにＮＭＤＡ受容体関連障害、例えば、自閉症、うつ病、良性健忘症、小児学習障害および閉鎖性頭部外傷が含まれる。他の障害には、パーキンソン病、ジスキネジア障害、認識機能障害、嘔吐、運動障害、健忘症、概日リズム障害、攻撃性および眩暈が含まれる。

１の実施態様において、前述の使用または方法によって治療すべきＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、統合失調症、認知症および注意力欠如障害を含む、精神病である。１の実施態様において、障害は統合失調症である。

本明細書に用いられる、「有効量」なる語は、例えば、研究者または臨床医によって探索されている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き起こすであろう薬物または治療剤の量を意味する。

本発明の文脈中において、本明細書で用いられる用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。以下に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。

特に、本発明の化合物は、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ Ｔｙｐｅ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型およびうつ型サブタイプを含む***情動障害（２９５．７０）；色情妄想型、誇大妄想型、嫉妬妄想型、被害妄想型、身体妄想型、混合型および鑑別不能型サブタイプを含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般身体疾患によらない精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘発性精神病性障害；および特定不能の精神病性障害（２９８．９）の治療に有用でありうる。

本発明の化合物はまた、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合型エピソードおよび軽躁病エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、胸腺異常症（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害（軽躁病エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、循環病（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；（うつ病の特徴、大うつ病様エピソード、躁病の特徴および混合型の特徴を有するサブタイプを含む）全身病状による気分障害（２９３．８３）、物質誘発性気分障害（うつ病の特徴、大うつ様エピソード、躁病の特徴および混合型の特徴を有するサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）を含む他の気分障害の治療に有用でありうる。

本発明の化合物はまた、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴がない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型および他のサブタイプを含む特異性恐怖症（３００．２９）、社会的恐怖症（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害の治療に有用でありうる。

本発明の化合物はまた、物質依存症および物質乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質禁断症状、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害；アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール禁断症状（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン禁断症状（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；***依存症（３０４．３０）、***乱用（３０５．２０）、***中毒（２９２．８９）、***中毒せん妄、***誘発性精神病性障害、***誘発性不安障害および特定不能の***関連障害（２９２．９）などの***関連障害；コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン禁断症状（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存症（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存症（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン禁断症状（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド禁断症状（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤依存症（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤禁断症状（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬剤脱せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性性機能障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤関連障害；多物質依存症（３０４．８０）などの多物質関連障害；ならびにタンパク同化ステロイド、硝酸系吸入剤および二酸化窒素などの他の（または不明の）物質関連障害を含む物質関連障害の治療に有用でありうる。

本発明の化合物はまた、睡眠異常、例えば、一次性不眠症（３０７．４２）、一次性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連の睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）などの一次性睡眠障害；睡眠時随伴症、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）などの一次性睡眠障害；別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害；全身病状による睡眠障害；ならびに不眠型、過眠型、睡眠時随伴型および混合型サブタイプを含む物質誘発性睡眠障害を含む睡眠障害の治療に有用でありうる。

本発明の化合物はまた、制限型および過食／***型サブタイプを含む神経性食欲不振症（３０７．１）；***型および非***型サブタイプを含む神経性過食症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７．５０）などの摂食障害の治療に有用でありうる。

本発明はまた、自閉性障害（２９９．００）；注意力欠如／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意力欠如／多動性障害不注意優位型（３１４．００）、注意力欠如／多動性障害多動−衝動性優位型（３１４．０１）および特定不能の注意力欠如／多動性障害（３１４．９）サブタイプを含む注意力欠如／多動性障害；多動性障害；小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および発症年齢特定不能（３１２．８９）サブタイプを含む行為障害、反抗的行為障害（３１３．８１）ならびに特定不能の破壊的行動障害などの破壊的行動障害；ならびにトゥレット障害（３０７．２３）などのチック障害の治療に有用でありうる。

本発明の化合物はまた、妄想性人格障害（３０１．０）、***病質人格障害（３０１．２０）、統合失調症性人格障害（３０１，２２）、***的人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存的人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）サブタイプを含む人格障害の治療に有用でありうる。

本発明の化合物はまた、認識機能障害の治療に有用でありうる。本発明の文脈中において、認識機能障害なる語には、例えば、注意力、適応力、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、健忘、記憶喪失障害、一過性全健忘症候群および加齢に伴う記憶障害）および言語機能を含む認識機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズに伴う認知症または他の認知症状態、例えば、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連痴呆、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に付随する認知症の結果としての認知障害；認識低下を引き起こしうる他の急性または亜急性病態、例えば、外傷性せん妄またはうつ病（偽認知症状態）、頭部外傷、加齢に伴う認識低下、卒中、神経変性、薬剤誘発性状態、神経毒性物質、軽度認知障害、加齢に伴う認知障害、自閉症に伴う認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する認知障害、および電気ショック治療後関連認知障害；ならびに運動異常障害、例えば、パーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、および遅発性ジスキネジアの治療が含まれる。

本発明の化合物はまた、他の疾患、例えば、統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神病性障害および認識機能障害に付随する精神病性状態に関してまたはその結果として生じる認識機能障害の治療に有用でありうる。

本発明の化合物はまた、性的欲求障害（３０２．７１）、および性嫌悪障害（３０２．７９）などの性的欲求障害；女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の***障害（３０２．７２）などの性的興奮障害；女性のオルガスム障害（３０２．７３）、男性のオルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）などのオルガスム障害；***疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）などの性的疼痛障害；特定不能の性機能障害（３０２．７０）；露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、痴漢症（３０２．８９）、小児愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、のぞき癖（３０２．８２）および特定不能の***倒錯（３０２．９）などの***倒錯；小児の性同一性障害（３０２．６）および青年または成人の性同一性障害（３０２．８５）などの性同一性障害；ならびに特定不能の性的障害（３０２．９）を含む性機能障害の治療に有用でありうる。

本発明の化合物はまた、抗けいれん薬として有用でありうる。したがって、本発明の化合物は、哺乳動物の痙攣、特に、ヒトのてんかんの治療に有用である。「てんかん」は、以下の発作：単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身発作、欠伸発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および無緊張発作を含む全身発作を含むことを意図とする。本発明はまた、痙攣の治療方法であって、有効量の前述の本発明の化合物またはその塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。てんかんの治療は、非毒性抗けいれん有効量の本発明の化合物またはその塩の投与によって実施されうる。

本発明の化合物はまた、神経因性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症による疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛などの神経痛ならびに身体外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症性疾患がもたらす疼痛の治療に有用でありうる。

本明細書に用いられる、「治療」および「治療すること」なる語は、既存の症状の緩和および／または治癒ならびに予防をいう。

したがって、本発明は、療法に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。

本発明はまた、ＧｌｙＴ１によって障害の治療に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。

本発明のさらなる態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む方法が提供される。

本発明のさらなる態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が提供される。

療法に本発明の化合物を用いるためには、通常、標準的調剤実務にしたがって医薬組成物中に処方されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。

さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の調製方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を混合することを含む方法を提供する。

本発明の医薬組成物は、通常、経口、舌下、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）、直腸、局所および鼻腔内投与に適しており、（口または鼻のいずれかを介する）吸入または吹き込みによる投与に適当な形態である。特定の患者に最も適当な投与方法は、治療を受けている病態の特性および重篤度ならびに活性化合物の特性によるであろう。１の実施態様において、経口投与が提供される。

経口投与に適当な組成物は、各々が所定量の活性化合物を含有する個々の単位、例えば、錠剤、カプセル、カシェまたはロゼンジとして；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供されうる。

舌下または口腔投与に適当な組成物には、活性化合物、および典型的には、風味付けした基剤、例えば、砂糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを含むロゼンジ、ならびに不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴム中に活性化合物を含むトローチが含まれる。

非経口投与に適当な組成物は、典型的には、所定濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含む；該溶液は、対象レシピエントの血液と等張であってもよい。かかる溶液は、静脈内投与されるかあるいは皮下または筋内注射によって投与されてもよい。

直腸投与に適当な組成物は、活性成分および坐剤基剤、例えば、ココアバターを形成する１種または複数の固形担体含む単位投与量の坐剤として提供されうる。

局所または鼻腔内用途に適当な組成物には、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルおよび油脂が含まれる。かかる組成物に適当な担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびその組み合わせが含まれる。

本発明の組成物は、いずれかの適当な方法によって、典型的には、活性化合物（複数）を液体または微粉固形担体あるいはその両方と、必要な割合で一様によく混合し、次いで、必要に応じ、得られた混合物を所望の形状に成形することによって調製されうる。

例えば、錠剤は、活性成分の粉末または顆粒および１種または複数の所望の成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または表面活性分散剤を含むよく混ざった混合物を圧縮することによって、または粉末状の活性成分および不活性液体希釈剤のよく混ざった混合物を成形することによって調製されうる。

非経口投与用の水性溶液は、典型的には、活性化合物を十分な水で溶解して、所望の濃度を得、次いで、得られた溶液を滅菌および等張にすることによって調製される。

正確な投与量が、患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路によって決まり、かかりつけ医の最終的な判断によるものであることは明らかであろう。該化合物は、単回投与量または分割投与量で投与されてもよく、１回または複数回、例えば、１日に１〜４回投与されてもよい。

統合失調症を含む、ＧｌｙＴ１阻害薬によって媒介される神経学的および神経精神病学的障害の治療のための（体重約７０ｋｇの）ヒトへの経口、舌下、非経口、口腔、直腸、経鼻または局所投与のための本発明に記載の用途のための活性成分の提案された投与量は、約０．１〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜１００ｍｇであってもよく、例えば、１〜４回／日投与されうる。

式（Ｉ）の化合物またはその塩はまた、他の治療薬、例えば、定型および非定型抗精神病薬との組み合わせに適当でありうる。したがって、本発明はまた、
ｉ）式（Ｉ）の化合物と１種または複数の抗精神病薬などの１種または複数のさらなる治療薬を含む組み合わせ；
ｉｉ）上記のｉ）に記載の組み合わせ生成物および少なくとも１種の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物；
ｉｉｉ）哺乳動物のグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって生じる疾患または病態を治療または予防するための医薬の製造における上記ｉ）に記載の組み合わせの使用；
ｉｖ）哺乳動物のグルタミン酸受容体の低下または不均衡によって生じる疾患または病態の治療または予防に用いる上記ｉ）に記載の組み合わせ；
ｖ）本発明の化合物および同時治療的投与のための抗精神病薬を各々含む１種または複数のさらなる剤形を含む第１剤形を含む精神病性障害の治療に用いるためのキット・オブ・パーツ；
ｖｉ）療法に用いる上記ｉ）に記載の組み合わせ；
ｖｉｉ）哺乳動物のグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって生じる疾患または病態の治療または予防方法であって、有効量の上記ｉ）に記載の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。

本発明の組み合わせ療法は、併用投与されてもよい。併用投与とは、別々の医薬組成物またはデバイスの形態における各成分の同一または重複投与を意味する。２種または複数の治療薬の治療的投与の該投与計画は、一般的に、補助治療的投与として当業者および本明細書によって称される；アドオン（ａｄｄ−ｏｎ）治療的投与としても知られている。患者が、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の抗精神病薬を別々ではなく同一または重複の治療的投与を受ける、あらゆる治療計画は、本発明の範囲内にある。本明細書に記載の補助治療的投与の１の実施態様において、患者は、典型的には、一定期間に１種または複数の成分の治療的投与で安定化し、次いで、別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、少なくとも１種の抗精神病薬の投与を受けている患者に対する併用治療的処置として投与されうるが、本発明の範囲にはまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与を受けている患者に対する少なくとも１種の抗精神病薬の補助治療的投与が含まれる。

本発明の組み合わせ療法はまた、同時に投与してもよい。同時投与には、同時に投与される、両方の成分を含むかまたは含有する単一の医薬組成物またはデバイスの形態において、あるいは各々が成分の１つを含む別々の組成物またはデバイスとして、個々の成分が一緒に投与される投与計画を意味する。同時組み合わせのための別々の個々の成分のかかる組み合わせは、キット・オブ・パーツの形態で提供されてもよい。

したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者に対し式（Ｉ）の化合物またはその塩の補助治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらに、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療的投与を受けている患者への少なくとも１種の抗精神病薬の補助治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病薬を提供する。

さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬と組み合わせて式（Ｉ）の化合物またはその塩の同時治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の抗精神病薬の組み合わせの使用を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその塩との同時治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の同時治療的投与による精神病性障害の治療方法、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物、精神病性障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の使用、ならびに精神病性障害の治療に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物を提供する。

本発明に有用な抗精神病薬の例として、限定されるものではないが、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドールなどのブチロフェノン系；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジンなどのフェノチアジン系；チオチキセンおよびクロルプロチキセンなどのチオキサンテン系；チエノベンゾジアゼピン系；ジベンゾジアゼピン系；ベンズイソキサゾール系；ジベンゾチアゼピン系；イミダゾリジノン系；ベンズイソチアゾリルピペラジン系；ラモトリジンなどのトリアジン系；ロキサピンなどのジベンゾオキサゼピン系；モリンドンなどのジヒドロインドロン系；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するその誘導体が挙げられる。

選択される抗精神病薬の商標名および供給業者の例は、以下のとおりである：クロザピン（商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｍｙｌａｎ，ＺｅｎｉｔｈＧｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商標名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；フマル酸クエチアピン（商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；クロルプロマジン（商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ，Ｃｏｐｌｅｙ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，Ｔｅｖａ，およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン 二塩酸塩、商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で、Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｅｉｎ Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；チオリダジン（商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｒｏｘａｎｅ，ＨｉＴｅｃｈ，Ｔｅｖａ，およびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で、Ｅｎｄｏから入手可能）；およびロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を用いてもよい。他の抗精神病薬には、プロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルロプロマジン（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、ジプラシドン、およびホペリドンが含まれる。

有利には、本発明に記載の化合物が、１種または複数の他の治療剤、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗けいれん薬、ならびに向知性薬などの抗うつ薬と併用して用いられうることは当業者であれば分かるであろう。

本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＮＲＩには、ベンラファキシンおよびレボキセチンが含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な三環系抗うつ薬には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なドーパミン作動性抗うつ薬には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な抗けいれん薬には、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。

本発明の化合物は、標準的化学を含む、種々の方法によって製造されうる。任意の前記の変数は、特に明記しない限り、前記の意味を持ち続けるであろう。具体的な一般合成法は以下に記載され、次いで、本発明の特定の化合物は、実施例にて調製される。

式（Ｉ）の化合物は、標準的方法を用いて式（Ｉ）のさらなる化合物に変換されうる。塩は、以下の非限定的な実施例にしたがって適当な酸または酸誘導体との反応により従来法で調製されうる。

出発物質は、必ずしも関連のある詳細な記載例の群から調製されていなくてもよい。全ての引用保持時間は、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）を用いて測定される。必要に応じて、これらの保持時間は、ＨＰＬＣによる精製法に言及する、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）を用いる精製法指針として用いられ、ここで、画分回収は、目的化合物のプログラム化質量イオンの検出によりもたらされる。

出発物質は、商業的供給業者から得られ、特に明記しない限り、さらに精製することなく用いられた。フラッシュクロマトグラフィーは、特に明記しない限り、固定相としてプレパックＩｓｏｌｕｔｅ Ｆｌａｓｈ（商標）またはＢｉｏｔａｇｅ（商標）シリカゲルカラムおよび溶出液として分析用グレード溶媒を用いて行われた。

ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（商標）ＤＰＸ４００またはＡＶ４００装置のいずれかを用いて４００ＭＨｚ周波数で２９４Ｋにて得られ、特に明記しない限り、ＣＤＣｌ_３の希釈溶液で実行された。全てのＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ δ_Ｈ ０、δ_Ｃ ０）を基準とした。全てのカップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で記録され、多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（ブロード・シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレット・オブ・ダブレット）、ｄｔ（ダブレット・オブ・トリプレット）およびｍ（マルチプレット）として標識される。

総イオン電流トレースは、エレクトロスプレー正および負イオン化（ＥＳ＋／ＥＳ−）および／または大気圧化学正および負イオン化（ＡＰ＋／ＡＰ−）について得られた。

特に明記しない限り、キラル中心（複数）を有する全ての化合物はラセミ体である。

反応が、先に、全面的に記載される反応と同様の方法で行われているように記載される場合、用いられる一般的反応条件は、本質的に同一であった。用いられる後処理条件は、当該分野における標準タイプであったが、一の反応から別の反応に適合させてもよい。

略語：
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ｉＰｒＯＨ イソプロピルアルコール
ＩＢＸ １−ヒドロキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オ
ン−１−オキシド
ＰＥ 石油エーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ エタノール
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ｇ グラム
ｍｌ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｒ．ｔ． 室温
ｈ 時間
ｍ 分

特に明記しない限り、全ての試薬は、さらに精製することなく用いられた。ある場合には、溶媒をさらに乾燥させた。例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、窒素下でナトリウムから蒸留され、ジクロロメタン（ＤＣＭ）は、窒素下で水素化カルシウムから蒸留された。

分析用ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー条件は、
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、粒径３μｍ
移動相： Ａ：０．０５％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配： ５分の実行時間：３％Ｂ〜９７％Ｂ ４分以上
流速： ３ｍｌ／分
ＵＶ波長域： ２２０−３３０ｎｍ
温度： ３０℃
または
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ ３３ｍｍｘ４．６ｍｍ、粒径３μｍ
移動相：Ａ：１０％［ＣＨ_３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］
Ｂ：９０％［ＣＨ_３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］
勾配： ２．８分の実行時間 Ａ：Ｂ ２．２分以上
流速： ０．９ｍｌ／分
温度： ４５℃
のいずれかで行われた。

分取ＨＰＬＣ条件：
分取ＨＰＬＣは、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ ５μｍカラム（１０ｃｍｘ２１．２ｍｍ）上で高速液体クロマトグラフィーに付して物質を精製した方法をいう；溶出溶媒は、水（０．１％ＴＦＡ含有）（Ａ）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）（Ｂ）である；流速８ｍＬ／分での３０−８５％Ｂの勾配溶出および２５４ｎｍのＵＶ検出を伴う１０分の実行時間。

マスディレクティッド自動精製システムクロマトグラフィー条件：
方法１
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ １９ｍｍｘ１００ｍｍまたは３０ｍｍｘ
１００ｍｍ、粒径５μｍ
移動相： Ａ：０．１％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配： 分析的保持時間による１０分の勾配を有する１３．５分の実行時間
流速： ２０または４０ｍｌ／分

方法２
マスディレクティッドＨＰＬＣは、物質を以下の装置：Ｗａｔｅｒｓ ６００勾配ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７注入／コレクター、Ｗａｔｅｒｓ試薬マネージャー、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分析計、Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ−ｗａｓｔｅコレクター、Ｇｉｌｓｏｎ １１５ ｐｏｓｔ−ｆｒａｃｔｉｏｎ ＵＶ検出器からなるＨＰＬＣに付して精製する方法をいう。ＵＶ検出し、画分回収を目的化合物のプログラム化質量イオンの観測により行った。用いたソフトウェアは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘバージョン４．０であった。用いたカラムは、典型的には、大きさが長さ１０ｍｍｘ内径２０ｍｍであるＳｕｐｅｌｃｏ ＬＣＡＢＺ＋＋カラムであった。固定相粒径は５μｍであった。溶出溶媒は、水＋０．１％ギ酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル：水 ９５：５＋０．０５％ギ酸（溶媒Ｂ）であった。目的化合物の分析保持時間によって用いられる方法は５種類存在していた。各々、１０分の勾配、次いで、５分のカラム洗浄および再平衡工程からなる、１５分の実行時間を有していた：ＭＤＰ １．５−２．２＝０−３０％；ＭＤＰ ２．０−２．８＝５−３０％；ＭＤＰ ２．５−３．０＝１５−５５％Ｂ；ＭＤＰ ２．８−４．０＝３０−８０％Ｂ；ＭＤＰ ３．８−５．５＝５０−９０％Ｂ。流速は２０ｍｌ／分。

一般に、精製法がＭＤＡＰの使用に関する場合、特に明記しない限り、方法１が用いられる。

概要：
記載例１：２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド

３，５−ジフルオロアニリン（１０．０ｇ；７７．４５ｍｍｏｌ）および臭化ブロモアセチル（６．７３ｍｌ；７７．４５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１００ｍｌ）中混合物を、１．５時間還流し、室温に冷却し、水（４００ｍｌ）で希釈し、ゴムを得た。母液を廃棄し、水を、次いで、酢酸エチルを加えた。１０分間攪拌した後、層を分離し、有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル−ペンタンから再結晶させ、淡黄色結晶として標記生成物を得た（６．５ｇ；３３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：４．０２（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．６５（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），および８．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

記載例２：１−イソシアナトシクロヘキサンカルボン酸メチル

１−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１２．５ｇ、８７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌメタノールで溶解し、塩化チオニル（１７．５ｍｌ、２７６ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下した。混合物を４時間還流し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＮａＨＣＯ_３溶液でスラリーとし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸留させ、無色油、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。

粗１−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル（２．０５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）で溶解し、トリエチルアミン（１．８２ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１．２８ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで溶解し、沈殿物を濾去した。蒸発させた後、粗生成物をさらに精製することなく記載例３に直接用いた。

記載例３：１−［（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル

１−イソシアナトシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．８３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、記載例２）および４−トリフルオロメチルアニリン（１．６１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＣＨＣｌ_３で溶解し、室温で一晩攪拌した。得られた白色沈殿物を濾過し、ＰＥ（１０ｍｌ）で洗浄した。固体をさらに精製することなく次の工程に用いた。

記載例４：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

１−［（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（０．３１ｇ、１ｍｍｏｌ、記載例３）を５ｍｌのＴＨＦで溶解し、混合物を０℃に冷却した。該溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０．０４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の２ｍｌ水中溶液を滴下した。３０分間攪拌した後、ＰＥ（１０ｍｌ）を混合物に加え、沈殿物を濾過し、ＰＥ（１０ｍｌ）で洗浄した。固体をさらに精製することなく次の工程に用いた。

記載例５：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン

氷冷条件下、ＬｉＡｌＨ_４（２．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の２０ｍｌの乾ＴＨＦ中溶液に、ＡｌＣｌ_３（８．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の１００ｍｌ乾ＴＨＦ中溶液を滴下した。該混合物に、３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（６．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ、記載例４）およびＡｌＣｌ_３（２．６６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の４００ｍｌの乾ＴＨＦ中溶液を還流温度で徐々に加えた。加え終わった後、混合物を、還流下でもう１時間攪拌した。次いで、２００ｍｌのＮａ_２ＣＯ_３溶液を加え、混合物をエーテル（４×１００ｍｌ）で抽出した。エーテル相を合し、蒸留乾固した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーに付して精製した。ＬＣ／ＭＳ［ｍ／ｚ］ Ｃ_１５Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏの計算値 ２９８．３１、実測値 ２９９．３（ＭＨ^＋）。

記載例６：１−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩

１−アミノシクロヘキサンカルボン酸（６．０ｇ、４１．９０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）を窒素下で混合した。混合物を−１０℃以下に冷却し、次いで、ＳＯＣｌ_２（２４ｍｌ、３３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温まで上げ、３時間加熱還流した。減圧下で溶媒を除去し、白色固体を得た（９．０ｇ）。

記載例７：４−メトキシフェニルイソシアネート

４−メトキシアニリン（１０．０ｇ、８１．２０ｍｍｏｌ）をトルエンで溶解し、氷浴下でトリホスゲン（９．６３ｇ、３２．５０ｍｍｏｌ）に滴下した。加え終わった後、反応物を常温に加温し、次いで、窒素下で３時間還流温度に加熱した。含有物を常温に冷却し、シリカゲルに介して濾過し、蒸発させ、残渣を次の調製に直接用いた（約１０ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［ｍ／ｚ］ Ｃ_８Ｈ_７ＮＯ_２の計算値 １４９．０５、実測値 １４８．９６。

記載例８：３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

１−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩（０．８０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、記載例６）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．８２ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＤＭＳＯ（２０ｍｌ）で溶解した。０℃に冷却した後、４−メトキシフェニルイソシアネート（０．６３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、記載例７）の粗生成物をシリンジで加えた。反応物を常温に加温し、１２０℃に加熱し、常温に冷却しながら２時間攪拌し、Ｈ_２Ｏを加えることによってクエンチし、沈殿を形成し、濾過により回収し、水で洗浄し、白色固体を得た（０．９０ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［ｍ／ｚ］ Ｃ_１５Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３ ２７４．１３の計算値、実測値 ２７５．１（ＭＨ^＋ ）。

記載例９：３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン

０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（１．７４ｇ、４５．９０ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（８０ｍｌ）中懸濁液に、ＡｌＣｌ_３（６．１２ｇ、４５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。含有物を還流温度に加熱し、窒素下で２時間攪拌し、次いで、３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（４．２０ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ、記載例８）およびＡｌＣｌ_３（２．０４ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（８０ｍｌ）中混合物を還流下で滴下し、３時間攪拌した。０℃に冷却した後、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３を慎重に加え、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を合し、（ＭｇＳＯ_４）乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残渣を再結晶（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体を得た（２．５０ｇ、６２．８０％）。ＬＣ／ＭＳ［ｍ／ｚ］ Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２の計算値 ２６０．１５、実測値 ２６１．０（ＭＨ^＋）。

記載例１０：１−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル

１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（７．５ｇ、５２ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍｌ）で溶解し、塩化チオニル（１０．５ｍｌ、１６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を４時間還流し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＮａＨＣＯ_３溶媒でスラリーとし、酢酸エチルで抽出し、無色油を得た（５．８１ｇ、７１％）。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋Ｄ_２Ｏ）：δ ４．１２（２Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），１．７０−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．３３（６Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ［ｍ／ｚ］ Ｃ_８Ｈ_１５ＮＯ_２の計算値 １５７．１１、実測値 １５７．１。

記載例１１：１−イソシアナトシクロヘキサンカルボン酸メチル

トリエチルアミン（５．１６ｍｌ、４４．４ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（３．６３ｇ）を、温度を０℃に維持しながら、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル（５．８１ｇ、３７ｍｍｏｌ、記載例１０）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１４０ｍｌ）中溶液に加えた。次いで、混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。全ての出発物質を消費したことをＴＬＣは示した。溶媒を、減圧下、回転蒸発により除去し、残渣を酢酸エチルで溶解し、沈殿物を濾去した。蒸発させた後、１−イソシアナトシクロヘキサンカルボン酸メチル（５．４２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を得た（収率：８０％）。ＬＣ／ＭＳ［ｍ／ｚ］ Ｃ_９Ｈ_１３ＮＯ_３の計算値 １８３．０９、実測値 １８３．１。

記載例１２：１−（｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル

氷水浴で０℃に冷却した、４−クロロ−２−フルオロアニリン（２．９０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍｌ）中溶液に、１−イソシアナトシクロヘキサンカルボン酸メチル（４．７６ｇ、２６ｍｍｏｌ、記載例１１）を滴下した。透明溶液を形成するまで反応混合物を攪拌し、室温に加温した。さらに８時間攪拌した後、濾過し、蒸発させ、１−（｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（５．００ｇ、１５ｍｍｏｌ）を得た（収率：７５％）。マススペクトル（ＥＳＩ，ＬＣ／ＭＳ） Ｃ_１５Ｈ_１８ＣｌＦＮ_２Ｏ_３の計算値 ３２８．１、実測値 ３２９．１（ＭＨ^＋）。

記載例１３：３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

１−（｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ、記載例１２）の３０ｍｌのＴＨＦ中溶液に、０℃で３ｍｌのＬｉＯＨの１Ｍ水性溶液を加え、次いで、反応混合物を室温で５時間攪拌した。出発物質を消費したことをＴＬＣは示した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３．３３ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）、収率７５％を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．０７７（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５２（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．７（１０Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ［ｍ／ｚ］ Ｃ_１４Ｈ_１４ＣｌＦＮ_２Ｏ_２の計算値 ２９６．０７、実測値 ２９７．１（ＭＨ^＋）。

記載例１４：３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン

水素化アルミニウムリチウム（１．５８ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中懸濁液に、外部冷却しながら０℃でＡｌＣｌ_３（５．５６ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を加えた。次いで、混合物を１時間還流し、ＴＨＦ（４０ｍｌ）で溶解したＡｌＣｌ_３（１．８６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）および３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（４．１３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、記載例１３）の残りの部分を、還流を２時間以上維持しながら徐々に滴下した。全ての出発物質を消費したことをＴＬＣは示した。冷却後、混合物を水に注ぎ、（ｐＨが７−８になるように）Ｎａ_２ＣＯ_３で塩基性化し、次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。クロマトグラフィーに付して精製した後、３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．６３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を得た（収率：１６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５０−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（１Ｈ，ｄｄ），３．５５（２Ｈ，ｓ），１．３４−１．６２（１０Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ［ｍ／ｚ］ Ｃ_１４Ｈ_１６ＣｌＦＮ_２Ｏの計算値 ２８２．０９、実測値 ２８３．１（ＭＨ^＋）。

記載例１５：３−（４−クロロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

４−クロロフェニルイソシアネート（８．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウムをＤＭＳＯに加え、混合物を２時間攪拌した。０℃に冷却した後、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル（８．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ、記載例１０）を滴下した。加え終わった後、混合物を２時間還流温度に加熱し、次いで、室温に冷却し、６０ｍｌの水を加え、次いで、濾過すると、生成物３−（４−クロロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを得た（１０．０ｇ、収率５５％）。ＬＣ／ＭＳ［ｍ／ｚ］ Ｃ_１４Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_２の計算値 ２７９．１（ＭＨ^＋）。実測値 ２７９．０（ＭＨ^＋）。

記載例１６：３−（４−クロロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン

水素化アルミニウムリチウム（１．２ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中懸濁液に、ＡｌＣｌ_３（１２．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を３０分間還流した。次いで、さらなる量のＡｌＣｌ_３（３．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。３−（４−クロロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（９．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、記載例１５）を、還流温度で滴下し、混合物をさらに１時間還流した。冷却後、混合物を冷水に注ぎ、エーテルで２回抽出した。合したエーテル層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、純粋生成物３−（４−クロロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを得た（１．５ｇ、収率１８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ） δ：１．４５−１．６７（１０Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５１（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ［ｍ／ｚ］ Ｃ_１４Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏの計算値 ２６５．１（ＭＨ^＋）、実測値 ２６４．９（ＭＨ^＋）。

記載例１７：１−（｛［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル

氷水浴で０℃に冷却した、１−イソシアナトシクロヘキサンカルボン酸メチル（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ、記載例１１）のクロロホルム（２０ｍｌ）中溶液に、温度を５℃以下に維持しながら、４−クロロ−３−フルオロアニリン（３．０、２１ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。反応混合物を、０℃で３０分間および室温で２時間攪拌した。沈殿した固体を、濾過により分離し、標的化合物１−（｛［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルを得た（２．５ｇ）。

記載例１８：３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

１−（｛［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（３．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、記載例１７）のＴＨＦ中溶液に、０℃で５滴のＬｉＯＨの１Ｍ水性溶液を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応物を濾過し、所望の生成物（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを得た（３．２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［ｍ／ｚ］ Ｃ_１４Ｈ_１４ＣｌＦＮ_２Ｏ_２の計算値 ２９６．０７、実測値 ２９６（Ｍ^＋）。

記載例１９：３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン

標記化合物３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１．０ｇ）を、３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）から記載例１４の方法にしたがって調製した。ＬＣ／ＭＳ［ｍ／ｚ］ Ｃ_１４Ｈ_１６ＣｌＦＮ_２Ｏの計算値 ２８２．０９、実測値 ２８３．１（ＭＨ^＋）。

記載例２０：２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド

３，４−ジフルオロアニリン（５．６５ｇ；５０ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（６．４６ｇ；５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍｌ）中混合物を１時間還流し、室温に冷却し、減圧下で２５ｍｌ容量に濃縮した。水を加え、固体の所望の生成物を濾過により分離し、一晩乾燥させた（収率９．４１ｇ）。

記載例２１：１−（｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸

１−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（２．７９ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）の水（８４ｍｌ）中溶液を加えた。溶液を０℃に冷却し、次いで、３−ブロモフェニルイソシアネート（１３．８３ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつ加えた。得られた溶液を０℃で３時間攪拌し、次いで、室温に加温した。反応混合物を、１，４−ジオキサン（８４ｍｌ）で希釈し、室温で１８時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発乾固し、クリーム色固体として標記化合物を得た（２７．５ｇ）。ＬＣＭＳは小さな混入物を示したが、該化合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ３４２（ＭＨ^＋）。Ｃ_１４Ｈ_１７ ^７９ＢｒＮ_２Ｏ_３ 理論値 ３４１。保持時間 ２．４８分。

記載例２２：３−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

１−（｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ２１）（２７．５ｇ、８１ｍｍｏｌ）のエタノール（３６０ｍｌ）中溶液に、濃ＨＣｌ酸（５２ｍｌ）を徐々に加えた。６時間攪拌しながら、反応混合物を還流温度で加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、さらに氷浴を用いて１時間冷却した。白色固体を濾去し、４０℃で一晩真空オーブン中にて乾燥させ、標記化合物を得た（２１．６７ｇ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ３２５（ＭＨ^＋）。Ｃ_１４Ｈ_１５ ^７９ＢｒＮ_２Ｏ_２ 理論値 ３２３。保持時間 ２．７５分。

記載例２３：３−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン

アルゴン下０℃で、水素化アルミニウムリチウム（６．１９ｍｌ、６．１９ｍｍｏｌ）の５ｍｌ乾ＴＨＦ中溶液に、５ｍｌ乾ＴＨＦ中塩化アルミニウム（０．８２５ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で３０分間攪拌した後、３−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（Ｄ２２）（０．５ｇ、１．５４７ｍｍｏｌ）の５ｍｌ乾ＴＨＦ中溶液を加えた。次いで、５時間攪拌しながら、得られた溶液を６５℃に冷却し、次いで、さらに０℃に冷却した。発泡がおさまるまで、５Ｍ水性ＨＣｌ酸を滴下した。さらに５ｍｌを加え、次いで、２０ｍｌ酢酸エチルを加えた。混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで、有機層を分離し、水層を２０ｍｌ酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、橙色油を得、Ｂｉｏｔａｇｅ（１：１ Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ， ２５＋Ｍカラム）を介して精製した。所望の生成物を含有する画分を合し、蒸発乾固し、白色固体として標記化合物を得た（９７ｍｇ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ３１１（ＭＨ^＋）。Ｃ_１４Ｈ_１７ ^７９ＢｒＮ_２Ｏ 理論値 ３０９。保持時間 ３．０６分。

記載例２４．２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド

アルゴン下１０℃で、３−（トリフルオロメチル）アニリン（２．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中攪拌溶液を、５分かけて臭化ブロモアセチル（１．２ｍｌ、０．０１３７ｍｏｌ）で滴下処理した。白色沈殿を形成した。これを、１．５時間よく攪拌しながら室温に加温し、次いで、固体炭酸水素ナトリウム（１．６５ｇ、０．０１９６ｍｏｌ）で処理し、４０分間よく攪拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で処理し、１０分間よく攪拌し、次いで、ジクロロメタン層を、相分離カートリッジに通して単離し、減圧下で濃縮し、無色油として標記化合物を得た（３．６５ｇ、１００％）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ２８２（ＭＨ^＋）。Ｃ_９Ｈ_７ ^７９ＢｒＦ_３ＮＯ 理論値 ２８１。保持時間 ２．７４分。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：４．０５（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

実施例１：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝アセトアミド

アルゴン下室温で、油中６０％水素化ナトリウム（１５ｍｇ；０．３６９ｍｍｏｌ）を、３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１００ｍｇ；０．３３５ｍｍｏｌ、記載例５）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。１０分後、２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（Ｄ１）（９２ｍｇ；０．３６９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。１８時間後、さらなる油中６０％水酸化ナトリウム（１５ｍｇ；０．３６９ｍｍｏｌ）を加え、３０分後、さらに２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（Ｄ１）（９２ｍｇ；０．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３時間攪拌した後、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯで溶解し、１．８ｍｌの溶液を得、マスディレクティッド自動精製クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物を得た（４５ｍｇ；２８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：１．１５−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．３３−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．８０（５Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．４９−６．５６（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７１（２Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４６８（ＭＨ^＋）。Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_２ 理論値 ４６７。保持時間 ３．６０分。

以下の表の化合物を、実施例１に記載のものと同様の方法を用いて調製した。

実施例７：３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−［２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン

アルゴン下室温で、３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（Ｄ１４）（１９８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の４ｍｌのＤＭＦ中溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、３０．８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間攪拌した。２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エタノン（１７３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の７ｍｌのＤＭＦ中溶液を加え始めると、橙色混合物ははまだ発泡していた。シリンジポンプで１時間かけて加えた。加え終わった後、次いで、混合物を１時間攪拌した。多量の未反応尿素、いくつかの所望の生成物およびいくつかの２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エタノンが残っていたことをＬＣ／ＭＳは示した。次いで、０．５当量の水素化ナトリウムを加え、３０分間反応させた。先の残りの２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エタノンの消失をＬＣ／ＭＳは示した。次いで、０．５当量の２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エタノンを加え、１時間反応させた。いくつかの２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エタノンおよびいくつかのより好ましい生成物が残っていたことをＬＣ／ＭＳは示した。次いで、混合物を６０℃で一晩加熱した。２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エタノンは残らなかったが、まだ少量の所望の生成物が残っていたことをＬＣ／ＭＳは示した。０．５当量の２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エタノンを再度加え、８０℃で４時間反応させた。顕著な発生をＬＣ／ＭＳは示さなかった。０．５当量の水素化ナトリウムを再度加え、１時間反応させた。２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エタノンが残っていたことをＬＣ／ＭＳは示した。

混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭＤＡＰに付して精製したが、得られた化合物のＴＬＣは、わずかに混入物を有する２種の主要な化合物を示した。次いで、化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０カラム容量中ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ５％〜６０％）に付して精製し、所望の化合物１５ｍｇを得た（０．０３３ｍｍｏｌ、収率約５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：７．８９（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．５７（１Ｈ，ｔ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｔ），１．６５（１Ｈ，ｄ），１．４６（２Ｈ，ｔｄ），１．２７（２Ｈ，ｑｔ），１．１１（１Ｈ，ｑｔ）。
ＭＳ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＝４４９．２；Ｃ_２３Ｈ_２３ ^３５Ｃｌ_２ＦＮ_２Ｏ_２ 理論値 ４４８。

実施例８：２−［３−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド

０℃で３−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（Ｄ２３）（４４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の２ｍｌのＤＭＦ中溶液に、水素化ナトリウム（５．６９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で３０分間攪拌した後、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（Ｄ２４）（４０．１ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の２ｍｌのＤＭＦ中溶液を３ｍｌ／時間でシリンジポンプを用いて加えた。溶液を室温に加温し、１８時間攪拌した。反応物をメタノールでクエンチし、溶液を蒸発乾固し、残渣をマスディレクティッド自動精製クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物を得た（６ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：０．９５−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．７（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ５１２（ＭＨ^＋）。Ｃ_２３Ｈ_２３ ^７９ＢｒＦ_３Ｎ_３Ｏ_２ 理論値 ５１０。保持時間 ３．７３分。

Claims (27)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   Ｘは、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^２０）−またはＡｒ_１−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−から選択され；
   Ａｒは、
   ・１個または複数のＹ基で置換されていてもよいナフチル；
   ・１個または複数のＺ基で置換されていてもよいピリジル；または
   ・基Ａｒ_１：
   

   

   ｛式中：
   各Ｙは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、またはシアノから選択され；
   各Ｚは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、またはシアノから選択され；
   Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ（式中：Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立して、ＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって，４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
   Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ（式中：Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、ＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
   Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ（式中：Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立して、ＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはＲ^ｅおよびＲ^ｆは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択されるか；
   あるいは、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−から選択される基を形成し；
   Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＮＲ^ｇＲ^ｈ（式中：Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立して、ＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはＲ^ｇおよびＲ^ｈは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
   Ｒ^５は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣＦ_３から選択される｝
   から選択され；
   Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、ＣＯＲ^９（式中：Ｒ^９は、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである）、ＣＯＮＲ^ｉＲ^ｊ（式中：Ｒ^ｉおよびＲ^ｊは、独立して、水素もしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）またはＣＨＲ^ｋＮＲ^ｌＲ^ｍ（式中：Ｒ^ｋは、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^ｌおよびＲ^ｍは、独立して、水素もしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはＲ^ｌおよびＲ^ｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；
   Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルコキシから選択され；
   ｍは、０、１または２から選択され；
   Ｒ^８は、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択され；
   Ｒ^２１は、Ｈまたはフルオロから選択され；および
   Ｒ^２０は、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択される］
   で示される化合物またはその塩。
2. ＸがＡｒ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^２０）−である、請求項１記載の化合物。
3. ＸがＡｒ_１−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−である、請求項１記載の化合物。
4. Ｒ^１がＨである、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｒ^２がＨまたはハロである、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ^２がＨまたはＦである、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒ^２がＨまたはメチルである、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｒ^３がＨまたはハロである、請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物。
9. Ｒ^３がＨまたはＦまたはＣｌである、請求項１−８のいずれか１項に記載の化合物。
10. Ｒ^４がＨまたはハロまたはメチルである、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｒ^４がＦである、請求項１−１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. Ｒ^５がＨである、請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物。
13. Ｒ^６が、Ｃｌ、ＯＣＨ_３またはＣＦ_３である、請求項１−１２のいずれか１項に記載の化合物。
14. Ｒ^７がＣｌまたはＨまたはＦである、請求項１−１３のいずれか１項に記載の化合物。
15. ｍが１である、請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物。
16. Ｒ^８がＨである、請求項１−１５のいずれか１項に記載の化合物。
17. Ｒ^２０がＨである、請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物。
18. ２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
    Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
    Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
    ３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−［２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
    ２−［３−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドからなる群より選択される、請求項１記載の化合物またはその塩。
19. 療法に用いる請求項１−１８のいずれか１項に記載の化合物。
20. ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いる請求項１−１８のいずれか１項に記載の化合物。
21. 障害が、統合失調症、認知症または注意力欠如障害を含む、精神病である、請求項２０記載の化合物。
22. ＧｌＴ１によって媒介される障害の治療方法であって、請求項１−１８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
23. 障害が、統合失調症、認知症または注意力欠如障害を含む、精神病である、請求項２２記載の方法。
24. ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための医薬の製造における請求項１−１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
25. 障害が、統合失調症、認知症または注意力欠如障害を含む、精神病である、請求項２４記載の使用。
26. 請求項１−１８のいずれか１項に記載の化合物、および少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
27. 請求項１−１８のいずれか１項に記載の化合物および１種または複数の治療剤を含む組み合わせ。