ES2332328T3 - Procedimiento para la preparacion de losartan. - Google Patents
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-
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-
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Abstract
Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general I, **(Ver fórmula)** en la que R1 es un resto R1a o un resto R1b, - siendo R1a un resto de fórmula general II **(Ver fórmula)** en la que R2 significa un grupo protector de tetrazol, o - siendo R1b un resto que puede acoplar el grupo fenileno del compuesto de fórmula general I mediante reacción con un resto R3 complementario a éste que es constituyente de un compuesto de fórmula general III que contiene otra unidad de fenileno: R3 - R4 III en la que R4 es un resto de fórmula general II, con formación de un enlace C-C entre el grupo fenileno del compuesto de fórmula general I y el grupo fenileno del compuesto de fórmula general III, eligiéndose R1b y R3 de manera que formen uno de los siguientes pares complementarios: a) halógeno y un resto de fórmula general VI; **(ver fórmula)** en la que R8 y R9 significan hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6 o conjuntamente un grupo alcanodiílo C1 a C6, b) halógeno y un resto de trialquilestaño; y c) halógeno y un resto de halogenuro de magnesio (II); haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general IV **(Ver fórmula)** en la que R5 - para el caso en que R1 en la fórmula I sea un resto R1a, significa un resto de fórmula general II, y - para el caso en que R1 en la fórmula I sea un resto R1b, tiene el mismo significado que el resto R1b en la fórmula I con un compuesto de fórmula general V **(Ver fórmula)** en la que R6 significa un halógeno del grupo Cl, Br, I, preferiblemente Br, y R7 significa un grupo alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar, preferiblemente un grupo isopropilo.
Description
Procedimiento para la preparación de
losartán.
\global\parskip0.870000\baselineskip
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de losartán, un derivado de
imidazol con el nombre químico
2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-]metil}imidazol,
así como a sales farmacológicamente activas del mismo. Además, la
invención se refiere a nuevos productos intermedios que son
adecuados para la preparación de losartán, así como a nuevos
procedimientos para la preparación de compuestos intermedios que
son adecuados para la preparación de losartán.
El losartán y las rutas eficientes y económicas
para su preparación son de gran interés ya que el losartán ha
demostrado ser un potente principio activo para combatir
hipertensión en mamíferos incluidos los seres humanos y
enfermedades concomitantes resultantes de la misma.
El losartán y su preparación se describieron por
primera vez en el documento
EP-A-253310. La síntesis comprendía
como etapa esencial una N-alquilación, la reacción
de un imidazol con, por ejemplo, un derivado de
bromometil-bifenilo (documento EP 253310 B1, pág.
213, reivindicación 6).
En el documento
EP-A-291969 se describen derivados
de tetrazol protegidos con tritilo que son adecuados para la
preparación de losartán.
El documento WO 03/093262 se refiere a la
preparación de losartán a partir de derivados de tetrazol protegidos
con tritilo mediante disociación del grupo protector.
La publicación de R.D. Larsen y col., Journal of
Organic Chemistry, tomo 59, 1994, páginas 6391-6394,
da a conocer un procedimiento para la preparación de losartán
mediante el acoplamiento de Suzuki de los compuestos 5 y 10
(esquema 3). El documento no da a conocer ningún procedimiento para
la preparación de un compuesto de fórmula I o losartán mediante
cloración de un compuesto de fórmula XI.
La preparación de losartán potásico, la forma
comercial habitual, a partir de losartán se ha descrito variadamente
(véanse, por ejemplo, el documento EP 324377 A, página 191, ejemplo
316, parte D y el documento WO 95/17396, página 18, ejemplo 4 y
página 24, ejemplo 9, etapa C).
Sin embargo, parece que las rutas de síntesis
anteriormente mencionadas todavía requieren mejorar para preparar
el losartán a escala industrial ya que los rendimientos totales
dejan todavía que desear.
A todas las rutas de síntesis les es común que
inicialmente se prepara un derivado de
1-H-imidazol que, a continuación,
se alquila en la posición 1. Sin embargo, en esta reacción existe la
posibilidad de que se formen dos isómeros dependiendo de cuál de
los dos átomos de nitrógeno se alquila.
Por J. Org. Chem. 1997, 62(24),
8449-8454 (véase la Tabla 1) se conoce la síntesis
específica de un derivado de imidazol alquilado en la posición 1 a
partir de una amidina N-monosustituida. Sin embargo, no se
informó de la preparación de precursores adecuados para la síntesis
de losartán.
Por este motivo, era objetivo proporcionar
nuevas rutas de síntesis y productos intermedios para la preparación
de losartán y de sus sales farmacológicamente activas.
Especialmente era objetivo de la invención proporcionar nuevas
rutas de síntesis y productos intermedios para la preparación de
losartán y de sus sales farmacológicamente activas con las que
puede prepararse el losartán en un alto rendimiento global.
Además, era objetivo de la invención
proporcionar nuevas rutas de síntesis y productos intermedios para
la preparación de losartán y de sus sales farmacológicamente
activas que pudieran prepararse con pequeño gasto de aparatos
también a escala industrial. Además, en su mayor parte deberán
usarse sustancias de uso industrial fácilmente disponibles y evitar
el uso de sustancias tóxicas o que requieran un etiquetado
especial.
Correspondientemente se hallaron los objetos
descritos al principio.
Un aspecto central de la invención es la
preparación de un compuesto de fórmula general I
en la que R^{1} significa un
resto R^{1a} o resto
R^{1b}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de R^{1a} se trata de un resto de
fórmula general II
en la que R^{2} significa un
grupo protector de
tetrazol.
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula general II, la "línea
serpenteante" simboliza el punto de unión, por ejemplo, al
compuesto según la fórmula general I.
Los grupos protectores de tetrazol adecuados en
el resto de la fórmula general II anteriormente especificada se
conocen por los documentos
EP-A-291969 y WO 03/093262 (véanse
allí los sustituyentes de triarilmetilo en el compuesto de fórmula
general (II)). Los grupos protectores de tetrazol adecuados son
especialmente trifenilmetilo o terc-butilo.
En el caso del resto R^{1b} de fórmula general
I se trata de un resto que puede unir el grupo fenileno del
compuesto de fórmula general I mediante un acoplamiento
C-C a otro grupo arilo.
En el caso del resto R^{1b} de fórmula general
I se trata especialmente de un resto que puede acoplar el grupo
fenileno del compuesto de fórmula general I mediante reacción con un
resto R^{3} complementario a éste que es constituyente de un
compuesto de fórmula general III que contiene otra unidad de
fenileno
IIIR^{3}-R^{4}
en la que R^{4} significa un
resto de fórmula general
II,
con formación de un enlace C-C
entre el grupo fenileno del compuesto de fórmula general I y el
grupo fenileno del compuesto de fórmula general III. El
acoplamiento C-C se realiza en este caso normalmente
con disociación de los restos R^{1b} y R^{3}.
El compuesto de fórmula general I se prepara
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general IV
en la que
R^{5}
- -
- para el caso en que R^{1} en la fórmula I sea un resto R^{1a}, significa un resto de fórmula general II, y
- -
- para el caso en que R^{1} en la fórmula I sea un resto R^{1b}, tiene el mismo significado que el resto R^{1b} en la fórmula
con un compuesto de fórmula general V
en la que R^{6} significa un
halógeno del grupo Cl, Br, I, preferiblemente Br, y R^{7}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
ramificado o sin ramificar, preferiblemente un grupo
isopropilo.
La reacción anteriormente descrita (reacción del
compuesto de fórmula general IV con el compuesto de fórmula general
V) se realiza preferiblemente en presencia de una base de Bronstedt,
especialmente de una base de Bronstedt débil. Las bases de
Bronstedt adecuadas son carbonatos alcalinos o hidrogenocarbonatos
alcalinos como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de
potasio o hidrogenocarbonato de sodio. Se prefiere carbonato de
potasio.
Preferiblemente, la reacción se realiza en un
sistema de 2 fases en el que una fase está formada por una solución
acuosa y la otra fase se forma a partir de una solución que
comprende un disolvente orgánico no infinitamente miscible con
agua. Ejemplos de disolventes adecuados son tolueno, cloruro de
metileno, cloroformo o mezclas de éstos.
La reacción de un compuesto de fórmula general
IV con un compuesto de fórmula general V se realiza normalmente en
una relación cuantitativa molar de 0,5 a 2 respecto a 1, referida a
las cantidades molares de compuesto de fórmula general IV respecto
a compuesto de fórmula general V.
En general, la duración de la reacción asciende
a de 0,1 a 20 horas, preferiblemente de 5 a 15 horas.
A continuación se explica más detalladamente el
resto R^{1b} que puede estar contenido tanto en compuestos de
fórmula general I como en compuestos de fórmula general IV (como
resto R^{5}):
El resto R^{1b} del compuesto de fórmula
general I o el resto R^{5} en el compuesto de fórmula general IV
es un resto que puede reaccionar con el resto R^{3} con formación
de un acoplamiento C-C. Especialmente, el resto
R^{1b} del compuesto de fórmula general 1 o el resto R^{5} en el
compuesto de fórmula general IV es un resto que puede reaccionar
con el resto R^{3} en una reacción de Suzuki, Stille o
Grignard.
Los términos "reacción de Suzuki",
"reacción de Stille" o "reacción de Grignard" son en
general conocidos para el experto y se describen, por ejemplo, en
Chem. Rev. 2002, 102(5), 1359-1470.
Conforme a la reivindicación 1, el resto
R^{1b} en el compuesto de fórmula general I o el resto R^{5} en
el compuesto de fórmula general IV tienen el siguiente
significado:
- -
- halógeno, especialmente bromo,
- -
- un resto de fórmula general VI
- en la que R^{8} y R^{9} significan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1} a C_{6} o conjuntamente un grupo alcanodiílo C_{1} a C_{6},
- -
- un resto de trialquilestaño representando preferiblemente "alquilo" un resto alquilo C_{1} a C_{12}, especialmente C_{1} a C_{6}, o
- -
- un resto de halogenuro de magnesio (II).
\vskip1.000000\baselineskip
En el resto de fórmula general VI, el resto
R^{8} y R^{9} significa preferiblemente conjuntamente
2,3-dimetilbutano-2,3-diílo.
Además, se prefiere especialmente el resto
R^{3} de la fórmula general III seleccionado del grupo que
comprende los siguientes restos:
- -
- halógeno, preferiblemente bromo,
- -
- un resto de fórmula general VI
- -
- un resto de trialquilestaño representando preferiblemente "alquilo" un resto alquilo C_{1} a C_{12}, especialmente C_{1} a C_{6}, o
- -
- un resto de halogenuro de magnesio (II), preferiblemente un resto de bromuro de magnesio (II), pero con la siguiente condición que los restos R^{1b} y el resto R^{5} por una parte y el resto R^{3} por otra parte se elijan de forma que el resto R^{1b} y el resto R^{5} por una parte y el resto R^{3} por otra parte sean restos complementarios, es decir, formen pares complementarios que pueden reaccionar entre sí de forma deseada en una reacción de acoplamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, los restos R^{1b} y R^{3} o
R^{5} y R^{3} se eligen de manera que formen pares
complementarios:
- a)
- halógeno y un resto de fórmula general VI; puesto que pueden reaccionar entre sí, por ejemplo, en una reacción de Suzuki,
- b)
- halógeno y un resto de un trialquilestaño representando preferiblemente "alquilo" un resto alquilo C_{1} a C_{12}, especialmente C_{1} a C_{6}; puesto que pueden reaccionar entre sí, por ejemplo, en una reacción de Stille, y
- c)
- halógeno y un resto de halogenuro de magnesio (II); puesto que pueden reaccionar entre sí, por ejemplo, en una reacción de Grignard.
\vskip1.000000\baselineskip
Halógeno representa preferiblemente bromo y el
resto de halogenuro de magnesio (II) representa preferiblemente un
resto de bromuro de magnesio (II).
En las reacciones de Suzuki, Stille o Grignard
que se usan en los procedimientos de preparación según la invención
se usan ventajosamente uno o varios catalizadores. Los catalizadores
pueden comprender uno o varios metales de transición, especialmente
manganeso, cromo, hierro, cobalto, níquel o paladio. Los compuestos
preferiblemente usados se seleccionan de MnCl_{2}, CrCl_{3},
FeCl_{2}, Fe(acac)_{3}, FeCl_{3},
Fe(salen)Cl,
NiCl_{2}(PPh_{3})_{2}, CoCl_{2}(dppe),
CoCl_{2}(dpph), Co(acac)_{2},
CoCl_{2}(dppb), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} o
Pd(PPh_{3})_{4}.
Los catalizadores se usan ventajosamente junto
con un activador y/o estabilizador. El activador convierte los
átomos de metal de los catalizadores en el estado de oxidación cero
y el estabilizador estabiliza los átomos de metal de los
catalizadores en el estado de oxidación cero. Ejemplos de
activadores de este tipo son cinc (preferiblemente en forma de
polvo de cinc), borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio o
compuestos orgánicos de aluminio, magnesio o litio (preferiblemente
butil-litio o DIBAH). Ejemplos de estabilizadores
de este tipo son bases de Lewis, preferiblemente fosfanos, con
especial preferencia triarilfosfanos y trialquilfosfanos,
especialmente trifenilfosfano.
En la reacción de Suzuki se usa con especial
ventaja como catalizador un catalizador de paladio como
Pd(PPh_{3})_{4}.
Se realiza preferiblemente en presencia de una base de Bronstedt débil, como un carbonato alcalino. La reacción se realiza ventajosamente en un sistema de 2 fases en el que una fase está formada por una solución acuosa y la otra fase se forma a partir de una solución que comprende un disolvente orgánico no infinitamente miscible con agua como benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno o cloroformo.
Se realiza preferiblemente en presencia de una base de Bronstedt débil, como un carbonato alcalino. La reacción se realiza ventajosamente en un sistema de 2 fases en el que una fase está formada por una solución acuosa y la otra fase se forma a partir de una solución que comprende un disolvente orgánico no infinitamente miscible con agua como benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno o cloroformo.
En la reacción de Stille se usa con especial
ventaja como catalizador un catalizador de paladio como
Pd(PPh_{3})_{4} o
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}. La reacción se realiza
preferiblemente a temperatura elevada, preferiblemente a
temperaturas entre 50ºC y el punto de ebullición del disolvente. La
reacción se realiza ventajosamente en presencia de un cocatalizador
como Cul (yoduro de cobre) u CuO (óxido de cobre). La reacción se
realiza preferiblemente en disolventes inertes como, por ejemplo,
tolueno, xileno, dimetoxietano, dimetilformamida, tetrahidrofurano
o dioxano.
En la reacción de Grignard se usa con especial
ventaja como catalizador un catalizador de paladio como
Pd(PPh_{3})_{4},
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} o NiCl_{2}(PPh_{3})_{2}. La reacción se realiza preferiblemente en disolventes apróticos polares como, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico o dioxano.
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} o NiCl_{2}(PPh_{3})_{2}. La reacción se realiza preferiblemente en disolventes apróticos polares como, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico o dioxano.
Los compuestos de fórmula general I se preparan
en general como se describe anteriormente mediante reacción de
compuestos de fórmula general (IV) con compuestos de fórmula general
(V). Dependiendo del tipo de los restos R^{1} y R^{5} se
prefieren diferentes rutas de síntesis.
En el marco de esta invención se describen más
detalladamente tres rutas de síntesis preferidas que se denominan
ruta de síntesis A, ruta de síntesis B y ruta de síntesis C.
La ruta de síntesis A describe el caso en el que
R^{5} en compuestos de fórmula general IV significa un resto de
fórmula general II. (Es decir, el resto con R^{5} en la fórmula IV
se corresponde con el resto R^{1a} en la fórmula I).
En general, la preparación del compuesto de
fórmula general IV en la que R^{5} significa un resto de fórmula
general II se realiza haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
general VII
en la que R^{10} significa un
resto de fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula general VIII
en la que R^{11} significa un
resto alquilo C_{1} a C_{12} y X- el anión de un ácido
mineral,
preferiblemente en presencia de una base de
Bronstedt.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se realiza normalmente en un
disolvente inerte adecuado, por ejemplo, un alcohol alifático como
etanol. Como base de Bronstedt es adecuada para la neutralización,
por ejemplo, una amina alifática terciaria como trietilamina.
La reacción se realiza normalmente en una
relación cuantitativa molar de 0,3 a 3 respecto a 1, referida a la
cantidad molar de compuesto de fórmula general VII en relación con
la de compuesto de fórmula general VIII. En general, la duración de
la reacción asciende a de 0,1 a 20 horas, preferiblemente de 5 a 15
horas.
La preparación del compuesto de fórmula general
VII se realiza de manera especialmente ventajosa:
- I.
- proporcionando un compuesto de fórmula general IX
- \quad
- en la que R^{12} es un resto de fórmula general II y
- II.
- preparando a partir del compuesto de fórmula general IX bajo condiciones que son habituales para una reacción de Gabriel el compuesto de fórmula general VII. Para esto, el compuesto de fórmula general IX se hace reaccionar, por ejemplo, con hidracina hidratada en solución alcohólica.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de un compuesto de fórmula
general IX se conoce, por ejemplo, por Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters 1993, 3(4), 757-760 (allí
llamado compuesto 20).
La preparación de un compuesto de fórmula
general VIII se conoce, por ejemplo, por J. Org. Chem. 1999,
64(22), 8084-8089.
La ruta de síntesis B describe el caso en el que
R^{5} en compuestos de fórmula general IV significa un átomo de
halógeno, especialmente bromo. (Es decir, el resto R^{5} en la
fórmula IV se corresponde con el resto R^{1b} en la fórmula
I).
Para la preparación de un compuesto de fórmula
general IV en la que R^{5} significa halógeno preferiblemente se
hace reaccionar un derivado de bencilamina sustituido en la posición
para con un átomo de halógeno (es decir, un compuesto que se
corresponde con la fórmula general VII) con un compuesto de fórmula
general VIII preferiblemente en presencia de una base de Bronstedt.
Lo mismo rige para las condiciones de esta reacción como para la
preparación del compuesto de fórmula general IV en la que R^{5}
significa un resto de fórmula general II.
El derivado de bencilamina sustituido en la
posición para con un átomo de halógeno se prepara de forma
especialmente sencilla en una reacción de Gabriel bajo las
condiciones habituales para la reacción de Gabriel con ftalimida de
un halogenuro de bencilo sustituido en la posición para con
un átomo de halógeno, preferiblemente con bromo, preferiblemente
bromuro de para-bromobencilo.
En la ruta de síntesis B, la reacción del
compuesto de fórmula general IV con el compuesto de fórmula general
V lleva a un compuesto de fórmula general I en la que en el caso del
resto R^{1} se trata de un resto R^{1b}.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
En una forma de realización preferida, el
compuesto obtenido de fórmula general I se convierte con un resto
R^{1b} mediante una reacción de acoplamiento C-C
anteriormente descrita en un compuesto de fórmula general I con un
resto R^{1a}.
La preparación de un compuesto de fórmula
general I con un resto R^{1a} se realiza preferiblemente haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula general I en la que R^{1b}
significa halógeno, preferiblemente bromuro, con un compuesto de
fórmula general III en la que R^{3} significa un resto de fórmula
general VI, un resto de trialquilestaño o un resto de halogenuro de
magnesio (II), bajo condiciones que son habituales para una
reacción de Suzuki, Stille o Grignard.
La ruta de síntesis C describe el caso en el que
R^{5} en compuestos de fórmula general IV significa un resto de
fórmula general VI. (Es decir, el resto R^{5} en la fórmula IV se
corresponde con el resto R^{1b} en la fórmula I).
La preparación de un compuesto de fórmula
general IV en la que R^{5} significa un resto de fórmula general
VI se realiza preferiblemente haciendo reaccionar un derivado de
bencilamina sustituido en la posición para con un resto
R^{5} de fórmula general VI con un compuesto de fórmula general
VIII, preferiblemente en presencia de una base de Bronstedt.
El derivado de bencilamina sustituido en la
posición para con un resto R^{5} de fórmula general VI se
prepara en general en una reacción de Gabriel bajo condiciones
habituales para la reacción de Gabriel con ftalimida a partir de un
halogenuro de bencilo sustituido en la posición para con un
resto R^{5} de fórmula general VI, preferiblemente con bromuro de
bencilo sustituido con un resto R^{5} de fórmula general VI.
En la ruta de síntesis C, la reacción del
compuesto de fórmula general IV con el compuesto de fórmula general
V lleva a un compuesto de fórmula general I tratándose en el caso
del resto R^{1} de un resto R^{1b}.
En una forma de realización preferida, el
compuesto obtenido de fórmula general I con un resto R^{1b} se
convierte mediante una reacción de acoplamiento C-C
anteriormente descrita en un compuesto de fórmula general I con un
resto R^{1a}.
El compuesto de fórmula general I en la que
R^{1} significa un resto de fórmula general 11 se prepara mediante
un procedimiento especialmente preferido haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula general I en la que R^{1b} significa un
resto de fórmula general VI con un compuesto de fórmula general III
en la que R^{3} significa halógeno, preferiblemente bromo, bajo
condiciones que son habituales para una reacción de Suzuki.
Para el caso en que en la fórmula general IV
R^{5} sea un trialquilestaño o resto de MgHal, entonces también
se prefiere una transcurso de la reacción como en la ruta de
síntesis C.
Otro aspecto de la invención es la preparación
de un derivado de imidazol que en un átomo de carbono del anillo de
imidazol está sustituido con cloro (derivado de imidazol A) haciendo
reaccionar un derivado de imidazol que en un átomo de carbono del
anillo de imidazol lleva un átomo de hidrógeno (derivado de imidazol
B) con CeCl_{3} y una sal alcalina de un ácido hipohaloso.
Este procedimiento de cloración sirve para la
preparación de un derivado de losartán en el que el átomo de
hidrógeno del grupo tetrazol está sustituido por un grupo protector
usándose como derivado de imidazol (B) el compuesto de fórmula
general XI.
Preferiblemente se usa CeCl_{3} y la sal
alcalina de ácido hipohaloso en cantidades estequiométricas o en
exceso. Ventajosamente, como sal alcalina de ácido hipohaloso se usa
la sal de potasio o sodio. Preferiblemente, como sal alcalina de
ácido hipohaloso se usa una sal alcalina de ácido hipocloroso.
La reacción de cloración según la invención se
realiza normalmente en un sistema de 2 fases en el que una fase
está formada por una solución acuosa y la otra fase se forma a
partir de una solución que comprende un disolvente orgánico no
infinitamente miscible con agua como cloruro de metileno, cloroformo
o tolueno.
A partir de un compuesto de fórmula general I
con un resto R^{1a}, el losartán o una de sus sales
farmacológicamente aceptables pueden prepararse fácilmente
- (a)
- preparando en una etapa (a) a partir de un compuesto de fórmula general I con un resto R^{1a} el compuesto de fórmula general XI
- \quad
- en la que R^{15} significa un resto de fórmula general II mediante reducción del grupo formilo con el que está sustituido el grupo imidazol a un grupo hidroximetilo,
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (b)
- sustituyendo en una etapa (b) el único átomo de hidrógeno que todavía queda en el grupo imidazol del compuesto preparado según la etapa (a) por cloro y
- (c)
- disociando en una etapa (c) en el compuesto preparado según la etapa (b) el grupo protector de tetrazol y dado el caso
- (d)
- preparando a partir de losartán una de sus sales farmacológicamente aceptables, por ejemplo, la sal de potasio.
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción del grupo formilo en la etapa (a)
puede realizarse de forma habitual. Preferiblemente, la reducción
del grupo formilo se realiza en la etapa (a) con borohidruro de
sodio o hidruro de litio y aluminio.
La cloración en la etapa (b) puede realizarse de
forma habitual. Preferiblemente, la etapa (b) se realiza aplicando
los procedimientos de cloración anteriormente descritos, es decir,
usando CeCl_{3}.
La etapa (c) se realiza normalmente como se
describe en el documento WO 03/093262. La disociación del grupo
protector de trifenilmetilo especialmente preferido se produce, por
ejemplo, tratando una solución del compuesto preparado según la
etapa (b) con un ácido mineral diluido, preferiblemente ácido
clorhídrico.
La preparación de una sal farmacológicamente
aceptable de losartán, por ejemplo, losartán potásico (etapa d) se
realiza, por ejemplo, como se describe en el documento EP 324377 A,
página 191, ejemplo 316, parte D y el documento WO 95/17396, página
18, ejemplo 4 y página 24, ejemplo 9, etapa C.
A continuación se explican más detalladamente
las rutas de síntesis A, B y C anteriormente descritas.
Los compuestos usados y/o formados en las rutas
de síntesis respectivas se designan con números arábigos. En este
caso, los compuestos representados en los siguientes esquemas de
fórmulas se corresponden con
- -
- 4 un compuesto de fórmula general I con un resto R^{1} de fórmula general II (es decir, en el caso de R^{1} se trata de un resto R^{1a}),
- -
- 15 y 21 compuestos de fórmula general I con un resto R^{1b}
- -
- 13, 23 compuestos de fórmula general III,
- -
- 3, 14 compuestos de fórmula general IV,
- -
- 8 un compuesto de fórmula general V,
- -
- 21 un compuesto de fórmula general IV con un resto R^{5} de fórmula general VI,
- -
- 1 un compuesto de fórmula general VII,
- -
- 2 un compuesto de fórmula general VIII, y
- -
- 9, 10 compuestos de fórmula general IX.
\vskip1.000000\baselineskip
Al mismo tiempo representan ejemplos de
realización preferidos del grupo de compuestos definidos por las
fórmulas generales respectivas.
\newpage
\global\parskip0.800000\baselineskip
Ruta de síntesis
A
Las reacciones a) a n) se realizan en general
bajo condiciones de reacción habituales, preferiblemente en
presencia de los siguientes reactivos:
a) Ftalimida
b) 13
d) CH_{3}OH
e) Base
f) 8
g) Agente de hidrogenación
h) Agente de cloración
En una forma de realización especialmente
preferida pueden usarse los siguientes reactivos y condiciones de
reacción:
a) Ftalimida, K_{2}CO_{3}/DMSO;
b) 13, Pd(PPh_{3})_{4},
Na_{2}CO_{3}, tolueno-H_{2}O, 80ºC;
c) Hidracina hidratada,
CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2};
d) CH_{3}OH/HCl;
e) NEt_{3}/EtOH;
f) 8,
K_{2}CO_{3}/CHCl_{3}-H_{2}O;
g) NaBH_{4}/CH_{3}OH;
h) CeCl_{3}.7H_{2}O,
NaClO/CH_{2}Cl_{2}-H_{2}O;
i) HCl 2 N, CH_{3}OH-THF;
j) HCl concentrado, Br_{2};
k) PPTS, isopropanol;
l) NaN_{3}, NH_{4}Cl, LiCl, DMF, 100ºC;
m) Ph_{3}CCl, Et_{3}N/CH_{2}Cl_{2};
n) BuLi, -20ºC a -5ºC, luego
B(OMe)_{3}, -20ºC hasta TA.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferida, los
compuestos 1 y 2 se hacen reaccionar sin aislamiento del compuesto
3 para dar el compuesto 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta de síntesis
B
Las reacciones a) a k) se realizan en general
bajo condiciones de reacción habituales, preferiblemente en
presencia de los siguientes reactivos:
\global\parskip1.000000\baselineskip
a) Ftalimida
c) CH_{3}OH
d) Base
e) 8
f) 13
g) Agente de hidrogenación
h) Agente de cloración
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización especialmente
preferida pueden usarse los siguientes reactivos y condiciones de
reacción:
a) Ftalimida, K_{2}CO_{3}/DMSO;
b) Hidracina hidratada,
CH_{3}CH_{2}OH/H_{2}O;
c) CH_{3}OH/HCl;
d) NEt_{3}/EtOH;
e) 8, K_{2}CO_{3}
CHCl_{3}-H_{2}O;
f) 13, Pd(PPh_{3})_{4},
Na_{2}CO_{3}, tolueno-H_{2}O, 80ºC;
g) NaBH_{4}/CH_{3}OH;
h) CeCl_{3},7H_{2}O,
NaClO/CH_{2}Cl_{2}-H_{2}O;
i) HCl 2 N, CH_{3}OH-THF;
j) HCl concentrado, Br_{2};
k) PPTS, isopropanol;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Ruta de síntesis
C
Las reacciones a) a o) se realizan en general
bajo condiciones de reacción habituales, preferiblemente en
presencia de los siguientes reactivos:
d) Ftalimida
e) CH_{3}OH
g) 2, Base, luego 8
h) 13
i) Agente de hidrogenación
j) Agente de cloración
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización especialmente
preferida pueden usarse los siguientes reactivos y condiciones de
reacción:
a) Mg, I_{2}, THF, reflujo 1 h, luego -78ºC,
B(OMe)_{3};
b) Pinacol, ciclohexano, reflujo para eliminar
el agua;
c) NBS, ciclohexano, reflujo;
d) Ftalimida, K_{2}CO_{3}/acetona,
reflujo;
e) CH_{3}OH/HCl;
f) Hidracina hidratada, CH_{3}CH_{2}OH,
reflujo;
g) 2, NEt_{3}/CH_{3}OH, luego
K_{2}CO_{3}, 8;
h) 13, Pd(PPh_{3})_{4},
K_{2}CO_{3}, tolueno-H_{2}O, 80ºC;
i) NaBH_{4}/CH_{3}OH_{;}
j) CeCl_{3}.7H_{2}O,
NaClO/CH_{2}Cl_{2}-H_{2}O;
k) HCl 2 N, CH_{3}OH-THF;
l) HCl concentrado, Br_{2};
m) PPTS, isopropanol;
n) NaN_{3}, NH_{4}Cl, LiCl, DMF, 100ºC;
o) Ph_{3}CCl, Et_{3}N/CH_{2}Cl_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
En la parte experimental se describe más
detalladamente la preparación de los compuestos producidos en las
rutas de síntesis A, B o C.
Todos los disolventes secantes
(CH_{2}Cl_{2}, THF, Et_{2}O, benceno, tolueno, DMF, MeCN) se
secaron según procedimientos convencionales, es decir, mediante
eliminación de agua y oxígeno y destilación antes de uso. Las
reacciones se realizaron, en la medida en que fuera necesario, en
una atmósfera de gas inerte (N_{2} o Ar) y se supervisaron con
ayuda de CCF. Los disolventes para las extracciones fueron, por
ejemplo, éter dietílico, acetato de etilo o cloroformo. Los
extractos se secaron, siempre y cuando no se especifique otra cosa,
por ejemplo, con MgSO_{4} anhidro. Los productos de reacción se
purificaron, en la medida en que fuera necesario, por ejemplo, con
ayuda de cromatografía de columna usando, por ejemplo, éter de
petróleo (60-90ºC)/acetato de etilo y
cloroformo/metanol como eluyente. Si se usaron placas del tipo
GF_{254} para la CCF, como agente de detección se usó yodo o una
solución etanólica de ácido molibdofosfórico. El gel de sílice para
la cromatografía (granulación de 200 - 300) y CCF (GF_{254}) fue
preparado por Qingdao Sea Chemical Factory y Yantan
Chemical Factory. Todos los disolventes y reactivos eran de
pureza analítica o química. Los puntos de fusión se determinaron
con un medidor de micropuntos de fusión
XT_{4}-100x ("micro-melting
point tester"). Los espectrómetros NicolAVATAR 360
FT-IR y NicolNEXUS 670 FT-IR se
usaron para registrar espectros de infrarrojo con pastillas de KBr
o películas de PE. Los espectrómetros Mercury-300
(Varian) y AM-400 (Bruker) se usaron para las
mediciones de RMN con SiMe_{4} como patrón interno y CDCl_{3}
como disolvente, siempre y cuando no se anote lo contrario. Los
LRMS se determinaron con un espectrómetro de masas
HP-5988 usando EI a 70eV, siempre y cuando no se
especifique otra cosa. Los HRMS se midieron con un espectrómetro de
masas Bruker Daltonics APEX II 47e FT-ICR.
Preparación del compuesto
9
Se disolvió ftalimida (11 g, 75,6 mmol) en 80 ml
de DMSO bajo atmósfera de gas protector argón. Después de la
adición de K_{2}CO_{3} (20 g, 144 mmol), la mezcla de reacción
se calentó 2 h hasta 120ºC. A continuación, la mezcla de reacción
se calentó hasta aproximadamente 50ºC y se añadió bromuro de
p-bromobencilo (18 g, 72 mmol). Después de otras 10
h de agitación se añadieron 100 ml de H_{2}O. El precipitado
incoloro se separó por filtración, se lavó y se secó, lo que dio el
compuesto 9 (18,6 g). El rendimiento ascendió al 82%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 4,77
(s, 2H, NCH_{2}), 7,29 (d, J=8,4 Hz, 2H, ArH), 7,41 (d,
J=8,4 Hz, 2H, ArH), 7,67-7,70 (m, 2H, ArH),
7,80-7,83 (m, 2H, ArH); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75
MHz): \delta 40,9, 121,8, 123,3 (2C), 130,3 (2C), 131,7 (2C),
131,9 (2C), 134,0 (2C), 135,2, 167,8 (2C); MS (FAB): M^{+} = 315,
hallado: 316 (M^{+}+1), 318 (M^{+}+3); IR (película, cm^{-1})
v_{máx} = 3460, 3100, 3045, 2938, 1771, 1702, 1612, 1486,
1464, 1430, 1399, 1332, 1298, 1173, 1077, 1010, 957, 935, 845, 796,
731, 713, 528.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
10
El compuesto 9 (1,45 g, 4,6 mmol), el compuesto
13 (3,4 g, 1,2 equivalentes) y Na_{2}CO_{3} (1,46 g, 3
equivalentes) se disolvieron en una mezcla de 20 ml de
tolueno/H_{2}O (7:3). A continuación, el sistema se aclaró 3
veces con argón y se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (266
mg, 0,05 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó 13 h hasta
80ºC y a continuación se extrajo con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se concentraron y el sólido se purificó mediante
cromatografía de columna, lo que dio el compuesto 10 como un sólido
blanco (2,43 g). El rendimiento ascendió al 86%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 4,73
(s, 2H), 6,87-6,90 (m, 6H), 7,06 (d, J=8,1
Hz, 2H), 7,18-7,33 (m, 12H),
7,42-7,46 (m, 2H), 7,67-7,70 (m,
2H), 7,82-7,84 (m, 2H), 7,92-7,95
(m, 1 H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz): \delta 41,2, 82,8,
123,3, 126,2, 127,6, 128,2, 129,5, 129,8, 130,2, 130,7, 132,1,
133,9, 134,8, 140,7, 141,2, 141,7, 163,9, 167,9; MS (FAB): M^{+}
= 623, hallado: 662 (M^{+}+ K), IR (película, cm^{-1})
v_{máx} = 3467, 3061, 3032, 2249, 1770, 1714, 1603, 1492,
1469, 1446, 1429, 1393, 1349, 1187, 1159, 1087, 1031, 1004, 937,
909, 880, 733, 700, 633, 406.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
1
El compuesto 10 (37,3 g, 60 mmol) se disolvió en
una mezcla de 200 ml de metanol y 300 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se
añadió hidracina hidratada (600 mmol, 10 equivalentes) y la mezcla
de reacción se agitó 10 h a temperatura ambiente. A continuación se
filtró y el filtrado se diluyó con CHCl_{3} y se lavó con agua. La
fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, lo que dio
el compuesto 1 como un sólido amarillento (23,7 g). El rendimiento
ascendió al 80%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,80
(s, 2H), 4,52 (s. a., 2H), 6,89-6,92 (m, 6H),
7,04-7,14 (m, 4H), 7,24-7,31 (m,
10H), 7,43 (s. a., 2H), 7,90-7,93 (m, 1 H); MS
(FAB): M^{+} = 493, hallado: 494 (M^{+} + 1), 516 (M^{+} +
Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
2
Se introdujo gas HCl en una solución de 8,3 g
(100 mmol) de valeronitrilo en 8 ml de metanol con enfriamiento en
baño con hielo. En este caso, la temperatura siempre se mantuvo por
debajo de 10ºC. Después de 2 h, la reacción se finalizó y se obtuvo
el compuesto 2 como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 0,84
(t, J=7,2 Hz, 3H, CH_{3}), 1,26-1,34 (m,
2H, CH_{2}), 1,57-1,67 (m, 2H, CH_{2}), 2,68
(t, J=7,5 Hz, 2H, CH_{2}), 4,19 (s, 3H, OMe), 7,43 (s, 1H,
NH), 11,12 (s. a., 1 H, HCl), RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz):
\delta 13,2, 21,7, 27,3, 32,5, 60,4, 180,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
8
Se añadió gota a gota HCl concentrado (3,6 ml) a
una mezcla de 1,1,3,3-tetrametoxipropano (6,5 g, 40
mmol) y agua (64 ml). La mezcla de reacción se homogeneizó mediante
agitación, se enfrió hasta 0ºC y se mezcló gota a gota con bromo
(2,1 ml, 40 mmol). Se agitó otros 10 min y a continuación se eliminó
una gran parte del agua a vacío a por debajo de 70ºC. Después de
enfriar de nuevo hasta 0ºC, se filtró. El sólido así obtenido se
secó y a continuación se disolvió en una mezcla de 65 ml de
ciclohexano y 10 ml de isopropanol y se añadió una cantidad
catalítica de PPTS. La mezcla de reacción se calentó 90 min a
reflujo y el agua formada se separó. Los disolventes restantes se
eliminaron a vacío. El compuesto 8 permaneció como un aceite
amarillo. La pureza fue superior al 95%, de manera que el compuesto
8 puede usarse directamente sin más purificación. El rendimiento
ascendió al 65%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,38
(d, J=6 Hz, 6H, 2CH_{3}), 4,45-4,50 (m, 1H,
CH), 7,70 (s, 1 H, CH=), 9,07 (s, 1 H, CHO); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}, 75 MHz): \delta 22,3 (2C), 80,6, 105,1, 166,2,
184,0; EM (EI) m/z (%):194 (M+, 5), 192 (M^{+}, 5),
166 (2), 152 (95), 150 (100), 121 (13), 93 (16), 71 (30), 43
(59).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
3
El compuesto 2 (6,4 g, 40 mmol) se disolvió en
75 ml de etanol absoluto y 20 ml de NEt_{3}. Luego se añadió el
compuesto 1 (10 g, 20 mmol) a 10ºC y la mezcla de reacción se agitó
5 h, lo que dio una solución que se agitó otras 8 h a temperatura
ambiente. A continuación se diluyó con cloroformo y se lavó con
agua. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró a una
temperatura inferior a 45ºC. El compuesto 3 se obtuvo como un
aceite. El rendimiento ascendió al 80%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta
0,67-0,80, (m, 3H, CH_{3}),
1,09-1,24 (m, 2H, CH_{2}), 1,58 (s. a., 2H,
CH_{2}), 2,51 (s. a., 2H, CH_{2}), 4, 53 (s. a., 2H, NCH_{2}),
6,89-7,08 (m, 8H, ArH), 7,21-7,44
(m, 14H, ArH), 7,87 (d, J=3,9 Hz, 1H, ArH); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}, 75 MHz): \delta 13,3, 21,6, 28,0, 32,3, 45,4, 82,9,
125,5, 126,0, 127,5, 128,2, 129,2, 129,8, 133,3, 140,3, 140,7,
141,0, 163,9, 167,7; MS (FAB): M^{+}= 576, hallado: 577 (M^{+}
+ 1), IR (película, cm^{-1}) v_{máx} = 3222, 3057, 3030,
2962, 2933, 2210, 1677, 1636, 1531, 1493, 1449, 1190, 1004, 910,
732, 700, 639.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
4
El compuesto 3 (8 g, 13,9 mmol) se disolvió en
60 ml de cloroformo y 7,5 ml de agua. Después de la adición de
K_{2}CO_{3} (2,69 g, 19,5 mmol) y el compuesto 8 (3,73 g, 19,5
mmol), la mezcla de reacción se agitó 12 h a temperatura ambiente.
A continuación se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se
concentró. El producto bruto así obtenido se purificó mediante
cromatografía de columna, lo que dio el compuesto 4 como un sólido
blanco (3,67 g). El rendimiento ascendió al 42%.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 2 (4,5 g, 1,5 equivalentes, 30
mmol) se disolvió en una mezcla de 50 ml de etanol absoluto y
NEt_{3} (8,3 ml, 3 equivalentes) a 0ºC y se añadió el compuesto 1
(10 g, 1 equivalente, 20 mmol). La mezcla de reacción se agitó
aproximadamente 5 h para obtener una solución transparente y otras
16 h a temperatura ambiente. A continuación se añadieron
K_{2}CO_{3} (4,14 g, 30 mmol, 1,5 equivalentes) y el compuesto 8
(4,6 g, 1,2 equivalentes, 24 mmol) y se agitó otras 12 h a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con
CHCl_{3} y la fase orgánica se concentró. El sólido obtenido se
purificó mediante cromatografía de columna, lo que dio el compuesto
4 como un sólido
blanco.
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 1 (563 g) se disolvió en una mezcla
de 3,6 l de etanol absoluto y 1,2 l de trietilamina. La mezcla de
reacción se enfrió hasta 0ºC y el compuesto 2 (350 g) se añadió
lentamente. Se agitó 1 h a 0ºC y a continuación la mezcla de
reacción se diluyó con cloroformo y agua. La fase orgánica se separó
y la fase acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo. A las fases
orgánicas reunidas se añadieron a temperatura ambiente
K_{2}CO_{3} (180 g), 560 ml de agua y 330 g del compuesto 8. A
continuación se agitó durante la noche a temperatura ambiente y la
mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y agua. La fase orgánica
se separó y la acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo. Las fases
orgánicas reunidas se secaron mediante MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron. El residuo así obtenido se recristalizó en acetato de
etilo, lo que dio el compuesto 4 (530 g). El rendimiento ascendió
al 74%
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 15 (1,47 g, 4,6 mmol), el compuesto
13 (3,4 g, 1,2 equivalentes) y Na_{2}CO_{3} (1,46 g, 3
equivalentes) se disolvieron en 20 ml de una mezcla de tolueno y
agua (7:3). A continuación, el sistema se aclaró 3 veces con argón
y se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (266 mg, 0,05
equivalentes). La mezcla de reacción se calentó 10 h hasta 80ºC y a
continuación se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía de
columna, lo que dio el compuesto 4 como un sólido (2,1 g). El
rendimiento ascendió al 74%.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 21 (40 mg, 0,11 mmol), el compuesto
23 (151 mg, 0,33 mmol) y K_{2}CO_{3} (45 mg, 0,33 mmol) se
disolvieron en 3 ml de una mezcla de tolueno y agua (7:3). A
continuación, el sistema se aclaró 3 veces con argón y se añadió
Pd(PPh_{3})_{4} (6 mg, 0,05 equivalentes). La
mezcla de reacción se calentó 10 h hasta 80ºC y a continuación se
extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se concentraron y
el residuo se purificó mediante cromatografía de columna, lo que
dio el compuesto 4 como un sólido (48 mg). El rendimiento ascendió
al 72%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz,): \delta
0,86 (t, J= 7,2 Hz, 3H, CH_{3}), 1,25-1,32
(m, 2H, CH_{2}), 1,64-1,68 (m, 2H, CH_{2}),
2,55 (t, J= 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 5,48 (s, 2H, NCH_{2}),
6,82 (d, J= 8,4 Hz, 2H, ArH), 6,91-6,93 (m,
6H, ArH), 7,09 (d, J= 8,4 Hz, 2H, ArH),
7,23-7,27 (m, 6H, ArH), 7,31-7,35
(m, 4H, ArH), 7,41-7,49 (m, 2H, ArH), 7,78 (s, 1H,
CH=), 7,91 (dd, J= 1,2 Hz, 7,2 Hz, ArH), 9,64 (s, 1H, CHO);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz,): \delta 13,7, 22,3, 26,4,
29,2, 47,8, 82,8, 125,9, 126,2, 127,6, 127,8, 127,9, 128,2, 129,7,
129,9, 130,1, 130,2, 130,7, 131,3, 134,7, 140,7, 141,2, 141,4,
143,6, 156,7, 163,8, 178,5; MS (FAB): M^{+}= 628, hallado: 629
(M^{+} +1), 651 (M^{+} + Na); IR (película, cm^{-1})
v_{máx} = 3060, 3031, 2959, 2932, 2868, 1670, 1619, 1597,
1532, 1466, 1446, 1187, 1160, 1030, 1003, 909, 880, 824, 762, 733,
701,640.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
5
El compuesto 4 (6,3 g, 10 mmol) se suspendió en
30 ml de metanol y se añadieron 3 ml de CHCl_{3} para la solución
completa. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se
añadió NaBH_{4} (760 mg, 20 mmol). Después de 1 h de agitación,
la mezcla se extrajo con CHCl_{3}. La fase orgánica se concentró,
lo que dio el compuesto 5 (6 g) como un aceite. El rendimiento
ascendió al 95%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 0,85
(t, J= 7,5 Hz, 3H, CH_{3}), 1,27-1,32 (m,
2H, CH_{2}),1,61-1,66 (m, 2H, CH_{2}), 2,50 (t,
J= 7,5 Hz, 2H, CH_{2}), 4,32 (s, 2H, CH_{2}OH), 5,12 (s,
2H, NCH_{2}), 6,74 (d, J= 8,1 Hz, 2H, ArH), 6,84 (s, 1 H,
CH=), 6,93 (d, J= 7,2 Hz, 6H, ArH), 7,08 (d, J= 8,1 Hz, 2H,
ArH), 7,23-7,36 (m, 10H, ArH),
7,44-7,48 (m, 2H, ArH), 7,90-7,93
(m, 1H, ArH); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz): \delta 13,7,
22,3, 26,7, 29,7, 46,3, 54,4, 82,8, 125,2, 126,2, 126,6, 127,6,
128,2, 129,7, 130,2, 130,7, 131,0, 135,3, 140,5, 141,2, 141,4,
150,1, 163,9; MS (FAB): M+= 630, hallado: 631 (M^{+} +1), 653
(M^{+} + Na); IR (película, cm^{-1}) v_{máx} = 3060,
2956, 2927, 2865, 1493, 1464, 1448, 1355, 1272, 1189, 1153, 1026,
906, 880, 822, 753, 699, 636.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
6
El compuesto 5 (6,3 g, 10 mmol) se disolvió en
una mezcla de disolventes de 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y agua
(1:1). Después de la adición de CeCl_{3}.7H_{2}O (7,44 g, 20
mmol) y otros 2 minutos de agitación, se añadió gota a gota una
solución acuosa al 10% de NaClO (37 ml). A continuación se agitó
otros 10 min y se mezcló con una solución acuosa saturada de
Na_{2}SO_{3}. La mezcla de reacción se extrajo con CHCl_{3},
las fases orgánicas se concentraron y el sólido obtenido se purificó
mediante cromatografía de columna, lo que dio el compuesto 6 (4,65
g). El rendimiento ascendió al 70%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 0,86
(t, J= 7,2 Hz, 3H, CH_{3}), 1,23-1,33 (m,
2H, CH_{2}), 1,58-1,69 (m, 2H, CH_{2}), 2,49
(t, J= 7,8 Hz, 2H, CH_{2}), 3,30 (s. a., 1 H, OH), 4,32 (s,
2H, CH_{2}OH), 5,14 (s, 2H, NCH_{2}), 6,78 (d, J= 7,8
Hz, 2H, ArH), 6,94 (d, J= 7,5 Hz, 6H, ArH), 7,12 (d,
J= 7,8 Hz, 2H, ArH), 7,23-7,37 (m, 10H,
ArH), 7,43-7,51 (m, 2H, ArH),
7,94-7,97 (m, 1H, ArH); RMN ^{13}C (CDCl_{3},
75 MHz): \delta 13,6, 22,3, 26,5, 29,5, 47,0, 52,7, 82,8, 124,9,
125,2, 126,1, 126,8, 127,5, 128,2, 129,7, 130,1, 130,6, 134,5,
140,7, 141,1, 141,2, 148,3, 163,8; MS (FAB): M^{+}= 664, hallado:
665 (M^{+} +1), 687 (M^{+} + Na); IR (película, cm^{-1})
v_{máx} = 3184, 3061, 2958, 2931, 2869, 2244, 1577, 1492,
1466, 1447, 1356, 1255, 1189, 1160, 1078, 1028, 1005, 909, 881, 756,
733, 701, 640.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
7
El compuesto 6 (6,64 g, 10 mmol) se disolvió en
20 ml de THF y se mezcló con 20 ml de HCl 2 N. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente 4 h, a continuación se
diluyó con CHCl_{3}, se lavó con agua y se secó. Las fases
orgánicas se concentraron y el sólido obtenido se purificó mediante
cromatografía de columna, lo que dio el compuesto 7 (3,8 g). El
rendimiento ascendió al 90%.
RMN ^{1}H (d-DMSO, 300 MHz):
\delta 0,78 (t, J= 7,2 Hz, 3H, CH_{3}),
1,18-1,25 (m, 2H, CH_{2}),
1,41-1,46 (m, 2H, CH_{2}), 2,44 (t, J= 7,5
Hz, 2H, CH_{2}), 4,32 (s, 2H, CH_{2}OH), 5,23 (s, 2H,
NCH_{2}), 7,01 (d, J= 8,1 Hz, 2H, ArH), 7,07 (d, J=
8,1 Hz, 2H, ArH), 7,49-7,58 (m, 2H, ArH),
7,63-7,65 (m, 2H, ArH); RMN ^{13}C
(d-DMSO, 75 MHz): \delta 13,5, 21,5, 25,7, 28,9,
46,4, 51,3, 123,5, 125,2, 125,6, 126,2 (2C), 127,7, 129,1 (2C),
130,5 (2C), 131,0, 136,1, 138,4, 141,0, 147,3, 155,0; MS (FAB):
M^{+}=422, hallado: 423 (M^{+}+1), 445 (M^{+} + Na); IR
(película, cm-^{1}) v_{máx}= 3351, 2959,
2932, 2870, 1936, 1709, 1575, 1464, 1422, 1361, 1257, 1226, 1078,
1007, 824, 758.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
11
El compuesto 9 (9,5 g, 30 mmol) se disolvió en
una mezcla de 100 ml de etanol y 30 ml de agua. A continuación se
añadió hidracina hidratada (9 ml) y se calentó a reflujo. Después de
aproximadamente una hora precipitó un sólido blanco y después de
otras 9 h de agitación a reflujo se enfrió hasta temperatura
ambiente. Se añadió una solución de NaOH (4,88 M, 100 ml) y la
mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica
se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, lo que dio el compuesto 11
(5 g). El rendimiento ascendió al 90%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,36
(s, 2H, NH_{2}), 3,75 (s, 2H, NCH_{2}), 7,12 (d, J=8,1
Hz, 2H, ArH), 7,38 (d, J=8,1 Hz, 2H, ArH); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}, 75 MHz): \delta 45,5, 120,2, 128,6 (2C), 131,2 (2C),
142,0; IR (película, cm^{-1}) v_{máx} = 3380, 2924, 2854,
2645, 2210, 1653, 1562, 1529, 1481, 1441, 1410, 1380, 1332, 1072,
1007, 905, 812, 789, 645, 618.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
15
El compuesto 2 (6,8 g, 1,5 equivalentes, 45
mmol) se disolvió en una mezcla de 60 ml de etanol absoluto y
NEt_{3} (12,5 ml, 3 equivalentes) a 0ºC y a continuación se añadió
el compuesto 11 (5,6 g, 1 equivalente, 30 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente 10 h y luego se mezcló con
K_{2}CO_{3} (6,2 g, 45 mmol, 1,5 equivalentes) y el compuesto 8
(6,9 g, 1,3 equivalentes, 36 mmol) y se agitó otras 12 h a
temperatura ambiente. A continuación se extrajo con CHCl_{3}, las
fases orgánicas se concentraron y el residuo se purificó mediante
cromatografía de columna, lo que dio el compuesto 15 (3,74 g). El
rendimiento ascendió al 39%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 0,88
(t, J= 7,2 Hz, 3H, CH_{3}), 1,31-1,38 (m,
2H, CH_{2}),1,63-1,71 (m, 2H, CH_{2}), 2,63 (t,
J= 8,1 Hz, 2H, CH_{2}), 5,50 (s, 2H, NCH_{2}), 6,88 (d,
J= 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,42 (d, J= 8,4 Hz, 2H, ArH),
7,77 (s, 1 H, CH=), 9,64 (s, 1H, CHO); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75
MHz): \delta 13,6, 22,4, 26,4, 29,3, 47,5, 121,7, 128,0 (2C),
131,2, 131,9 (2C), 135,2, 143,7, 156,6, 178,7; MS (FAB): M^{+} =
320, hallado: 321 (M^{+}+1), 323 (M^{+} + 3); IR (película,
cm^{-1}) v_{máx}= 2958, 2932, 2868, 1671, 1533, 1485,
1463, 1407, 1373, 1161, 1072, 1011, 813, 769, 648.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
16
Una solución de p-bromotolueno
(17 g, 100 mmol) en 100 ml de THF seco se añadió gota a gota a una
mezcla de polvo de magnesio (3,6 g, 150 mmol), yodo (200 mg) y 4
gotas de 1,2-dibromoetano en el plazo de una hora.
A continuación se calentó una hora a reflujo y luego se enfrió hasta
-78ºC y se añadió borato de trimetilo (10,3 g 10 mmol). La mezcla
de reacción se agitó otras 2 h y a continuación se extinguió
mediante la adición de agua. Después de la extracción con acetato
de etilo, la fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró.
El residuo se purificó mediante cromatografía de columna, lo que
dio el compuesto 16 (10,2 g) como cristales incoloros. El
rendimiento ascendió al 75%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 2,41
(s, 3H, CH_{3}), 7,28 (d, J= 7,5 Hz, 2H, ArH), 8,09 (d,
J= 7,5 Hz, 2H, ArH); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz):
\delta 21,9, 128,8 (2C), 135,7 (3C), 142,9; EM (EI):
m/z (%): 354 (M^{+}, 100), 262 (19), 193 (17), 145
(18), 119 (36), 91 (39), 43 (47); IR (película, cm^{-1})
v_{máx} = 3045, 3022, 2918, 1920, 1613, 1517, 1406, 1367,
1347, 1307, 1179, 1109, 1081, 818, 736, 685, 528, 477.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
17
Se disolvieron ácido bórico trimerizado 16 (5 g,
14,1 mmol), pinacol hexahidratado (11,5 g, 50,8 mmol) en 100 ml de
ciclohexano y la solución se calentó 10 h a reflujo para eliminar el
agua. A continuación, el ciclohexano se separó por destilación a
presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de
columna, lo que dio el compuesto 17 (7,8 g) como un aceite. El
rendimiento ascendió al 84%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,37
(s, 12H, 4CH_{3}), 2,40 (s, 3H, CH_{3}), 7,22 (d, J= 7,5
Hz, 2H, Ar), 7,75 (d, J= 7,5 Hz, 2H, Ar); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}, 75 MHz): \delta 21,7, 24,8 (4C), 83,5 (2C), 128,5
(2C), 134,8 (3C), 141,3; EM (EI): m/z (%): 218
(M^{+}, 23), 203 (33), 132 (52), 119 (100), 91 (22), 43 (58); IR
(película,- cm^{-1}) v_{máx} = 3046, 2979, 2928, 1613,
1519, 1448, 1398, 1361, 1320, 1268, 1214, 1146, 1089, 1023, 962,
859, 816, 726, 656.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
18
El compuesto 17 (5 g, 22,9 mmol), NBS (5,3 g,
29,8 mmol) y AIBN (200 mg) se disolvieron en 40 ml de ciclohexano y
la solución se calentó 5,5 h a reflujo. A continuación se filtró a
presión reducida y el filtrado se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía de columna, lo que dio el compuesto 17 (5,86
g) como un aceite. El rendimiento ascendió al 86%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,35
(s, 12H, 4CH_{3}), 4,45 (s, 2H, CH_{2}), 7,40 (d, J= 7,2
Hz, 2H, ArH), 7,81 (d, J= 7,2 Hz, 2H, ArH); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}, 75 MHz): \delta 24,8 (4C), 33,2, 83,8 (2C),
125,6,128,2 (2C), 135,2 (2C), 140,6; EM (EI): m/z (%):
297 (M^{+}+ 1, 5), 295 (M^{+}- 1, 5), 281 (3), 283 (3), 217
(100), 197 (15), 131 (13), 117 (50), 91 (12), 43 (39); IR (película,
cm^{-1}) v_{máx} = 3044, 2974, 2919, 1937, 1609, 1512,
1396, 1356, 1320, 1269, 1217, 1143, 1085, 1017, 960, 845, 784, 655,
602.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
19
El compuesto 18 (16 g, 53,9 mmol), ftalimida
(10,3 g, 72 mmol) y K_{2}CO_{3} (9,7 g, 72 mmol) se calentaron
en 60 ml de acetona seca 12 h a reflujo. A continuación, la acetona
se separó por destilación a presión reducida y se añadieron 100 ml
de agua para disolver las sales inorgánicas. La mezcla de reacción
se filtró a presión reducida, se lavó con agua y se secó, lo que
dio el compuesto 19 (17,6 g) como un sólido blanco. El rendimiento
ascendió al 90%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,31
(s, 12H, 4CH_{3}), 4,85 (s, 2H, CH_{2}), 7,42 (d, J= 6,6
Hz, 2H, ArH), 7,67-7,70 (m, 2H, ArH), 7,76 (d,
J= 6,6 Hz, 2H, ArH), 7,81-7,84 (m, 2H, ArH);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz): \delta 24,8 (4C), 41,6, 83,7
(2C), 123,3 (2C), 127,8 (2C), 132,1, 133,9 (2C), 135,1 (3C), 139,3
(2C), 167,9 (2C); EM (EI): m/z (%): 363 (M^{+},
100), 348 (17), 264 (37), 217 (34), 160 (31), 130 (29), 117 (92),
91 (16), 76 (36), 43 (78); IR (película, cm^{-1}) v_{máx}
= 2989, 2941, 1772, 1718, 1610, 1429, 1393, 1358, 1342, 1141, 1087,
1020, 962, 938, 856, 786, 718, 659.
\newpage
Preparación del compuesto
21
El compuesto 19 (2,5 g, 6,9 mmol) e hidracina
hidratada (0,47 ml, 80%, 7 mmol) se disolvieron a temperatura
ambiente en 30 ml de metanol y la mezcla se calentó a reflujo.
Después de 12 h se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a
presión reducida. El sólido blanco se desechó y el filtrado se
concentró a sequedad. En este caso, el agua se eliminó mediante
benceno seco bajo atmósfera de gas protector. Luego se añadieron
NEt_{3} (2,9 ml), metanol seco (10 ml) y el compuesto 2 (2,1 g, 14
mmol) y la mezcla de reacción se agitó 10 h a temperatura ambiente.
A continuación se añadieron K_{2}CO_{3} (952 mg, 7 mmol) y el
compuesto 8 (1,6 g, 8,3 mmol) y se agitó otras 10 h a temperatura
ambiente. Después se añadió algo de agua a la mezcla de reacción y
se extrajo con CHCl_{3}. Se lavó con agua y la fase orgánica se
separó, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía de columna, lo que dio el compuesto 21 (85 mg) como un
aceite. El rendimiento ascendió al 4%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 0,88
(t, J= 7,5 Hz, 3H, CH_{3}), 1,25-1,38 (m,
14H, CH_{2} y 4CH_{3}), 1,63-1,73 (m, 2H,
CH_{2}), 2,62 (t, J= 7,5 Hz, 2H, CH_{2}), 5,59 (s, 2H,
arCH_{2}), 6,99 (d, J= 7,8 Hz, 2H, ArH), 7,73 (d,
J= 7,8 Hz, 2H, ArH), 7,78 (s, 1 H, NCH=), 9,66 (s, 1 H, CHO);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz): \delta 13,7, 22,4,
24,8(4C), 26,5, 29,3, 48,2, 83,9(2C),
125,5(2C), 131,4, 135,3 (3C), 139,2, 143,6, 156,8, 178,7; MS
(FAB): M^{+}= 368, hallado: 369 (M^{+}+ 1); IR (película,
cm^{-1}) v_{máx} = 3044, 2975, 2933, 2870, 1671, 1614,
1533, 1464, 1405, 1362, 1326, 1270, 1160, 1145, 1089, 1021, 963,
858, 821, 793, 721, 654.
Preparación de los compuestos 22 y
23
Una suspensión de o-bromobenzonitrilo
(9,1 g, 50 mmol), NH_{4}Cl (3,5 g, 65 mmol), NaN_{3} (4,3 g, 65
mmol) y LiCl en 80 ml de DMF se calentó hasta 100ºC y se agitó 12 h.
Una gran parte del disolvente se separó por destilación a 120ºC a
presión reducida. El residuo se alcalinizó mediante una solución
acuosa al 10% de NaOH hasta un valor de pH de 12. La mezcla de
reacción se extrajo con acetato de etilo y la fase inorgánica se
acidificó con HCl concentrado hasta un valor de pH de 2,
precipitando un sólido blanco. Éste se separó por filtración a
presión reducida mediante un embudo Büchner, se lavó con agua y se
secó, lo que dio el compuesto 22 (10 g, rendimiento 90%).
El compuesto 22 se disolvió en 30 ml de
CH_{2}Cl_{2}, la mezcla se enfrió hasta 0ºC en un baño de agua
con hielo y se añadió NEt_{3} (8 ml). A continuación se añadió
Ph_{3}CCl (13,2 g, 47 mmol) en 3 partes en el plazo de 10 min y
la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Después
de 3 h de agitación se filtró a presión reducida con un embudo
Büchner, se lavó con agua y se secó, lo que dio el compuesto 23
(18,9 g). El rendimiento ascendió al 90%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta
7,18-7,36 (m, 17H, ArH), 7,66 (d, J= 7,8 Hz,
1H, ArH), 7,88 (d, J= 7,8 Hz, 1H, ArH); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}, 75 MHz): \delta 83,3,122,2, 127,3,127,7, 128,3,
128,7, 130,3, 131,1, 131,6, 133,9, 141,2, 162,9.
Preparación del compuesto
12
Se disolvieron benzonitrilo (10,3 g, 100 mmol),
NH_{4}Cl (6,9 g, 1,3 eq), NaN_{3} (8,5 g, 1,3 eq) y LiCl (300
mg) en 100 ml de DMF y la mezcla de reacción se agitó 12 h a 100ºC.
A continuación se eliminó una gran parte del disolvente a presión
reducida. El residuo se alcalinizó con NaOH acuoso al 10% hasta un
valor de pH de pH 12. Después de la extracción con acetato de
etilo, la fase acuosa se separó y se acidificó con ácido
clorhídrico concentrado hasta pH 2. El precipitado se separó por
filtración con un embudo Büchner, se lavó con agua y se secó, lo
que dio 5-feniltetrazol (13,5 g, punto de fusión 208
- 209ºC). El rendimiento ascendió al 96%.
RMN ^{1}H (d-DMSO, 300 MHz) \delta
7,55-7,57 (3H, m), 8,01-8,03 (2H,
m); RMN ^{13}C (d-DMSO, 75 MHz) \delta 129,5, 132,4,
134,8, 136,7, 160,7; EM (EI) m/z (%): 146 (M+, 42),
118 (100), 103 (17), 91 (46), 77 (32), 63 (48); IR (película,
cm-^{1}) v_{máx} =
3055,2982,2837,2607,2545,1607,1562,1485,11463, 1409,1163,1056,1013,
725, 703, 686.
El 5-feniltetrazol (6,6 g, 45
mmol) se disolvió en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se mezcló con
NEt_{3} (8 ml, 1,3 eq). La mezcla de reacción se enfrió en un
baño de agua con hielo hasta 0ºC y se añadió Ph_{3}CCl (13,2 g,
1,05 eq) en el plazo de 10 min en 3 porciones. A continuación se
calentó hasta temperatura ambiente y se agitó 3 h. La mezcla de
reacción se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener el
compuesto 12 (16,5 g, punto de fusión 163 -164ºC). El rendimiento
ascendió al 94%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,21-7,24 (6H, m), 7,37-7,39 (9H,
m), 7,47-7,49 (3H, m), 8,19-8,20
(2H, m); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 83,0, 127,0,
127,5, 127,7, 128,3, 128,7, 130,3, 141,3, 164,0; IR (película,
cm-^{1}) v_{máx} = 3058, 1490,
1465,1445,1186,1028,874,763,748,697,635.
Preparación del compuesto
13
Una solución del compuesto 12 (10 g, 25,8 mmol)
en THF (30 ml) se enfrió bajo atmósfera de argón hasta -20ºC. A
continuación se añadió BuLi (1 M, 27 ml, 1,05 eq). La temperatura se
elevó hasta -5ºC y se agitó 1 h. Entretanto precipitó una gran
cantidad de un sólido. Se enfrió de nuevo hasta -25ºC y lentamente
se añadió B(OMe)_{3} (4,3 ml, 1,5 eq) mediante una
jeringuilla. A continuación, la mezcla de reacción se dejó calentar
hasta 20ºC y se agitó media hora. El disolvente se redujo a presión
reducida a 1/3 de la cantidad inicial formándose un sólido blanco.
El sólido se separó por filtración, se lavó con THF al 20% en
H_{2}O (40 ml) y agua (40 ml) y se secó, lo que dio el compuesto
13 (10,4 g). El rendimiento ascendió al 94%. El compuesto 13 puede
usarse posteriormente sin más purificación.
Claims (25)
1. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es un resto
R^{1a} o un resto
R^{1b},
\vskip1.000000\baselineskip
- siendo R^{1a} un resto de fórmula general
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} significa un
grupo protector de tetrazol,
o
- siendo R^{1b} un resto que puede acoplar el
grupo fenileno del compuesto de fórmula general I mediante reacción
con un resto R^{3} complementario a éste que es constituyente de
un compuesto de fórmula general III que contiene otra unidad de
fenileno:
IIIR^{3}-R^{4}
en la que R^{4} es un resto de
fórmula general
II,
con formación de un enlace C-C
entre el grupo fenileno del compuesto de fórmula general I y el
grupo fenileno del compuesto de fórmula general III,
eligiéndose R^{1b} y R^{3} de manera que
formen uno de los siguientes pares complementarios:
a) halógeno y un resto de fórmula general
VI;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{8} y R^{9}
significan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1} a C_{6} o
conjuntamente un grupo alcanodiílo C_{1} a
C_{6},
b) halógeno y un resto de trialquilestaño; y
c) halógeno y un resto de halogenuro de magnesio
(II);
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
general IV
en la que
R^{5}
- -
- para el caso en que R^{1} en la fórmula I sea un resto R^{1a}, significa un resto de fórmula general II, y
- -
- para el caso en que R^{1} en la fórmula I sea un resto R^{1b}, tiene el mismo significado que el resto R^{1b} en la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula general V
en la que R^{6} significa un
halógeno del grupo Cl, Br, I, preferiblemente Br, y R^{7}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
ramificado o sin ramificar, preferiblemente un grupo
isopropilo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el grupo protector de tetrazol R^{2} en la fórmula II
significa trifenilmetilo o terc-butilo.
3. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, en el que la reacción se realiza en
presencia de una base de Bronstedt.
4. Compuesto de fórmula general IV que se define
en la reivindicación 1, en la que R^{5} significa un resto de
fórmula general II que se define en la reivindicación 1.
5. Procedimiento para la preparación del
compuesto de fórmula general IV en la que R^{5} significa un resto
de fórmula general II haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
general VII
en la que R^{10} significa un
resto de fórmula
II,
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula general VIII
en la que R^{11} significa un
resto alquilo C_{1} a C_{12} y X^{-} el anión de un ácido
mineral, en presencia de una base de
Bronstedt.
\newpage
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que se proporciona el compuesto de fórmula VII
- I.
- proporcionando un compuesto de fórmula general IX
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{12} es un resto de fórmula general II que se define en reivindicación 1, y
- II.
- preparando a partir del compuesto de fórmula general IX bajo condiciones que son habituales para una reacción de Gabriel el compuesto de fórmula general VII.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto de fórmula general I que se define
en la reivindicación 1, en el que R^{1} significa bromo.
8. Compuesto de fórmula general IV que se define
en la reivindicación 1, en la que R^{5} significa halógeno,
especialmente bromo.
9. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que el resto R^{1b} en la fórmula I o el resto R^{5} en
la fórmula IV significa bromo.
10. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general IV que se define en la reivindicación
1 en la que R^{5} significa halógeno, en el que un derivado de
bencilamina sustituido en la posición para con un átomo de
halógeno se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general VIII
que se define en la reivindicación 5, en presencia de una base de
Bronstedt.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que el compuesto de fórmula general IV en la que R^{5}
significa halógeno se proporciona preparando un derivado de
bencilamina sustituido en la posición para con un átomo de
halógeno en una reacción de Gabriel con ftalimida a partir de un
halogenuro de bencilo sustituido en la posición para con un
átomo de halógeno.
12. Compuesto de fórmula general I que se define
en la reivindicación 1, en la que R^{1} significa un resto de
fórmula general VI, un resto de trialquilestaño o resto de
halogenuro de magnesio (II).
13. Compuesto de fórmula general IV que se
define en la reivindicación 1, en la que R^{5} significa un resto
de fórmula general VI que se define en la reivindicación 1, un resto
de trialquilestaño o resto de halogenuro de magnesio (II).
14. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que R^{8} y R^{9} en la fórmula VI significan conjuntamente
2,3-dimetilbutano-2,3-diílo.
15. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general IV que se define en la reivindicación
1, en la que R^{5} significa un resto de fórmula general VI que se
define en la reivindicación 1, haciendo reaccionar un derivado de
bencilamina sustituido en la posición para con un resto
R^{5} de fórmula general VI con un compuesto de fórmula general
VIII que se define en la reivindicación 5, en presencia de una base
de Bronstedt.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en
el que un compuesto de fórmula general IV en la que R^{5}
significa un resto de fórmula general VI se proporciona preparando
un derivado de bencilamina sustituido en la posición para
con un resto R^{5} de fórmula general VI en una reacción de
Gabriel con ftalimida a partir de un halogenuro de bencilo
sustituido en la posición para con un resto R^{5} de
fórmula general VI.
\newpage
17. Compuesto de fórmula general XI
en la que R^{15} es un resto de
fórmula general
II:
en la que R^{2} significa un
grupo protector de
tetrazol.
18. Procedimiento para la preparación de
losartán o una de sus sales farmacológicamente aceptables según la
reivindicación 1 ó 2,
- (a)
- preparando en una etapa (a) a partir de un compuesto de fórmula general I que se define en la reivindicación 1 con un resto R^{1a} el compuesto de fórmula general XI que se define en la reivindicación 17 mediante reducción del grupo formilo con el que está sustituido el grupo imidazol a un grupo hidroximetilo,
- (b)
- sustituyendo en una etapa (b) el único átomo de hidrógeno que todavía queda en el grupo imidazol del compuesto preparado según la etapa (a) con cloro y
- (c)
- disociando en una etapa (c) el grupo protector de tetrazol y dado el caso
- (d)
- preparando a partir de losartán una de sus sales farmacológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 3, 9, 14 y 18, en el que se usan uno o varios
catalizadores que comprenden uno o varios metales de transición,
preferiblemente seleccionados de MnCl_{2}, CrCl_{3},
FeCl_{2}, Fe(acac)_{3}, FeCl_{3},
Fe(salen)Cl,
NiCl_{2}(PPh_{3})_{2}, CoCl_{2}(dppe),
CoCl_{2}(dpph), Co(acac)_{2},
CoCl_{2}(dppb),
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}
o Pd(PPh_{3})_{4}.
o Pd(PPh_{3})_{4}.
20. Procedimiento para la preparación de un
derivado de imidazol que en un átomo de carbono del anillo de
imidazol está sustituido con cloro (derivado de imidazol A),
haciendo reaccionar un derivado de imidazol que en un átomo de
carbono del anillo de imidazol lleva un átomo de hidrógeno (derivado
de imidazol B) con CeCl_{3} y una sal alcalina de un ácido
hipohaloso, preparándose un derivado de losartán en el que el átomo
de hidrógeno del grupo tetrazol está sustituido con un grupo
protector de tetrazol y usando como derivado de imidazol (B) el
compuesto de fórmula general XI que se define en la reivindicación
17.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en
el que el CeCl_{3} y la sal alcalina de un ácido hipohaloso se
usan en cantidades estequiométricas o en exceso.
22. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 20 ó 21, en el que como sal alcalina de ácido
hipohaloso se usa una sal de potasio o sodio.
23. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 20 a 22, en el que como sal alcalina de ácido
hipohaloso se usa una sal alcalina de ácido hipocloroso.
24. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 20 a 23, en el que la reacción se realiza en un
sistema de 2 fases en el que una fase está formada por una solución
acuosa y la otra fase se forma a partir de una solución que
comprende un disolvente orgánico no infinitamente miscible con
agua.
25. Procedimiento según la reivindicación 18, en
el que en la etapa (b) el único átomo de hidrógeno que todavía
queda en el grupo imidazol del compuesto preparado según la etapa
(a) se sustituye con cloro haciendo reaccionar el compuesto
preparado en la etapa (a) con CeCl_{3} y una sal alcalina de un
ácido hipohaloso como reactivos.
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