CN113929666A - 一种洛沙坦立体异构体杂质合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种洛沙坦立体异构体杂质合成方法，以2‑正丁基‑4‑咪唑醛为原料，通过还原、化合、氯化和脱保护反应制备得到洛沙坦杂质C。本发明首次提出了杂质C(化合物Ⅰ)的制备方法，并制备得到了高纯度的目标产物，可用作洛沙坦的质量研究的标准品；在本发明中，虽然化合物Ⅴ也能发生互变异构，但是1号氮原子比3号氮原子的反应位阻更小，所以1号氮原子更容易进行反应，进而化合物Ⅴ和化合物Ⅳ的加合反应能够得到高纯度的化合物Ⅲ，通过后续的氯化反应和脱保护反应能够得到高纯度的化合物Ⅰ，反应效率更高，纯度高；本发明反应条件简单，反应起始物料价格低廉容易获得，能够降低工艺成本，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药及医药中间体的制备方法，具体是指一种洛沙坦立体异构体杂质的合成方法。
背景技术
洛沙坦是由默克和杜邦公司联合开发的第一个口服类非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，主要用于治疗原发性高血压。洛沙坦(如下式5所示)，英文名是Losartan，化学名称是2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基]咪唑。
常用的合成洛沙坦方法为化合物1和化合物2化合反应得到化合物3，化合物3还原得到化合物4，化合物4再经过四唑化得到洛沙坦，合成路线如图1所示。现有多篇文献报道了上述路线，如杜邦公司专利EP 0253310B1，诺瓦提斯公司专利CN 100475823C，文献AnEfficient,Commercially Viable,and Safe Process for Preparation of LosartanPotassium,an Angiotensin II Receptor Antagonist(期刊号是Organic ProcessResearch&Development,2012,16,12,2025-2030)。
在药物开发过程中，因为杂质会影响药物的作用以及产生不必要的副反应，因此需要对杂质的种类进行研究，并严格控制各个杂质和总杂质的含量。在欧洲药典9.0版的洛沙坦部分，对杂质的种类和含量做了详细的规定和说明，共提到了11种杂质包括杂质B,C,D,E,F,J,I,G,K,L和M。其中杂质C(式Ⅰ化合物)，化学名为2-丁基-5-氯-4-(羟甲基)-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基]咪唑。杂质C为洛沙坦的立体异构体杂质，在洛沙坦原料药的含量中不得超过0.1％；作为定入药典标准的杂质，也是仿制药开发中必须研究的杂质。因此如何制备得到杂质C的标准品(纯度高于99％)是一项重要的研究内容。
在如上所示的洛沙坦的合成过程中，式2化合物，包括式2A和2B化合物，咪唑环上有两个相同的氮原子，2号和3号位上的的C-N双键容易重排为1号和2号位的 C-N双键，即式2’化合物，R取代基如前所述。如图2所示，在式1化合物和式2化合物反应得到式3化合物的过程中，式2化合物的立体异构体式2’化合物也会与式1化合物进行类似反应，产生式3’化合物，而式3’化合物也会进行后续的四唑化反应得到式Ⅰ化合物，即洛沙坦的立体异构体杂质C。
现有文献中没有对式Ⅰ化合物的制备进行专门研究的文献。洛沙坦化合物专利EP0253310B1最早公开了式Ⅰ化合物，但实施例118没有具体说明式Ⅰ化合物的制备方法，仅提示可以按照图3的合成路线得到。化合物2’B与化合物1在有机溶剂中反应得到化合物4’，后者在叠氮化钠的作用下进行氰基四唑化反应得到式Ⅰ化合物，即杂质C。该制备方法流程与制备洛沙坦的流程相近，化合物2’B也容易异构成化合物2B，故在合成过程中反应选择性差；同时根据理论分析，在式1化合物与式2’B化合物反应时，式 2’B化合物的1号位的氮原子比3号位的氮原子的反应位阻更大，所以式2’B化合物更倾向于异构成化合物式2B，进而与化合物式1反应进一步得到洛沙坦，而不是式2’B 化合物进行反应从而得到目标化合物杂质C。因此，上述制备方法得到的产物收率低，纯度低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种洛沙坦立体异构体杂质的合成方法，该方法能合成洛沙坦杂质C，同时收率高、纯度高、工艺简单。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：
一种洛沙坦立体异构体杂质的合成方法，包括以下步骤：
(1)化合物Ⅴ和化合物Ⅳ加合反应得到化合物Ⅲ；
(2)化合物Ⅲ经过氯化反应得到化合物Ⅱ；
(3)化合物Ⅱ脱保护反应得到化合物Ⅰ，化合物Ⅰ即为目标产物，
其中，R选自氮保护基团。
优选地，所述氮保护基团选自三苯甲基或取代的三苯甲基。
优选地，所述化合物Ⅴ是由化合物Ⅵ经还原得到，
优选地，所述化合物Ⅵ与还原试剂在有机溶剂中进行还原反应得到化合物Ⅴ，所述的还原试剂包括NaBH4、KBH4、LiAlH4，该有机溶剂为甲醇。进一步优选，所述的还原试剂为NaBH4。
优选地，步骤(1)所述的化合物Ⅴ和化合物Ⅳ在有机试剂中加入碱性溶剂反应得到化合物Ⅲ，所述的碱性溶剂包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠，该有机试剂包括N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜。进一步优选，所述的碱性溶剂为碳酸钾，上述有机试剂为N,N-二甲基甲酰胺。
进一步优选，步骤(2)所述的化合物Ⅲ和氯代试剂进行氯化反应得到化合物Ⅱ，所述的氯代试剂包括氯代二丁酰亚胺，反应在0℃～25℃下进行，优选为25℃下进行。
优选地，所述的氯化反应过程中加入缚酸剂，该缚酸剂为三乙胺。
优选地，步骤(3)所述的化合物Ⅱ在酸性溶剂中进行脱保护反应，所述的酸性溶剂包括盐酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟乙酸；脱保护反应后加入碱性试剂得到目标产物，该碱性试剂包括氢氧化钠、氢氧化钾。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明首次提出了杂质C(化合物Ⅰ)的制备方法，并制备得到了高纯度的目标产物，可用作洛沙坦的质量研究的标准品；在本发明中，虽然化合物Ⅴ也能发生互变异构，但是1号氮原子比3号氮原子的反应位阻更小，所以1号氮原子更容易进行反应，进而化合物Ⅴ和化合物Ⅳ的加合反应能够得到高纯度的化合物Ⅲ，通过后续的氯化反应和脱保护反应能够得到高纯度的化合物Ⅰ，反应效率更高，纯度高；本发明反应条件简单，反应起始物料价格低廉容易获得，能够降低工艺成本，适于工业化生产。
附图说明
图1为本发明背景技术中的第一合成路线图；
图2为本发明背景技术中的第二合成路线图；
图3为本发明背景技术中的第三合成路线图；
图4为本发明实施例1中所得目标产物杂质C的核磁共振碳谱图；
图5为本发明实施例1中所得目标产物杂质C的HPLC图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
本实施例中洛沙坦立体异构体杂质的合成方法，包括以下步骤：
15.2g化合物Ⅵ溶于200mL甲醇中，0℃加入9.96gNaBH4，室温反应2小时；、减压蒸去甲醇，加入200mL水搅拌1小时，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，干燥过滤减压结晶得到黄色固体，即为化合物Ⅴ。收率90％。
6.16g化合物Ⅴ和10.88g化合物Ⅳ溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾5.52g，室温反应18小时后减压蒸去DMF。乙酸乙酯溶解，水洗，盐酸洗涤。干燥过滤减压结晶得到白色固体，为化合物Ⅲ。收率85％。
氩气保护下，40.0g化合物Ⅲ、6.6mL三乙胺溶解在200mL二氯甲烷中，0℃加入3.3gNCS，升至室温反应20小时，蒸去溶剂，利用柱层析分离，分离后的产物用乙酸乙酯洗涤过滤干燥，得到产物，即化合物Ⅱ，收率85％。
3g化合物Ⅱ加入15.3mL的0.75M的硫酸溶液，室温反应4小时。加入22.3mL1.5M 的氢氧化钠溶液搅拌2小时。加入50mL乙酸乙酯搅拌洗涤过滤，析出固体，重复该步骤1-2次，收集得到白色固体，即为化合物Ⅰ，如图4、5所示，收率95％，纯度99％。
实施例2：
本实施例中洛沙坦立体异构体杂质的合成方法，包括以下步骤：
15.2g化合物Ⅵ溶于200mL甲醇中，0℃加入9.96g KBH4，50℃反应1小时。减压蒸去甲醇，加入200mL水搅拌1小时，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，干燥过滤减压结晶得到黄色固体，为化合物Ⅴ。收率80％。
6.16g化合物Ⅴ和10.88g化合物Ⅳ溶解在四氢呋喃中，加入氢氧化钠11.1g，室温反应18小时后减压蒸去四氢呋喃。乙酸乙酯溶解，水洗，盐酸洗涤。干燥过滤减压结晶得到白色固体，为化合物Ⅲ。收率75％。
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3g化合物Ⅱ加入30mL的盐酸溶液，室温反应4小时。加入22.3mL1.5M的氢氧化钾溶液搅拌2小时。加入50mL乙酸乙酯搅拌洗涤过滤，析出固体，重复该步骤1-2次，收集得到白色固体，为化合物Ⅰ。收率92％。
实施例3：
本实施例中洛沙坦立体异构体杂质的合成方法，包括以下步骤：
15.2g化合物Ⅵ溶于200mL甲醇中，0℃加入9.96g LiAlH4，30℃反应1小时。减压蒸去甲醇，加入200mL水搅拌1小时，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，干燥过滤减压结晶得到黄色固体，为化合物Ⅴ。收率75％。
6.16g化合物Ⅴ和10.88g化合物Ⅳ溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾5.52g，室温反应18小时后减压蒸去DMF。乙酸乙酯溶解，水洗，盐酸洗涤。干燥过滤减压结晶得到白色固体，为化合物Ⅲ。收率85％。
氩气保护下，40.0g化合物Ⅲ、6.6mL三乙胺溶解在200mL二氯甲烷中，0℃加入3.3gNCS，升至室温反应20小时，蒸去溶剂，利用柱层析分离，分离后的产物用乙酸乙酯洗涤过滤干燥，得到产物，即化合物Ⅱ，收率85％。
3g化合物Ⅱ加入15.3mL的0.75M的硫酸溶液，室温反应4小时。加入22.3mL1.5M 的氢氧化钠溶液搅拌2小时。加入50mL乙酸乙酯搅拌洗涤过滤，析出固体，重复该步骤1-2次，收集得到白色固体，即为化合物Ⅰ，收率95％，纯度98％。
Claims (10)
1.一种洛沙坦立体异构体杂质的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)化合物Ⅴ和化合物Ⅳ加合反应得到化合物Ⅲ；
(2)化合物Ⅲ经过氯化反应得到化合物Ⅱ；
(3)化合物Ⅱ脱保护反应得到化合物Ⅰ，化合物Ⅰ即为目标产物，
其中，R选自氮保护基团。
2.根据权利要求1所述的洛沙坦立体异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述氮保护基团选自三苯甲基或取代的三苯甲基。
3.根据权利要求1所述的洛沙坦立体异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述化合物Ⅴ是由化合物Ⅵ经还原得到，
4.根据权利要求3所述的洛沙坦立体异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述化合物Ⅵ与还原试剂在有机溶剂中进行还原反应得到化合物Ⅴ，所述的还原试剂包括NaBH4、KBH4、LiAlH4，该有机溶剂为甲醇。
5.根据权利要求4所述的洛沙坦立体异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述的还原试剂为NaBH4。
6.根据权利要求1所述的洛沙坦立体异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述的化合物Ⅴ和化合物Ⅳ在有机试剂中加入碱性溶剂反应得到化合物Ⅲ，所述的碱性溶剂包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠，该有机试剂包括N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜。
7.根据权利要求6所述的洛沙坦立体异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述的碱性溶剂为碳酸钾，上述有机试剂为N,N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1所述的洛沙坦立体异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(2)所述的化合物Ⅲ和氯代试剂进行氯化反应得到化合物Ⅱ，所述的氯代试剂包括氯代二丁酰亚胺，反应在0℃～25℃下进行。
9.根据权利要求8所述的洛沙坦立体异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述的氯化反应过程中加入缚酸剂，该缚酸剂为三乙胺。
10.根据权利要求1所述的洛沙坦立体异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(3)所述的化合物Ⅱ在酸性溶剂中进行脱保护反应，所述的酸性溶剂包括盐酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟乙酸；脱保护反应后加入碱性试剂得到目标产物，该碱性试剂包括氢氧化钠、氢氧化钾。
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