ES2330663T3 - Uso de dipeptidos de oxamilo modificados en el extremo c como inhibidores de la familia ice/ced-3 de cisteina proteasas. - Google Patents

Uso de dipeptidos de oxamilo modificados en el extremo c como inhibidores de la familia ice/ced-3 de cisteina proteasas. Download PDF

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Abstract

El uso de un compuesto de la siguiente fórmula:** ver fórmula** en la que: A es un aminoácido natural o no natural de fórmula IIa-i: ** ver fórmula** B es un átomo de hidrógeno, un átomo de deuterio, alquilo, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, 2-benzoxazolilo, 2-oxazolilo sustituido, (CH2)ncicloalquilo, (CH2)nfenilo, (CH2)n(fenilo sustituido), (CH2)n(1 ó 2-naftilo), (CH2)n(1 ó 2-naftilo sustituido), (CH2)n(heteroarilo), (CH2)n(heteroarilo sustituido), halometilo, CO2R12, CONR13R14, CH2ZR15, CH2OCO(arilo), CH2OCO(heteroarilo) o CH2OPO(R16)R17, en la que Z es un átomo de oxígeno o de azufre, o B es un grupo de fórmula IIIa-c: **ver fórmula** R1 es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, (heteroaril)alquilo sustituido, R1a(R1b)N o R1cO; y R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo o (1 ó 2-naftil)alquilo sustituido; y en la que: R1a y R1b son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo, (1 ó 2-naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo o (heteroaril)alquilo sustituido, con la condición de que R1a y R1b no pueden ser hidrógeno; R1c es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo, (1 ó 2-naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo o (heteroaril)alquilo sustituido; R3 es alquilo C1-6, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH2)nNH2, (CH2)nNHCOR9, (CH2)nN(C=NH)NH2, (CH2)mCO2R2, (CH2)mOR10, (CH2)mSR11, (CH2)ncicloalquilo, (CH2)nfenilo, (CH2)n(fenilo sustituido), (CH2)n(1 ó 2-naftilo) o (CH2)n(heteroarilo), en los que heteroarilo incluye piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidilo, triazinilo, tetrazolilo e indolilo; R3a es hidrógeno o metilo, o R3 y R3a tomados juntos son -(CH2)d- en la que d es un número entero de 2 a 6; R4 es fenilo, fenilo sustituido, (CH2)mfenilo, (CH2)m(fenilo sustituido), cicloalquilo o cicloalquilo benzocondensado; R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH2)ncicloalquilo, (CH2)nfenilo, (CH2)n(fenilo sustituido) o (CH2)n(1 ó 2-naftilo); R6 es hidrógeno, flúor, oxo, alquilo C1-6, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH2)ncicloalquilo, (CH2)nfenilo, (CH2)n(fenilo sustituido), (CH2)n(1 ó 2-naftilo), OR10, SR11 o NHCOR9; R7 es hidrógeno, oxo, alquilo C1-6, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH2)ncicloalquilo, (CH2)nfenilo, (CH2)n(fenilo sustituido), o (CH2)n(1 ó 2-naftilo); R8 es alquilo C1-6, cicloalquilo, (CH2)ncicloalquilo, (CH2)nfenilo, (CH2)n(fenilo sustituido), (CH2)n(1 ó 2-naftilo) o COR9; R9 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH2)ncicloalquilo, (CH2)nfenilo, (CH2)n(fenilo sustituido), (CH2)n(1 ó 2-naftilo), OR12 o NR13R14; R10 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH2)ncicloalquilo, (CH2)nfenilo, (CH2)n(fenilo sustituido) o (CH2)n(1 ó 2-naftilo); R11 es alquilo C1-6, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH2)ncicloalquilo, (CH2)nfenilo, (CH2)n(fenilo sustituido) o (CH2)n(1 ó 2-naftilo); R12 es alquilo C1-6, cicloalquilo, (CH2)ncicloalquilo, (CH2)nfenilo, (CH2)n(fenilo sustituido) o (CH2)n(1 ó 2-naftilo); R13 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (CH2)ncicloalquilo, (CH2)nfenilo, (CH2)n(fenilo sustituido) o (CH2)n(1 ó 2-naftilo); R14 es hidrógeno o alquilo C1-6; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a siete miembros tal como morfolina o piperazina N-sustituida; R15 es fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo, (CH2)nfenilo, (CH2)n(fenilo sustituido), (CH2)n(1 ó 2-naftilo) o (CH2)n(heteroarilo); R16 y R17 son independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido o (cicloalquil)alquilo; R18 y R19 son independientemente hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH2)nfenilo, (CH2)n(fenilo sustituido), o R18 y R19 tomados juntos son -(CH=CH)2-; R20 es hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH2)nfenilo, (CH2)n(fenilo sustituido); R21, R22 y R23 son independientemente hidrógeno o alquilo; X es CH2, (CH2)2, (CH2)3 o S; Y1 es O o NR23; Y2 es CH2, O o NR23; a es 0 ó 1 y b es 1 ó 2, con la condición de que cuando a sea 1, entonces b es 1; c es 1 ó 2, con la condición de que cuando c sea 1, entonces a es 0 y b es 1; m es 1 ó 2; y n es 1, 2, 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad infecciosa o una afección inflamatoria o para prolongar la viabilidad de los órganos para uso en trasplante.

Description

Uso de dipéptidos de oxamilo modificados en el extremo C como inhibidores de la familia ICE/ced-3 de cisteína proteasas.
Campo técnico
La presente invención se refiere al uso de compuestos que son inhibidores de la enzima conversora de interleucina-1\beta y proteasas relacionadas ("familia ICE/ced-3 de cisteína proteasas").
Antecedentes de la invención
La interleucina 1 ("IL-1") es un proteína proinflamatoria e inmunorreguladora principal que estimula la diferenciación y la proliferación de fibroblastos, la producción de prostaglandinas, colagenasa y fosfolipasa por células sinoviales y condrocitos, la desgranulación de basófilos y eosinófilos y la activación de neutrófilos. Oppenheim, J.H. y col. Immunology Today, 7:45-56 (1986). Como tal, participa en la patogénesis de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias crónicas y agudas. La IL-1 se produce predominantemente por los monocitos de la sangre periférica como parte de la respuesta inflamatoria. Mosely, B.S. y col. Proc. Nat. Acad. Sci. 84:4572-4576 (1987); Lonnemann, G. y col. Eur. J. Immunol. 19:1531-1536 (1989).
La IL-1\beta se sintetiza como un precursor biológicamente inactivo, la proIL-1\beta. La proIL-1\beta se escinde por una cisteína proteasa llamada enzima conversora de interleucina-1\beta ("ICE") entre Asp-116 y Ala-117 para producir el fragmento del extremo C biológicamente activo encontrado en el suero y el fluido sinovial humanos. Sleath, P.R. y col. J. Biol. Chem. 265:14526-14528 (1992); A.D. Howard y col. J. Immunol. 147:2964-2969 (1991).
La ICE es una cisteína proteasa localizada principalmente en monocitos. Además de promover las propiedades proinflamatorias e inmunorreguladoras de la IL-1\beta, parece que la ICE, y particularmente sus homólogos, también participa en la regulación de muerte celular o apoptosis. Yuan, J. y col. Cell, 75:641-652 (1993); Miura, M. y col. Cell, 75:653-660 (1993); Nett-Giordalisi, M.A. y col. J. Cell Biochem. 17B:117 (1993). En particular, se cree que la ICE o los homólogos de ICE/ced-3 están asociados a la regulación de la apoptosis en enfermedades neurogenerativas tales como enfermedad de Alzheimer y de Parkinson. Marx, J. y M. Baringa, Science, 259:760-762 (1993); Gagliardini, V. y col. Science, 263:826-828 (1994).
Por tanto, los estados de enfermedad en los que los inhibidores de la familia ICE/ced-3 de cisteína proteasas pueden ser útiles como agentes terapéuticos incluyen: enfermedades infecciosas tales como meningitis y salpingitis; choque séptico, enfermedades respiratorias; afecciones inflamatorias tales como artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocerolitis, hepatitis, pancreatitis y lesión por reperfusión, enfermedades isquémicas tales como el infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y enfermedad renal isquémica; enfermedades basadas en el sistema inmunitario tales como hipersensibilidad; enfermedades autoinmunitarias tales como esclerosis múltiple; enfermedades óseas; y ciertas enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer y de Parkinson. Tales inhibidores también son útiles para la repoblación de células hematopoyéticas tras quimioterapia y radioterapia y para prolongar la viabilidad de los órganos para uso en trasplante.
Los inhibidores de ICE/ced-3 representan una clase de compuestos útiles para el control de los estados de enfermedad anteriormente enumerados. Se han descrito inhibidores de péptidos y de peptidilo de ICE. Sin embargo, tales inhibidores se han caracterizado normalmente por propiedades farmacológicas no deseables tales como escasa absorción oral, escasa estabilidad y rápido metabolismo. Plattner, J.J. y D.W. Norbeck, en Drug Discovery Technologies, C.R. Clark y W.H. Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990), pág. 92-126. Estas propiedades no deseables han dificultado su desarrollo en fármacos eficaces.
Por consiguiente, existe la necesidad de compuestos que puedan inhibir eficazmente la acción de la familia ICE/ced-3 de proteasas para uso como agentes para prevenir apoptosis no deseada y para tratar formas crónicas y agudas de enfermedades mediadas por IL-1 tales como enfermedades inflamatorias, autoinmunitarias o neurodegenerativas. La presente invención cumple esta necesidad y proporciona otras ventajas relacionadas.
Resumen de la invención
En general, los compuestos útiles en la presente invención incorporan un grupo oxamilo (N-sustituido) como mimético de dipéptido. Los compuestos resultantes presentan propiedades mejoradas respecto a sus equivalentes peptídicos, por ejemplo, tales como penetración celular mejorada o absorción mejorada y estabilidad metabólica que da como resultado una biodisponibilidad potenciada. La presente solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. nº 60/091.689 presentada el 2 de julio de 1998 y la solicitud de EE.UU. nº 09/177.549 presentada el 22 de octubre de 1998.
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Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I:
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en la que A, B, R^{1} y R^{2} son como se definen más adelante, además de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otro aspecto de la invención es el uso de los compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades neurodegenerativas, lesión isquémica y para expandir poblaciones de células hematopoyéticas y/o potenciar su supervivencia. Las poblaciones de células relevantes incluyen granulocitos, monocitos, eritrocitos, linfocitos y plaquetas para uso en trasfusiones de células.
Un aspecto alternativo de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad infecciosa o una afección inflamatoria o para prolongar la viabilidad de los órganos para uso en trasplante.
Estos y otros aspectos de la presente invención serán evidentes con la referencia a la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
Un aspecto de la presente invención es el uso de compuestos de la siguiente fórmula:
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2 
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en la que:
\quad
A es un aminoácido natural o no natural de fórmula IIa-i:
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3
300
\quad
B es un átomo de hidrógeno, un átomo de deuterio, alquilo, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, 2-benzoxazolilo, 2-oxazolilo sustituido, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo sustituido), (CH_{2})_{n}(heteroarilo), (CH_{2})_{n}(heteroarilo sustituido), halometilo, CO_{2}R^{12}, CONR^{13}R^{14}, CH_{2}ZR^{15}, CH_{2}OCO(arilo), CH_{2}OCO(heteroarilo) o CH_{2}OPO(R^{16})R^{17}, en la que Z es un átomo de oxígeno o de azufre, o B es un grupo de fórmula IIIa-c:
4
\quad
R^{1} es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, (heteroaril)alquilo sustituido, R^{1a}(R^{1b})N o R^{1c}O; y
\quad
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo o (1 ó 2-naftil)alquilo sustituido;
y en la que:
\quad
R^{1a} y R^{1b} son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo, (1 ó 2-naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo o (heteroaril)alquilo sustituido, con la condición de que R^{1a} y R^{1b} no pueden ser ambas hidrógeno;
\quad
R^{1c} es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo, (1 ó 2-naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo o (heteroaril)alquilo sustituido;
\quad
R^{3} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}NH_{2}, (CH_{2})_{n}NHCOR^{9}, (CH_{2})_{n}N(C=NH)NH_{2}, (CH_{2})_{m}CO_{2}R^{2}, (CH_{2})OR^{10}, (CH_{2})_{m}SR^{11}, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo) o (CH_{2})_{n}(heteroarilo), en los que heteroarilo incluye piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidilo, triazinilo, tetrazolilo e indolilo;
\quad
R^{3a} es hidrógeno o metilo, o R^{3} y R^{3a} tomados juntos son -(CH_{2})_{d}- en la que d es un número entero de 2 a 6;
\quad
R^{4} es fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{m}fenilo, (CH_{2})_{m}(fenilo sustituido), cicloalquilo o cicloalquilo benzocondensado;
\quad
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
\quad
R^{6} es hidrógeno, flúor, oxo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), OR^{10}, SR^{11} o NHCOR^{9}_{;}
\quad
R^{7} es hidrógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
\quad
R^{8} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo) o COR^{9};
\quad
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), OR^{12} o NR^{13}R^{14};
\quad
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o ((CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
\quad
R^{11} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
\quad
R^{12} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
\quad
R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
\quad
R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o
\quad
R^{13} y R^{14} tomados juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a siete miembros tal como morfolina o piperazina N-sustituida;
\quad
R^{15} es fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo) o (CH_{2})_{n}(heteroarilo);
\quad
R^{16} y R^{17} son independientemente alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido o (cicloalquil)alquilo;
\quad
R^{18} y R^{19} son independientemente hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o R^{18} y R^{19} tomados juntos son -(CH=H)_{2}-;
\quad
R^{20} es hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido);
\quad
R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente hidrógeno o alquilo;
\quad
X es CH_{2}, (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3} o S;
\quad
Y^{1} es O o NR^{23};
\quad
Y^{2} es CH_{2}, O o NR^{23};
\quad
a es 0 ó 1 y b es 1 ó 2, a condición de que cuando a sea 1, entonces b es 1;
\quad
c es 1 ó 2, a condición de que cuando c sea 1, entonces a es 0 y b es 1;
\quad
m es 1 ó 2; y
\quad
n es 1, 2, 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad infecciosa o una afección inflamatoria o para prolongar la viabilidad de los órganos para uso en trasplante.
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Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo" significa una cadena de carbono C_{1} a C_{10} lineal o ramificada tal como metilo, etilo, terc-butilo, iso-propilo, n-octilo y similares. La expresión "alquilo inferior" significa una cadena de carbono C_{1} a C_{6} lineal o ramificada tal como metilo, etilo, iso-propilo y similares.
La expresión "cicloalquilo" significa un anillo mono, bi o tricíclico que está o bien completamente saturado o bien parcialmente insaturado. Ejemplos de un anillo tal incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, cis- o trans decalina, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, ciclohex-1-enilo, ciclopent-1-enilo, 1,4-ciclooctadienilo y similares.
La expresión "(cicloalquil)alquilo" significa el grupo alquilo anteriormente definido sustituido con uno de los anillos de cicloalquilo anteriores. Ejemplos de un grupo tal incluyen (ciclohexil)metilo, 3-(ciclopropil)-n-propilo, 5-(ciclopentil)hexilo, 6-(adamantil)hexilo y similares.
La expresión "fenilo sustituido" especifica un grupo fenilo sustituido con uno o más sustituyentes elegidos de halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, carboxi, carboxi protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, amino, amino protegido, amino (monosustituido), amino (monosustituido) protegido, amino (disustituido), carboxamida, carboxamida protegida, N-(alquil inferior)carboxamida, N-(alquil inferior)carboxamida protegida, N,N-di(alquil inferior)carboxamida, N-((alquil inferior)sulfonil)amino, N-(fenilsulfonil)amino o por un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, de forma que en el último caso resulte un grupo bifenilo o naftilo, o en el que dos sustituyentes alquilo adyacentes sobre el anillo de fenilo sustituido tomados juntos forman un cicloalquilo para dar, por ejemplo, tetrahidronaftilo o indanilo.
Ejemplos de la expresión "fenilo sustituido" incluye un grupo mono, di, tri, tetra o penta(halo)fenilo tal como 2-, 3- o 4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-,3- o 4-bromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,3,5,6-tetrafluorofenilo, 2,3,4,5-tetrafluorofenilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo y similares; un grupo mono o di(hidroxi)fenilo tal como 2-, 3- o 4-hidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, los derivados de hidroxi protegidos de los mismos y similares; un grupo nitrofenilo tal como 2-, 3- o 4-nitrofenilo; un grupo cianofenilo, por ejemplo, 2-,3- o 4-cianofenilo; un grupo mono- o di(alquil)fenilo tal como 2-, 3- o 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-, 3- o 4-(iso-propil)fenilo, 2-, 3-, o 4-etilfenilo, 2-, 3- o 4-(n-propil)fenilo y similares; un grupo mono o di(alcoxi)fenilo, por ejemplo, 2,6-dimetoxifenilo, 2-, 3- o 4-(iso-propoxi)fenilo, 2-, 3- o 4-(t-butoxi)fenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo y similares; 2-, 3- o 4-trifluorometilfenilo; un grupo mono- o dicarboxifenilo o (carboxi protegido)fenilo tal como 2-, 3- o 4-carboxifenilo o 2,4-di(carboxi protegido)fenilo; un mono- o di(hidroximetil)fenilo o (hidroximetil protegido)fenilo tal como 2-, 3- o 4-(hidroximetil protegido)fenilo o 3,4-di(hidroximetil)fenilo; un mono- o di(aminometil)fenilo o (aminometil protegido)fenilo tal como 2-, 3- o 4-(aminometil)fenilo o 2,4-(aminometil protegido)fenilo; o un mono- o di(N-(metilsulfonilamino))fenilo tal como 2, 3 ó 4-(N-(metilsulfonilamino))fenilo. Por tanto, la expresión "fenilo sustituido" representa grupos fenilo disustituidos en los que los sustituyentes son diferentes, por ejemplo, 3-metil-4-hidroxifenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 2-metoxi-4-bromofenilo, 4-etil-2-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-nitrofenilo, 2-hidroxi-4-clorofenilo y similares.
La expresión "fenilalquilo" significa uno de los grupos fenilo anteriores unido a uno de los grupos alquilo anteriormente descritos, y la expresión "fenilalquilo sustituido" significa que o bien el fenilo o bien el alquilo, o ambos, están sustituidos con uno o más de los sustituyentes anteriormente definidos. Ejemplos de tales grupos incluyen 2-fenil-1-cloroetilo, 2-(4'-metoxifenil)etilo, 4-(2',6'-dihidroxifenil)n-hexilo, 2-(5'-ciano-3'-metoxifenil)n-pentilo, 3-(2',6'-dimetilfenil)n-propilo, 4-cloro-3-aminobencilo, 6-(4'-metoxifenil)-3-carboxi(n-hexilo), 5-(4'-aminometilfenil)-3-(aminometil)n-pentilo, 5-fenil-3-oxo-n-pent-1-ilo, (4-hidroxinaf-2-il)metilo y similares.
La expresión "naftilo sustituido" significa un grupo naftilo sustituido con uno o más de los sustituyentes anteriormente identificados, y la expresión "(1 ó 2-naftil)alquilo" significa un naftilo (1 ó 2) unido a uno de los grupos alquilo anteriormente descritos.
Los términos "halo" y "halógeno" se refieren a los grupos flúor, cloro, bromo o yodo. Estos términos también pueden usarse para describir uno o más halógenos, que son iguales o diferentes. Los halógenos preferidos en el contexto de esta invención son cloro y flúor.
La expresión "arilo" se refiere a anillos carbocíclicos aromáticos de cinco y seis miembros. Se prefieren los anillos de seis miembros.
La expresión "heteroarilo" denota anillos heterocíclicos aromáticos de cinco miembros o seis miembros opcionalmente sustituidos que tienen 1 a 4 heteroátomos tales como átomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno, en particular nitrógeno, bien solos o bien conjuntamente con átomos de anillo de azufre o oxígeno.
Los siguientes sistemas de anillo son ejemplos representativos de los radicales heterocíclicos denotados por la expresión "heteroarilo" (tanto sustituidos como sin sustituir): tienilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, oxatriazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazinilo, triazinilo, tiadiazinilo, tetrazolo, 1,5-[b]piridazinilo y purinilo, además de derivados benzocondensados, por ejemplo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo e indolilo.
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Los sustituyentes para los anillo de heteroarilo anteriores opcionalmente sustituidos son de uno a tres halógenos, trihalometilo, amino, amino protegido, sales de amino, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, carboxi, carboxi protegido, sales de carboxilato, hidroxi, hidroxi protegido, sales de un grupo hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquil)alquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo y grupos fenilalquilo sustituidos.
Los sustituyentes para el grupo heteroarilo son como se definen anteriormente o como se exponen a continuación. Como se usa conjuntamente con los sustituyentes anteriores para anillos de heteroarilo, "trihalometilo" puede ser trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo o triyodometilo, "alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi C_{1} a C_{4}, similarmente, "alquiltio inferior" significa un grupo alquiltio C_{1} a C_{4}. La expresión "alquilo inferior sustituido" significa el grupo alquilo inferior anteriormente definido sustituido de una a tres veces por un hidroxi, hidroxi protegido, amino, amino protegido, ciano, halógeno, trifluorometilo, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, alcoxi inferior, alquiltio inferior, carboxi, carboxi protegido o una sal de carboxi, amino y/o hidroxi.
Como se usa conjuntamente con los sustituyentes para los anillos de heteroarilo, los términos "(cicloalquil)alquilo sustituido" y "cicloalquilo sustituido" son como se definen anteriormente sustituidos con los mismos grupos que se enumeran para un grupo "alquilo sustituido". La expresión "amino (monosustituido)" se refiere a un grupo amino con un sustituyente elegido del grupo que está constituido por fenilo, fenilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, acilo C_{1} a C_{7}, alquenilo C_{2} a C_{7}, alquenilo C_{2} a C_{7} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{7}, alquilarilo C_{7} a C_{16}, alquilarilo C_{7} a C_{16} sustituido y grupo heteroarilo. El amino (monosustituido) puede tener adicionalmente un grupo protector de amino como se engloba por la expresión "amino (monosustituido) protegido". La expresión "amino (disustituido)" se refiere a grupos amino con dos sustituyentes elegidos del grupo que está constituido por fenilo, fenilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, acilo C_{1} a C_{7}, alquenilo C_{2} a C_{7}, alquinilo C_{2} a C_{7}, alquilarilo C_{7} a C_{16}, alquilarilo C_{7} a C_{16} sustituido y heteroarilo. Los dos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. La expresión "heteroaril(alquilo)" denota un grupo alquilo como se define anteriormente sustituido en cualquier posición por un grupo heteroarilo, como se define anteriormente.
Además, los anillos heterocíclicos de cinco miembros o seis miembros anteriores opcionalmente sustituidos, y los anillos de cicloalquilo anteriores, pueden condensarse opcionalmente a un sistema de anillo de arilo o heteroarilo aromático de 5 miembros o 6 miembros. Por ejemplo, los anillos pueden condensarse opcionalmente a un sistema de anillo aromático de 5 miembros o 6 miembros tal como un sistema de piridina o de triazol, y preferentemente a un anillo de benceno.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" engloba las sales que se forman con los aniones carboxilato e incluye sales formadas con los cationes orgánicos e inorgánicos tales como los elegidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, (por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, bario y calcio); e ión amonio; y los cationes orgánicos (por ejemplo, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbencil-amonio, dibenciletilendiamonio y cationes similares). Otros cationes englobados por la expresión anterior incluyen la forma protonada de procaína, quinina y N-metilglucosamina, las formas protonadas de aminoácidos básicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina. Además, por este término se menciona cualquier forma de ión bipolar de los presentes compuestos formada por un ácido carboxílico y un grupo amino. Un catión preferido para el anión carboxilato es el catión sodio. Además, la expresión incluye sales que se forman mediante reacciones ácido-base habituales con grupos básicos (tales como grupos amino) e incluye ácidos orgánicos o inorgánicos. Tales ácidos incluyen clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, succínico, cítrico, láctico, maleico, fumárico, palmítico, cólico, pamoico, múcico, D-glutámico, D-canfórico, glutárico, ftálico, tartárico, láurico, esteárico, salicílico, metanosulfónico, bencenosulfónico, sórbico, pícrico, benzoico, cinámico y ácidos similares.
Los compuestos de fórmula I también pueden existir como solvatos e hidratos. Por tanto, estos compuestos pueden cristalizar con, por ejemplo, aguas de hidratación, o uno, varios o cualquier fracción de los mismos de moléculas del disolvente del agua de cristalización. Los solvatos e hidratos de tales compuestos están incluidos dentro del ámbito de esta invención.
La expresión "grupo protector de carboxi" como se usa en el presente documento se refiere a uno de los derivados de éster del grupo de ácido carboxílico comúnmente empleado para bloquear o proteger el grupo de ácido carboxílico mientras se llevan a cabo reacciones en otros grupos funcionales sobre el compuesto. Ejemplos de tales grupos protectores de ácido carboxílico incluyen t-butilo, 4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, pentametilbencilo, 3,4-metilenedioxibencilo, benzhidrilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4''-trimetoxitritilo, 2-fenilpropilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, fenacilo, 2,2,2-tricloroetilo, \beta-(trimetilsilil)etilo, \beta-(di(n-butil)metilsilil)etilo, p-toluenosulfoniletilo, 4-nitrobencilsulfoniletilo, alilo, cinamilo, 1-(trimetilsililmetil)-propenilo y restos similares. La especie de grupo protector de carboxi empleada no es crítica mientras que el ácido carboxílico derivatizado sea estable a las condiciones de reacción(ones) posterior(es) y pueda eliminarse en el momento apropiado sin afectar al resto de la molécula. Otros ejemplos de estos grupos se encuentran en C.B. Reese y E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, Ed. Plenum Press, Nueva York, NY, 1973, capítulo 5, respectivamente, y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª ed. John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1991, capítulo 5. Un término relacionado es "carboxi protegido", que se refiere a un grupo carboxi sustituido con uno de los grupos protectores de carboxi anteriores.
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La expresión "grupo protector de hidroxi" se refiere a grupos fácilmente escindibles unidos a grupos hidroxilo tales como el tetrahidropiranilo, 2-metoxiprop-2-ilo, 1-etoxiet-1-ilo, metoximetilo, \beta-metoxietoximetilo, metiltiometilo, t-butilo, t-amilo, tritilo, 4-metoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4''-trimetoxitritilo, bencilo, alilo, trimetilsililo, (t-butil)dimetilsililo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y similares.
Otros ejemplos de grupos protectores de hidroxi se describen por C.B. Reese y E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, Ed. Plenum Press, Nueva York, NY, 1973, capítulos 3 y 4, respectivamente, y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", segunda edición, John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1991, capítulos 2 y 3. Un grupo protector de hidroxi preferido es el grupo terc-butilo. La expresión relacionado "hidroxi protegido" denota un grupo hidroxi unido a uno de los grupos protectores de hidroxi anteriores.
La expresión "grupo protector de amino" como se usa en el presente documento se refiere a sustituyentes del grupo amino comúnmente empleados para bloquear o proteger la funcionalidad amino a la vez que reaccionan otros grupos funcionales de la molécula. La expresión "amino (monosustituido) protegido" significa que hay un grupo protector de amino en el átomo de nitrógeno de amino monosustituido.
Ejemplos de tales grupos protectores de amino incluyen el grupo formilo ("For"), el grupo tritilo, el grupo ftalimido, el grupo tricloroacetilo, el grupo trifluoroacetilo, los grupos cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo, grupos protectores de tipo uretano tales como t-butoxicarbonilo ("Boc"), 2-(4-bifenilil)propil-2-oxicarbonilo ("Bpoc"), 2-fenilpropil-2-oxicarbonilo ("Poc"), 2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo, 1,1-difeniletil-1-oxicarbonilo, 1,1-difenilpropil-1-oxicarbonilo, 2-(3,5-dimetoxifenil)propil-2-oxicarbonilo ("Ddz"), 2-(p-toluil)propil-2-oxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopentanil-oxicarbonilo, ciclohexaniloxi-carbonilo, 1-metil-ciclohexaniloxi-carbonilo, 2-metilciclohexanil-oxicarbonilo, 2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(metilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)-etoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo ("Fmoc"), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-1-eniloxicarbonilo, 5-bencisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibencil-oxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo ("Cbz"), 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxicarbonilo, \alpha-2,4,5,-tetrametilbenciloxicarbonilo ("Tmz"), 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxicarbonilo, 4-(deciloxi)benciloxicarbonilo y similares; el grupo benzoilmetilsulfonilo, el grupo 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo ("PMC"), el grupo ditiasuccinoílo ("Dts"), el grupo 2-(nitro)fenil-sulfenilo ("Nps"), el grupo óxido de difenilfosfina y grupos protectores de amino similares. La especie de grupo protector de amino empleada no es crítica mientras que el grupo amino derivatizado sea estable a las condiciones de la(s) reacción(ones) posterior(es) y pueda eliminarse en el momento apropiado sin perturbar el resto de la molécula. Los grupos protectores de amino preferidos son Boc, Cbz y Fmoc. Otros ejemplos de grupos protectores de amino englobados por la expresión anterior son muy conocidos en la síntesis orgánica y la técnica de los péptidos y se describen, por ejemplo, por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª ed. John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1991, capítulo 7, M. Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis", 1ª y 2ª edición revisada, Springer-Verlag, Nueva York, NY, 1984 y 1993, y J.M. Stewart y J.D. Young, "Solid Phase Peptide Synthesis", 2ª ed. Pierce Chemical Co. Rockford, IL, 1984, E. Atherton y R.C. Shephard, "Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach" IRL Press, Oxford, England (1989). La expresión relacionada "amino protegido" define un grupo amino sustituido con un grupo protector de amino tratado anteriormente.
La expresión "aminoácido natural y no natural" se refiere tanto a los aminoácidos que se producen naturalmente como a otros \alpha-aminoácidos no proteinogénicos comúnmente utilizados por los expertos en la ciencia química de los péptidos cuando se preparan análogos sintéticos de péptidos que se producen naturalmente, incluyendo las formas D y L. Los aminoácidos que se producen naturalmente son glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, metionina, treonina, fenilalanina, tirosina, triptófano, cisteína, prolina, histidina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, ácido \gamma-carboxiglutámico, arginina, ornitina y lisina. Ejemplos de alfa-aminoácidos no naturales incluyen hidroxilisina, citrulina, cinurenina, (4-aminofenil)alanina, 3-(2'-naftil)alanina, 3-(1'-naftil)alanina, metionina sulfona, (t-butil)alanina, (t-butil)glicina, 4-hidroxifenil-glicina, aminoalanina, fenilglicina, vinilalanina, propargil-glicina, 1,2,4-triazolo-3-alanina, trionina, 6-hidroxitriptófano, 5-hidroxitriptófano, 3-hidroxicinurerina, 3-aminotirosina, trifluorometilalanina, 2-tienilalanina, (2-(4-piridil)etil)cisteína, 3,4-dimetoxi-fenilalanina, 3-(2'-tiazolil)alanina, ácido iboténico, ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico, ácido 1-amino-1-ciclohexanocarboxílico, ácido quiscuálico, 3-(trifluorometilfenil)alanina, (ciclohexil)glicina, tiohistidina, 3-metoxitirosina, norleucina, norvalina, aloisoleucina, homoarginina, tioprolina, deshidroprolina, hidroxiprolina, homoprolina, ácido indolin-2-carboxílico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico, ácido \alpha-amino-n-butírico, ciclohexilalanina, ácido 2-amino-3-fenilbutírico, fenilalanina sustituida en la posición orto, meta o para del resto fenilo con uno o dos de los siguientes grupos: un grupo alquilo (C_{1} a C_{4}), alcoxi (C_{1} a C_{4}), halógeno o nitro, o sustituido una vez con un grupo metilendioxi; \beta-2- y 3-tienilalanina; \beta-2- y 3-furanilalanina; \beta-2-, 3- y 4-piridilalanina; \beta-(benzotienil-2- y 3-il)alanina; \beta-(1- y 2-naftil)alanina; derivados O-alquilados de serina, treonina o tirosina; cisteína S-alquilada, homocisteína S-alquilada, los ésteres de O-sulfato, O-fosfato y O-carboxilato de tirosina; 3-(sulfo)tirosina, 3-(carboxi)tirosina, 3-(fosfo)tirosina, el éster de ácido 4-metanosulfónico de tirosina, el éster de ácido 4-metanofosfónico de tirosina, 3,5-diyodotirosina, 3-nitrotirosina, \varepsilon-alquil-lisina y delta-alquil-ornitina. Cualquiera de estos \alpha-aminoácidos puede estar sustituido con un grupo metilo en la posición alfa, un halógeno en cualquier posición del residuo aromático sobre la cadena del lado \alpha-amino o un grupo protector apropiado en los átomos de O, N o S de los residuos de la cadena lateral. Los grupos protectores apropiados se tratan anteriormente.
Dependiendo de la elección del disolvente y otras condiciones conocidas para el experto en la materia, los compuestos útiles en la presente invención también pueden tomar la forma de cetal o acetal, formas que están incluidas en la presente invención. En particular, los compuestos de fórmula I en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno (es decir, fórmula Ia) pueden existir en la forma de cetal o acetal cíclico de fórmula Ia' mostrada a continuación:
5
Además, debe entenderse que las formas de equilibrio de los compuestos de esta invención pueden incluir formas tautómeras. Todas estas formas de estos compuestos están explícitamente incluidas en el presente documento.
Los compuestos útiles en la presente invención pueden modificarse mediante funcionalidades apropiadas para potenciar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excreción. Además, los compuestos pueden alterarse a una forma de profármaco tal que el compuesto deseado se cree en el cuerpo del paciente como resultado de la acción de procesos metabólicos u otros procesos bioquímicos en el profármaco. Algunos ejemplos de formas de profármaco incluyen formas de cetal, acetal, oxima e hidrazona de compuestos que contienen grupos cetona o aldehído, especialmente cuando se producen en el grupo denotado "A" en la fórmula I o el residuo de ácido aspártico modificado unido al grupo denotado "A".
Los compuestos útiles en la presente invención con respecto al grupo "R^{1}" en la fórmula I incluyen aquellos en los que:
\quad
R^{1} es fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Más normalmente, los compuestos de esta invención con respecto al grupo "R^{1}" incluyen aquellos en los que:
\quad
R^{1} es fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido o (1 ó 2-naftil)alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de esta invención con respecto al grupo "A" en la fórmula I incluyen aquellos de fórmula IIa en la que:
\quad
R^{3} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}NH_{2}, (CH_{2})_{m}OR^{10}, (CH_{2})_{m}SR^{11}, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
\quad
R^{3a} es hidrógeno;
\quad
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
\quad
R^{11} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo); y
\quad
n = 1-4 y m = 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de esta invención con respecto al grupo "A" en la fórmula I también incluyen aquellos de fórmula IIb en la que:
\quad
R^{4} es fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{m}fenilo, (CH_{2})_{m}(fenilo sustituido), cicloalquilo o 2-indanilo; y
\quad
m = 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos con respecto al grupo "A" en la fórmula I incluyen aquellos de fórmula IId en la que:
\quad
R^{6} es hidrógeno, flúor, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), OR^{10} o SR^{11};
\quad
R^{10} y R^{11} son independientemente cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo); y
\quad
n = 1-4.
\vskip1.000000\baselineskip
Un cuarto grupo de compuestos con respecto al grupo "A" en la fórmula I incluyen aquellos de fórmula IIe en la que:
\quad
R^{7} es hidrógeno, oxo, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido o naftilo; y
\quad
X = CH_{2}, (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3} o S.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos con respecto al grupo "A" en la fórmula I incluyen aquellos de fórmula IIh en la que:
\quad
a = 0 y b = 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos útiles en la presente invención con respecto al grupo "B" en la fórmula I incluyen aquellos en la que:
\quad
B es hidrógeno, 2-benzoxazolilo, 2-oxazolilo sustituido, CH_{2}ZR^{15}, CH_{2}OCO(arilo) o CH_{2}OPO(R^{16})R^{17}, en la que Z es un átomo de oxígeno o de azufre;
\quad
R^{15} es fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo) o (CH_{2})_{n}(heteroarilo);
\quad
R^{16} y R^{17} son independientemente alquilo, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido o (cicloalquil)alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos con respecto al grupo "B" en la fórmula I incluyen aquellos de fórmula IIIa-c en la que:
\quad
Y^{1} es O o NR^{23};
\quad
Y^{2} es CH_{2}, O o NR^{23};
\quad
R^{18} y R^{19} son independientemente hidrógeno, alquilo o fenilo, o R^{18} y R^{19} tomados juntos son -(CH=CH)_{2}-;
\quad
R^{20} es hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}fenilo o (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido);
\quad
R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente hidrógeno o alquilo.
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Los compuestos de fórmula I pueden sintetizarse usando técnicas convencionales como se trata más adelante. Ventajosamente, estos compuestos se sintetizan convenientemente a partir de materiales de partida fácilmente
disponibles.
\newpage
Una ruta de síntesis para sintetizar los presentes compuestos se expone en el siguiente Esquema 1:
Esquema 1
6
En el Esquema 1 anterior, la fórmula (V), que es H_{2}N-C, es un residuo de ácido aspártico modificado de fórmulas Va a Vd:
7
8 
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 1 anterior, "PG" representa un grupo protector de amino y "A" representa un aminoácido natural o no natural de fórmula IIa a IIi, como se trata anteriormente. En la fórmula Vb a Vd, R^{2'} es un grupo protector de carboxilo como se describe en la definición de R^{2} en la fórmula I con la excepción de que R^{2'} no puede ser un átomo de hidrógeno.
Los ácidos aspárticos modificados de fórmula Va-d pueden prepararse mediante procedimientos muy conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, la solicitud de patente europea 519.748; solicitud de patente PCT nº PCT/EP92/02472; solicitud de patente PCT nº PCT/US91/06595; solicitud de patente PCT nº PCT/US91/02339; solicitud de patente europea nº 623.592; solicitud de patente internacional nº WO 93/09135; solicitud de patente PCT nº PCT/US94/08868; solicitud de patente europea nº 623.606; solicitud de patente europea nº 618.223; solicitud de patente europea nº 533.226; solicitud de patente europea nº 528.487; solicitud de patente europea nº 618.233; solicitud de patente PCT nº PCT/EP92/02472; solicitud de patente internacional nº WO 93/09135; solicitud de patente PCT nº PCT/US93/03589; y solicitud de patente PCT nº PCT/US93/00481.
Las reacciones de acoplamiento llevadas a cabo en la Etapa A se realizan en presencia de un agente de acoplamiento de péptidos habitual tal como la combinación de la combinación de diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt), además del reactivo BOP (hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris-(dimetilamino)fosfonio), los reactivos pyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris(N-pirrolidinil)fosfonio), HBTU (hexafluorofosfato de O-benzotriazolil-tetrametilisouronio) y EEDQ (1-etiloxicarbonil-2-etiloxi-1,2-dihidroquinolina), la combinación de 1-etil(3,3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (EDAC) y HOBt, y similares, como se trata en J. Jones, "Amino Acid and Peptide Synthesis", Steven G. Davis ed. Oxford University Press, Oxford, pág. 25-41 (1992); M. Bodanzky, "Principles of Peptide Synthesis", Hafner y col. ed. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, pág. 9-52 y pág. 202-251 (1984); M. Bodanzky, "Peptide Chemistry, A Practical Textbook", Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, pág. 55-73 y pág. 129-180; y Stewart y Young, "Solid Phase Peptide Synthesis", Pierce Chemical Company, (1984). Entonces, el grupo protector de amino se elimina y la amina resultante se acopla al ácido oxámico (N-sustituido) de fórmula VII (Etapa B). De nuevo, esta reacción de acoplamiento usa las reacciones de acoplamiento de péptidos habituales mencionadas anteriormente.
Alternativamente, el ácido oxámico (N-sustituido) de fórmula VII puede acoplarse a un aminoéster de fórmula IX (Etapa D). De nuevo, esta reacción de acoplamiento usa las reacciones de acoplamiento de péptidos habituales mencionadas anteriormente. En la fórmula IX, el grupo R es un grupo protector de carboxilo tal como metilo, alilo, bencilo o terc-butilo. Después de eliminar el grupo protector de carboxilo en condiciones habituales muy conocidas en la técnica, el ácido carboxílico resultante se acopla a la amina V usando los procedimientos de acoplamiento de péptidos habituales descritos anteriormente (Etapa E).
En el caso en el que la reacción de acoplamiento representada por la Etapa A o la Etapa E se llevó a cabo con el aminoalcohol de fórmula Vc, el resto de alcohol debe oxidarse al compuesto de carbonilo correspondiente antes de la eliminación de los grupos protectores. Los procedimientos preferidos para la reacción de oxidación incluyen oxidación de Swern (cloruro de oxalilo-sulfóxido de dimetilo, cloruro de metileno a -78ºC seguido por trietilamina); y oxidación de Dess-Martin (peryodinano de Dess-Martin, t-butanol y cloruro de metileno.) Los grupos protectores contenidos en las subestructuras de fórmula Va-d y A se eliminan mediante procedimientos muy conocidos en la técnica. Estas reacciones y la eliminación de algunos o todos los grupos protectores participan en la Etapa C en el Esquema 1 anterior.
\newpage
Una ruta de síntesis alternativa para sintetizar los presentes compuestos se expone en el siguiente Esquema 2:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
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9 
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En el Esquema 2 anterior, "PG" representa un grupo protector de amino y "A" representa un aminoácido natural o no natural de fórmula IIa a IIi, como se trata anteriormente. El grupo R es un grupo protector de carboxilo tal como trimetilsililo, metilo, alilo, bencilo o terc-butilo.
Las reacciones de acoplamiento llevadas a cabo en la Etapa F y la Etapa G se realizan en presencia de un agente de acoplamiento de péptidos habitual como se trata anteriormente. En la Etapa G, el grupo protector de amino debe eliminarse antes de la etapa de acoplamiento. En la Etapa H, el grupo protector de alfa-carboxi R del compuesto de fórmula XIII se elimina selectivamente y el ácido mono-carboxílico resultante se trata secuencialmente con diazometano y ácido bromhídrico para dar la alfa-bromocetona de fórmula XIV.
En la Etapa I, la bromocetona de fórmula XIV se trata con R^{15}Z-H, (aril)-CO_{2}H, (heteroaril)-CO_{2}H o R^{16}(R^{17})PO_{2}H en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio o fluoruro de potasio en un disolvente inerte tal como dimetilformamida para dar el compuesto correspondiente de fórmula I en la que B es CH_{2}ZR^{15}, CH_{2}OCO(arilo), CH_{2}OCO(heteroarilo) o CH_{2}OPO(R^{16})R^{17}, respectivamente. Los compuestos de fórmula I en la que B es un fragmento de fórmula III también pueden prepararse de un modo similar. Los grupos protectores contenidos en las subestructuras de fórmula XI y A se eliminan mediante procedimientos muy conocidos en la técnica. Estas reacciones y la eliminación de algunos o todos los grupos protectores participan en la Etapa I en el Esquema 2 anterior.
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Un procedimiento alternativo para la preparación de compuestos de la presente invención de fórmula I en la que R^{2} y B son ambos hidrógeno (es decir, la fórmula Ib) se expone a continuación en el esquema 3:
Esquema 3
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En el Esquema 3, Fmoc es el grupo protector de amino 9-fluorenilmetoxicarbonilo y el círculo sombreado marcado con "PS" representa resina de poliestireno.
El acoplamiento del ácido de fórmula XV a una amina primaria sobre un soporte sólido, preferentemente poliestireno de aminometilo, se lleva a cabo usando agentes de acoplamiento de péptidos habituales, preferentemente usando hexafluorofosfato de bentriazoliloxi-tris(N-pirrolidinil)fosfonio (pyBOP) en un disolvente inerte tal como dimetilformamida o N-metilpirrolidona (Etapa J). Después de eliminar el grupo protector Fmoc de XVI mediante tratamiento con pirrolidina-dimetilformamida, la amina resultante se acopla a Fmoc-aminoácido de fórmula IVa usando condiciones de acoplamiento de péptidos habituales como se trata anteriormente (Etapa K).
En la Etapa L, el grupo protector Fmoc del compuesto de fórmula XVII se elimina de nuevo mediante tratamiento con pirrolidina-dimetilformamida y la amina resultante acoplada al ácido oxámico (N-sustituido) de fórmula VII de nuevo usando condiciones de acoplamiento de péptidos habituales como se trata anteriormente. El éster de terc-butilo del compuesto de fórmula XVIII se elimina mediante tratamiento con ácido trifluoroacético-cloruro de metileno en presencia de un agente de atrapamiento tal como anisol y el ácido resultante se escinde del soporte sólido mediante tratamiento con formaldehído acuoso al 37%/ácido acético/tetrahidrofurano/ácido trifluoroacético, preferentemente en una relación de 1/1/5/0,025, para dar el aspartilaldehído de fórmula Ib (Etapa M).
Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente invención comprenden cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con cualquier excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable (denominados en lo sucesivo en conjunto "excipientes farmacéuticamente aceptables"). Los excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero tales como albúmina de suero humano; sustancias tampón tales como los diversos fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados; agua, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro sódico y sales cinc; sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliarilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana, y similares.
Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteralmente, mediante aerosol de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o mediante un depósito implantado. Se prefieren la administración por vía oral y parenteral. La expresión "parenteral" como se usa en el presente documento incluye inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación de inyectables estériles también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están manitol, agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite no volátil suave que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido, son útiles en la preparación de inyectables ya que son ácidos naturales farmacéuticamente aceptables tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga.
Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma farmacéutica aceptable por vía oral que incluye, pero no se limita a, cápsulas, comprimidos y suspensiones y disoluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Normalmente también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración por vía oral en forma de cápsulas, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran por vía oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente invención también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas útiles en la presente invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles a la aplicación tópica. Para la aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica debe formularse con una pomada adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un excipiente. Los excipientes para administración tópica de los compuestos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un excipiente. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de éster cetílico, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente invención también pueden aplicarse tópicamente al tracto intestinal inferior mediante formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. Los parches transdérmicos aplicados tópicamente también son útiles en la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente invención pueden administrarse por aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan según técnicas muy conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como disoluciones en solución salina empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
Los compuestos útiles en la presente invención pueden usarse en combinación tanto con agentes antiinflamatorios convencionales como con inhibidores de la metaloproteasa de matriz, inhibidores de la lipoxigenasa y antagonistas de citocinas distintos de IL-1\beta.
Los compuestos útiles en la presente invención también pueden administrarse en combinación con inmunomodulatores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo anti-interferón alfa humano, IL-2, GM-CSF, metionina encefalina, interferón alfa, dietilditiocarbamato, factor de necrosis tumoral, naltrexonas y rEPO) o con prostaglandinas para prevenir o combatir síntomas de enfermedad mediados por IL-1 tales como inflamación.
Cuando los compuestos útiles en la presente invención se administran en terapias de combinación con otros agentes, pueden administrarse secuencialmente o simultáneamente al paciente. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas útiles en la presente invención pueden comprender una combinación de un compuesto de fórmula I y otro agente terapéutico o profiláctico mencionado anteriormente.
Los estados de enfermedad que pueden tratarse o prevenirse por las presentes composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades neurodegenerativas, y para inhibir apoptosis no deseada que participa en lesión isquémica tal como lesión isquémica al corazón (por ejemplo, infarto de miocardio), cerebro (por ejemplo, accidente cerebrovascular) y riñón (por ejemplo, enfermedad renal isquémica). Como consecuencia de su capacidad para inhibir la apoptosis, las presentes composiciones farmacéuticas también son útiles para la repoblación de células hematopoyéticas de un paciente tras quimioterapia.
Otro aspecto de la invención es el uso de los compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades neurodegenerativas, para repoblar células hematopoyéticas en pacientes con cáncer que han recibido quimioterapia o para prolongar la viabilidad de los órganos para uso en trasplante.
La enfermedad inflamatoria que puede tratarse o prevenirse incluye, por ejemplo, choque séptico, septicemia y síndrome disneico del adulto. Las enfermedades autoinmunitarias objetivo incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes mellitus dependiente de insulina, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, hepatitis activa crónica, miastenia grave y esclerosis múltiple. Las enfermedades neurodegenerativas objetivo incluyen, por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral primaria. Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente invención también pueden usarse para promover la cicatrización de heridas. Las enfermedades objetivo asociadas a apoptosis perjudicial, en otras palabras, las asociadas a lesión isquémica, incluyen infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y enfermedad renal isquémica. Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente invención también pueden usarse para tratar enfermedades infecciosas, especialmente las que participan en infecciones virales.
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,05 miligramos a aproximadamente 140 miligramos por kilogramo de peso corporal por día para uso en el tratamiento de las afecciones anteriormente indicadas (normalmente aproximadamente 2,5 miligramos a aproximadamente 7 gramos por paciente por día). Por ejemplo, la inflamación puede tratarse eficazmente mediante la administración de aproximadamente 0,01 a 50 miligramos del compuesto por kilogramo de peso corporal por día (aproximadamente 0,5 miligramos a aproximadamente 3,5 gramos por paciente por día).
La cantidad de los compuestos de fórmula I que puede combinarse con los materiales de excipiente para producir una forma farmacéutica única variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación prevista para la administración por vía oral de seres humanos puede contener de 0,5 miligramos a 5 gramos de un compuesto de fórmula I combinada con una cantidad apropiada y conveniente de un excipiente farmacéuticamente aceptable que puede variar de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 por ciento de la composición total. Las formas unitarias de dosificación contendrán generalmente entre aproximadamente 1 miligramo y aproximadamente 500 miligramos de un compuesto activo de fórmula I.
Sin embargo, se entenderá que la "cantidad eficaz" específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a prevención o terapia.
Aunque esta invención se basa en el uso de los compuestos desvelados en el presente documento para prevenir y tratar enfermedades mediadas por IL-1, los compuestos útiles en la presente invención también pueden usarse como agentes inhibidores para otras cisteína proteasas.
Los compuestos útiles en la presente invención también son útiles como reactivos comerciales que se unen eficazmente a la familia ICE/ced-3 de cisteína proteasa u otras cisteína proteasas. Como reactivos comerciales, los compuestos útiles en la presente invención, y sus derivados, pueden usarse para bloquear la proteolisis de un péptido diana o pueden derivatizarse para unirse a una resina estable como un sustrato de cadena para aplicaciones de cromatografía de afinidad. Estos y otros usos que caracterizan los inhibidores de cisteína proteasas comerciales serán evidentes para aquellos expertos en la materia.
Se exponen los siguientes ejemplos con el fin de entender más completamente esta invención.
En los siguientes ejemplos, los espectros de RMN de protones se obtuvieron a 300 MHz; los desplazamientos químicos se citan a campo bajo a partir del tetrametilsilano interno.
Preparación 1
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11 
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Preparación de semicarbazona de éster (terc)-butílico de ácido (3S)-amino-4-oxobutanoico, sal p-toluenosulfonato
Parte A
Éster \beta-(terc-butílico) de N-(benciloxicarbonil)-L-(N'-metil-N'-metoxi)aspartamida
A una disolución de éster \beta-(terc-butílico) de ácido N-(benciloxicarbonil)-L-aspártico (14,65 g, 45,3 mmol, Bachem) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) a 0ºC (baño de hielo) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 1-hidroxibenzotriazol hidratado (7,29 g, 47,6 mmol, Aldrich) seguido por clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (9,55 g, 49,8 mmol, Sigma). Después de agitar a 0ºC durante 15 min se añadieron clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (5,10 g, 52,3 mmol, Aldrich) y N-metilmorfolina (5,8 ml, 53 mmol, Aldrich). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 3 horas, luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución se concentró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo-KHSO_{4} al 5% (200 ml de cada uno). La fase orgánica se lavó a su vez con disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de bicarbonato sódico saturada y de cloruro sódico saturada; se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para dar un aceite. El aceite se cristalizó en hexano para dar el producto del título (16,10 g, rendimiento del 97%) como un sólido cristalino blanco esponjoso. CCF (acetato de etilo), punto único (UV y PMA): Rf = 0,37.
Un procedimiento similar al anterior, a partir de 29,3 g de éster \beta-(terc-butílico) de ácido N-(benciloxicarbonil)-L-aspártico (aumento de 2 veces), dio 31,18 g (rendimiento del 94%) del producto del título.
Parte B
Semicarbazona de éster (terc)-butílico de ácido (3S)-(benciloxicarbonil)amino-4-oxobutanoico
A una disolución de éster \beta-(terc-butílico) de N-(benciloxicarbonil)-L-(N'-metil-N'-metoxi)aspartamida (15,50 g, 42,3 mmol) en éter anhidro (400 ml) a 0ºC (baño de hielo) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota una disolución 1,0 M de LiAlH_{4} en éter (22,0 ml, 22,0 mmol, Aldrich) a una velocidad tal para mantener la temperatura de disolución de reacción entre 0-5ºC (tiempo de adición 15-20 min). Después de completarse la adición del reactivo de hidruro de litio y aluminio, la mezcla se agitó a 0-5ºC durante 1 h, luego se extinguió mediante la adición gota a gota de disolución de KHSO_{4} 0,3 N (100 ml). La mezcla resultante se transfirió a un embudo de decantación añadiendo suficiente disolución de KHSO_{4} al 5% (75 ml) para disolver los sólidos. La fase orgánica se separó y los lavados acuosos combinados se retroextrajeron con éter (100 ml). Los extractos de éter combinados se lavaron con disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío con calentamiento mínimo. CCF (acetato de etilo): punto no uniforme (UV y PMA): Rf = 0,48. CCF (metanol/cloruro de metileno, 1:9) punto principal (UV y PMA): Rf = 0,75.
\newpage
El aldehído bruto se recogió inmediatamente en etanol acuoso (45 ml de agua/105 ml de alcohol), se colocó en un baño de hielo y se trató con acetato sódico (3,82 g, 46,6 mmol) y clorhidrato de semicarbazida (5,20 g, 46,6 mmol, Aldrich). La mezcla se agitó a 0ºC (baño de hielo) bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 h, se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche (16 h). La mayor parte del etanol se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua (100 ml de cado uno). La fase orgánica se lavó secuencialmente con disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de bicarbonato sódico saturada y de cloruro sódico saturada; se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a sequedad. El producto bruto de esta reacción se combinó con el de dos procedimientos similares a partir de 15,40 g y 4,625 g de éster \beta-(terc-butílico) de N-(benciloxicarbonil)-L-(N'-metil-N'-metoxi)aspartamida (total: 35,525 g, 97 mmol) y estos productos combinados se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetona/cloruro de metileno (3:7), luego metanol-acetona-cloruro de metileno (0,5:3:7) para dar el producto del título puro (27,73 g, 78,5%) como una espuma incolora. CCF (MeOH-CH_{2}Cl_{2}, 1:9): punto único (UV y PMA), Rf = 0,51.
Parte C
Semicarbazona de éster (terc)-butílico de ácido (3S)-amino-4-oxobutanoico, sal p-toluenosulfonato
A una disolución de semicarbazona de éster (terc)-butílico de ácido (3S)-(benciloxicarbonil)amino-4-oxobutanoico (13,84 g, 38,0 mmol) en etanol absoluto (250 ml) se añadió 10% de Pd/C (1,50 g, Aldrich) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) hasta que la CCF (metanol/cloruro de metileno, 1:9) indicó el consumo completo del material de partida (60 min). Nota: es importante seguir muy de cerca esta reacción ya que el producto puede reducirse en exceso. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó para dar un aceite. El aceite se extrajo con cloruro de metileno (2 x 75 ml), luego con cloruro de metileno/tolueno (1:1, 75 ml) para dar la amina bruta como un sólido cristalino blanco. CCF (EtOAc-piridina-AcOH-H_{2}O; 60:20:5:10) punto único (UV y PMA), Rf = 0,24. Nota: En este sistema de CCF, cualquier producto reducido en exceso se mostrará inmediatamente debajo del producto deseado, Rf = 0,18 (sólo PMA).
La amina se recogió en CH_{3}CN (60 ml) y se trató con una disolución de ácido p-toluenosulfónico monohidratado (7,22 g, 38,0 mmol) en acetonitrilo (60 ml). El precipitado cristalino se recogió, se lavó con acetonitrilo y éter y se secó al aire para dar el compuesto del título (13,95 g, rendimiento del 92%) como un sólido cristalino blanco.
La pureza óptica de este material se comprobó mediante la conversión en la amida de Mosher correspondiente [1,05 equiv de cloruro de (R)-(-)-\alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)fenilacetilo, 2,1 equivalentes de i-Pr_{2}NEt en CH_{2}Cl_{2}, temperatura ambiente, 30 min]. El producto deseado tiene un doblete a 7,13 ppm (1H, d, J = 2,4 Hz, CH = N), mientras que la señal correspondiente para su diastereómero es a 7,07 ppm. La pureza óptica del compuesto del título obtenido a partir del procedimiento anterior es normalmente > 95:5.
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Preparación 2
12
Preparación de éster (terc)-butílico de ácido (3S)-(9-fluorenilmetoxicabonil)amino-4-oxobutanoico, ácido semicarbazonil-4-[2'-(4-etil-fenoxiacético)]
Parte A
Éster metílico de ácido 4-[2'-(N-t-butoxicarbonil)aminoetil]fenoxiacético
A una suspensión de 4-hidroxi-fenetilamina (7,00 g, 51,1 mmol, Aldrich) en dimetilformamida seca (50 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (11,0 g, 50,5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la disolución transparente resultante se trató con bromoacetato de metilo (7,5 ml, 79 mmol) y carbonato de cesio (17,5 g, 53,7 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la CCF (Et_{2}O-tolueno; 2:8) mostró que quedaba algo de material sin alquilar (Rf = 0,43) y se añadió una segunda parte de bromoacetato de metilo (2,0 ml, 21 mmol) y carbonato de cesio (4,5 g, 14 mmol). Después de agitar durante 24 h adicionales, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua (250 ml de cada uno), la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (3x), disoluciones de bisulfato de potasio al 5% y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. La trituración del residuo con hexano dio 15,87 g de un sólido de color tostado. La filtración del producto bruto a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (2:8) y la cristalización en hexano dio el compuesto del título (14,75, 93%) como un sólido cristalino granular blanco. CCF (Et_{2}O-tolueno; 2:8): Rf = 0,53.
Parte B
Éster metílico de ácido 4-(2'-aminoetil)fenoxiacético, clorhidrato
A una disolución de éster metílico de ácido 4-[2'-(N-t-butoxicarbonil)aminoetil]fenoxiacético (18,31 g, 59,3 mmol) en dioxano (55 ml) a temperatura ambiente se añadió HCl 4,0 N en dioxano (55 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se diluyó con Et_{2}O, el precipitado se recogió, se lavó minuciosamente con Et_{2}O y se secó a vacío para dar el compuesto del título (14,55 g, 94%) como un sólido cristalino blanco esponjoso.
Parte C
Éster metílico de ácido 1-terc-butoxicarbonil-semicarbazidil-4-[2'-(4-etil-fenoxiacético)]
Una disolución de carbazato de t-butilo (6,60 g, 50 mmol) en dimetilformamida (50 ml) se añadió gota a gota a una disolución de carbonildiimidazol (8,10 g, 50 mmol) en dimetilformamida (80 ml) durante 40 min a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min adicionales, se añadió clorhidrato de éster metílico de ácido 4-(2'-aminoetil)fenoxiacético (12,3 g, 50 mmol) como un sólido en una parte seguido por una trietilamina (8,0 ml, 58 mmol) añadida gota a gota durante 30 min. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua (300 ml de cada uno). La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (3x), disoluciones de bisulfato de potasio al 5%, de bicarbonato sódico saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. La cristalización del residuo en EtOAc-hexano dio el compuesto del título (15,50, 84%) como un sólido cristalino blanquecino. CCF (MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:9): Rf = 0,45.
Parte D
Ácido 1-terc-butoxicarbonil-semicarbazidil-4-[2'-(4-etil-fenoxiacético)]
A una disolución de éster metílico de ácido1-terc-butoxicarbonil-semicarbazidil-4-[2'-(4-etil-fenoxiacético)]
(14,68 g, 40 mmol) en dioxano (50 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió disolución de LiOH 1,0 N (50 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se acidificó con HCl conc. y se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar un sólido blanco. La recristalización del producto bruto en THF-EtOAc-hexano dio el compuesto del título (13,44, 95%) como un sólido cristalino blanco. CCF (AcOH-MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:1:8): Rf = 0,31.
Parte E
Clorhidrato de ácido semicarbazidil-4-[2'-(4-etil-fenoxiacético)]
A una disolución de ácido 1-terc-butoxicarbonil-semicarbazidil-4-[2'-(4-etilfenoxiacético)] (13,43 g, 38,0 mmol) en dioxano (80 ml)-anisol (15 ml) a temperatura ambiente se añadió HCl 4,0 N en dioxano (35 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, se añadió HCl 4,0 N adicional en dioxano (15 ml). Después de 6 h adicionales, el precipitado se recogió, se lavó minuciosamente con dioxano, luego Et_{2}O y se secó a vacío para dar el compuesto del título (11,67 g, 100%) como un sólido cristalino blanco.
Parte F
Éster \beta-(terc-butílico) de N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-(N'-metil-N'-metoxi)aspartamida
A una disolución de éster \beta-(terc-butílico) de N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-ácido aspártico (16,48 g, 40 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml)-tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC (baño de hielo) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 1-hidroxibenzotriazol hidratado (7,12 g, 46,5 mmol) seguido por clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (9,20 g, 48 mmol). Después de agita a 0ºC durante 15 min se añadieron clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (4,68 g, 48 mmol) y N-metilmorfolina (5,2 ml, 47 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 2 horas, luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución se concentró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo-KHSO_{4} al 5% (200 ml de cada uno). La fase orgánica se lavó sucesivamente con disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de bicarbonato sódico saturada y de cloruro sódico saturada; se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para dar un aceite. La purificación del producto bruto por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (30:70, luego 35:65) dio el producto del título (17,75 g, rendimiento del 98%) como una espuma incolora. CCF (EtOAc-hexano; 1:1): Rf = 0,35.
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Parte G
Éster (terc)-butílico de ácido (3S)-(9-fluorenilmetoxicabonil)amino-4-oxobutanoico, ácido semicarbazonil-4-[2'-(4-etil-fenoxiacético)]
A una disolución de éster \beta-(terc-butílico) de N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-(N'-metil-N'-metoxi)aspartamida (13,20 g, 29 mmol) en éter anhidro (250 ml) a 0ºC (baño de hielo) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota disolución 1,0 M de LiAlH_{4} en éter (14,5 ml, 14,5 mmol) a una velocidad tal para mantener la temperatura de disolución de reacción entre 0-5ºC (tiempo de adición 15-20 min). Después de completarse la adición del reactivo de hidruro de litio y aluminio, la mezcla se agitó a 0-5ºC durante 1 h, luego se extinguió mediante la adición gota a gota de disolución de KHSO_{4} 0,3 N (100 ml). Después de añadir suficiente disolución de KHSO_{4} 0,3 N para disolver la mayoría de las sales inorgánicas, la mezcla se transfirió a un embudo de decantación. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se reextrajo con éter (100 ml). Los extractos de éter combinados se lavaron con disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío con calentamiento mínimo. CCF (EtOAc-hexano): Rf = 0,40.
El aldehído bruto se recogió inmediatamente en etanol (105 ml)-agua (45 ml)-tetrahidrofurano (75 ml), se colocó en un baño de hielo y se trató con acetato sódico (3,20 g, 39 mmol) y clorhidrato de ácido semicarbazidil-4-[2'-(4-etil-fenoxiacético)] (8,65 g, 30 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC (baño de hielo) bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 h, se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche (16 h). La mezcla se concentró en un rotavapor, se diluyó con agua y el precipitado resultante se recogió por succión. El material se secó a vacío para dar 18,36 g de producto bruto como un sólido blanco. El producto bruto de esta reacción se combinó con el de una reacción a menor escala (6,34 g) a partir de 4,55 g (10 mmol) de éster \beta-(terc-butílico) de N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-(N'-metil-N'-metoxi)aspartamida y se repartió entre acetato de etilo-tetrahidrofurano (1:1) y KHSO_{4} al 5%. La fase orgánica se lavó con disoluciones de KHSO_{4} al 5% y de cloruro sódico saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante filtración a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con tetrahidrofurano/cloruro de metileno (1:1). Las fracciones combinadas que contenían el producto se evaporaron a sequedad y se recristalizaron en tetrahidrofurano-Et_{2}O para dar el producto del título puro (17,01 g, 69%) como un sólido blanco. CCF (AcOH-MeOH-CH_{2}Cl_{2}, 1:1:40): Rf = 0,19.
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Preparación 3
Ensayo para la inhibición de la actividad de la familia de proteasas ICE/ced-3 A. Determinación de los valores de CI_{50}
Los ensayos de fluorescencia con enzimas que detectan la actividad de los compuestos de fórmula 1 que utilizan las enzimas ICE y CPP32 recombinantes se realizan esencialmente según Thornberry y col. (Nature, 356:768:774 (1992)) y Nicholson y col. (Nature, 376:37-43 (1995)) respectivamente (incorporados en el presente documento por referencia) en placas de microtitulación de 96 pocillos. El sustrato es acetil-Tyr-Val-Ala-Asp-amino-4-metilcumarina (AMC) para el ensayo de ICE y acetil-Asp-Glu-Val-Asp-amino-4-metilcumarina para los ensayos de CPP32, Mch2, Mch3 y Mch5. Las reacciones de enzimas se realizan en tampón ICE (HEPES 25 mM, EDTA 1 mM, CHAPS al 0,1%, 10% de sacarosa, pH 7,5) que contiene DTT 2 mM a temperatura ambiente por duplicado. Los ensayos se realizan mezclando los siguientes componentes:
\quad
50 \mul de enzima ICE, Mch2, Mch5, CPP32 (concentraciones de 18,8, 38, 8,1 y 0,153 nM, respectivamente) o Mch3 (1 unidad) en tampón ICE que contiene DTT 8,0 (ICE, Mch2, Mch3, CPP32) o 20 (Mch5) mM;
\quad
50 \mul de compuesto de fórmula 1 o tampón ICE (control); y
\quad
100 \mul de sustrato 20 \muM.
Se deja que la enzima y el compuesto de fórmula I que van a ensayarse se preincuben en los pocillos de la placa de microtitulación durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de la adición del sustrato para iniciar la reacción. La formación del producto AMC fluorescente se monitoriza durante una hora a temperatura ambiente midiendo la emisión de fluorescencia a 460 nm usando una longitud de onda de excitación de 360 nm. El cambio en la fluorescencia (control) en pocillos duplicados se promedia y los valores medios se representan como una función de la concentración de inhibidor para determinar la concentración de inhibidor que produce el 50% de inhibición (CI_{50}). Los resultados de este ensayo se exponen a continuación en la Tabla 1.
\newpage
El compuesto de referencia para este ensayo era Cbz-ValAlaAsp-H y los valores se denotan en la Tabla 1 como "Referencia".
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TABLA 1
13 
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B. Determinación de la constante de disociación Ki y la constante de velocidad irreversible k_{3} para inhibidores irreversibles
Para la inhibición irreversible de una enzima de la familia de las proteasas ICE/ced-3 con un inhibidor irreversible competitivo; usando el modelo representado por las siguientes fórmulas:
14 
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15 
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La formación de producto en el momento t puede expresarse como:
16
en la que E, I, EI y E-I denotan la enzima activa, el inhibidor, el complejo enzima-inhibidor no covalente y el aducto enzima-inhibidor covalente, respectivamente. El valor K_{i} es la constante de disociación global de las etapas de unión reversibles y k_{3} es la constante de velocidad irreversible. Los valores [S] y K_{3} son la concentración de sustrato y la constante de disociación del sustrato unido a la enzima, respectivamente. [E]^{T} es la concentración de enzima total.
Las ecuaciones anteriores se usaron para determinar los valores de K_{i} y k_{3} de un inhibidor dado unido a una proteasa de la familia ICE/ced-3. Por tanto, se realizó un ensayo continuo durante sesenta minutos a diversas concentraciones de inhibidor y sustrato. El ensayo se formuló esencialmente del mismo modo que se describe anteriormente para generar los datos en la Tabla 1, excepto que la reacción se inició añadiendo la enzima a la mezcla de sustrato-inhibidor. Los valores de K_{i} y k_{3} se obtuvieron simulando la formación del producto AMC como una función del tiempo según la Ecuación 1. Los resultados de este segundo ensayo se exponen más adelante en la Tabla 2.
El compuesto de referencia para este ensayo era Cbz-ValAlaAsp-CH_{2}F, que tenía una Ki (\muM) de 0,015 (mICE), 0,820 (CPP32), 0,594 (MCH-2), y 0,018 (MCH-5). Los compuestos preferidos en este ensayo tienen una Ki inferior a 0,1 \muM (100 nM), y más preferentemente inferior a 0,01 \muM (10 nM).
\newpage
Para este fin, los compuestos representativos que tienen una Ki inferior a 0,1 \muM incluyen los siguientes compuestos enumerados en la Tabla 2A:
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TABLA 2A
(Ki < 0,1 \muM)
17 
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Además, los compuestos representativos que tienen una Ki inferior a 0,01 \muM incluyen los siguientes compuestos enumerados en la Tabla 2B:
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TABLA 2A
(Ki < 0,01 \muM)
18 
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Los siguientes son ejemplos de compuestos útiles en la invención.
Ejemplo 1 
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19 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-4-oxobutanoico
Parte A
Ácido N-(1-naftil)oxámico
A una disolución de 1-aminonaftaleno (1,43 g, 10 mmol) y trietilamina (1,5 ml, 10,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC (baño de hielo) bajo nitrógeno se añadió gota a gota una disolución de cloruro de metiloxalilo (1,0 ml, 10,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Cuando se completó la adición, la mezcla se dejó llegar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc-KHSO_{4} al 5%. La fase orgánica se lavó con disoluciones de KHSO_{4} al 5% y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar un sólido rosa. La recristalización del producto bruto en tolueno-hexano dio el éster metílico de ácido N-(1-naftil)oxámico (2,066 g, 90%) como un sólido cristalino rosa. CCF (EtOAc-hexano): Rf = 0,6.
El éster metílico (1,97 g, 8,6 mmol) se recogió en dioxano (10 ml) y se trató con disolución de LiOH 1,0 N (10 ml, 10 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se acidificó con HCl conc. y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar un sólido rosa. La recristalización del producto bruto en EtOAc-hexano dio el compuesto del título (1,712 g, 85%) como un sólido cristalino rosa. CCF (AcOH-MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:1:20): Rf = 0,06.
Parte B
Semicarbazona de éster (terc)-butílico de ácido (3S)-3-[(N-benciloxicarbonil)leucinil]amino-4-oxobutanoico
A una disolución de (N-benciloxicarbonil)leucina, éster de N-hidroxisuccinimida (1,81 g, 5,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió semicarbazona de éster (terc)-butílico de ácido (3S)-amino-4-oxobutanoico, sal p-toluenosulfonato (2,58 g, 6,4 mmol) seguido por diisopropiletilamina (1,2 ml, 6,9 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc-KHSO_{4} al 5%. La fase orgánica se lavó con disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar el compuesto del título (2,798 g) como una espuma amarilla pálida. CCF (MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:9): Rf = 0,52.
Parte C
Semicarbazona de éster (terc)-butílico de ácido (3S),3-(leucinil)amino-4-oxobutanoico
A una disolución de semicarbazona de éster (terc)-butílico de ácido (3S)-[(N-benciloxicarbonil)leucinil]amino-4-oxobutanoico bruta (2,798 g, aproximadamente 5,0 mmol) en EtOH absoluto (40 ml) se añadió 10% de Pd-C (0,40 g) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) durante 1,5 h. La mezcla se filtró a través de Celite lavando la torta de filtración con CH_{2}Cl_{2} y los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml) para dar el producto del título (2,113 g) como una espuma incolora. CCF (MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:9): Rf = 0,23.
Parte D
Semicarbazona de éster (terc)-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-4-oxobutanoico
A una disolución de ácido N-(1-naftil)oxámico (0,095 g, 0,44 mmol) y semicarbazona de éster (terc)-butílico de ácido (3S)-3-(leucinil)amino-4-oxobutanoico (0,180 g, aproximadamente 0,41 mmol) en N-metilpirrolidona (1,0 ml)-CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) a 0ºC (baño de hielo) bajo nitrógeno se añadió hidroxibenzotriazol hidratado (0,100 g) seguido por clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (0,100 g, 0,52 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 2 h y a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar un sólido. El sólido residuo se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto del título (0,231 g, 97%) como un sólido blanquecino. CCF (MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 5:95): Rf = 0,32.
Parte E
Semicarbazona de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-4-oxobutanoico
A una suspensión de semicarbazona de éster (terc)-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-4-oxobutanoico (0,212 g, 0,39 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml)-anisol (0,5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml). La disolución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto del título (0,181 g, 95%) como un sólido blanquecino. CCF (AcOH-MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:1:20): Rf = 0,16.
Parte F
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-4-oxobutanoico
Una suspensión de semicarbazona de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-4-oxobutanoico (0,173 g, 0,36 mmol) formaldehído acuoso al 37% (1,0 ml)-ácido acético (1,0 ml)-metanol (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 h. La disolución transparente resultante se diluyó con agua y el precipitado blanco resultante se recogió mediante succión y se lavó con agua. El filtrado acuoso combinado se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua y disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar un vidrio. Éste se combinó con el sólido que se filtró de la mezcla acuosa, se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se filtró a través de Celite y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó disolviendo el residuo en CH_{2}Cl_{2} y precipitando con Et_{2}O-hexano. El precipitado se recogió mediante succión para dar el compuesto del título (0,129 g, 84%) como un sólido blanco. CCF (AcOH-MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:1:20): Rf = 0,22. EM(ES) para C_{22}H_{25}N_{3}O_{6} (PM 427,46): positiva 450(M+Na); negativa 426(M-H).
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Ejemplo 2
20
Ácido (3RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-5-fluoro-4-oxopentanoico
Parte A
Éster terc-butílico de ácido (3RS,4RS)-3-[(N-benciloxicarbonil)leucinil]amino-5-fluoro-4-hidroxipentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3RS,4RS)-3-amino-5-fluoro-4-hidroxipentanoico (0,230 g, 1,1 mmol, preparado como se describe en Tetrahedron Letters 1994,35, 9693-9696) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió (N-benciloxicarbonil)leucina, éster de N-hidroxisuccinimida (0,402 g, 1,1 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:2) para dar el compuesto del título (0,332 g, 66%) como un aceite viscoso incoloro. CCF (EtOAc-hexano; 2:1): Rf = 0,51.
Parte B
Éster terc-butílico de ácido (3RS,4RS)-3-(leucinil)amino-5-fluoro-4-hidroxipentanoico, sal p-toluenosulfonato
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3RS,4RS)-3-[(N-benciloxicarbonil)leucinil]amino-5-fluoro-4-hidroxipentanoico (0,332 g, 0,734 mmol) en MeOH (100 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico hidratado (0,140 g, 0,737 mmol) y 10% de Pd-C (0,033 g) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite lavando la torta de filtración con CH_{2}Cl_{2} y los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} para dar el producto del título (0,371 g) como una espuma incolora.
Parte C
Éster terc-butílico de ácido (3RS,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-5-fluoro-4-hidroxipentanoico
A una disolución de ácido N-(1-naftil)oxámico (0,161 g, 0,749 mmol, véase el Ejemplo 1, Parte A) en N-metilpirrolidona (1,5 ml)-CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,313 g, 0,823 mmol). Después de agitar durante 0,5 h, la mezcla se trató con una disolución de éster terc-butílico de ácido (3RS,4RS)-3-(leucinil)amino-5-fluoro-4-hidroxipentanoico, sal p-toluenosulfonato (0,371 g, 0,749 mmol) y diisopropiletilamina (0,39 ml, 2,25 mmol) en N-metilpirrolidona (2,0 ml)-CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:1) para dar el compuesto del título (0,213 g, 55%) como una espuma incolora. CCF (Et_{2}O-CH_{2}Cl_{2}-hexano; 2:1:2, 2 revelados): Rf = 0,12.
Parte D
Éster terc-butílico de ácido (3RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-5-fluoro4-oxopentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3RS,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-5-fluoro-4-hidroxipentanoico (0,163 g, 0,315 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) a temperatura ambiente se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,160 g, 0,378 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 0,5 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con disoluciones de Na_{2}S_{2}O_{3} diluida, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:3) para dar el compuesto del título (0,155 g, 95%) como un sólido blanco. CCF (Et_{2}O-CH_{2}Cl_{2}-hexano; 2:1:2, 2 revelados): Rf = 0,35. EM(ES) para C_{27}H_{34}FN_{3}O_{6} (PM 515,57): positiva 538(M+Na); negativa 514(M-H).
Parte E
Ácido (3RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-5-fluoro-4-oxopentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-5-fluoro-4-oxopentanoico (0,147 g, 0,285 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml)-anisol (0,5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). La disolución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo se trituró con Et_{2}O-hexano para dar el compuesto del título (0,100 g, 76%) como un sólido blanco. EM(ES) para C_{23}H_{26}FN_{3}O_{6} (PM 459,47): positiva 482 (M+Na); negativa 458 (M-H).
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Ejemplo 3
21 
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Ácido (3RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)valinil]amino-5-fluoro-4-oxopentanoico
Parte A
Éster terc-butílico de ácido (3RS,4RS)-3-[(N-benciloxicarbonil)valinil]amino-5-fluoro-4-hidroxipentanoico
A una disolución de (N-benciloxicarbonil)valina (0,332 g, 1,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7,0 ml) a 0ºC (baño de hielo) bajo nitrógeno se añadió hidroxibenzotriazol hidratado (0,219 g) seguido por clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (0,317 g, 1,65 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 10 min, la mezcla se trató con éster terc-butílico de ácido (3RS,4RS)-3-amino-5-fluoro-4-hidroxipentanoico (0,228 g, 1,1 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc-hexano (1:1) para dar el compuesto del título (0,423 g, 87%) como un vidrio incoloro. CCF (MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 5:95): Rf = 0,17.
Parte B
Ácido (3RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)valinil]amino-5-fluoro-4-oxopentanoico
A partir de éster terc-butílico de ácido (3RS,4RS)-3-[(N-benciloxicarbonil)valinil]amino-5-fluoro)-4-hidroxipentanoico y siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 2, Partes B a E, dio el compuesto del título como un sólido blanco. EM(ES) para C_{22}H_{24}FN_{3}O_{6} (PM 445,45): positiva 468(M+Na), 484(M+K); negativa 444(M-H).
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Ejemplo 4 
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22 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)valinil]amino-5-(2',6'-diclorobenzoiloxi)-4-oxopentanoico
Parte A
Ácido [(N-benciloxicarbonil)valinil]aspártico, \beta-terc-butilo, éster \alpha-metílico
A una disolución de (N-benciloxicarbonil)valina (2,10 g, 8,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC (baño de hielo) bajo nitrógeno se añadió hidroxibenzotriazol hidratado (1,74 g) seguido por clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (2,40 g, 12,5 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 10 min, la mezcla se trató con ácido aspártico, \beta-terc-butilo, clorhidrato de éster \alpha-metílico (2,00 g, 8,34 mmol) y N-metilmorfolina (1,1 ml, 10 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 h, la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar el compuesto del título (3,55 g, 97%) como un sólido blanco después de trituración con Et_{2}O-hexano. CCF (EtOAc-hexano; 1:1): Rf = 0,48.
Parte B
Ácido (valinil)aspártico, \beta-terc-butilo, sal p-toluenosulfonato de éster \alpha-metílico
A una disolución de ácido [(N-benciloxicarbonil)valinil]aspártico, \beta-terc-butilo, éster \alpha-metílico (3,55 g, 8,12 mmol) en MeOH (300 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico hidratado (1,55 g, 8,12 mmol) y 10% de Pd-C (0,30 g) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite lavando la torta de filtración con CH_{2}Cl_{2} y los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} para dar el producto del título (3,85 g, cuantitativo) como una espuma incolora.
Parte C
Ácido [N-(N'-(1-naftil)oxamil)valinil]aspártico, \beta-terc-butilo, éster \alpha-metílico
A una disolución de ácido N-(1-naftil)oxámico (0,683 g, 3,18 mmol, véase el Ejemplo 1, Parte A) en N-metilpirrolidona (7,0 ml)-CH_{2}Cl_{2} (7,0 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (1,329 g, 3,49 mmol). Después de agitar durante 15 min, la mezcla se trató con ácido N-(valinil)aspártico, \beta-terc-butilo, sal p-toluenosulfonato de éster \alpha-metílico (1,506 g, 3,18 mmol) y diisopropiletilamina (1,66 ml, 9,53 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:1) para dar el compuesto del título (1,153 g, 73%) como un sólido blanco. CCF (EtOAc-hexano; 2:1): Rf = 0,48.
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Parte D
Ácido [N-(N'-(1-naftil)oxamil)valinil]aspártico, éster \beta-terc-butílico
A una disolución de ácido [N-(N'-(1-naftil)oxamil)valinil]aspártico, \beta-terc-butilo, éster \alpha-metílico (0,490 g, 0,98 mmol) en dioxano (2,4 ml) se añadió disolución de LiOH 1,0 N (1,0 ml, 1,0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se acidificó con HCl 1,0 N y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar el compuesto del título (0,481 g, cuantitativo) como un sólido blanco. CCF (MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:9): Rf = 0,15.
Parte E
Éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)valinil]amino-5-diazo-4-oxopentanoico
A una disolución de éster \beta-terc-butílico de ácido [N-(N'-(1-naftil)oxamil)valinil]aspártico (0,095 g, 0,20 mmol) y N-metilmorfolina (22 \mul, 0,20 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) a -10ºC (NaCl/baño de hielo) bajo nitrógeno se añadió cloroformiato de isobutilo (28 \mul, 0,22 mmol). Después de agitar a -10ºC durante 0,5 h, el anhídrido mixto resultante se trató con disolución de diazometano/Et_{2}O en exceso (preparada a partir de 0,072 g, 0,49 mmol, de 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina, 1,0 ml de KOH al 40%/1,0 ml de Et_{2}O). Después de agitar a -10ºC durante 1 h adicional, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-Et_{2}O-hexano (1:2:2) para dar el compuesto del título (0,062 g, 62%) como un sólido blanco. CCF (EtOAc-hexano; 2:1): Rf = 0,63.
Parte F
Éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)valinil]amino-5-bromo-4-oxopentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)valinil]amino-5-diazo-4-oxopentanoico (0,135 g, 0,265 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml) a 0ºC se añadió HBr acuoso al 48% (30 \mul, 0,27 mmol). Se observó la evolución de gas. Después de 15 min, la mezcla se repartió entre BtOAc-NaHCO_{3} saturado, la fase orgánica se lavó con disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar el compuesto del título (0,147 g, cuantitativo) como un sólido blanco. CCF (EtOAc-hexano; 2:1): Rf = 0,72.
Parte G
Éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)valinil]amino-5-(2',6'-diclorobenzoiloxi)-4-oxopentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)valinil]amino-5-bromo-4-oxopentanoico (0,100 g, 0,18 mmol) y ácido 2,6-diclorobenzoico (0,037 g, 0,20 mmol) en dimetilformamida (1,0 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió fluoruro de potasio (0,031 g, 0,53 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:1) para dar el compuesto del título (0,084 g, 70%) como un aceite viscoso. CCF (EtOAc-hexano; 2:1): Rf = 0,71.
Parte H
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)valinil]amino-5-(2',6'-diclorobenzoiloxi)-4-oxopentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil) valinil]amino-5-(2',6'-diclorobenzoiloxi)-4-oxopentanoico (0,084 g, 0,125 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml)-anisol (0,5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). La disolución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto del título (0,060 g, 78%) como un sólido blanquecino. EM(ES) para C_{29}H_{27}Cl_{2}N_{3}O_{8} (PM 616,45): positiva 638/640(M+Na); negativa 614/616(M-H).
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Ejemplos 5-14
A partir de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)valinil]amino-5-bromo-4-oxopentanoico (véase el Ejemplo 4, Parte F) y siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 4, Partes G a H, también se prepararon los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 3:
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TABLA 3
23 
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Ejemplo 15 
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25 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-5-(difenilfosfiniloxi)-4-oxopentanoico
Parte A
Ácido [(N-benciloxicarbonil)leucinil]aspártico, \beta-terc-butilo, éster \alpha-metílico
A una disolución de (N-benciloxicarbonil)leucina, éster de N-hidroxisuccinimida (4,54 g, 12,5 mmol) y ácido aspártico, \beta-terc-butilo, clorhidrato de éster \alpha-metílico (3,00 g, 12,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió N-metilmorfolina (1,65 ml, 15 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar el compuesto del título (5,56 g, 99%) como aceite viscoso. CCF (EtOAc-hexano; 1:1): Rf = 0,48.
Parte B
Éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-5-bromo-4-oxopentanoico
A partir de ácido [(N-benciloxicarbonil)leucinil]aspártico, \beta-terc-butilo, éster \alpha-metílico y siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 4, Partes B a F, dio el compuesto del título como un sólido blanco. CCF (CH_{2}Cl_{2}-Et_{2}O-hexano; 1:2:2): Rf = 0,32.
Parte C
Éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-5-(difenilfosfiniloxi)-4-oxopentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-5-bromo-4-oxopentanoico (0,108 g, 0,187 mmol) y ácido difenilfosfínico (0,046 g, 0,21 mmol) en dimetilformamida (1,0 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió fluoruro de potasio (0,033 g, 0,58 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 48 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-Et_{2}O-hexano (1:2:2) para dar el compuesto del título (0,114 g, 85%) como un sólido blanco. CCF (EtOAc-hexano; 2:1): Rf = 0,26.
Parte D
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-5-(difenilfosfiniloxi)-4-oxopentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-5-(difenilfosfi-
niloxi)-4-oxopentanoico (0,114 g, 0,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml)-anisol (0,5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). La disolución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo se trituró con Et_{2}O-hexano para dar el compuesto del título (0,062 g, 59%) como un sólido blanquecino. EM(ES) para C_{34}H_{34}O_{8}P (PM 657,66): positiva 680(M+Na); negativa 656(M-H).
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Ejemplos 16-19
A partir de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-5-bromo-4-oxopentanoico (véase el Ejemplo 15, Parte B) y siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 15, Partes C a D, también se prepararon los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 4:
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TABLA 4
26 
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Ejemplos 20-27
Siguiendo los procedimientos generales descritos en el ejemplo 4, Partes A a H, sustituyendo (N-benciloxicarbonil)alanina por (N-benciloxicarbonil)valina en la Parte A, el ácido oxámico apropiado por ácido N-(1-naftil)oxámico en la Parte C y el ácido apropiado o fenol por ácido 2,6-diclorobenzoico en la Parte G, también se prepararon los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 5:
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TABLA 5
27
Ejemplo 28 
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28 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftilmetil)oxamil)valinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico
Parte A
Éster \beta-terc-butílico de ácido [(N-benciloxicarbonil)valinil]aspártico
A una suspensión de éster \beta-terc-butílico de ácido aspártico (3,784 g, 20 mmol) en acetonitrilo (200 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió bis(trimetilsilil)acetamida (9,9 ml, 40 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la disolución transparente resultante se trató con (N-benciloxicarbonil)valina, éster de N-hidroxisuccinimida (6,97 g, 20 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h adicionales, la mezcla se trató con agua (20 ml), se concentró en un rotavapor y luego se repartió entre EtOAc/agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de KHSO_{4} al 5% y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. La trituración con Et_{2}O-hexano dio el compuesto del título (8,37 g, 99%) como un sólido blanco. CCF (EtOAc-hexano; 1:1): Rf = 0,06.
Parte B
Éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[(N-benciloxicarbonil)valinil]amino-5-bromo-4-oxopentanoico
Una disolución de éster \beta-terc-butílico de ácido [(N-benciloxicarbonil)valinil]aspártico (8,37 g, 19,9 mmol) y N-metilmorfolina (3,50 ml, 32 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a -10ºC (NaCl/baño de hielo) bajo nitrógeno se trató gota a gota con cloroformiato de isobutilo (3,87 ml, 29,8 mmol). Después de agitar a -10ºC durante 20 min, la mezcla se filtró (vidrio sinterizado) en un depósito previamente enfriado (baño de hielo) lavando la torta de filtración con tetrahidrofurano adicional (aprox. 30 ml). El filtrado combinado se trató con disolución de diazometano/Et_{2}O en exceso (preparada a partir de 7,32 g, 50 mmol, de 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina, 40 ml de KOH al 40%/65 ml de Et_{2}O) a 0ºC (baño de hielo) bajo nitrógeno. Después de agitar a 0ºC durante 15 min y a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0ºC y se trató con HBr al 48% (10 ml, 60 mmol)/ácido acético (10 ml). Después de agitar a 0ºC durante 15 min y a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. La trituración con hexano dio el compuesto del título bruto (9,71 g, 98%) como un sólido blanco. CCF (EtOAc-hexano: 1:1): Rf = 0,63.
Parte C
Éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[(N-benciloxicarbonil)valinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[(N-benciloxicarbonil)valinil]amino-5-bromo-4-oxopentanoico (9,71 g, 19,4 mmol) y 2,3,5,6-tetrafluorofenol (3,65 g, 22 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió fluoruro de potasio (2,91 g, 50 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla se diluyó con EtOAc (aprox. 100 ml), se lavó con disoluciones de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:3) para dar el compuesto del título (9,19 g, 79%) como un sólido blanco después de trituración con Et_{2}O-hexano. CCF (EtOAc-hexano; 1:1): Rf = 0,70.
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Parte D
Éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[(N-benciloxicarbonil)valinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxil-4-hidroxipentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[(N-benciloxicarbonil)valinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico (9,19 g, 15,7 mmol) en MeOH (200 ml)/tetrahidrofurano (200 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió borohidruro de sodio (0,594 g, 15,7 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 1 h, la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc-disolución semisaturada de NH_{4}Cl. La fase orgánica se lavó con disoluciones de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:3) para dar el compuesto del título (7,99 g, 87%) como un sólido blanco. CCF (EtOAc-hexano; 1:1): Rf = 0,54.
Parte E
Éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-(valinil)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[(N-benciloxicarbonil)valinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (7,99 g, 13,6 mmol) en MeOH (130 ml) se añadió 10% de Pd-C (0,80 g) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite lavando la torta de filtración con CH_{2}Cl_{2} y los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:3), luego metanol para dar el compuesto del título (5,13 g, 83%) como un aceite viscoso. CCF (EtOAc-hexano; 1:1): Rf = 0,07.
Parte F
Éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftilmetil)oxamil)valinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico
A una disolución de ácido N-(1-naftilmetil)oxámico (0,051 g, 0,22 mmol, preparada a partir de 1-naftilmetilamina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte A, en N-metilpirrolidona (1,0 ml)-CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,092 g, 0,24 mmol). Después de agitar durante 15 min, la mezcla se trató con éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-(valinil)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,100 g, 0,22 mmol) y diisopropiletilamina (115 \mul, 0,66 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar el compuesto del título bruto (0,157 g, 100%) como un aceite viscoso. CCF (EtOAc-hexano; 1:1): Rf = 0,44.
Parte G
Éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftilmetil)oxamil)valinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftilmetil)oxamil)valinil]-amino-5-(2',3',
5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,157 g, aproximadamente 0,22 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,600 g, 1,42 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con disoluciones de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo (0,175 g) se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (3:7) para dar el compuesto del título (0,111 g, 77%) como un sólido blanco. CCF (EtOAc-hexano; 1:1): Rf = 0,58.
Parte H
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftilmetil)oxamil)valinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftilmetil)oxamil)valinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico (0,108 g, 0,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml)-anisol (0,1 ml)-agua (0,05 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml). La disolución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto del título (0,098 g, 100%) como un sólido blanco. EM(ES) para C_{29}H_{27}F_{4}N_{3}O_{7} (PM 605,54): positiva 628(M+Na); negativa 604(M-H).
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Ejemplos 29-74
A partir de éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-(valinil)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)4-hidroxipentanoico (véase el Ejemplo 28, Parte E) y siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 28, Partes F a H, también se prepararon los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 6:
TABLA 6
29
31
32 
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Ejemplo 75 
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33 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico
Parte A
Éster \beta-terc-butílico de ácido [(N-benciloxicarbonil)alaninil]aspártico
A una suspensión de éster \beta-terc-butílico de ácido aspártico (3,784 g, 20 mmol) en dimetilformamida (150 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió bis(trimetilsilil)-trifluoroacetamida (10,6 ml, 40 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la disolución transparente resultante se trató con (N-benciloxicarbonil)alanina, éster de N-hidroxisuccinimida (6,406 g, 20 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 48 h adicionales, la mezcla se trató con agua (20 ml), se agitó durante 15 min y luego se repartió entre EtOAc/agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de KHSO_{4} al 5% y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en Et_{2}O y se extrajo con NaHCO_{3} saturado. El extracto acuoso se acidificó (pH 2,0) con HCl concentrado y se extrajo con EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar el compuesto del título (6,463 g, 82%) como una espuma blanca. CCF (EtOAc-hexano-AcOH; 70:30:2): Rf = 0,50.
Parte B
Éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-(alaninil)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico
A partir de éster \beta-terc-butílico de ácido [(N-benciloxicarbonil)alaninil]aspártico y siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 28, Partes B a E, dio el compuesto del título como un aceite viscoso incoloro. CCF (EtOAc-hexano; 1:1): Rf = 0,06.
Parte C
Éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[(N-(N'-(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi-4-hidroxipentanoico
A una disolución de ácido N-(2-terc-butilfenil)oxámico (0,041 g, 0,19 mmol, preparada a partir de 2-terc-butilanilina mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, Parte A, en CH_{2}Cl_{2} (6,0 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió hidroxibenzotriazol hidratado (0,030 g) seguido por clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)-carbodiimida (0,050 g, 0,26 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 10 min, la mezcla se trató con éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-(alaninil)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,079 g, 0,19 mmol) y N-metilmorfolina (22 \mul, 0,20 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar el compuesto del título bruto (0,090 g, 77%) como un aceite viscoso. CCF (EtOAc-hexano; 1:1): Rf = 0,70.
Parte D
Éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,0,092 g, aproximadamente 0,15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6,5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió diacetato de yodobenceno (0,188 g, 0,58 mmol) seguido por una cantidad catalítica de radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO, 0,0046 g, 0,03 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con disoluciones de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo (0,096 g) se purificó por cromatografía en capa preparativa sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (3:7) para dar el compuesto del título (0,071 g, 77%) como un vidrio incoloro. CCF (EtOAc-hexano; 2:3):
Rf = 0,60.
Parte E
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2',3',
5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico (0,071 g, 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml)-anisol (0,05 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml). La disolución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo (0,061 g) se purificó por cromatografía en capa preparativa sobre gel de sílice eluyendo con MeOH-CH_{2}Cl_{2} (1:9) para dar el compuesto del título (0,044 g, 69%) como un vidrio incoloro. EM(ES) para C_{26}H_{27}F_{4}N_{3}O_{7} (PM 569,51): positiva 570(M+H); negativa 568(M.H).
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Ejemplos 76-87
A partir de éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-(alaninil)amino-5-(2',3',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (véase el Ejemplo 75, Parte B) y siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 75, Partes C a E, también se prepararon los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 7:
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TABLA 7
34
Ejemplo 88
35 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2'-fenoxifenil)oxamil)ciclohexilalaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico
Parte A
Éster terc-butílico de ácido (3S)-3-(N-benciloxicarbonil)amino-5-bromo-4-oxopentanoico
Una disolución de éster \beta-terc-butílico de ácido (N-benciloxicarbonil)aspártico (2,28 g, 7,06 mmol) y N-metilmorfolina (0,85 ml, 7,7 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a -10ºC (NaCl/baño de hielo) bajo nitrógeno se trató gota a gota mediante jeringa con cloroformiato de isobutilo (1,1 ml, 8,5 mmol). Después de agitar a -10ºC durante 20 min, la mezcla se filtró (vidrio sinterizado) en un depósito previamente enfriado (baño de hielo) lavando la torta de filtración con tetrahidrofurano adicional (aprox. 10 ml). El filtrado combinado se trató con disolución de diazometano/Et_{2}O en exceso (preparada a partir de 3,10 g, 21 mmol de 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina, 20 ml de KOH al 40%/10 ml de Et_{2}O) a 0ºC (baño de hielo) bajo nitrógeno. Después de agitar a 0ºC durante 15 min y a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo hasta 0ºC y se trató con HBr al 48% (2,0 ml, 12 mmol)/ácido acético (2,0 ml). Después de agitar a 0ºC durante 15 min y a temperatura ambiente durante 15 min, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. La trituración con hexano dio el compuesto del título bruto (3,32 g) como un aceite amarillo. CCF (EtOAc-hexano; 1:1): Rf = 0,60 (diazocetona intermedia Rf = 0,52).
Parte B
Éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-(N-benciloxicarbonil)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-(N-benciloxicarbonil)amino-5-bromo-4-oxopentanoico (0,857 g, 2,14 mmol) y 2,3,5,6-tetrafluorofenol (0,410 g, 2,45 mmol) en dimetilformamida (5,0 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió fluoruro de potasio (0,40 g, 6,9 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disoluciones de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar la tetrafluorofenoximetilcetona bruta (1,08 g, 98%) como un aceite viscoso amarillo. CCF (EtOAc-hexano; 1:1): Rf = 0,57.
A una disolución de la cetona bruta anterior (1,08 g, aproximadamente 2,14 mmol) en etanol (10 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió borohidruro de sodio (0,057 g, 1,5 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 1 h, el agente reductor en exceso se descargó mediante tratamiento con acetona (1,0 ml), la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc-disolución semisaturada de NH_{4}Cl. La fase orgánica se lavó con disoluciones de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:3) para dar el compuesto del título (1,012 g, 94%) como un aceite incoloro. CCF (EtOAc-hexano; 1:1): Rf = 0,48.
Parte C
Éster terc-butílico de ácido (35,4RS)-3-[N-9-fluorenilmetoxicarbonil)ciclohexilalaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-(N-benciloxicarbonil)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (1,012 g, 2,08 mmol) en MeOH (25 ml) se añadió 10% de Pd-C (0,30 g) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) durante 4 h. La mezcla se filtró a través de Celite lavando la torta de filtración con CH_{2}Cl_{2} y los filtrados combinados se evaporaron para dar la amina bruta (0,682 g, 93%) como un aceite viscoso. CCF (MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 5:95): Rf = 0,21.
A una disolución de (N-9-fluorenilmetoxicarbonil)ciclohexilalanina (0,763 g, 1,94 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC (baño de hielo) bajo nitrógeno se añadió hidroxibenzotriazol hidratado (0,282 g) seguido por clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (0,447 g, 2,33 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 10 min, la mezcla se trató con la amina bruta anterior (0,682 g, aproximadamente 1,93 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc-hexano (1:2) para dar el compuesto del título (1,028 g, 73%) como una espuma amarilla. CCF (EtOAc-hexano; 1:2): Rf = 0,20.
Parte D
Éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[ciclohexilalaninil]amino-5-(2',3',5'6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico
Una mezcla de éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[(N-9-fluorenilmetoxicarbonil)ciclohexilalaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (1,028 g, 1,4 mmol) y piperidina al 10%/dimetilformamida (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y disolución saturada de NaHCO_{3}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con isopropanol-CH_{2}Cl_{2} (7:93) para dar el compuesto del título (0,561 g, 78%) como un sólido blanco. CCF (MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 5:95): Rf = 0,43.
Parte E
Éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(2'-fenoxifenil)oxamil)ciclohexilalaninil]-amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico
A una disolución de ácido N-(2-fenoxifenil)oxámico (0,064 g, 0,25 mmol, preparada a partir de 2-fenoxianilina mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, Parte A, y éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[ciclobexilalaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tatmfluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,124 g, 0,245 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml) a 0ºC (baño de hielo) bajo nitrógeno se añadió hidroxibenzotriazol hidratado (0,051 g) seguido por clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (0,061 g, 0,32 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 10 min y a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar el compuesto del título bruto (0,194 g) como una espuma amarilla. CCF (EtOAc-hexano; 1:2): Rf = 0,40.
Parte F
Éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(2'-fenoxifenil)oxamil)ciclohexilalaninil]-amino-5-(2',3',5',6'-tetra- fluorafenoxi)4-oxoxipentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(2'-fenoxifenil)oxamil)ciclohexilalaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico bruto (0,194 g, aproximadamente 0,245 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,150 g, 0,35 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disoluciones de Na_{2}S_{2}O_{3} 1,0 M, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:3) para dar el compuesto del título (0,142 g, 80%) como un aceite viscoso incoloro. CCF (EtOAc-hexano; 1:2): Rf = 0,50.
Parte G
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2'-fenoxifenil)oxamil)ciclohexilalaninil]-amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxoxi- pentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(2'-fenoxifenil)oxamil)ciclohexilalaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico (0,142 g, 0,19 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). La disolución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1) para dar el compuesto del título (0,123 g, 93%) como una espuma blanca. EM(ES) para C_{34}H_{33}F_{4}N_{3}O_{8} (PM 687,64): positiva 688(M+H), 710(M+Na), 726(M+K); negativa 686(M-H), 800(M+TFA).
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Ejemplos 89-91
A partir de éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[ciclohexilalaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (véase el Ejemplo 88, Parte D) y siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 88, Partes E a G, también se prepararon los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 8:
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TABLA 8
36 
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Ejemplo 92 
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37 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)oxamil)-ciclohexilalaninil]amino-5-(2',6'-diclorobenzoiloxi)-4-oxopentanoico
Parte A
Ácido aspártico, \beta-terc-butilo, sal p-toluenosulfonato de éster \alpha-metílico
A una disolución de éster \beta-terc-butílico de ácido N-(benciloxicarbonil)-L-aspártico (10,57 g, 32,7 mmol) en metanol (20 ml)-CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC (baño de hielo) se añadió en partes una disolución 2,0 M de (trimetilsilil)diazometano en hexanos (20 ml, 40 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 45 min, el reactivo en exceso se extinguió con ácido fórmico (1,0 ml). La mezcla se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar un aceite amarillo pálido (11,34 g).
El producto bruto (11,34 g, aproximadamente 32,7 mmol) se recogió en metanol (100 ml), se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidratado (6,20 g, 32,6 mmol) y 10% de Pd-C (0,5 g) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) durante 3 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (12,68 g).
Parte B
Ácido [(N-benciloxicarbonil)ciclohexilalaninil]aspártico, \beta-terc-butilo, éster \alpha-metílico
A una disolución de sal de diciclohexilamina de (N-benciloxicarbonil)-ciclohexilalanina (0,866 g, 1,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC (baño de hielo) bajo nitrógeno se añadió hidroxibenzotriazol hidratado (0,100 g) seguido por clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (0,41 g, 2,14 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 10 min, la mezcla se trató con ácido aspártico, \beta-terc-butilo, sal p-toluenosulfonato de éster \alpha-metílico (0,665 g, 1,77 mmol) y N-metilmorfolina (0,2 ml, 1,8 mmol), y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 h, la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar un aceite. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:3) dio el compuesto del título (0,764 g, 88%) como un aceite viscoso. CCF (EtOAc-hexano; 1:2): Rf = 0,46.
Parte C
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)oxamil)-ciclohexilalaninil]amino-5-(2',6'-diclorobenzoiloxi)-4- oxopentanoico
A partir de ácido [(N-benciloxicarbonil)ciclohexil-alaninil]aspártico, \beta-terc-butilo, éster \alpha-metílico y siguiendo los procedimientos generales descritos en el ejemplo 4, Partes B a H, dio el compuesto del título como un sólido blanco. EM(ES) para C_{33}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{8} (PM 674,58): positiva 696/698(M+Na); negativa 672/674(M-H), 786/788(M+TFA).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos 93-99
A partir de ácido [(N-benciloxicarbonil)ciclohexil-alaninil]aspártico, \beta-terc-butilo, éster \alpha-metílico (véase el Ejemplo 92, Parte B) y siguiendo los procedimientos generales descritos en el ejemplo 4, Partes B a H, también se prepararon los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 9:
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TABLA 9
38
Ejemplo 100
39 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)homoprolinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico
Parte A
[N-(1-naftil)oxamil]homoprolina
A una disolución de ácido N-(1-naftil)oxámico (0,108 g, 0,50 mmol, véase el Ejemplo 1, Parte A) en N-metilpirrolidona (1,0 ml)-CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,209 g, 0,55 mmol). Después de agitar durante 20 min, la mezcla se trató con éster metílico de homoprolina (0,072 g, 0,50 mmol) y diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar la [N-(1-naftil)oxamil]homoprolina bruta (0,156 g, 92%) como un vidrio incoloro. CCF (EtOAc-hexano; 1:1): Rf = 0,70.
A una disolución de éster metílico bruto (0,156 g, aproximadamente 0,46 mmol) en dioxano (0,75 ml)-agua (0,25 ml) se añadió disolución de LiOH 1,0 N (0,5 ml, 0,5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se acidificó con HCl 1,0 N y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar el compuesto del título (0,105 g, 70%) como un sólido blanco después de trituración con Et_{2}O.
Parte B
Éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)homoprolinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico
A una disolución de [N-(1-naftil)oxamil]homoprolina (0,483 g, 1,48 mmol) en N-metilpirrolidona (0,5 ml)-CH_{2}Cl_{2} (14 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,676 g, 1,78 mmol). Después de agitar durante 20 min, la mezcla se trató con una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,540 g, 1,54 mmol, véase el Ejemplo 49, Parte C) en CH_{2}Cl_{2} (4,0 ml) seguido por diisopropiletilamina (0,50 ml, 2,9 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 3 h y a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:2) dio el compuesto del título (0,268 g, 27%) como una espuma de color tostado. CCF (EtOAc-hexano; 1:1): Rf = 0,39.
Parte C
Éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)homoprolinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)homoprolinil]amino-5-(2',3',
5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,251 g, 0,38 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,201 g, 0,475 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disoluciones de Na_{2}S_{2}O_{3} 1,0 M, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-Et_{2}O-hexano (1:2:2), luego EtOAc-hexano (1:2) para dar el compuesto del título (0,160 g, 64%) como una espuma blanca. CCF (EtoAc-hexano; 1:1): Rf = 0,57.
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Parte D
Ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)homoprolinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)homoprolinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico (0,152 g, 0,23 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml)-anisol (0,4 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). La disolución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo se trituró con hexano para dar el compuesto del título (0,103 g, 74%) como un sólido blanquecino. CCF (MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:9): Rf = 0,33. EM(ES) para C_{29}H_{25}F_{4}N_{3}O_{7} (PM 603,53): positiva 626(M+Na); negativa 602(M-H).
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Ejemplo 101 
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40 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)indolin-2-carbonil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico
Parte A
Éster etílico de ácido [N-(1-naftil)oxamil]indolin-2-carboxílico
A una disolución de ácido N-(1-naftil)oxámico (2,37 g, 11 mmol, véase el Ejemplo 1, Parte A) en N-metilpirrolidona (7,0 ml)-CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a 0ºC (baño de hielo) bajo nitrógeno se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (1,96 g, 12,1 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 1,5 h y a temperatura ambiente durante 0,5 h se añadió clorhidrato de éster etílico de ácido (S)-indolin-2-carboxílico (1,25 g, 5,5 mmol) y diisopropiletilamina (1,1 ml, 6,4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-Et_{2}O-hexano (1:1:3) para dar el compuesto del título (0,472 g, 22%) como aceite amarillo pálido. CCF (CH_{2}Cl_{2}-Et_{2}O-hexano; 1:1:3): Rf = 0,48.
Parte B
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)indolin-2-carbonil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico
A partir de éster etílico de ácido [N-(1-naftil)oxamil]indolin-2-carboxílico y siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 100, Partes A a D, el compuesto del título también se preparó. EM(ES) para C_{32}H_{23}F_{4}N_{3}O_{7} (PM 637,54): positiva 660(M+Na),676(M+K); negativa 636(M-H),672(M+Cl), 750(M+TFA).
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Ejemplo 102
41
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)ciclohexilglicinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico
Parte A
Éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[(N-9-fluorenilmetoxicarbonil)ciclohexilglicinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico
A una disolución de (N-9-fluorenilmetoxicarbonil)ciclohexilglicina (0,514 g, 1,35 mmol) y éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,479 g, 1,36 mmol, véase el Ejemplo 88, Parte C) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC (baño de hielo) bajo nitrógeno se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,619 g, 1,62 mmol) y diisopropiletilamina (0,47 ml, 2,7 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 3 h, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc-hexano (1:2) para dar el compuesto del título (0,481 g, 50%) como un sólido blanco. CCF (EtOAc-hexano; 1:2): Rf = 0,42.
Parte B
Éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[ciclohexilglicinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico
Una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[(N-9-fluorenilmetoxicarbonil)ciclohexilglicinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,478 g, 0,67 mmol) en piperidina (0,1 ml)/dimetilformamida (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc-hexano (1:2) para dar el compuesto del título (0,121 g, 45%) como un sólido blanco. CCF (MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 5:95): Rf = 0,38.
Parte C
Éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)ciclohexilglicinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico
A una disolución de ácido N-(1-naftil)oxámico (0,088 g, 0,41 mmol, véase el Ejemplo 1, Parte A) y éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-(ciclohexilglicinil)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,110 g, 0,27 mmol) en N-metilpirrolidona (0,5 ml)-CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,125 g, 0,32 mmol) y diisopropiletilamina (90 \mul, 0,54 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 3 h y a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:2) para dar el compuesto del título (0,094 g, 50%) como una espuma blanca. CCF (EtOAc-hexano; 1:1): Rf = 0,50.
Parte D
Éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)ciclohexilglicinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)ciclohexilglicinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,082 g, 0,12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml)-CH_{3}CN (2 ml)-DMSO (0,2 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,145 g, 0,34 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con Na_{2}S_{2}O_{3} 1,0 M, disoluciones de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:2, luego 1:1) para dar el compuesto del título (0,068 g, 83%) como una espuma de color tostado. CCF (EtOAc-hexano; 1:1): Rf = 0,63.
Parte E
Ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)ciclohexilglicinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopenta- noico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)ciclohexilglicinil]amino-5-(2',3',
5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico (0,065 g, 0,23 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml)-anisol (0,2 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). La disolución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto del título (0,034 g, 56%) como un sólido blanquecino. CCF (MeOH-AcOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:1:32): Rf = 0,45. EM(ES) para C_{31}H_{29}F_{4}N_{3}O_{7} (PM 631,58): positiva 654(M+Na); negativa 630(M-H),
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Ejemplos 103-109
A partir de éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxi-pentanoico (véase el Ejemplo 88, Parte C) y siguiendo los procedimientos generales descritos en el ejemplo 102, Partes A a E, 10 también se prepararon los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 10:
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TABLA 10
42
43 
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Ejemplo 110 
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44 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)metioninil(sulfóxido)]amino-5-(2',3', 5', 6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico
Parte A
Éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)metioninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico
A partir de (N-9-fluorenilmetoxicarbonil)metionina y siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 102, Partes A a C, también se preparó el compuesto del título. CCF (EtOAc-hexano; 1:2): Rf = 0,39.
Parte B
Éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)metioninil(sulfóxido)]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)metioninil]amino-5-(2',3',
5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,251 g, 0,37 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4,0 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,203 g, 0,48 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disoluciones de Na_{2}S_{2}O_{3} 1,0 M, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:2, luego 1:1) seguido por MeOH-CH_{2}Cl_{2} (5:95, luego 1:9) para dar una mezcla de dos sulfóxidos isoméricos (0,225 g); CCF(MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:9): Rf 0,48 y 0,43. La mezcla se volvió a cromatografiar sobre gel de sílice eluyendo con isopropanol-CH_{2}Cl_{2} (2,5% al 5% al 10%) para dar el isómero de sulfóxido A (menos polar, 0,051 g), el isómero de sulfóxido B (más polar, 0,086 g) y una mezcla de isómeros A y B (0,040 g). Ambos isómeros tienen espectros de masas prácticamente idénticos. EM(ES) para C_{32}H_{33}F_{4}N_{3}O_{8}S (PM 695,68): positiva 718(M+Na); negativa 694(M-H).
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Parte C
Ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)metioninil(sulfóxido)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)metioninil(sulfóxido)]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico (isómero A, 0,046 g, 0,07 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml)-anisol (0,1 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). La disolución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo se trituró con Et_{2}O-hexano para dar el compuesto del título, el isómero A (0,034 g, 81%), como un sólido blanquecino. CCF (MeOH-AcOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:1:32): Rf = 0,20. EM(ES) para C_{28}H_{25}F_{4}N_{3}O_{8}S (PM 639,57): positiva 640(M+H), 662(M+Na), 678(M+K); negativa 638(M-H), 752(M+TFA). Bajo las mismas condiciones, el isómero de sulfóxido B (0,081 g, 0,12 mmol) dio el compuesto del título, el isómero B (0,055 g, 74%). EM(ES) para C_{28}H_{25}F_{4}N_{3}O_{8}S (PM 639,57): positiva 640(M+H), 662(M+Na), 678(M+K); negativa 638(M-H),674(M+Cl), 752(M+TFA).
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Ejemplo 111 
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45 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)homoprolinil]amino-4-oxobutanoico
Parte A
Semicarbazona de éster (terc)-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)homoprolinil]amino-4-oxobutanoico
A una disolución de [N-(1-naftil)oxamil]homoprolina (0,103 g, 0,32 mmol, véase el Ejemplo 100, Parte A) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió hidroxibenzotriazol hidratado (0,058 g) seguido por clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (0,91 g, 0,47 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 10 min, la mezcla se trató con semicarbazona de éster (terc)-butílico de ácido (3S)-amino-4-oxobutanoico, sal p-toluenosulfonato (0,127 g, 0,32 mmol) y N-metilmorfolina (42 \mul, 0,38 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 2 h, la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc-KHSO_{4} al 5%. La fase orgánica se lavó con disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar el compuesto del título bruto (0,119 g, 70%) como un vidrio incoloro.
Parte B
Semicarbazona de ácido (3S)-3-(N-(N'-(1-naftil)oxamil)homoprolinil]amino-4-oxobutanoico
A una disolución de semicarbazona de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)homoprolinil]amino-4-oxobutanoico (0,119 g, 0,21 mmol) en CH_{2}CI_{2} (2,0 ml)-anisol (0,05 ml)-agua (0,05 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético (0,32 ml). La disolución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto del título (0,079 g, 74%) como un sólido blanco.
Parte C
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)homoprolinil]amino-4-oxobutanoico
Una suspensión de semicarbazona de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)homoprolinil]amino-4-oxobutanoico (0,079 g, 0,16 mmol) en formaldehído acuoso al 37% (0,6 ml)-ácido acético (0,6 ml)-metanol (1,8 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 h. La disolución transparente resultante se diluyó con agua y la mezcla se concentró en un rotavapor. Entonces, la disolución acuosa se congeló y se liofilizó. El residuo se recogió en metanol, se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó a sequedad. La trituración del residuo con Et_{2}O dio el compuesto del título (0,037 g, 53%) como un sólido blanco. EM(ES) para C_{22}H_{23}N_{3}O_{6} (PM 425,44): positiva 448(M+Na); negativa 424(M-H).
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Ejemplo 112 
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46 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-(1H-tetrazol-5-il)fenil)oxamil)valinil]amino-4-oxobutanoico
Parte A
Clorhidrato de 2-(1'-fenilmetil-5'-tetrazolil)anilina
Una disolución de 2-ciano-acetanilida (0,801 g, 5,0 mmol) y azida de tri-n-butilestaño (2,05 ml, 7,5 mmol) en tolueno anhidro (10 ml) se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se trató con HCl 2,0 N en Et_{2}O (5,0 ml). El precipitado resultante se recogió mediante succión, se lavó con hexano y se secó a vacío para dar 2-(1H-tetrazol-5-il)acetanilida (0,917 g, 90%) como un sólido blanco.
A una suspensión de 2-(1H-tetrazol-5-il)acetanilida (0,203 g, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió trietilamina (0,170 ml, 1,2 mmol) y bromuro de bencilo (0,125 ml, 1,05 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 3 h y a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con disoluciones de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se trituró con hexano para dar 2-(1'-fenilmetil-5'-tetrazolil)acetanilida (0,218 g, 74%) como un sólido blanco. RMN ^{1}H indica que el producto es un único regioisómero. La función de la regioquímica debería considerarse provisional. RMN ^{1}H (CDCl_{3}: \delta 2,22 ppm (3H, s), 5,84 (2H, s), 7,16 (1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,40 (6H, m), 8,19 (1H, dd, J = 7,8,1,5 Hz), 8,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 10,58 (1H, sa).
Una mezcla de 2-(1'-fenilmetil-5'-tetrazolil)acetanilida (0,216 g, 0,74 mmol) y HCl acuoso al 10% (3,0 ml) se sometió a reflujo durante 18 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto del título (0,187 g, 88%) como un sólido blanco.
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Parte B
Ácido N-[2-(1'-fenilmetil-5'-tetrazolil)fenil]oxámico
A una disolución de clorhidrato de 2-(1'-fenilmetil-5'-tetrazolil)anilina (0,177 g, 0,615 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,008 g, 0,065 mmol) y trietilamina (0,19 ml, 1,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) a 0ºC (baño de hielo) bajo nitrógeno se añadió cloruro de metiloxalilo (62 \mul, 0,67 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 2 h, la mezcla se dejó llegar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 18 h y luego se repartió entre EtOAc-KHSO_{4} al 5%. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad.
El éster metílico bruto (0,207 g, aproximadamente 0,615 mmol) se recogió en dioxano (2,0 ml) y se trató con disolución de LiOH 1,0 N (0,68 ml, 0,68 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se acidificó con HCl 1,0 N y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. La trituración del producto bruto con hexano dio el compuesto del título (0,121 g, 61%) como un sólido blanco.
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Parte C
Semicarbazona de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-(N-(N'-(2-(1'-fenilmetil-5'-tetrazolil)fenil)oxamil)valinil]amino-4-oxobutanoico
A una disolución de ácido N-[2-(1'-fenilmetil-5'-tetrazolil)fenil]oxámico (0,065 g, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió hidroxibenzotriazol hidratado (0,037 g) seguido por clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)-carbodiimida (0,058 g, 0,30 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 10 min, la mezcla se trató con semicarbazona de éster (terc)-butílico de ácido (3S)-3-(valinil)amino-4-oxobutanoico (0,066 g, 0,20 mmol, preparada mediante el procedimiento descrito para el análogo de leucina correspondiente en el Ejemplo 1, Partes B y C) y N-metilmorfolina (26 \mul, 0,24 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua, disoluciones de KHSO_{4} al 5%, de NaHCO_{3} saturada y de NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar el compuesto bruto del título (0,090 g, 62%) como un vidrio incoloro.
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Parte D
Semicarbazona de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'H-5'-tetrazolil)fenil)oxamil)valinil]amino-4-oxobutanoico
A una disolución de semicarbazona de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'-fenilmetil-5'-tetrazolil)fenil)oxamil)valinil]amino-4-oxobutanoico bruta (0,089 g, ca,0,14 mmol) en MeOH (1,0 ml) se añadió 10% de Pd-C (0,009 g) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) durante 48 h. La mezcla se filtró a través de Celite lavando la torta de filtración con CH_{2}Cl_{2} y los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo se trituró con Et_{2}O para dar el producto del título (0,060 g, 79%) como un sólido blanco.
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Parte E
Semicarbazona de ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'H-5'-tetrazolil)fenil)oxamil)valinil]amino-4-oxobutanoico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'H-5'-tetrazolil)fenil)oxamil)valinil]amino-4-oxobutanoico (0,058, 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml)-anisol (0,05 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió HCl 6,0 M/AcOH (1,0 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto del título (0,048 g, 92%) como un sólido blanco.
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Parte F
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'H-5'-tetrazolil)fenil)oxamil)valinil]amino-4-oxobutanoico
Una disolución de semicarbazona de ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'H-5'-tetrazolil)fenil)oxamil)valinil]amino-4-oxobutanoico (0,048 g, 0,10 mmol) en formaldehído acuoso al 37% (0,4 ml)-ácido acético (0,4 ml)-metanol (1,2 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 h. La disolución transparente resultante se diluyó con agua y la mezcla se concentró en un rotavapor. Entonces, la disolución acuosa se congeló y se liofilizó. El residuo se recogió en metanol, se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó a sequedad. La trituración del residuo con Et_{2}O dio el compuesto del título (0,025 g, 59%) como un sólido blanco. EM(ES) para C_{11}H_{21}N_{7}O_{6} (PM 431,41): positiva 454(M+Na); negativa 430(M-H).
\newpage
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Ejemplo 113
47
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-adamantanil)oxamil)valinil]amino-4-oxobutanoico
Parte A
Semicarbazonil-4-[2-'(4-etil-fenoxiacetil)]aminometilpoliestireno de éster (terc-butílico) de ácido (3S)-3-[N-(9-fluorenilmetoxicabonil)valinil]amino-4-oxobutanoico
Se colocó resina de aminometilpoliestireno (10,0 g, 100-200 de malla, 0,71 meq/g) en un tubo de filtración de 200 ml equipado con una llave de paso de vacío y frita de vidrio y se lavó sucesivamente con CH_{2}Cl_{2} (50 ml)/dimetilformamida (50 ml), diisopropiletilamina (5 ml)/dimetilformamida (30 ml), dimetilformamida (2 x 50 ml) y tetrahidrofurano (30 ml). La resina se suspendió en tetrahidrofurano (20 ml)/N-metilpirrolidinona (20 ml) con agitación con nitrógeno en el fondo de la frita y se trató con diisopropiletilamina (1,9 ml, 10,9 mmol) y éster (terc-butílico) de ácido (3S)-3-(9-fluorenilmetoxicabonil)amino-4-oxobutanoico, ácido semicarbazonil-4-[2'-(4-etil-fenoxiacético)] (2,24 g, 3,56 mmol). Después de disolverse todo el sólido (aprox. 10 min), la mezcla se trató con pyBOP [hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris(N-pirrolidinil)fosfonio, 2,78 g, 5,34 mmol] en una parte. Después de mezclar mediante agitación con nitrógeno durante 3 h, el sobrenadante se eliminó mediante succión y la resina se lavó sucesivamente con tetrahidrofurano (2 x 50 ml), dimetilformamida (3 x 50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Los grupos amina sin reaccionar se taparon mediante tratamiento con una mezcla de anhídrido acético (10 ml)/dimetilformamida (30 ml)/diisopropiletilamina (1,0 ml). Después de mezclar mediante agitación con nitrógeno durante 1 h, el sobrenadante se eliminó mediante succión y la resina se lavó con dimetilformamida (4 x 50 ml).
La resina se trató con piperidina (10 ml)/dimetilformamida (40 ml) y se mezcló mediante agitación con nitrógeno durante 1 h. El sobrenadante se eliminó mediante succión y la resina se lavó con dimetilformamida (4 x 50 ml) y tetrahidrofurano (50 ml).
La resina se suspendió en tetrahidrofurano (20 ml)/N-metilpirrolidinona (20 ml), se trató con N-(9-fluorenilmetoxicabonil)valina (3,63 g, 10,7 mmol), diisopropiletilamina (5,7 ml, 32,7 mmol) y pyBOP (8,34 g, 16,0 mmol) y se mezcló mediante agitación con nitrógeno durante 2,5 h. El sobrenadante se eliminó mediante succión y la resina se lavó sucesivamente con dimetilformamida (3 x 40 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3 x 40 ml), metanol (2 x 40 ml) y Et_{2}O (2 x 40 ml). La resina se secó a vacío para dar el producto del título (12,69 g, cuantitativo). Basado en el ácido de semicarbazona de partida, la carga de resina se calculó como aproximadamente 0,28 meq/g.
Parte B
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-adamantanil)oxamil)valinil]amino-4-oxobutanoico
Una alícuota de la resina de la Parte A (0,125 g, aproximadamente 0,035 mmol) se colocó en un tubo de filtración Supelco^{TM} de 6 ml equipado con una frita de polietileno de 20 \mum, se trató con piperidindimetilformamida (1,0 ml, 1:4 v/v) y se mezcló en un agitador orbital durante 1 h. El sobrenadante se eliminó mediante succión y la resina se lavó con dimetilformamida (4 x 1,0 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3 x 1,0 ml). La resina se trató con iPr_{2}NEt 0,5 M en N-metilpirrolidinona (0,40 ml, 0,20 mmol), ácido (1-adamantanil)oxámico (0,0246 g, 0,11 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio 0,25 M en N-metilpirrolidinona (0,40 ml, 0,10 mmol). La mezcla se mezcló en un agitador orbital bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. El sobrenadante se eliminó mediante succión y la resina se lavó sucesivamente con dimetilformamida (3 x 1,0 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3 x 1,0 ml), metanol (2 x 1,0 ml) y Et_{2}O (2 x 1,0 ml).
La resina se trató con 1,0 ml de CH_{2}Cl_{2} y se dejo volver a hincharse 15 min. El disolvente se eliminó mediante succión y la resina se trató con ácido trifluoroacético-CH_{2}Cl_{2}-anisol (1,0 ml, 4:3:1 v/v/v). Después de mezclarse en un agitador orbital bajo nitrógeno durante 5,5 h, el sobrenadante se eliminó mediante succión y la resina se lavó con CH_{2}Cl_{2} (4 x 1,0 ml). La resina se trató con formaldehído acuoso al 37%-ácido acético-tetrahidrofurano-ácido trifluoroacético (1,0 ml, 1:1:5:0,025 v/v/v/v) y se mezcló en un agitador orbital bajo nitrógeno durante 4,5 h. El sobrenadante se recogió mediante succión, la resina se lavó con tetrahidrofurano (3 x 0,5 ml). Los filtrados combinados se burbujearon bajo nitrógeno. El residuo se recogió en metanol (0,5 ml), se filtró y se aplicó directamente a un tubo de extracción de fase inversa Supelco^{TM} LC-18 de 3 ml que se había acondicionado previamente con agua, y se eluyó sucesivamente con 3 ml de cada uno de MeOH al 10%-agua, MeOH al 30%-agua, MeOH al 60%-agua y MeOH al 90%-agua. Las fracciones que contenían el producto (CCF) se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar el compuesto del título (0,0114 g, 77%) como un vidrio incoloro. CCF (AcOH-MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:1:20): Rf = 0,23. EM(ES) para C_{21}H_{31}N_{3}O_{6} (PM 421,49): positiva 444(M+Na), 460(M+K); negativa 420(M-H), 534(M+TFA).
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Ejemplos 114-127
A partir de semicarbazonil-4-[2'-(4-etil-fenoxiacetil)]aminometilpoliestireno de éster (terc-butílico) de ácido (3S)-3-[N-(9-fluorenilmetoxicabonil)valinil]amino-4-oxobutanoico (véase el Ejemplo 113, Parte A) y siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 113, Parte B, también se prepararon los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 11:
TABLA 11
48

Claims (19)

1. El uso de un compuesto de la siguiente fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
A es un aminoácido natural o no natural de fórmula IIa-i:
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51 
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\quad
B es un átomo de hidrógeno, un átomo de deuterio, alquilo, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, 2-benzoxazolilo, 2-oxazolilo sustituido, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo sustituido), (CH_{2})_{n}(heteroarilo), (CH_{2})_{n}(heteroarilo sustituido), halometilo, CO_{2}R^{12}, CONR^{13}R^{14}, CH_{2}ZR^{15}, CH_{2}OCO(arilo), CH_{2}OCO(heteroarilo) o CH_{2}OPO(R^{16})R^{17}, en la que Z es un átomo de oxígeno o de azufre, o B es un grupo de fórmula IIIa-c:
52
\quad
R^{1} es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, (heteroaril)alquilo sustituido, R^{1a}(R^{1b})N o R^{1c}O; y
\quad
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo o (1 ó 2-naftil)alquilo sustituido;
y en la que:
\quad
R^{1a} y R^{1b} son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo, (1 ó 2-naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo o (heteroaril)alquilo sustituido, con la condición de que R^{1a} y R^{1b} no pueden ser hidrógeno;
\quad
R^{1c} es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo, (1 ó 2-naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo o (heteroaril)alquilo sustituido;
\quad
R^{3} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}NH_{2}, (CH_{2})_{n}NHCOR^{9}, (CH_{2})_{n}N(C=NH)NH_{2}, (CH_{2})_{m}CO_{2}R^{2}, (CH_{2})_{m}OR^{10}, (CH_{2})_{m}SR^{11}, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo) o (CH_{2})_{n}(heteroarilo), en los que heteroarilo incluye piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidilo, triazinilo, tetrazolilo e indolilo;
\quad
R^{3a} es hidrógeno o metilo, o R^{3} y R^{3a} tomados juntos son -(CH_{2})_{d}- en la que d es un número entero de 2 a 6;
\quad
R^{4} es fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{m}fenilo, (CH_{2})_{m}(fenilo sustituido), cicloalquilo o cicloalquilo benzocondensado;
\quad
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
\quad
R^{6} es hidrógeno, flúor, oxo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), OR^{10}, SR^{11} o NHCOR^{9};
\quad
R^{7} es hidrógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
\quad
R^{8} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo) o COR^{9};
\quad
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), OR^{12} o NR^{13}R^{14};
\quad
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
\quad
R^{11} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
\quad
R^{12} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
\quad
R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
\quad
R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o
\quad
R^{13} y R^{14} tomados juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a siete miembros tal como morfolina o piperazina N-sustituida;
\quad
R^{15} es fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo) o (CH_{2})_{n}(heteroarilo);
\quad
R^{16} y R^{17} son independientemente alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido o (cicloalquil)alquilo;
\quad
R^{18} y R^{19} son independientemente hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o R^{18} y R^{19} tomados juntos son -(CH=CH)_{2}-;
\quad
R^{20} es hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido);
\quad
R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente hidrógeno o alquilo;
\quad
X es CH_{2}, (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3} o S;
\quad
Y^{1} es O o NR^{23}_{;}
\quad
Y^{2} es CH_{2}, O o NR^{23};
\quad
a es 0 ó 1 y b es 1 ó 2, con la condición de que cuando a sea 1, entonces b es 1;
\quad
c es 1 ó 2, con la condición de que cuando c sea 1, entonces a es 0 y b es 1;
\quad
m es 1 ó 2; y
\quad
n es 1, 2, 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad infecciosa o una afección inflamatoria o para prolongar la viabilidad de los órganos para uso en trasplante.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El uso de la reivindicación 1 en la que A es
53
preferentemente en la que
\quad
R^{3} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}NH_{2}, (CH_{2})_{m}OR^{10}, (CH_{2})_{m}SR^{11}, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo); y
\quad
R^{3a} es hidrógeno,
más preferentemente en la que R^{3} es metilo, isopropilo, isobutilo, ciclohexilmetilo, t-butilo, ciclohexilo o fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que B es hidrógeno, 2-benzoxazolilo, 2-oxazolilo sustituido, CH_{2}ZR^{15}, CH_{2}OCO(arilo) o CH_{2}OPO(R^{16})R^{17}, y en la que Z es un átomo de oxígeno o de azufre.
4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que R^{1} es fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo.
5. El uso de la reivindicación 2 en la que B es CH_{2}O(2,3,5,6-tetrafluorofenilo).
6. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula I:
54
en la que:
\quad
A tiene la siguiente fórmula IIa:
55
\quad
B es hidrógeno, halometilo, CH_{2}ZR^{15} en la que Z es oxígeno o CH_{2}OPOR^{16}R^{17};
\quad
R^{1} es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo sustituido, (heteroaril)alquilo o R^{1a}(R^{1b})N;
\quad
R^{1a} y R^{1b} son fenilo;
\quad
R^{2} es hidrógeno;
\quad
R^{3} es alquilo C_{1-6};
\quad
R^{3a} es hidrógeno;
\quad
R^{15} es fenilo sustituido; y
\quad
R^{16} y R^{17} son independientemente alquilo C_{1-6} o fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad infecciosa o una afección inflamatoria o para prolongar la viabilidad de los órganos para uso en trasplante.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El uso de la reivindicación 6 en la que R^{1} es fenilo sustituido.
8. El uso de la reivindicación 7 en la que R^{1} es terc-butilfenilo.
9. El uso de la reivindicación 6 en la que B es -CH_{2}ZR^{15}.
10. El uso de la reivindicación 9 en la que R^{15} es fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno.
11. El uso de la reivindicación 10 en la que R^{15} es tetrahalofenilo.
12. El uso de la reivindicación 9 en la que R^{15} es fenilo sustituido con uno o más átomos de flúor.
13. El uso de la reivindicación 12 en la que R^{15} es 2,3,5,6-tetrafluorofenilo.
14. El uso de la reivindicación 6 en la que R^{3} es metilo.
15. El uso de la reivindicación 6 en la que el compuesto es ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El uso de un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
56
en la que:
\quad
A es un aminoácido natural o no natural de fórmula IIa-i:
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
B es un átomo de hidrógeno, un átomo de deuterio, alquilo, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, 2-benzoxazolilo, 2-oxazolilo sustituido, (CH_{2})_{a}cicloalquilo, (CH_{2})fenilo, (CH_{3})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo sustituido), (CH_{2})_{n}(heteroarilo), (CH_{2})_{n}(heteroarilo sustituido), halometilo, CO_{2}R^{12}, CONR^{13}R^{14}, CH_{2}ZR^{15}, CH_{2}OCO(arilo), CH_{2}OCO(heteroarilo) o CH_{2}OPO(R^{16})R^{17}, en la que Z es un átomo de oxígeno o de azufre, o B es un grupo de fórmula IIIa-c:
58
\quad
R^{1} es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, (heteroaril)alquilo sustituido, R^{1a}(R^{1b})N o R^{1c}O;
\quad
R^{2} es hidrógeno,
y en la que:
\quad
R^{1a} y R^{1b} son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, fenilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo, (1 ó 2-naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo o (heteroaril)alquilo sustituido, con la condición de que R^{1a} y R^{1b} no pueden ser hidrógeno;
\quad
R^{1c} es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo, (1 ó 2-naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo o (heteroaril)alquilo sustituido;
\quad
R^{3} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}NH_{2}, (CH_{2})_{n}NHCOR^{9}, (CH_{2})_{n}(C=NH)NH_{2}, (CH_{2})_{m}CO_{2}R^{2}, (CH_{2})_{m}OR^{10}, (CH_{2})_{m}SR^{11}, (CH_{2})_{n}alquil(CH_{2})fenilo, (CH_{2})_{6}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo) o (CH_{2})_{n}(heteroarilo), en los que heteroarilo incluye piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazol, pirazinilo, pirimidilo, triazinilo, tetrazolilo e indolilo;
\quad
R^{1a} es hidrógeno o metilo, o R^{3} y R^{3a} tomados juntos son -(CH_{2})_{d}- en la que d es un número entero de 2 a 6;
\quad
R^{4} es fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{m}fenilo, (CH_{2})_{m}(fenilo sustituido), cicloalquilo o cicloalquilo benzocondensado;
\quad
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n} (fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
\quad
R^{6} es hidrógeno, flúor, oxo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{a}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), OR^{10}, SR^{11} o NHOOR^{9};
\quad
R^{7} es hidrógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
\quad
R^{8} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo) o COR^{9};
\quad
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), OR^{12} o NR^{13}R^{14};
\quad
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
\quad
R^{11} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
\quad
R^{12} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
\quad
R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido) o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
\quad
R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o
\quad
R^{13} y R^{14} tomados juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a siete miembros tal como morfolina o piperazina N-sustituida;
\quad
R^{15} es fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo, (CH_{2})_{a}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), o (CH_{2})_{n}(heteroarilo);
\quad
R^{16} y R^{17} son independientemente alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido o (cicloalquil)alquilo;
\quad
R^{18} y R^{19} son independientemente hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o R^{18} y R^{19} tomados juntos son (CH=CH)_{2}-;
\quad
R^{20} es hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido);
\quad
R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente hidrógeno o alquilo;
\quad
X es CH_{2}, (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3} o S;
\quad
Y^{1} es O o NR^{23};
\quad
Y^{2} es CH_{2}, O o NR^{23};
\quad
a es 0 ó 1 y b es 1 ó 2, con la condición de que cuando a sea 1, entonces b es 1;
\quad
c es 1 ó 2, con la condición de que cuando c sea 1, entonces a es 0 y b es 1;
\quad
m es 1 ó 2; y
\quad
n es 1, 2, 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad infecciosa o una afección inflamatoria o para prolongar la viabilidad de los órganos para uso en trasplante.
17. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en el que el medicamento es para el tratamiento de hepatitis crónica activa.
18. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en el que el medicamento es para el tratamiento de una infección viral.
19. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso como medicamento.
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