CN1313846A - 作为ICE/ced－3族半胱氨酸蛋白酶抑制剂的C端修饰的草氨酰二肽 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类新的草氨酰二肽ICE/ced－3族抑制剂化合物。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物以及这类药物组合物在治疗炎性疾病、自身免疫疾病和神经变性疾病中的用途,在预防局部缺血性损伤中用途和用于移植器官的器官保存方面的用途。

Description

作为ICE/ced-3族半胱氨酸蛋白酶抑制剂的 C端修饰的草氨酰二肽
背景技术
本发明涉及一类新的化合物，它们是白介素-1β转化酶和相关蛋白酶(ICE/ced-3族半胱氨酸蛋白酶)的抑制剂，本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和使用这类药物组合物的方法。
发明背景
白介素-1(“IL-1”)是一种主要的促炎和免疫调节蛋白，它刺激成纤维细胞分化和增殖、通过滑膜细胞和软骨细胞刺激***素、胶原酶和磷脂酶的产生、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的脱粒及嗜中性粒细胞的活化。Oppenheim,J.H.等人，Immunology Today,7:45-56(1986)。因此，它与慢性和急性炎症及自身免疫病的发病机理有关。IL-1主要通过外周血单核细胞产生，该过程构成了炎症反应的一部分。Mosely,B.S.等人，Proc.Nat.Acad.Sci.,84:4572-4576(1987)；Lonnemann,G.等人，Eur.J.Immunol.,19:1531-1536(1989)。
IL-1β是以生物惰性的前体形式，proIL-1β合成的。ProIL-1β通过被称为白介素-1β转化酶(“ICE”)的半胱氨酸蛋白酶在Asp-116和Ala-117之间断开，形成发现于人血清和滑液中的生物活性的C端片断。Sleath,P.R.等人，J.Biol.Chem.,265:14526-14528(1992)；A.D.Howard等人，J.Immunol.,147:2964-2969(1991)。
ICE是主要存在于单核细胞的半胱氨酸蛋白酶。除了促进IL-1β的促炎和免疫调节特性，据显示，ICE，尤其是其同系物还与调节细胞死亡和编程性细胞死亡有关。Yuan,J.等人，Cell,75:641-652(1993)；Miura,M.等人，Cell,75:653-660(1993)；Nett-Giordalisi,M.A.等人，J.Cell Biochem.,17B:117(1993)。尤其是ICE或ICE/ced-3同系物被认为与神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病中的编程性细胞死亡的调节有关。Marx,J.和M.Baringa,Science,259:760-762(1993)；Gagliardini,V.等人，Science,263:826-828(1994)。
因此，可使用ICE/ced-3族的半胱氨酸蛋白酶抑制剂作为治疗剂的疾病包括：传染病，如脑膜炎和输卵管炎；脓毒性休克、呼吸道疾病；炎症，例如关节炎、胆管炎、结肠炎、脑炎、子宫颈内膜炎、肝炎、胰腺炎和再灌注损伤、局部缺血性疾病，例如心肌梗塞、中风和局部缺血性肾病；免疫性疾病，例如过敏症；自身免疫疾病，例如多发性硬化；骨骼疾病；和某些神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。这类抑制剂也可用于化疗和放疗后造血细胞的恢复和在器官移植中用于延长器官的存活。
ICE/ced-3抑制剂代表了一类用于控制上述病症的化合物。ICE的肽类和肽基抑制剂已有记载。然而，这些抑制剂通常具有不希望的药理学特性，例如口服吸收差、稳定性差和代谢速度快。Platter,J.J.和D.W.Norbeck在《Drug Discovery Technologies》,C.R.Clark和W.H.Moos编辑(Ellis Horwood,Chichester,England,1990)，第92-126页。这些不希望的特性阻碍了这些化合物被开发为有效药物。
因此，需要对ICE/ced-3族蛋白酶具有有效抑制作用的化合物，它们可用作防止不希望的编程性细胞死亡的药物和用于治疗IL-1介导的急慢性疾病，例如炎症、自身免疫病或神经变性疾病。本发明满足了这种需要并产生了相关的优点。
发明概述
概况地说，本发明化合物引入了二肽模拟物形式的(N-取代的)草氨酰基。与它们的肽对应物相比，所得的化合物表现出改善的特性，例如改善的细胞通透性或改善的吸收性和代谢稳定性，由此提高了生物利用度。本发明要求1998年7月2日提交的申请号为60/091689的美国临时申请和1998年10月22日提交的申请号为09/177549的美国申请作为优先权(这两份申请全文引述到本文中以供参考)。
一方面，本发明是式Ⅰ化合物及其可药用盐：
式Ⅰ其中A、B、R1和R2定义如下。
另一方面，本发明是含有上述式Ⅰ化合物和可药用载体的药物组合物。
另一方面，本发明涉及一种治疗自身免疫病的方法，包括给需此治疗的患者施用有效量的上述药物组合物。
另一方面，本发明涉及一种治疗炎性疾病的方法，包括给需此治疗的患者施用有效量的上述药物组合物。
另一方面，本发明是一种治疗神经变性疾病的方法，包括给需此治疗的患者施用有效量的上述药物组合物。
另一方面，本发明是一种预防患与局部缺血性损伤相关疾病的患者局部缺血性损伤的方法，包括给需此治疗的患者施用有效量的上述药物组合物。
另一方面，本发明是一种通过使造血细胞与有效量的上述药物组合物接触从而扩增造血细胞数量和/或提高其存活性的方法。包括在本发明方法中的细胞群体包括(但不限于)用于细胞转输的粒细胞、单核细胞、红细胞、淋巴细胞和血小板。
另一方面，本发明是一种延长从供体取出的、用于进一步移植过程的器官存活性的方法，该方法包括对所述器官应用有效量的上述药物组合物，由此延长所述器官的存活性(与未处理的器官相比)。所述器官可以是一个完整的器官或从器官上分离的细胞(如，分离的胰腺胰岛细胞、分离的多巴胺能神经元、血细胞或造血细胞)。
通过下面的详细描述可清楚地说明本发明的各个方面。发明详述
如上所述，一方面，本发明是式Ⅰ化合物或其可药用盐：
Figure A9981001900121
其中：
A是天然的或非天然的式Ⅱa-i的氨基酸：
Figure A9981001900122
B是氢原子、氘原子、烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、2-苯并噁唑基、取代的2-噁唑基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1-或2-萘基)、(CH2)n(取代的1-或2-萘基)、(CH2)n(杂芳基)、(CH2)n(取代的杂芳基)、卤代甲基、CO2R12、CONR13R14、CH2ZR15、CH2OCO(芳基)、CH2OCO(杂芳基)或CH2OPO(R16)R17，其中Z是氧或硫原子，或者B是式Ⅲa-c的基团：
Figure A9981001900131
R1是烷基、环烷基、(环烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代基的萘基、(1-或2-萘基)烷基、取代的(1-或2-萘基)烷基、杂芳基、取代的杂芳基、(杂芳基)烷基、取代的(杂芳基)烷基、R1a(R1b)N或R1cO；并且
R2是氢、低级烷基、环烷基、(环烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1-或2-萘基)烷基或取代的(1-或2-萘基)烷基；并且其中：
R1a和R1b独立地是氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1-或2-萘基)烷基、取代的(1-或2-萘基)烷基、杂芳基、取代的杂芳基、(杂芳基)烷基，或取代的(杂芳基)烷基，条件是R1a和R1b不能都是氢；
R1c是烷基、环烷基、(环烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1-或2-萘基)烷基、取代的(1-或2-萘基)烷基、杂芳基、取代的杂芳基、(杂芳基)烷基，或取代的(杂芳基)烷基；
R3是C1-6低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)nNH2、(CH2)nNHCOR9、(CH2)nN(C=NH)NH2、(CH2)mCO2R2、(CH2)mOR10、(CH2)mSR11、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1-或2-萘基)或(CH2)n(杂芳基)，其中杂芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、四唑基和吲哚基；
R3a是氢或甲基，或者R3和R3a一起是-(CH2)d-，其中d是2-6的整数；
R4是苯基、取代的苯基、(CH2)m苯基、(CH2)m(取代的苯基)、环烷基或苯并稠合的环烷基；
R5是氢、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1-或2-萘基)；
R6是氢、氟、氧代、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1-或2-萘基)、OR10、SR11或NHCOR9；
R7是氢、氧代(即，=O)、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1-或2-萘基)；
R8是低级烷基、环烷基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1-或2-萘基)或COR9；
R9是氢、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1-或2-萘基)、OR12或NR13R14；
R10是氢、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1-或2-萘基)；
R11是低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1-或2-萘基)；
R12是低级烷基、环烷基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1-或2-萘基)；
R13是氢、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1-或2-萘基)；
R14是氢或低级烷基；
或者R13和R14一起形成五至七元碳环或杂环，例如吗啉或N-取代的哌嗪；
R15是苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1-或2-萘基)或(CH2)n(杂芳基)；
R16和R17独立地是低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、苯基烷基、取代的苯基烷基或(环烷基)烷基；
R18和R19独立地是氢、烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)，或R18和R19一起是-(CH=CH)2-；
R20是氢、烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)；
R21、R22和R23独立地是氢或烷基；
X是CH2、(CH2)2、(CH2)3或S；
Y1是O或NR23；
Y2是CH2、O或NR23；
a是0或1并且b是1或2，条件是当a是1时，则b是1；
c是1或2，条件是当c是1时，则a是0并且b是1；
m是1或2；并且
n是1、2、3或4。
本文采用的术语“烷基”是指直链或支链的C1-C10碳链，例如甲基、乙基、叔丁基、异丙基和正辛基等。术语“低级烷基”指直链或支链的C1-C6碳链，例如甲基、乙基和异丙基等。
术语“环烷基”是指完全饱和的或部分不饱和的一、二或三环。这类环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金钢烷基、环辛基、顺式或反式的十氢化萘、双环[2.2.1]庚-2-烯、环己-1-烯基、环戊-1-烯基和1,4-环辛二烯基等。
术语“(环烷基)烷基”是指被上述环烷基环之一取代的上述定义的烷基。这类基团的实例包括(环己基)甲基、3-(环丙基)-正丙基、5-(环戊基)己基和6-(金钢烷基)己基等。
术语“取代的苯基”特指被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、羟基、保护的羟基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、保护的羧基、羧甲基、保护的羧甲基、羟甲基、保护的羟甲基、氨基、保护的氨基、(一取代的)氨基、保护的(一取代的)氨基、(二取代的)氨基、氨基甲酰基(carboxamide)、保护的氨基甲酰基、N-(低级烷基)氨基甲酰基、保护的N-(低级烷基)氨基甲酰基、N,N-(二低级烷基)氨基甲酰基、N-((低级烷基)磺酰)氨基和N-(苯磺酰)氨基，或者被取代或未取代的苯基取代的苯基，这样在后一种情况下得到联苯基或萘基，或者其中在取代的苯基环上的两个相邻的烷基取代基一起形成环烷基，得到例如四氢萘基或二氢化茚基。
术语“取代的苯基”的实例包括一、二、三、四或五(卤代)苯基，例如2-、3-或4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-、3-或4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-、3-或4-氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2,3,5,6-四氟苯基、2,3,4,5-四氟苯基和2,3,4,5,6-五氟苯基等；一或二(羟基)苯基，例如2-、3-或4-羟基苯基、2,4-二羟基苯基和它们的保护的羟基衍生物等；硝基苯基，例如2-、3-或4-硝基苯基；氰基苯基，例如2-、3-或4-氰基苯基；一或二(烷基)苯基，例如2-、3-或4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-、3-或4-(异丙基)苯基、2-、3-或4-乙基苯基和2-、3-或4-(正丙基)苯基等；一或二(烷氧基)苯基，例如2,6-二甲氧基苯基、2-、3-或4-(异丙氧基)苯基、2-、3-或4-(叔丁氧基)苯基和3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；2-、3-或4-三氟甲基苯基；一或二羧基苯基或者(保护的羧基)苯基，例如2-、3-或4-羧基苯基或2,4-二(保护的羧基)苯基；一或二(羟甲基)苯基或(保护的羟甲基)苯基，例如2-、3-或4-(保护的羟甲基)苯基或3,4-二(羟甲基)苯基；一或二(氨甲基)苯基或(保护的氨甲基)苯基，例如2-、3-或4-(氨甲基)苯基或2,4-(保护的氨甲基)苯基；或者一或二(N-(甲磺酰氨基))苯基，例如2-、3-或4-(N-(甲磺酰氨基))苯基。术语“取代的苯基”也表示二取代的苯基，其中取代基是不同的，例如3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基和2-羟基-4-氯苯基等。
术语“苯基烷基”是指上述的苯基之一连接在上述的烷基基团上，术语“取代的苯基烷基”是指苯基或烷基，或者苯基和烷基二者都被一个或多个上述定义的取代基取代。这类基团的实例包括2-苯基-1-氯乙基、2-(4’-甲氧基苯基)乙基、4-(2’,6’-二羟基苯基)正己基、2-(5’-氰基-3’-甲氧基苯基)正戊基、3-(2’,6’-二甲基苯基)正丙基、4-氯-3-氨基苄基、6-(4’-甲氧基苯基)-3-羧基(正己基)、5-(4’-氨甲基苯基)-3-(氨甲基)正戊基、5-苯基-3-氧代正戊-1-基和(4-羟基萘-2-基)甲基等。
术语“取代的萘基”是指被一个或多个上述定义的取代基取代的萘基，术语“(1-或2-萘基)烷基”是指(1-或2-)萘基连接的上述烷基基团之一。
术语“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘基。这些术语也可用于描述一个或多个卤素，它们可以是相同的或不同的。本文中优选的卤素是氯和氟。
术语“芳基”是指芳香五元或六元碳环。六元碳环是优选的。
术语“杂芳基”是指可任选取代的具有1-4个杂原子的芳香五元或六元杂环，上述杂原子是例如氧、硫和/或氮原子，尤其是仅具有氮原子或者氮原子与硫或氧环原子结合的环。
下列环系是术语“杂芳基”(取代的或未取代的)所指的杂环基的代表性实例：噻吩基、噻喃基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、异噁唑基、***基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻***基、噁***基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基、四唑1,5-[b]哒嗪基和嘌呤基，以及苯并稠合的衍生物，例如苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和吲哚基。
上述可任选取代的杂芳基环的取代基是一至三个卤素、三卤代甲基、氨基、保护的氨基、氨基盐、一取代的氨基、二取代的氨基、羧基、保护的羧基、羧酸盐、羟基、保护的羟基、羟基的盐、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、(环烷基)烷基、取代的(环烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基和取代的苯基烷基。
上述杂芳基的取代基是如上定义的，或者如下规定的。当与上述杂芳基环的取代基结合使用时，“三卤代甲基”可以是三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基，“低级烷氧基”是指C1-C4烷氧基，同样，“低级烷硫基”是指C1-C4烷硫基。术语“取代的低级烷基”是指被下列取代基取代一至三次的上述定义的低级烷基：羟基、保护的羟基、氨基、保护的氨基、氰基、卤素、三氟甲基、一取代的氨基、二取代的氨基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、保护的羧基或羧基、氨基和/或羟基盐。
当与上述杂芳基环的取代基结合使用时，术语“取代的(环烷基)烷基”和“取代的环烷基”是被“取代的烷基”中所列出的取代基取代的如上定义的基团。术语“(一取代的)氨基”是指被一个选自下组的取代基取代的氨基：苯基、取代的苯基、烷基、取代的烷基、C1-C7酰基、C2-C7链烯基、C2-C7取代的链烯基、C2-C7炔基、C7-C16烷基芳基、C7-C16取代的烷基芳基和杂芳基。(一取代的)氨基也可带有如术语“保护的(一取代的)氨基”包含的氨基保护基。术语“(二取代的)氨基”是指带有两个取代基的氨基，所述取代基选自苯基、取代的苯基、烷基、取代的烷基、C1-C7酰基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C7-C16烷芳基、取代的C7-C16烷芳基和杂芳基。所述的两个取代基可以相同或不同。术语“杂芳基(烷基)”是指在任何位置被如上定义的杂芳基取代的如上定义的烷基。
此外，上述任选取代的五元或六元杂环和上述的环烷基环可任选地与芳香的5元或6元芳基或杂芳基环系稠合。例如上述杂环可任选地与芳香的5元或6元环系，例如吡啶或***环，优选与苯环稠合。
术语“可药用盐”包括那些与羧酸根阴离子形成的盐并包括与有机和无机阳离子形成的盐，例如选自碱金属和碱土金属(例如锂、钠、钾、镁、钡和钙离子)；铵离子；有机阳离子(例如二苄基铵、苄基铵、2-羟乙基铵、二(2-羟乙基)铵、苯乙基苄基铵和二苄基亚乙基二铵等阳离子)。上述术语包括的其它阳离子有质子化形式的普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺，质子化形式的碱性氨基酸，例如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸。另外，该术语还指由羧酸和氨基形成的任何两性离子形式的本发明化合物。羧酸根阴离子的优选阳离子是钠阳离子。此外，该术语包括用碱性基团(例如氨基)通过标准酸-碱反应形成的盐并包括有机和无机酸。所述酸包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、棕榈酸、胆酸、双羟萘酸、粘酸、D-谷氨酸、D-樟脑酸、戊二酸、邻苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸和肉桂酸等酸。
式Ⅰ化合物还可以溶剂化物和水合物形式存在。因此，这些化合物可与水合的水或者一种或多种或其任意比例的母液溶剂分子结晶。这类化合物的溶剂化物或水合物均包括于本发明的范围。
本文采用的术语“羧基保护基”是指羧酸的酯类衍生物之一，常用于阻断或保护羧酸基团，而使反应在化合物的其它官能团上进行。这类羧酸保护基的实例包括叔丁基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、五甲基苄基、3,4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基、4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙基、三甲硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、苯甲酰甲基、2,2,2-三氯乙基、β-(三甲硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰乙基、4-硝基苄磺酰乙基、烯丙基、肉桂基和1-(三甲硅烷基甲基)丙烯基等。采用的羧基保护基的种类并没有严格规定，只要衍生的羧酸在随后的反应条件下是稳定的并可在适合的时候除去而不干扰分子的其它结构部分。这类基团的实例分别记载于C.B.Reese和E.Haslam,“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”,J.G.W.McOmie,Ed.,Plenum Press,New York,NY,1973,Chapter 5；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)”,2nd ed.,John Wiley andSons,New York,NY,1991,Chapter 5，这些内容均引入本文用作参考。
术语“羟基保护基”是指易于分解的结合于羟基的基团，例如四氢吡喃基、2-甲氧基丙-2-基、1-乙氧基乙-1-基、甲氧甲基、β-甲氧基乙氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基、4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基、苄基、烯丙基、三甲硅烷基、(叔丁基)二甲硅烷基和2,2,2-三氯乙氧羰基等。
羟基保护基的其它实例分别记载于C.B.Reese和E.Haslam，“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”,J.G.W.McOmie,Ed.,Plenum Press,New York,NY,1973,Chapter 3和4；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第2版，John Wiley and Sons,New York,NY,1991,Chapter 2和3。优选的羟基保护基是叔丁基。相关术语“保护的羟基”是指与上述羟基保护基之一结合的羟基。
本文采用的术语“氨基保护基”是指常用于在分子的其它官能基发生反应时阻断或保护氨基官能团的氨基的取代基。术语“保护的(一取代的)氨基”是一取代的氨基氮原子上存在氨基保护基。
氨基保护基的实例包括甲酰(“For”)基、三苯甲基、苯二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基、氨基甲酸酯类保护基，例如叔丁氧羰基(“Boc”)、2-(4-联苯基)丙基-2-氧羰基(“Bpoc”)、2-苯基丙基-2-氧羰基(“Poc”)、2-(4-联苯基)异丙氧羰基、1,1-二苯基乙基-1-氧羰基、1,1-二苯基丙基-1-氧羰基、2-(3,5-二甲氧基苯基)丙基-2-氧羰基(“Ddz”)、2-(对甲苯基)丙基-2-氧羰基、环戊烷基氧羰基、1-甲基环戊烷基氧羰基、环己烷基氧羰基、1-甲基环己烷基氧羰基、2-甲基环己烷基氧羰基、2-(4-甲苯磺酰基)乙氧羰基、2-(甲磺酰基)乙氧羰基、2-(三苯膦)-乙氧羰基、9-芴基-甲氧羰基(“Fmoc”)、2-(三甲硅烷基)乙氧羰基、烯丙氧羰基、1-(三甲硅烷基甲基)丙-1-烯氧羰基、5-苯并异草酰基甲氧羰基、4-乙酰氧基苄氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧羰基、环丙基甲氧羰基、异冰片基氧羰基、1-哌啶基氧羰基、苄氧羰基(“Cbz”)、4-苯基苄氧羰基、2-甲基苄氧羰基、α-2,4,5-四甲基苄氧羰基(“Tmz”)、4-甲氧基苄氧羰基、4-氟苄氧羰基、4-氯苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、2-氯苄氧羰基、2,4-二氯苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、3-溴苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-氰基苄氧羰基和4-(癸氧基)苄氧羰基等；苯甲酰甲磺酰基、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(“PMC”)、二噻琥珀酰基(“Dts”)、2-(硝基)苯基-亚磺酰基(“Nps”)和二苯基膦氧基等氨基保护基。对使用的氨基保护基的种类没有严格规定，只要衍生的氨基在随后的反应条件下是稳定的并可在适合的时候除去而不会干扰分子的其它结构部分。优选的氨基保护基是Boc、Cbz和Fmoc。上面的术语包括的氨基保护基的其它实例是有机合成和肽领域中熟知的，它们记载于，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)”，第2版，John Wiley and Sons,New York,NY,1991,Chapter 7；M.Bodanzsky，“肽合成原理(Principles ofPeptide Synthesis)”，第一版和第二版的修订版，Springer-Verlag,New York,NY,1984h 1993；和J.M.Stewart和J.D.Young，“固相肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis)”,2ndEd.,Pierce Chemical Co.,Rockford,IL,1984；E.Atherton和R.C.Shephard，“固相肽合成-一种实用的方法”，IRL Press,Oxford,England(1989)，这些文献均引入本文以供参考。相关术语“保护的氨基”定义为被上述的氨基保护基取代的氨基。
术语“天然和非天然的氨基酸”是指天然存在的氨基酸和在肽化学领域中制备天然存在的肽的合成类似物时常用的其它非蛋白原性的α-氨基酸，包括D和L型的。天然存在的氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、γ-羧基谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸。非天然的α-氨基酸实例包括羟基赖氨酸、瓜氨酸、犬尿氨酸、(4-氨基苯基)丙氨酸、3-(2’-萘基)丙氨酸、3-(1’-萘基)丙氨酸、甲硫氨酸砜、(叔丁基)丙氨酸、(叔丁基)甘氨酸、4-羟基苯基-甘氨酸、氨基丙氨酸、苯基甘氨酸、乙烯基丙氨酸、炔丙基甘氨酸、1,2,4-***基(triazolo)-3-丙氨酸、甲状腺原氨酸、6-羟基色氨酸、5-羟基色氨酸、3-羟基犬尿氨酸、3-氨基酪氨酸、三氟甲基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、(2-(4-吡啶基)乙基)半胱氨酸、3,4-二甲氧基苯丙氨酸、3-(2’-噻唑基)丙氨酸、鹅膏蕈氨酸、1-氨基-1-环戊烷羧酸、1-氨基-1-环己烷羧酸、使君子氨酸、3-(三氟甲基苯基)丙氨酸、(环己基)甘氨酸、硫代组氨酸、3-甲氧基酪氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、别异亮氨酸、高精氨酸、硫代脯氨酸、脱氢脯氨酸、羟基脯氨酸、高脯氨酸、二氢吲哚-2-羧酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸、1,2,3,4-四氢喹啉-2-羧酸、α-氨基-正丁酸、环己基丙氨酸、2-氨基-3-苯基丁酸、在苯基的邻、间或对位被一个或两个下列基团取代的苯丙氨酸：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或硝基，或者被一个亚甲二氧基取代的苯丙氨酸；β-2-和3-噻吩基丙氨酸；β-2-和3-呋喃基丙氨酸；β-2-、3-和4-吡啶基丙氨酸；β-(苯并噻吩-2-和3-基)丙氨酸；β-(1-和2-萘基)丙氨酸；丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的O-烷基化衍生物；S-烷基化的半胱氨酸，S-烷基化的高半胱氨酸，酪氨酸的O-硫酸、O-磷酸和O-羧酸酯；3-(磺基)酪氨酸，3-(羧基)酪氨酸，3-(膦酰)酪氨酸，酪氨酸的4-甲磺酸酯，酪氨酸的4-甲膦酸酯，3,5-二碘代酪氨酸，3-硝基酪氨酸、ε-烷基赖氨酸和δ-烷基鸟氨酸。这些α-氨基酸中的任一个都可在α位被甲基取代，在α-氨基侧链上的芳香残基的任何位置上被卤素取代或者在侧链残基的O、N或S原子上被适宜的保护基取代。适宜的保护基是上面讨论的。
根据所选择的溶剂和其它本领域普通技术人员已知的条件，本发明的化合物还可呈酮缩醇或醛缩醇形式，这些形式均包括于本发明中。尤其是其中R2是氢原子的式Ⅰ(即，式Ⅰa)化合物可以下面所示的式Ⅰa’的环状酮缩醇或醛缩醇形式存在：
Figure A9981001900231
此外，应该清楚本发明化合物的平衡形式包括互变异构形式。所有这些形式都清楚地包括在本发明的范围内。
本发明的化合物可用适宜的功能基进行修饰以提高选择性生物特性。这类修饰是本领域已知的，包括提高进入某些生物体系(如血液、淋巴***、中枢神经***)的生物渗透性、提高口服利用度、提高溶解度(以便通过注射给药)、改变代谢和改变***速率的那些修饰。此外，可将化合物变为前药形式，由于前药的代谢作用或其它生物化学过程，在患者体内产生所需的化合物。前药形式的某些例子包括化合物的酮缩醇、醛缩醇、肟和腙形式，它们含有酮或醛基(尤其存在于式Ⅰ中以“A”表示的基团中或与“A”表示的基团相连的修饰的天冬氨酸残基中)。
本发明的式Ⅰ化合物中的基团“R1”包括下列含义，其中：
R1是苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1-或2-萘基)烷基、杂芳基或(杂芳基)烷基。
本发明化合物中的“R1”更优选包括下列含义，其中：
R1是苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基或(1-或2-萘基)烷基。
本发明式Ⅰ化合物中的基团“A”包括式Ⅱa的含义，其中：
R3是低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)nNH2、(CH2)mOR10、(CH2)mSR11、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1-或2-萘基)；
R3a是氢；
R10是氢、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1-或2-萘基)；
R11是低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1-或2-萘基)；和
n=1-4并且m=1或2。
本发明式Ⅰ化合物中的基团“A”还包括式Ⅱb的含义，其中
R4是苯基、取代的苯基、(CH2)m苯基、(CH2)m(取代的苯基)、环烷基或2-二氢化茚基；并且
m=1或2。
式Ⅰ化合物的另一类基团“A”包括式Ⅱd的含义，其中：
R6是氢、氟、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1-或2-萘基)、OR10或SR11；
R10和R11独立地是环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1-或2-萘基)；并且
n=1-4。
式Ⅰ化合物的第四类基团“A”包括式Ⅱe的含义，其中：
R7是氢、氧代、环烷基、苯基、取代的苯基或萘基；并且
X=CH2、(CH2)2、(CH2)3或S。
式Ⅰ化合物的另一类基团“A”包括式Ⅱh的含义，其中：
a=0并且b=1或2。
本发明式Ⅰ化合物中的基团“B”包括下列含义，其中：
B是氢、2-苯并噁唑基、取代的2-噁唑基、CH2ZR15、CH2OCO(芳基)或CH2OPO(R16)R17，其中Z是氧或硫原子；
R15是苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1-或2-萘基)或(CH2)n(杂芳基)；
R16和R17独立地是烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、苯基烷基、取代的苯基烷基或(环烷基)烷基。
式Ⅰ化合物中的另一类基团“B”包括式Ⅲa-c的含义，其中：
Y1是O或NR23；
Y2是CH2、O或NR23；
R18和R19独立地是氢、烷基或苯基，或者R18和R19一起是-(CH=CH)2-；
R20是氢、烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n苯基或(CH2)n(取代的苯基)；
R21、R22和R23独立地是氢或烷基。
式Ⅰ化合物可采用下面讨论的常规技术合成。这些化合物由容易获得的原料方便地合成。
合成本发明化合物的一种途径如下面的路线图1所示：
路线图1
Figure A9981001900261
在上面的路线图1中，式(Ⅴ)，即H2N-C，是式Ⅴa-Ⅴd的修饰天冬氨酸残基：
Figure A9981001900271
  
Figure A9981001900272
或
在上面的路线图1中，“PG”表示氨基保护基，“A”表示式Ⅱa-Ⅱi的天然的或非天然的氨基酸(如上所讨论的)。在式Ⅴb-Ⅴd中，R2’是如式Ⅰ的R2定义中所述的羧基保护基，除了R2’不能是氢原子外。
式Ⅴa-d的修饰的天冬氨酸可通过本领域熟知的方法制备。参见，例如欧洲专利申请519748；PCT专利中请PCT/EP92/02472；PCT专利申请PCT/US91/06595；PCT专利申请PCT/US91/02339；欧洲专利申请623592；世界专利申请WO 93/09135；PCT专利申请PCT/US94/08868；欧洲专利申请623606；欧洲专利申请618,223；欧洲专利申请533,226；欧洲专利申请528487；欧洲专利申请618233；PCT专利申请PCT/EP92/02472；世界专利申请WO 93/09135；PCT专利申请PCT/US93/03589；和PCT专利申请PCT/US93/00481，所有这些均引入本文以供参考。
在步骤A下进行的偶联反应在标准的肽偶联试剂的存在下进行，所述偶联试剂是，例如二环己基碳二亚胺(DCC)和1-羟基一苯并***(HOBt)联合，以及BOP(苯并***氧基-三-(二甲氨基)膦)六氟磷酸盐试剂、pyBOP(苯并***氧基-三-(N-吡咯烷基)锛六氟磷酸盐)、HBTU(O-苯并***基-四甲基异
Figure A9981001900281
(isouronium)六氟磷酸盐)、和EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-l,2-二氢喹啉)试剂，1-(3,3’-二甲基-1’-氨基丙基)碳二亚胺(EDAC)和HOBt联合等，正如下列文献中所讨论的：J.Jones，“氨基酸和肽的合成(Amino Acid and Peptide Synthesis)”Steven G.Dayis ed.,Oxford University Press,Oxford,pp.25-41(1992)；M.Bodanzky，“肽合成原理(Principles of Peptide Synthesis)”,Hafner等编辑，Springer-Verlag,Betlin Heidelberg,pp.9-52和pp.202-251(1984)；M.Bodanzky,“Peptide Chemistry,APraetical Textbook”,Springer-Verlag,Berlin Heidelberg,pp.55-73和pp.129-180；及Stewart和Young,“固相肽合成(SoHdPhase Peptide Synthesis)”Pierce Chemical Company(1984)，所有这些文献均引入本文以供参考。然后除去氨基保护基，将所得的胺与式Ⅶ的(N-取代的)草氨酸偶联(步骤B)。该偶联反应也采用上述的标准肽偶联反应。
或者，式Ⅶ的(N-取代的)草氨酸偶联可与式ⅠⅩ的氨基酯偶联(步骤D)。同样，该偶联反应也采用上述的标准肽偶联反应。在式ⅠⅩ中，基团R是羧基保护基，例如甲基、烯丙基、苄基或叔丁基。在本领域熟知的标准条件下除去羧基保护基后，采用上述的标准肽偶联方法，将所得的羧酸与胺Ⅴ偶联(步骤E)。
在步骤A或步骤E描述的偶联反应使用式Ⅴc的氨基醇进行的情况下，在除去保护基之前必须将醇部分氧化为相应的羰基化合物。氧化反应的优选方法包括Swern氧化(草酰氯一二甲亚砜，于-78℃下加入二氯甲烷，然后是三乙胺)；和Dess-Martin氧化(Dess-Martinperiodinane，叔丁醇和二氯甲烷)。式Ⅴa-d和A中含有的保护基通过本领域熟知的方法除去。上面路线图1中的步骤C包括了这些反应以及部分或全部保护基的除去。
合成本发明化合物的另一种途径如下面的路线图2所示：
Figure A9981001900291
Figure A9981001900292
Figure A9981001900293
在上面的路线图2中，“PG”表示氨基保护基，“A”表示式Ⅱa-Ⅱi的天然的或非天然的氨基酸(如上所讨论的)。基团R是羧基保护基，例如三甲硅烷基、甲基、烯丙基、苄基或叔丁基。
在步骤F和步骤G下进行的偶联反应在上面讨论的标准肽偶联试剂的存在下进行。在步骤G中，氨基保护基必须在偶联步骤前除去。在步骤H中，选择性地除去式ⅩⅢ化合物的α-羧基保护基R，所得的一元羧酸顺序用重氮甲烷和氢溴酸处理，得到式ⅩⅣ的α-溴酮。
在步骤Ⅰ中，在无机碱，例如碳酸钾或氟化钾的存在下，在惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺中，式ⅩⅣ的溴酮用R15Z-H、(芳基)-CO2H、(杂芳基)-CO2H或R16(R17)PO2H处理，分别得到其中B是CH2ZR15、CH2OCO(芳基)、CH2OCO(杂芳基)或CH2OPO(R16)R17的相应式Ⅰ化合物。其中B是式Ⅲ片段的式Ⅰ化合物也可以类似方式制备。式Ⅺ和A的亚结构中含有的保护基通过本领域熟知的方法除去。上面路线图2中的步骤Ⅰ包括了这些反应以及部分或全部保护基的除去。
制备其中R2和B都是氢的式Ⅰ(即，式Ⅰb)的本发明化合物的另一种方法如下面的路线图3所示：
在路线图3中，Fmoc是氨基保护基9-芴基甲氧羰基，标记“PS”的阴影圆圈表示聚苯乙烯树脂。
式ⅩⅤ与伯胺在固体支持物，优选氨甲基聚苯乙烯上的偶联反应使用标准的肽偶联试剂，优选使用苯并***氧基-三-(N-吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(pyBOP)，在惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中进行(步骤J)。通过用吡咯烷-二甲基甲酰胺除去ⅩⅥ的Fmoc保护基后，采用上面讨论的标准肽偶联条件，将所得的胺与式Ⅳa Fmoc-氨基酸偶联(步骤K)。
在步骤L中，式ⅩⅦ的Fmoc保护基同样用吡咯烷-二甲基甲酰胺处理除去，然后同样采用上面讨论的标准肽偶联条件，将所得的胺与式Ⅶ的(N-取代的)草氨酸偶联。在捕获试剂，例如茴香醚的存在下，将式ⅩⅧ化合物的叔丁酯用三氟乙酸-二氯甲烷处理，通过用37％甲醛水溶液/乙酸/四氢呋喃/三氟乙酸(优选比率为1/1/5/0.025)处理将所得的酸从固体支持物上裂解下来，得到式Ⅰb的门冬氨醛(步骤M)。
本发明的药物组合物含有任何本发明的化合物和其可药用盐与任何可药用载体、辅剂或赋形剂(下文统称为“可药用载体”)。可用于本发明药物组合物的可药用载体、辅剂和赋形剂包括，但不限于离子交换树脂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)；缓冲物质，例如各种磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氯化钠和锌盐；胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、多芳基化合物、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂等。
本发明的药物组合物可口服、经非胃肠、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、***或通过植入的储库给药。口服和非胃肠给药是优选的。本文采用的术语“非胃肠”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、损伤部位内和颅内注射或输液技术。
药物组合物可以是无菌注射剂形式的，例如无菌注射的水性或油性悬浮液。这种悬浮液可按照本领域已知的技术，用适宜的分散剂或润湿剂(例如，吐温80)和悬浮剂配制。无菌注射剂也可以是在无毒的可非胃肠用的稀释剂或溶剂的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可适宜的载体和溶剂有甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油也常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的脂肪油，包括合成的一或二甘油酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用于注射剂的制备；同样，天然可药用油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化衍生物也可用于注射剂的制备。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂。
本发明的药物组合物可以任何可口服的剂型口服给药，包括，但不限于胶囊、片剂和水悬浮液或水溶液。在口服片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于口服胶囊形式，有用的稀释剂包括乳糖和无水玉米淀粉。当水悬浮液经口服给药时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，可加入一些甜味剂和/或芳香剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物也可以栓剂形式直肠给药。这些组合物可通过将本发明化合物与适宜的无刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体。这类材料包括，但不限于椰子油、蜂蜡和聚乙二醇。
当所需的治疗涉及易于局部给药的表面或器官时，局部给药的本发明药物组合物尤其有用。对于皮肤局部应用，药物组合物应配制成含悬浮或溶于载体中的活性化合物的适宜软膏。用于局部给药本发明化合物的载体包括，但不限于，矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另外，药物组合物可配制成含悬浮或溶于载体中的活性化合物的适宜洗剂或乳液。适宜的载体包括，但不限于，矿物油、脱水山梨醇一硬脂酸酯、多乙氧基醚60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡基硬脂醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。本发明的药物组合物也可以直肠栓剂或适宜的灌肠剂形式局部用于肠道下部。本发明还包括局部应用的透皮贴剂。
本发明的药物组合物可通过鼻气雾剂或吸入给药。这类组合物按照药剂领域熟知的技术配制，可使用苄醇或本领域已知的其它适宜的防腐剂、吸收促进剂(用于提高生物利用度)、碳氟化物和/或增溶剂或分散剂配制成盐水溶液。
本发明的化合物可与常用的抗炎药或基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂和非IL-1β的细胞因子拮抗剂联合应用。
本发明的化合物还可与免疫调节剂(例如溴匹立明、抗人α-干扰素抗体、IL-2、GM-CSF、甲硫氨酸脑啡肽、α-干扰素、二乙基二硫代氨基甲酸酯、肿瘤坏死因子、纳曲酮(naltrexons)和rEPO)或与***素联合给药，用于预防或治疗IL-1介导的疾病症状，例如炎症。
当本发明的化合物与其它药物联合给药时，它们可顺序或同时给药于患者。或者，本发明的药物组合物可包含联合给药的式Ⅰ化合物和上述的其它治疗或预防性药物。
可通过本发明的药物组合物治疗或预防的疾病包括，但不限于，炎性疾病、自身免疫疾病和神经变性疾病，用于抑制不希望的与局部缺血性损伤有关的编程性细胞死亡，例如心脏(如心肌梗塞)、脑(如中风)和肾脏(如局部缺血性肾病)的局部缺血性损伤。由于本发明的药物组合物能抑制编程性细胞死亡，因此它们还可用于化疗后患者造血细胞的重新恢复。本发明另一方面是给需此治疗(即，患炎性疾病、自身免疫疾病、神经变性疾病的患者和用于进行化疗的癌症患者中造血细胞的重新恢复)的哺乳动物(本文中也称为患者)施用有效量的上述药物组合物的方法。最后，由于本发明的药物组合物能抑制编程性细胞死亡，它们可用于延长移植用器官的存活性的方法中。
可治疗或预防的炎性疾病包括，例如脓毒性休克、败血病和成人呼吸窘迫综合症。靶向的自身免疫疾病包括，例如类风湿、关节炎、***性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少、血小板减少症、慢性活动性肝炎、重症肌无力和多发性硬化。靶向的神经变性疾病包括，例如肌萎缩性脊髓侧索硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和原发性脊髓侧索硬化。本发明的药物组合物还可用于促进伤口愈合。靶向的与有害的编程性细胞死亡有关的疾病(换言之，是与局部缺血性损伤有关的疾病)包括心肌梗塞、中风和局部缺血性肾病。本发明的药物组合物也可用于治疗传染性疾病，尤其是与病毒有关的感染。
术语“有效量”是指用于治疗上述适应症的约0.05毫克-约140毫克/公斤体重/天的剂量(典型的是约2.5毫克-7克/患者/天)。例如，服用约0.01-50毫克化合物/公斤体重/天(约0.5毫克-3.5克/患者/天)可有效地治疗炎症。
可与载体物质结合以生产单剂的式Ⅰ化合物的量将根据治疗的对象和给药方式发生变化。例如，用于人口服给药的制剂可含有0.5毫克-5克式Ⅰ化合物与适合的和方便量的可药用载体，载体占组合物总重的约5-95％。单位剂量形式通常含有约1毫克-约500毫克的活性式Ⅰ化合物。
然而，应该清楚，对任一特定患者的具体“有效量”将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药次数、给药途径、***速率、联合用药和正预防或治疗的特定疾病的严重程度。
虽然本发明的焦点在于本文公开的化合物用于预防和治疗IL-1介导的疾病的用途，但本发明的化合物也可用作其它半胱氨酸蛋白酶的抑制剂。
本发明的化合物还可作为与ICE/ced-3族的半胱氨酸蛋白酶或其它半胱氨酸蛋白酶有效结合的市售试剂使用。作为市售试剂，本发明的化合物及其衍生物可用于阻断靶向肽的蛋白水解或被衍生以与稳定的树脂结合(作为亲和性色谱应用的连接底物)。以市售半胱氨酸蛋白酶抑制剂为特征的这些和其它用途对于本领域普通专业人员来说是显而易见的。
为更全面地理解本发明，给出下列实施例。这些实施例仅是说明性的，而不是旨在以任何方式对本发明的范围构成限制。
下列实施例中，质子NMR谱在300MHz下测得；化学位移值是对内标四甲基硅烷的低磁场报告的。制备例1
Figure A9981001900351
(3S)-氨基-4-氧代丁酸叔丁酯缩氨基脲对甲苯磺酸盐A部分：N-(苄氧羰基)-L-(N’-甲基-N’-甲氧基)天冬酰胺β-叔丁酯
在0℃(冰浴)和氮气氛下，往N-(苄氧羰基)-L-天冬氨酸β-叔丁酯(14.65g,45.3mmol,Bachem)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入1-羟基苯并***水合物(7.29g,47.6mmol,Aldrich)，然后加入1-乙基-3-(3’,3’-二甲基-1’-氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(9.55g,49.8mmol,Sigma)。在0℃搅拌15分钟后，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(5.10g,52.3mmol,Aldrich)和N-甲基***(5.8ml,53mmol,Aldrich)。经过3小时，使该混合物温热到室温后，在室温搅拌16小时。将该溶液真空浓缩，残余物分配到乙酸乙酯-5％KHSO4(各200ml)中。有机相用5％KHSO4、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤；经无水硫酸钠干燥并蒸发为油状物。使该油状物在己烷中结晶，得到毛绒状白色结晶固体的该标题产物(16.10g，产率97％)。TLC(乙酸乙酯)：单点(UV和PMA)Rf=0.37。
一种与上述相同的方法，以29.3g N-(苄氧羰基)-L-天冬氨酸β-叔丁酯(2倍量的)为原料，得到31.18g(产率94％)该标题产物。B部分：(3S)-(苄氧羰基)氨基-4-氧代丁酸叔丁酯缩氨基脲
在0℃(冰浴)和氮气氛下，以使反应溶液温度保持在0-5℃的速率往N-(苄氧羰基)-L-(N’-甲基-N’-甲氧基)天冬酰胺β-叔丁酯(15.50g,42.3mmol)的无水***(400ml)溶液中滴加1.0M LiAlH4的***溶液(22.0ml,22.0mmol,Aldrich)(添加时间15-20分钟)。待氢化铝锂试剂添加完毕后，将该混合物在0-5℃搅拌1小时，然后滴加0.3NKHSO4溶液(100ml)使反应停止。将所得混合物转移到分液漏斗中，加入足量5％KHSO4溶液(75ml)以溶解固体。分离有机相，合并的水相洗涤液用***(100ml)反萃取。合并的***萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在微微加热下真空浓缩。TLC(乙酸乙酯)：斑点(UV和PMA)Rf=0.48。TLC(甲醇/二氯甲烷，1∶9)：主点(UV和PMA)Rf=0.75。
将粗产物醛立即加到乙醇水溶液(45ml水/105ml乙醇)中，放入冰浴并用乙酸钠(3.82g,46.6mmol)和氨基脲盐酸盐(5.20g,46.6mmol,Aldrich)处理。使该混合物在0℃(冰浴)和氮气氛下搅拌3小时，然后温热到室温并搅拌过夜(16小时)。真空除去大部分乙醇，将残余物分配到乙酸乙酯和水(各100ml)中。有机相顺序用5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤；经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将该反应的粗产物与以15.40g和4.625g N-(苄氧羰基)-L-(N’-甲基-N’-甲氧基)-天冬酰胺β-叔丁酯为原料的两种相同方法得到的产物合并(总计35.525g,97mmol)，该合并的产物经快速硅胶色谱，用丙酮/二氯甲烷(3∶7)洗脱，然后用甲醇-丙酮-二氯甲烷(0.5∶3∶7)洗脱纯化，得到无色泡沫状的纯净标题产物(27.73g,78.5％)。TLC(MeOH-CH2Cl2,1∶9)：单点(UV和PMA),Rf=0.51。C部分：(3S)-氨基-4-氧代丁酸叔丁酯缩氨基脲，对甲苯磺酸盐
往(3S)-(苄氧羰基)氨基-4-氧代丁酸叔丁酯缩氨基脲(13.84g,38.0mmol)的无水乙醇(250ml)溶液中加入10％Pd/C(1.50g,Aldrich)并将所得混合物在氢气氛下(气球)搅拌直至TLC(甲醇/二氯甲烷，1∶9)表明原料被完全消耗掉(60分钟)。注：紧跟着该反应是重要的，因为该产物可能被过度氧化。使该混合物滤过硅藻土并蒸发为油状物。该油状物用二氯甲烷萃取(2×75ml)，然后用二氯甲烷/甲苯萃取(1∶1,75ml)，得到白色结晶固体的粗产物胺。TLC(乙酸乙酯-吡啶-醋酸-水；60∶20∶5∶10)：单点(UV和PMA)Rf=0.24。注：在该TLC***中，在紧接着目的产物之后，将显示出任何过度还原产物，Rf=0.18(仅PMA)。
将粗产物胺加到CH3CN(60ml)中并用对甲苯磺酸一水合物(7.22g,38.0mmol)的乙腈(60ml)溶液处理。收集该结晶沉淀，用乙腈和***洗涤，并经空气干燥，得到白色结晶固体的标题化合物(13.95g，产率92％)。
通过转化为相应的Mosher酰胺[1.05当量(R)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酰氯，2.1当量二异丙基乙基胺(i-Pr2NEt)的二氯甲烷溶液，室温，30分钟]，检测该产物的光学纯度。目的产物在7.13ppm具有双峰(1H,d,J=2.4Hz,CH=N)，其非对映体的相应信号在7.07ppm。由上述方法获得的标题化合物的光学纯度通常为＞95∶5。制备例2(3S)-(9-芴基甲氧羰基)氨基-4-氧代丁酸叔丁酯缩脲氨基(semicarbazonyl)-4-[2’-(4-乙基-苯氧基乙酸)]的制备A部分：4-[2’-(N-叔丁氧羰基)氨基乙基]苯氧基乙酸，甲酯
在室温和氮气氛下，往4-羟基苯乙胺(7.00g,51.1mmol,Aldrich)在无水二甲基甲酰胺(50ml)中的悬浮液中加入二碳酸二叔丁酯(11.0g,50.5mmol)。在室温搅拌1小时后，将所得的透明溶液用溴乙酸甲酯(7.5ml,79mmol)和碳酸铯(17.5g,53.7mmol)处理。在室温搅拌16小时后，TLC(***-甲苯；2∶8)表明仍存在一些未烷基化的原料(Rf=0.43)，加入第二份溴乙酸甲酯(2.0ml,21mmol)和碳酸铯(4.5g,14mmol)。再搅拌24小时后，将该混合物分配到乙酸乙酯-水(各250ml)中，有机相顺序用水(3X)、5％硫酸氢钾和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物用己烷研磨，得到15.87g黄褐色固体。将粗产物的研磨液滤过硅胶滤垫，用乙酸乙酯-己烷(2∶8)洗脱并在己烷中结晶，得到白色颗粒状结晶固体的标题化合物(14.75g,93％)。TLC(***-甲苯；2∶8)Rf=0.53。B部分：4-(2’-氨基乙基)苯氧基乙酸，甲酯，盐酸盐
在室温下，往4-[2’-(N-叔丁氧羰基)氨基乙基]苯氧基乙酸甲酯(18.31g,59.3mmol)的二噁烷(55ml)溶液中加入4.0N盐酸的二噁烷溶液(55ml)。在室温搅拌16小时后，该混合物用***稀释，收集沉淀，用***充分洗涤并真空干燥，得到絮状白色结晶固体的标题化合物(14.55g,94％)。C部分：1-叔丁氧羰基-脲氨基(semicarbazidyl)-4-[2’-(4-乙基-苯氧基乙酸)]甲酯
在室温和氮气氛下，用40分钟将肼基甲酸叔丁酯(6.60g,50mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液滴加到羰基二咪唑(8.10g,50mmol)的二甲基甲酰胺(80ml)溶液中。在室温再搅拌30分钟后，一次性地加入4-(2’-氨基乙基)苯氧基乙酸甲酯盐酸盐固体(12.3g,50mmol)，然后用30分钟滴加三乙胺(8.0ml,58mmol)。在室温下搅拌18小时后，将该化合物分配到乙酸乙酯-水(各300ml)中。有机相顺序用水(3X)、5％硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物在乙酸乙酯-己烷中结晶，得到近白色结晶固体的标题化合物(15.50,84％)。TLC(甲醇-二氯甲烷；1∶9)Rf=0.45。D部分：1-叔丁氧羰基-脲氨基-4-[2’-(4-乙基-苯氧基乙酸)]
在室温和氮气氛下，将1-叔丁氧羰基-脲氨基-4-[2’-(4-乙基-苯氧基乙酸)]甲酯(14.68g,40mmol)的二噁烷(50ml)溶液中加到1.0NLiOH溶液(50ml)中。在室温搅拌1小时后，该混合物用浓盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取(100ml)。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发为白色固体。该粗产物在THF-乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到白色结晶固体的标题化合物(13.44,95％)TLC(乙酸-甲醇-二氯甲烷；1∶1∶8)Rf=0.31。E部分：脲氨基(Semicarbazidyl)-4-[2’-(4-乙基-苯氧基乙酸)]盐酸盐
在室温下，往1-叔丁氧羰基-脲氨基-4-[2’-(4-乙基-苯氧基乙酸)](13.43g,38.0mmol)的二噁烷(80ml)-苯甲醚(15ml)溶液中加入4.0N HCl的二噁烷溶液(35ml)。在室温搅拌18小时后，加入另外的4.0N HCl的二噁烷溶液(15ml)。再搅拌6小时后，收集沉淀并充分用二噁烷洗涤，然后用***洗涤并经真空干燥，得到白色结晶固体的标题化合物(11.67g,100％)。F部分：N-(9-芴基甲氧羰基)-L-(N’-甲基-N’-甲氧基)天冬酰胺β-叔丁酯
在0℃(冰浴)和氮气氛下，往N-(9-芴基甲氧羰基)-L-天冬氨酸β-叔丁酯(16.48g,40mmol)的二氯甲烷(80ml)-四氢呋喃(20ml)溶液加入1-羟基苯并***水合物(7.12g,46.5mmol)，然后加入1-乙基-3-(3’,3’-二甲基-1’-氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(9.20g,48mmol)。在0℃搅拌15分钟后，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.68g,48mmol)和N-甲基吗啉(5.2ml,47mmol)。经过2小时，使该混合物温热到室温，然后在室温搅拌16小时。该溶液真空浓缩，并将残余物分配到乙酸乙酯-5％KHSO4(各200ml)。有机相顺序用5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤；经无水硫酸钠干燥并蒸发为油状物。该粗产物经快速硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷(30∶70，然后35∶65)洗脱纯化，得到无色泡沫状的标题化合物(17.75g，98％)TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶1)Rf=0.35。G部分：(3S)-(9-芴基甲氧羰基)氨基-4-氧代丁酸叔丁酯缩脲氨基-4-[2’-(4-乙基苯氧基乙酸)]
在0℃(冰浴)和氮气氛下，以使反应溶液的温度保持在0-5℃之间的速率(添加时间15-20分钟)，往N-(9-芴基甲氧羰基)-L-(N’-甲基-N’-甲氧基)天冬酰胺β-叔丁酯(13.20g,29mmol)的无水***(250ml)中的溶液中加入1.0M LiAlH4的***溶液(14.5ml,14.5mmol)。添加完氢化铝锂试剂后，将该混合物在0-5℃下搅拌1小时，然后滴加0.3N KHSO4溶液(100ml)使反应停止。加入足量的0.3NKHSO4溶液以溶解大部分无机盐后，将该混合物转移到分液漏斗中。分离有机相，水相用***(100ml)反萃取。合并的***萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在微微加热下真空浓缩。TLC(乙酸乙酯-己烷)Rf=0.40。
将该粗产物醛立即加入乙醇(105ml)-水(45ml)-四氢呋喃(75ml)中，放入冰浴中并用乙酸钠(3.20g,39mmol)和脲氨基-4-[2’-(4-乙基)苯氧基乙酸]盐酸盐(8.65g,30mmol)处理。将该混合物在0℃(冰浴)和氮气氛下搅拌3小时，使其温热到室温，然后搅拌过夜(16小时)。该混合物在旋转蒸发仪上浓缩，用水稀释，吸滤收集所得的沉淀。将该产物真空干燥，得到18.36g白色固体的粗产物。将该反应的粗产物与以4.55g(10mmol)N-(9-芴基甲氧羰基)-L-(N’-甲基-N’-甲氧基)天冬酰胺-β-(叔丁酯)为原料的小规模反应的粗产物(6.34g)合并，分配到乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)和5％KHSO4中。该有机相用5％KHSO4和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经滤过硅胶垫，用四氢呋喃/二氯甲烷(1∶1)洗脱纯化。将含产物的馏分合并并蒸发至干并在四氢呋喃-***中重结晶，得到白色固体的标题化合物(17.01g,69％)。TLC(乙酸-甲醇-二氯甲烷，1∶1∶40)∶Rf=0.19。制备例3对ICE/ced-3族蛋白酶活性的抑制的测定A、IC50值的测定
基本上按照Thornberry等人(Nature,356:768:774(1992))和Nicholson等人(Nature,376:37-43(1995))的方法(引入本文以供参考)，在96孔微滴板中分别用重组ICE和CPP32酶进行测定式1化合物活性的荧光酶测定分析。用于ICE分析的底物是乙酰基-Tyr-Val-Ala-Asp-氨基-4-甲基香豆素(AMC)，用于CPP32、Mch2、Mch3和Mch5分析的底物是乙酰基-Asp-Glu-Val-Asp-氨基-4-甲基香豆素。在室温下，在含2mM DTT的ICE缓冲液(25 mM HEPES,1mM EDTA,0.1％CHAPS,10％蔗糖，pH 7.5)中重复(一式两份地)进行酶反应。通过将下列成分混合进行所述分析：
在含8.0(ICE,Mch2,Mch3,CPP32)或20(Mch5)mM DTT的ICE缓冲液中的50μl ICE,Mch2,Mch5,CPP32(浓度分别为18.8,38,8.1和0.153nM)或Mch3(1单位)酶；
50μl式1化合物或ICE缓冲液(对照)；和
100μl的20μM底物。
在加入底物引发反应之前，使酶和待分析的式Ⅰ化合物在微滴板的孔中在室温下预培养30分钟。通过用360nm的激发波长测定460nm处的荧光发射，在室温下检测1小时荧光AMC产物的形成。将一式两份孔(对照)的荧光变化平均化并将平均值作为抑制剂浓度的函数绘图，以测定产生50％抑制的抑制剂浓度(IC50)。下表1中列出了该分析的结果。
该分析的参照化合物是Cbz-Val-Ala-Asp-H，在表1中以“参照”表示其值。
表1
实施例序号     mICEIC50(μM)  CPP32IC50(μM)  MCH-2IC50(μM) MCH-3IC50(μM) MCH-5IC50(μM)
    1  0.027  0.010  1.50  0.267  0.179
    112  0.059  1.38  3.53  1.13  0.322
    参照  0.064  47.0  ＞10  ＞10  2.96
B．可逆抑制剂的解离常数Ki和可逆速率常数K3的测定
对于竞争性可逆抑制剂对ICE/ced-3族蛋白酶的可逆抑制；采用下式表示的模式： 在t时间的产物形成可表示为： [ P ] t = [ E ] T ( [ S ] K i [ I ] K s ) ( k s k 3 ) [ 1 - e - k 3 t / ( 1 + K 1 [ T ] ( 1 + [ S ] K s ) ) ]
方程1其中E、I、EI和E-I分别表示活性酶、抑制剂、非共价的酶-抑制剂复合物和共价的酶-抑制剂加合物。Ki值是可逆结合步骤的总解离常数，K3是可逆速率常数。[S]和Ks值分别是底物浓度和与酶结合的底物的解离常数。[E]T是酶总浓度。
用上面的方程式测定与ICE/ced-3族蛋白酶结合的给定抑制剂的Ki和K3值。如此，在不同浓度的抑制剂和底物下，连续分析60分钟。分析物的配制基本上与上述获得表1中数据的分析物相同，不同的是通过往底物-抑制剂混合物中加入酶来引发反应。按照方程式1将刺激产物AMC形成作为时间的函数获得Ki和K3值。
该分析的参照化合物是Cbz-Val-Ala-Asp-CH2F，其Ki(μM)是0.015(mICE),0.820(CPP32),0.594(MCH-2)和0.018(MCH-5)。在该分析中，优选的化合物的Ki值低于0.1μM(100nM)，更优选低于0.01μM(10nM)。
至此，Ki值低于0.1μM的代表性化合物包括表2A中列出的下列化合物：
表2A(Ki＜0.1μM)
分析     实施例号
    mICE 3-8,10-13,15-16,18-19,28-35,40,4243,45-49,55-61,63-64,66,72,75-79,81-82,84,89,91-95,102-110B
    CPP32 3-13,15-19,29-35,37-38,40-43,46-49,52,55-61,64-66,72,76,103-104,106
    MCH-2 3-7,10-13,15-16,18-19,28-35,37-43,45-53,55-66,72-75,78,83-84,91-95,102-108,110A-110B
    MCH-5 3-8,10-13,15-16,18-19,28-35,37-43,45-66,72,74-79,81-84,89-95,102-110B
另外，Ki值低于0.01μM的代表性化合物包括表2B中列出的下列化合物：
表2B(Ki＜0.1μM)
分析     实施例号
    mICE  3-8,10-12.15-16,33-34,42,46,49,55-57,78-79,82,93,95,103-
 108
    MCH-2  4,29,38,42-43,46,55,64,108
    MCH-5  3-7,10-11,15-16,28,33-34,38,42-43,45-49,55-59,64,72,75,78-79,82,92-93,95,103-104,106-108.110A-110B
下面是本发明化合物的实施例。
实施例1(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)亮氨酰]氨基-4-氧代丁酸A部分：N-(1-萘基)草氨酸
在0℃(冰浴)和氮气氛下，往1-氨基萘(1.43g,10mmol)和三乙胺(1.5ml,10.8mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加甲基草酰氯(1.0ml,10.9mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。添加完毕时，使该混合物升至室温并搅拌1小时。将该混合物浓缩，残余物分配到乙酸乙酯-5％KHSO4中。有机相用5％KHSO4和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发为粉色固体。该粗产物在甲苯-己烷中重结晶，得到粉色结晶固体的N-(1-萘基)草氨酸甲酯(2.066g,90％)。TLC(乙酸-己烷)Rf=0.6。
将所述甲酯(1.97g,8.6mmol)加到二噁烷(10ml)和1.0N LiOH溶液(10ml,10mmol)中并在室温搅拌1小时。该混合物用浓盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发为粉色固体。该粗产物在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到粉色结晶固体的标题化合物(1.712g,85％)。TLC(乙酸-甲醇-二氯甲烷；1∶1∶20)Rf=0.06。B部分：(3S)-3-[(N-苄氧羰基)亮氨酰]氨基-4-氧代丁酸叔丁酯缩氨基脲
在室温和氮气氛下，往(N-苄氧羰基)亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(1.81g,5.0mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入(3S)-氨基-4-氧代丁酸叔丁酯缩氨基脲对甲苯磺酸盐(2.58g,6.4mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(1.2ml,6.9mmol)。在室温搅拌16小时后，将该混合物浓缩，残余物分配到乙酸乙酯-5％KHSO4中。有机相用5％KHSO4、饱和NaHCO3和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到浅黄色泡沫的标题化合物(2.798g)。TLC(甲醇-二氯甲烷；1∶9)Rf=0.52。C部分：(3S)-3-(亮氨酰)氨基-4-氧代丁酸叔丁酯缩氨基脲
往粗产物(3S)-[(N-苄氧羰基)亮氨酰]氨基-4-氧代丁酸叔丁酯缩氨基脲(2.798g，约5.0mmol)的无水乙醇(40ml)溶液中加入10％Pd-C(0.40g)并将所得混合物在氢气氛下(气球)搅拌1.5小时。使该混合物滤过硅藻土，用二氯甲烷洗涤滤饼，将合并的滤液蒸发至干。将残余物加到二氯甲烷(2×20ml)中，得到无色泡沫状的标题化合物(2.113g)。TLC(甲醇-二氯甲烷；1∶9)Rf=0.23。D部分：(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)亮氨酰]氨基-4-氧代丁酸叔丁酯缩氨基脲
在0℃和氮气氛下，往N-(1-萘基)草氨酸(0.095g,0.44mmol)和(3S)-3-(亮氨酰)氨基-4-氧代丁酸叔丁酯缩氨基脲(0.180g，约0.41mmol)在N-甲基吡咯烷酮(1.0ml)-二氯甲烷(1.0ml)中的溶液中加入羟基苯并***水合物(0.100g)，然后加入1-乙基-3-(3’,3’-二甲基-1’-氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.100g,0.52mmol)。在0℃搅拌2小时后，在室温搅拌16小时，将该混合物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用水、5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发为固体。该固体残余物用***研制，得到近白色固体的标题化合物(0.231g,97％)。TLC(甲醇-二氯甲烷；5∶95)Rf=0.32。E部分：(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)亮氨酰]氨基-4-氧代丁酸缩氨基脲
在室温和氮气氛下，往(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)亮氨酰]氨基-4-氧代丁酸叔丁酯缩氨基脲(0.212g,0.39mmol)在二氯甲烷(2.0ml)-茴香醚(0.5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2.0ml)。将所得透明溶液在室温搅拌3小时，蒸发至干后，在甲苯-二氯甲烷(1∶1)中研磨。该残余物用***研制，得到近白色固体的标题化合物(0.181g,95％)。TLC(乙酸-甲醇-二氯甲烷；1∶1∶20)Rf=0.16。F部分：(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)亮氨酰]氨基-4-氧代丁酸
将(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)亮氨酰]氨基-4-氧代丁酸缩氨基脲(0.173g,0.36mmol)在37％甲醛水溶液(1.0ml)-乙酸(1.0ml)-甲醇(3.0ml)中的悬浮液在室温和氮气氛下搅拌18小时。所得透明溶液用水稀释，吸滤收集所得的白色沉淀并用水洗涤。合并的水相滤液用乙酸乙酯萃取。该萃取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发为玻璃状产物。将该产物与从含水混合物中滤出的固体合并，加到二氯甲烷中，滤过硅藻土并蒸发至干。该粗产物通过溶解在二氯甲烷中并用***-己烷沉淀进行纯化。吸滤收集沉淀，得到白色固体的标题化合物(0.129g,84％)。TLC(乙酸-甲醇-二氯甲烷；1∶1∶20)Rf=0.22。C22H25N3O6(MW 427.46)的MS(ES)：正离子的450(M+Na)；负离子的426(M-H)。
实施例2
Figure A9981001900461
(3RS)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)亮氨酰]氨基-5-氟-4-氧代戊酸A部分：(3RS,4RS)-3-[(N-苄氧羰基)亮氨酰]氨基-5-氟-4-羟基戊酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，往(3RS,4RS)-3-氨基-5-氟-4-羟基戊酸叔丁酯(0.230g,1.1mmol)(如Tetrahedron Letters 1994,35,9693-9696中所述制备)的二氯甲烷(2.0ml)的溶液中加入(N-苄氧羰基)亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(0.402g,1.1mmol)。在室温搅拌16小时后，将该混合物蒸发至干，残余物通过快速硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗脱纯化，得到无色粘稠油状的标题化合物(0.332g,66％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；2∶1)Rf=0.51。B部分：(3RS,4RS)-3-(亮氨酰)氨基-5-氟-4-羟基戊酸叔丁酯对甲苯磺酸盐
往(3RS,4RS)-3-[(N-苄氧羰基)亮氨酰]氨基-5-氟-4-羟基戊酸叔丁酯(0.332g,0.734mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入对甲苯磺酸水合物(0.140g,0.737mmol)和10％Pd-C(0.033g)并将所得的混合物在氢气氛下(气球)搅拌2小时。将该混合物滤过硅藻土，用二氯甲烷洗涤滤饼，将合并的滤液蒸发至干。残余物加到二氯甲烷中，得到无色泡沫状的标题化合物(0.371g)。C部分：(3RS.4RS)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)亮氨酰]氨基-5-氟-4-羟基戊酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，往N-(1-萘基)草氨酸(0.161g,0.749mmol，参见实施例1的A部分)在N-甲基吡咯烷酮(1.5ml)-二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中加入0-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基_六氟磷酸盐(tetramethyl uroniumhexa fluorophate)(0.313g,0.823mmol)。搅拌0.5小时后，该混合物用(3RS,4RS)-3-(亮氨酰)氨基-5-氟-4-羟基戊酸叔丁酯对甲苯磺酸盐(0.371g,0.749mmol)和二异丙基乙基胺(0.39ml,2.25mmol)在N-甲基吡咯烷酮(2.0ml)-二氯甲烷(2.0ml)中的溶液处理。在室温搅拌16小时后，将该混合物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用水、5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱纯化，得到无色泡沫状的标题化合物(0.213g,55％)。TLC(***-二氯甲烷-己烷；2∶1∶2,2次展开)Rf=0.12。D部分：(3RS)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)亮氨酰]氨基-5-氟-4-氧代戊酸叔丁酯
在室温下，往(3RS,4RS)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)亮氨酰]氨基-5-氟-4-氧代戊酸叔丁酯(0.163g,0.315mmol)在二氯甲烷(3.0ml)中的溶液中加入Dess-Martin Periodinane(0.160g,0.378mmol)。在室温搅拌0.5小时后，该混合物用乙酸乙酯稀释并用稀硫代硫酸钠、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物(0.155g,95％)。TLC(***-二氯甲烷-己烷；2∶1∶2,2次展开)Rf=0.35。C27H34FN3O6(MW 515.57)MS(ES)：正离子的538(M+Na)；负离子的514(M-H)。E部分：(3RS)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)亮氨酰]氨基-5-氟-4-氧代戊酸
在室温和氮气氛下，往(3RS)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)亮氨酰]氨基-5-氟-4-氧代戊酸叔丁酯(0.147g,0.285mmol)在二氯甲烷(1.0ml)-茴香醚(0.5m1)中的溶液中加入三氟乙酸(1.0ml)。将所得透明溶液在室温搅拌1小时，蒸发至干并在甲苯-二氯甲烷(1∶1)中研磨。残余物用***-己烷研制，得到白色固体的标题化合物(0.100g,76％)。C23H26FN3O6(MW 459.47)的MS(ES)：正离子的482(M+Na)；负离子的458(M-H)。
实施例3
Figure A9981001900481
(3RS)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)缬氨酰]氨基-5-氟-4-氧代戊酸A部分：(3RS,4RS)-3-[(N-苄氧羰基)缬氨酰]氨基-5-氟-4-羟基戊酸叔丁酯
在0℃(冰浴)和氮气氛下，往(N-苄氧羰基)缬氨酸(0.332g,1.32mmol)的二氯甲烷(7.0ml)溶液中加入羟基苯并***水合物(0.219g)，然后加入1-乙基-3-(3’,3’-二甲基-1’-氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.317g,1.65mmol)。在0℃搅拌10分钟后，该混合物用(3RS,4RS)-3-氨基-5-氟-4-羟基戊酸叔丁酯(0.228g,1.1mmol)处理后，使反应物温热到室温。在室温搅拌24小时后，将该混合物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用水、5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱纯化，得到无色玻璃状的标题化合物(0.423g,87％)。TLC(甲醇-二氯甲烷；5∶95)Rf=0.17。B部分：(3RS)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)缬氨酰]氨基-5-氟-4-氧代戊酸
以(3RS,4RS)-3-[(N-苄氧羰基)缬氨酰]氨基-5-氟-4-羟基戊酸叔丁酯为原料，按照实施例2的B-E部分描述的方法，得到白色固体的标题化合物。C22H24FN3O6(MW 445.45)的MS(ES)：正离子的468(M+Na),484(M+K)；负离子的444(M-H)。
实施例4
Figure A9981001900491
(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)缬氨酰]氨基-5-(2’,6’-二氯苯甲酰氧基)-4-氧代戊酸A部分：[(N-苄氧羰基)缬氨酰]天冬氨酸β-叔丁基α-甲基酯
在0℃(冰浴)和氮气氛下，往(N-苄氧羰基)缬氨酸(2.10g,8.36mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入羟基苯并***水合物(1.74g)，然后加入1-乙基-3-(3’,3’-二甲基-1’-氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.30g,12.5mmol)。在0℃搅拌10分钟后，该混合物用天冬氨酸β-叔丁基α-甲基酯盐酸盐(2.00g,8.34mmol)和N-甲基吗啉(1.1ml,10mmol)处理后，使反应物温热到室温。在室温搅拌2.5小时后，将该混合物浓缩并将残余物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用水、5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，经与***-己烷研制后，得到白色固体的标题化合物(3.55g,97％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶1)Rf=0.48。B部分：(缬氨酰)天冬氨酸β-叔丁基α-甲基酯对甲苯磺酸盐
往[(N-苄氧羰基)缬氨酰]天冬氨酸β-叔丁基α-甲基酯(3.55g,8.12mmol)的甲醇(300ml)溶液中加入对甲苯磺酸水合物(1.55g,8.12mmol)和10％Pd-C(0.30g)并将所得化合物在氢气氛(气球)下搅拌2小时。该混合物滤过硅藻土并用二氯甲烷洗涤滤饼，将合并的滤液蒸发至干。残余物加到二氯甲烷中，得到无色泡沫状的标题产物(3.85g,定量)。C部分：[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)缬氨酰]天冬氨酸β-叔丁基α-甲基酯
在室温和氮气氛下，往N-(1-萘基)草氨酸(0.683g,3.18mmol，参见实施例1的A部分)在N-甲基吡咯烷酮(7.0ml)-二氯甲烷(7.0ml)中的溶液中加入0-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基_六氟磷酸盐(1.329g,3.49mmol)。搅拌15分钟后，该混合物用N-(缬氨酰)天冬氨酸β-叔丁基α-甲基酯对甲苯磺酸盐(1.506g,3.18mmol)和二异丙基乙基胺(1.66ml,9.53mmol)处理。在室温搅拌2小时后，将该混合物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用水、5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物(1.153g,73％)。TLC(***-己烷；2∶1)Rf=0.48。D部分：[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)缬氨酰]天冬氨酸β-叔丁酯
往[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)缬氨酰]天冬氨酸β-叔丁基α-甲基酯(0.490g,0.98mmol)的二噁烷(2.4ml)溶液中加入1.0 N LiOH(1.0ml,1.0mmol)。在室温搅拌1小时后，该混合物用1.0 N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到白色固体的标题化合物(0.481g，定量)。TLC(甲醇-二氯甲烷；1∶9)Rf=0.15。E部分：(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)缬氨酰]氨基-5-重氮基-4-氧代戊酸叔丁酯
在-10℃(氯化钠/冰浴)和氮气氛下，往[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)缬氨酰]天冬氨酸β-叔丁酯(0.095g,0.20mmol)和N-甲基吗啉(22μl,0.20mmol)在四氢呋喃(2.0ml)中的溶液中加入氯甲酸异丁基酯(28μl,0.22mmol)。在-10℃搅拌0.5小时后，所得混合酸酐用过量的重氮甲烷/***溶液(0.072g，由0.49mmol1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍、1.0ml40％KOH/1.0ml***制备)处理。在-10℃再搅拌1小时后，将该混合物浓缩，残余物经快速硅胶色谱，用二氯甲烷-***-己烷(1∶2∶2)洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物(0.062g,62％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；2∶1)Rf=0.63。F部分：(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)缬氨酰]氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯
在0℃下，往(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)缬氨酰]氨基-5-重氮基-4-氧代戊酸叔丁酯(0.135g,0.265mmol)在四氢呋喃(3.0ml)中的溶液中加入48％HBr水溶液(30μl,0.27mmol)。观察气泡的冒出。15分钟后，将该混合物分配到乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠中，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到白色固体的标题化合物(0.147g，定量)。TLC(乙酸乙酯-己烷；2∶1)Rf=0.72。G部分：(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)缬氨酰]氨基-5-(2’,6’-二氯苯甲酰氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，往(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)缬氨酰]氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯(0.100g,0.18mmol)和2,6-二氯苯甲酸(0.037g,0.20mmol)在二甲基甲酰胺(1.0ml)中的溶液中加入氟化钾(0.031g,0.53mmol)。在室温下搅拌16小时后，将该混合物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用水、5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱纯化，得到粘稠油状的标题化合物(0.084g,70％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；2∶1)Rf=0.71。H部分：(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)缬氨酰]氨基-5-(2’,6’-二氯苯甲酰氧基)-4-氧代戊酸
在室温和氮气氛下，往(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)缬氨酰]氨基-5-(2’,6’-二氯苯甲酰氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯(0.084g,0.125mmol)在二氯甲烷(1.0ml)-茴香醚(0.5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1.0ml)。将所得透明溶液在室温搅拌1小时，蒸发至干并在甲苯-二氯甲烷(1∶1)中研磨。残余物用***研制，得到近白色固体的标题化合物(0.060g,78％)。C29H27Cl2N3O8(MW 616.45)的MS(ES)：正离子的638/640(M+Na)；负离子的614/616(M-H)。
实施例5-14
以(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)缬氨酰]氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯(参见实施例4的F部分)为原料，按照实施例4的G-H部分描述的方法，还可制备下表3中所示的化合物：
表3
Figure A9981001900531
    MS(ES)
Ex.     B     式 MW 正离子的 负离子的
5  CH2O(2,6-diF-Ph) C28H27F2N3O7  555.53  578(M+Na) 554(M-H)
6  CH2O(2,4,6-三F-Ph) C28H26F3N3O7  573.52  596(M+Na) 572(M-H)
7  CH2O(2,3,5,6-四F-Ph) C28H25F4N3O7  591.51  614(M+Na) 590(M-H)
8  CH2O(6-Me-2-吡喃酮-4-基) C28H29N3O9  551.55  574(M+Na) 550(M-H)
9  CH2O(2-Ph-5,6-苯并吡喃-4-酮-3-基) C32H33N3O9  663.68  686(M+Na) 662(M-H)
10  CH2OPO(Me)Ph C29H32N3O8P  581.56  582(M+H)604(M+Na) 580(M-H)694(M+TFA)
11  CH2OPOPh2 C34H34N3O8P  643.63  666(M+Na) 642(M-H)
12  CH2O(2-CF3-嘧啶-4-基) C27H26F3N5O7  589.53  612(M+Na) 588(M-H)
13  CH2O(5-CO2Me-异噁唑-3-基) C27H28N4O10  568.54  591(M+Na) 567(M-H)
14  CH2OPO(Me)(1-萘基) C33H34N3O8P  631.62  654(M+Na) 630(M-H)744(M+TFA)
实施例15(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)亮氨酰]氨基-5-(二苯基膦基氧)-4-氧代戊酸A部分：[(N-苄氧羰基)亮氨酰]天冬氨酸β-叔丁基α-甲基酯
在室温和氮气氛下，往(N-苄氧羰基)亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(4.54g,12.5mmol)和天冬氨酸β-叔丁基α-甲基酯盐酸盐(3.00g,12.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入N-甲基吗啉(1.65ml,15mmol)。在室温搅拌18小时后，将该混合物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到粘稠油状的标题化合物(5.56g,99％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶1)Rf=0.48。B部分：(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)亮氨酰]氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯
以[(N-苄氧羰基)亮氨酰]天冬氨酸β-叔丁基α-甲基酯为原料，按照实施例4的B-F部分描述的方法，得到白色固体的标题化合物。TLC(乙酸乙酯-***-己烷；1∶2∶2)Rf=0.32。C部分：(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)亮氨酰]氨基-5-(二苯基膦基氧)-4-氧代戊酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，往(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)亮氨酰]氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯(0.108g,0.187mmol)和二苯基次膦酸(0.046g,0.21mmol)在二甲基甲酰胺(1.0ml)中的溶液中加入氟化钾(0.033g,0.58mmol)。在室温搅拌48小时后，将该混合物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用水、5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至于。残余物经快速硅胶色谱，用二氯甲烷-***-己烷(1∶2∶2)洗脱纯化后，得到白色固体的标题化合物(0.114g,85％)。TLC(二氯甲烷-己烷；2∶1)Rf=0.26。D部分：(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)亮氨酰]氨基-5-(二苯基膦基氧)-4-氧代戊酸
在室温和氮气氛下，往(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)亮氨酰]氨基-5-(二苯基膦基氧)-4-氧代戊酸叔丁酯(0.114g,0.16mmol)在二氯甲烷(1.0ml)-茴香醚(0.5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1.0ml)。将所得透明溶液在室温搅拌1小时，蒸发至干并在甲苯-二氯甲烷(1∶1)中研磨。残余物用***-己烷研制，得到近白色固体的标题化合物(0.062g,59％)。C34H34N3O8P(MW 657.66)的MS(ES)：正离子的680(M+Na)；负离子的656(M-H)。
实施例16-19
以(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)亮氨酰]氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯(参见实施例15的B部分)为原料，按照实施例15的C-D部分描述的方法，还可制备下表4中所示的化合物：
表4
    MS(ES)
Ex.     B     式 MW 正离子的     负离子的
16  CH2OCO(2,6-diCl-Ph) C30H29Cl2N3O8  630.48 652/654(M+Na) 628/630(M-H)
17  CH2O(2,4,6-三F-Ph) C29H28F3N3O7  587.55 610(M+Na) 586(M-H)
18  CH2O(2,3,5,6-四F-Ph) C29H27F4N3O7  605.54 628(M+Na) 604(M-H)
19  CH2OPO(Me)Ph C30H34N3O8P  595.59 596(M+H)618(M+Na) 594(M-H)708(M+TFA)
实施例20-27
按照实施例4的A-H部分描述的通用方法，在A部分中用(N-苄氧羰基)丙氨酸代替(N-苄氧羰基)缬氨酸，在C部分中用适合的草氨酸代替N-(1-萘基)草氨酸，并且在G部分用适合的酸或酚代替2,6-二氯苯甲酸，还可制备下表5中所示的化合物：
表5
    MS(ES)
Ex.     R1     B     式 MW 正离子的 负离子的
20  (2-Ph)Ph  CH2O(2-F-Ph) C28H26FN3O7  535.53 558(M+Na) 534(M-H)
21  (2-Ph)Ph  CH2OCO(2,6-di-Cl-Ph) C29H25Cl2N3O8  614.44 652/654(M+K) 612/614(M-H)
22  (2-Ph)Ph  CH2OPOPh2 C34H32N3O8P  641.61 664(M+Na)680(M+K) 640(M-H)
23  (2-t-Bu)Ph  CH2O(2-F-Ph) C26H30FN3O7  515.54 516(M+H)538(M+Na)554(M+K) 514(M-H)
24  (2-t-Bu)Ph  CH2OPOPh2 C32H36N3O8P  621.63 644(M+Na)666(M+K) 620(M-H)
25  1-萘基-CH2  CH2O(2,3,5,6-四·F-Ph) C27H23F4N3O7  577.48 600(M+Na)616(M+K) 576(M-H)
26  1-萘基-CH2  CH2OCO(2,6-di-Cl-Ph) C28H25Cl2N3O8  602.42 624/626(M+Na)640/642(M+K) 600/602(M-H)714/716(M+TFA)
27  1-萘基-CH2  CH2OPOPh2 C33H32N3O8P  629.60 652(M+Na)668(M+K) 628(M-H)
实施例28(3S)-3-[N-(N’-(1-萘甲基)草氨酰)缬氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸A部分：[(N-苄氧羰基)缬氨酰]天冬氨酸β-叔丁酯
在室温和氮气氛下，往天冬氨酸β-叔丁酯(3.784g,20mmol)在乙腈(200ml)的悬浮液中加入二(三甲硅烷基)乙酰胺(9.9ml,40mmol)。在室温搅拌30分钟后，所得的澄明溶液用(N-苄氧羰基)缬氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(6.97g,20mmol)。在室温再搅拌18小时后，该混合物用水(20ml)处理，在旋转蒸发仪上蒸发后，分配到乙酸乙酯/水中。有机相用水、5％KHSO4和饱和氯化钠溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。用***-己烷研制，得到白色固体的标题化合物(8.37g,99％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶1)Rf=0.06。B部分：(3S)-3-[(N-苄氧羰基)缬氨酰]氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯
在-10℃(氯化钠/冰浴)和氮气氛下，往[(N-苄氧羰基)缬氨酰]天冬氨酸β-叔丁酯(8.37g,19.9mmol)和N-甲基吗啉(3.50ml,32mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中逐滴加入氯甲酸异丁基酯(3.87ml,29.8mmol)。在-10℃搅拌20分钟后，所得混合物过滤(烧结玻璃)到预冷的容器(冰浴)中，用另外的四氢呋喃(约30ml)洗涤滤饼。在0℃(冰浴)和氮气氛下，将合并的滤液用过量重氮甲烷/***溶液(由7.32g,50 mmol1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍、40ml 40％KOH/65ml***制备)处理。在0℃再搅拌15分钟后，在室温搅拌30分钟后，将反应混合物再次冷却到0℃并用48％HBr(10ml,60mmol)/乙酸(10ml)处理。在0℃搅拌15分钟后，在室温搅拌30分钟，然后将该混合物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。用己烷研制，得到白色固体的标题化合物(9.71g,98％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶1)Rf=0.63。C部分：(3S)-3-[(N-苄氧羰基)缬氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，往(3S)-3-[(N-苄氧羰基)缬氨酰]氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯(9.71g,19.4mmol)和2,3,5,6-四氟苯酚(3.65g,22mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入氟化钾(2.91g,50mmol)。在室温搅拌4小时后，该混合物用乙酸乙酯(约100ml)稀释，用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脱，经***-己烷(1∶3)研制后，得到白色固体的标题化合物(9.19g,79％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶1)Rf=0.70。D部分：(3S,4RS)-3-[(N-苄氧羰基)缬氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’，6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯
在0℃和氮气氛下，往(3S)-3-[(N-苄氧羰基)缬氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯(9.19g,15.7mmol)在甲醇(200ml)/四氢呋喃(200ml)中的溶液中加入硼氢化钠(0.594g,15.7mmol)。在0℃搅拌1小时后，将该混合物浓缩，残余物分配到乙酸乙酯-半饱和的氯化铵溶液中。有机相用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物(7.99g,87％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶1)Rf=0.54。E部分：(3S,4RS)-3-[缬氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯
往(3S,4RS)-3-[(N-苄氧羰基)缬氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(7.99g,13.6mmol)的甲醇(130ml)溶液中加入10％Pd-C(0.80g)并将所得的混合物在氢气氛下(气球)搅拌2小时。将该混合物滤过硅藻土，用二氯甲烷洗涤滤饼，将合并的滤液蒸发至干。残余物经快速硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脱纯化，得到粘稠油状的标题化合物(5.13g,83％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶1)Rf=0.07。F部分：(3S,4RS)-3-[N-(N’-(1-萘甲基)草氨酰)缬氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯
在室温和氮气氛下,往N-(1-萘甲基)草氨酸(0.051g,0.22mmol,由1-萘甲胺通过实施例1的A部分的方法制备)在N-甲基吡咯烷酮(1.0ml)-二氯甲烷(1.0ml)中的溶液中加入0-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基_六氟磷酸盐(0.092g,0.24mmol)。搅拌15分钟后，该混合物用(3S,4RS)-3-(缬氨酰)氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(0.100g,0.22mmol)和二异丙基乙基胺(115μl,0.66mmol)处理。在室温搅拌16小时后，将该混合物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用水、5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到粘稠油状的标题化合物(0.157g,100％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶1)Rf=0.44。G部分：(3S)-3-[N-(N’-(1-萘甲基)草氨酰)缬氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，，往(3S,4RS)-3-[N-(N’-(1-萘甲基)草氨酰)缬氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(0.157g,约0.22mmol)在二甲亚砜(5ml)中的溶液中加入Dess-MartinPeriodinane(0.600g,1.42mmol)。在室温搅拌16小时后，该混合物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷(3∶7)洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物(0.111g,77％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶1)Rf=0.58。H部分：(3S)-3-[N-(N’-(1-萘甲基)草氨酰)缬氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸
在室温和氮气氛下，往(3S)-3-[N-(N’-(1-萘甲基)草氨酰)缬氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯(0.108g,0.16mmol)在二氯甲烷(2.0ml)-茴香醚(0.1ml)-水(0.05ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2.0ml)。将所得透明溶液在室温搅拌2小时，蒸发至干并在甲苯-二氯甲烷(1∶1)中研磨。残余物用***研制，得到白色固体的标题化合物(0.098g,100％)。C29H27F4N3O7(MW 605.54)的MS(ES)：正离子的628(M+Na)；负离子的604(M-H)。
实施例29-74
以(3S,4RS)-3-(缬氨酰)氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(参见实施例28的E部分)为原料，按照实施例28的F-H部分描述的方法，还可制备下表6中所示的化合物：
    MS(ES)
Ex.     R1     式 MW 正离子的     负离子的
29 PhCH2 C25H25F4N3O7  555.48  556(M+H)578(M+Na) 554(M-H)
30 Ph(CH2)2 C26H27F4N3O7  569.51  592(M+Na) 568(M-H)
31 Ph2CH C31H29F4N3O7  631.58  654(M+Na) 630(M-H)
32 Ph C24H23F4N3O7  541.46  564(M+Na) 540(M-H)
33 (2-Ph)Ph C30H27F4N3O7  617.55  640(M+Na) 616(M-H)730(M+TFA)
34 (2-PhCH2)Ph C31H29F4N3O7  631.58  654(M+Na) 630(M-H)
35 (3-PhO)Ph C30H27F4N3O8  633.55  634(M+H)656(M+Na) 632(M-H)
36 4-Cl-1-萘基 C28H24ClF4N3O7  625.96  648/650(M+Na) 624/626(M-H)
37 2-蒽基 C32H27F4N3O7  641.57  642(M+H) 640(M-H)
38 2-苯并咪唑基 C25H23F4N5O7  581.48  582(M+H)604(M+Na) 580(M-H)
39 1-金刚烷基 C28H33F4N3O7  599.58  600(M+H) 598(M-H)
40 (2-F)Ph C24H22F5N3O7  559.45  582(M+Na) 558(M-H)672(M+TFA)
41 (4-F)Ph C24H22F5N3O7  559.45  582(M+Na) 558(M-H)672(M++TFA)
42 (2-CF3)Ph C25H22F7N3O7  609.45  632(M+Na) 608(M-H)722(M+TFA)
43 (2-t-Bu)Ph C28H31F4N3O7  597.56  620(M+Na) 596(M-H)710(M+TFA)
44 (4-n-庚基)Ph C31H37F4N3O7  639.64  662(M+Na) 638(M-H)
45 (2-CH3O)Ph C25H25F4N3O8  571.48  594(M+Na) 570(M-H)
    MS(ES)
Ex.     R1     式 MW 正离子的 负离子的
46 (2-PhO)ph C30H27F4N3O8  633.55 656(M+Na) 632(M-H)746(M+TFA)
47 2-萘基 C28H25F4N3O7  591.51 614(M+Na) 590(M-H)
48 5,6,7,8-四氢-1-萘基 C28H29F4N3O7  595.55 618(M+Na) 594(M-H)
49 1-蒽基 C32H27F4N3O7  641.57 664(M+Na) 640(M-H)
50 2-吡啶基 C23H22F4N4O7  542.44 543(M+H) 541(M-H)
51 4-吡啶基 C23H22F4N4O7  542.44 543(M+H) 541(M-H)
52 2,3,5,6-四氟-4-吡啶基 C23H18F8N4O7  614.40 615(M+H) 613(M-H)
53 2-吡嗪基 C22H21F4N5O7  543.43 544(M+H) 542(M-H)
54 1,2,3,4-四氢-1-萘基 C28H29F4N3O7  595.55 596(M+H)618(M+Na)634(M+K) 594(M-H)708(M+TFA)
55 (2-Cl)Ph C24H22ClF4N3O7  575.90 598/600(M+Na) 574/576(M-H)
56 (2-Br)Ph C24H22BrF4N3O7  620.35 644/642(M+Na) 620/618(M-H)734/732(M+TFA)
57 (2-I)Ph C24H22F4IN3O7  667.35 690(M+Ma)706(M+K) 666(M-H)780(M+TFA)
58 (2,6-di-F)Ph C24H22F6N3O7  577.44 600(M+Na) 576(M-H)690(M+TFA)
59 (2,5-di-t-Bu)Ph C32H39F4N3O7  653.67 654(M+H)676(M+Na)692(M+K) 652(M-H)688(M+Cl)766(M+TFA)
60 5-二氢化茚基 C27H27F4N3O7  581.52 604(M+Na)620(M+K) 580(M-H)694(M+TFA)
61 (3,4,5-三-MeO)PhCH2 C28H31F4N3O10  645.56 646(M+H)668(M+Na)684(M+K) 644(M-H)
62 甲基 C19H21F4N3O7  479.38 502(M+Na) 478(M-H)592(M+TFA)
63 n-庚基 C25H33F4N3O7  563.55 586(M+Na)602(M+K) 562(M-H)676(M+TFA)
64 t-辛基 C26H35F4N3O7  577.57 600(M+Na) 576(M-H)
65 环己基 C24H29F4N3O7  547.50 548(M+H)570(M+Na)586(M+K) 546(M-H)660(M+TFA)
66 5-Ph-3-吡唑基 C27H25F4N5O7  607.52 630(M+Na)646(M+K) 606(M-H)
    MS(ES)
Ex.     R1     式 MW     正离子的     负离子的
67 (2-F-4-I)Ph  C24H21F5IN3O7  685.34 686(M+H)708(M+Na)724(M+K) 684(M-H)720(M+Cl)
68 (2,3,4,5-四-F)Ph  C24H19F8N3O7  613.41 614(M+H)636(M+Na)652(M+K) 612(M-H)726(M+TFA)
69 (2,3,4,6-四-F)Ph  C24H19F8N3O7  613.41 614(M+H)636(M+Na)652(M+K) 612(M-H)726(M+TFA)
70 (2,3,5,6-四-Cl)Ph  C24H19Cl4F4N3O7  679.23 700/702/704(M+Na)716 /718/720(M+K) 676/678/680(M-H)790/792/794(M+TFA)
71 (2,3,4,5,6-五F)Ph  C24H18F9N3O7  631.40 654(M+Na)670(M+K) 630(M-H)666(M+Cl)
72 Ph2N  C30H28F4N4O7  632.57 633(M+H)655(M+Na) 631(M-H)745(M+TFA)
73 PHCH2(Ph)N  C31H30F4N4O7  646.59 647(M+H)669(M+Na)685(M+K) 645(M-H)681(M+Cl)
74 PhCH2O  C25H25F4N3O7  571.48 594(M+Na) 570(M-H)684(M+TFA)
实施例75
Figure A9981001900641
(3S)-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰)丙氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸A部分：[(N-苄氧羰基)丙氨酰]天冬氨酸β-叔丁酯
在室温和氮气氛下，往天冬氨酸β-叔丁酯(3.784g,20mmol)在二甲基甲酰胺(150ml)中的悬浮液中加入二(三甲硅烷基)三氟乙酰胺(10.6ml,40mmol)。在室温搅拌30分钟后，将所得的透明溶液用(N-苄氧羰基)丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(6.406g,20mmol)处理。在室温再搅拌48小时后，将该混合物用水(20ml)处理，搅拌15分钟后，分配到乙酸乙酯/水中。有机相用水、5％KHSO4和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物溶于***并用饱和碳酸氢钠萃取。含水萃取液用浓盐酸酸化(pH 2.0)并用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到白色泡沫状的标题化合物(6.463g,82％)。TLC(乙酸乙酯-己烷-乙酸；70∶30∶2)Rf=0.50。B部分：(3S,RS)-3-(丙氨酰)氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯
以[(N-苄氧羰基)丙氨酰]天冬氨酸叔丁酯为原料，按照实施例28的B-E部分描述的方法，得到无色粘稠的油状标题化合物。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶1)Rf=0.06。C部分：(3S,4RS)-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰)丙氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯
在0℃(冰浴)和氮气氛下，往N-(2-叔丁基苯基)草氨酸(0.041g,0.19mmol，由2-叔丁基丙氨酸按照实施例1的A部分所述的方法制备)的二氯甲烷(6.0ml)溶液中加入羟基苯并***水合物(0.030g)，然后加入1-乙基-3-(3’,3’-二甲基-1’-氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.050g,0.26mmol)。在0℃搅拌10分钟后，该混合物用(3S,4RS)-3-(丙氨酰)氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(0.079g,0.19mmol))和N-甲基吗啉(22μl,0.20mmol)处理。在室温搅拌16小时后，将该混合物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用水、5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到粘稠油状的标题化合物(0.090g,77％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶1)Rf=0.70。D部分：(3S)-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰)丙氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，往(3S,4RS)-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰)丙氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(0.092g，约0.15mmol)的二氯甲烷(6.5ml)溶液中加入双乙酸碘苯(0.188g,0.58mmol)，然后加入催化量的2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧游离基(TEMPO,0.0046g,0.03mmol)。在室温搅拌16小时后，将该混合物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物(0.096g)经制备性硅胶层析色谱，用乙酸乙酯-己烷(3∶7)洗脱纯化，得到无色玻璃状的标题化合物(0.071g,77％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；2∶3)Rf=0.60。E部分：(3S)-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰)丙氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸
在室温和氮气氛下，往(3S)-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰)丙氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯(0.071g,0.11mmol)在二氯甲烷(2.5ml)-茴香醚(0.5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1.5ml)。将所得澄明溶液在室温搅拌1小时后，蒸发至干并在甲苯-二氯甲烷(1∶1)中研磨。该残余物(0.061g)经制备性硅胶层析色谱，用甲醇-二氯甲烷(1∶9)洗脱纯化，得到无色玻璃状的标题化合物(0.044g,69％)。C26H27F4N3O7(MW 569.51)的MS(ES)：正离子的570(M+H)；负离子的568(M-H)。
实施例76-87
以(3S,4RS)-3-(丙氨酰)氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(参见实施例75的B部分)为原料，然后按照实施例75的C-E部分描述的方法，还可制备下表7中所示的化合物：
表7
    MS(ES)
Ex.     R1     式   MW 正离子的 负离子的
76  (2-CF3)Ph  C23H18F7N3O7  581.40  604(M+Na) 580(M-H)
77  (2-Ph)Ph  C28H23F4N3O7  589.50  612(M+Na) 588(M-H)
78  (2-PhCH2)Ph  C29H25F4N3O7  603.53  604(M+H) 602(M-H)
79  (2-PhO)Ph  C28H23F4N3O8  605.50  628(M+Na) 604(M-H)
80  (3-PhO)Ph  C28H23F4N3O8  605.50  628(M+Na) 604(M-H)
81  5,6,7,8-四氢-1-萘基  C26H25F4N3O7  567.49  590(M+Na) 566(M-H)
82  1-萘基  C26H21F4N3O7  563.46  586(M+Na)608(M+K) 562(M-H)
83  Ph  C22H19F4N3O7  513.40  552(M+K) 512(M-H)
84  (2,6-di-F)Ph  C22H17F6N3O7  549.38  572(M+Na) 548(M-H)662(M+TFA)
85  (4-Ph)Ph  C28H23F4N3O7  589.50    - 588(M-H)
86  (4-MeO)Ph  C23H21F4N3O8  543.43  582(M+K) 542(M-H)
87  Ph2CH  C29H25F4N3O7  603.53  642(M+K) 602(M-H)
实施例88
Figure A9981001900672
(3S)-3-[N-(N’-(2’-苯氧基苯基)草氨酰)环己基丙氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸A部分：(3S)-3-(N-苄氧羰基)氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯
在-10℃(氯化钠/冰浴)和氮气氛下，通过注射器往(N-苄氧羰基)天冬氨酸β-叔丁酯(2.28g,7.06mmol)和N-甲基吗啉(0.85ml,7.7mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液中滴加氯甲酸异丁酯(1.1ml,8.5mmol)。在-10℃搅拌20分钟后，所得混合物过滤(烧结玻璃)到预冷的容器(冰浴)中，用另外的四氢呋喃(约10ml)洗涤滤饼。在0℃(冰浴)和氮气氛下，将合并的滤液用过量重氮甲烷/***溶液(由3.10g,21 mmol1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍、20ml 40％KOH/10ml***制备)处理。在0℃再搅拌15分钟后，在室温搅拌30分钟后，将反应混合物再次冷却到0℃并用48％HBr(2.0ml,12mmol)/乙酸(1.0ml)处理。在0℃搅拌15分钟后，在室温搅拌15分钟，然后将该混合物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。用己烷研制，得到黄色油状的粗品标题化合物(3.32g)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶1)Rf=0.60(中间体重氮基酮的Rf=0.52)。B部分：(3S,4RS)-3-(N-苄氧羰基)氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，往(3S)-3-(N-苄氧羰基)氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯(0.857g,2.14mmol)和2,3,5,6-四氟苯酚(0.410g,2.45mmol)的二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入氟化钾(0.40g,6.9mmol)。在室温搅拌16小时后，该混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到黄色的粘稠油状的四氟苯氧基甲基酮(1.08g,98％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶1)Rf=0.57。
在0℃和氮气氛下，往上面的粗产物酮(1.08g，约2.14mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入硼氢化钠(0.057g,1.5mmol)。在0℃搅拌1小时后，通过用丙酮(1.0ml)处理，消除过量的还原试剂，将该混合物浓缩，残余物分配到乙酸乙酯-半饱和的氯化铵溶液中。有机相用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脱纯化，得到无色油状的标题化合物(1.012g,94％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶1)Rf=0.48。C部分：(3S,4RS)-3-[(N-9-芴基甲氧羰基)环己基丙氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯
往(3S,4RS)-3-(N-苄氧羰基)氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(1.012g,2.08mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入10％Pd-C(0.30g)并将所得的混合物在氢气氛下(气球)搅拌4小时。将该混合物滤过硅藻土，用二氯甲烷洗涤滤饼，将合并的滤液蒸发至干，得到粘稠油状的粗产物胺(0.682g,93％)。TLC(甲醇-二氯甲烷；5∶95)Rf=0.21。
在0℃(冰浴)和氮气氛下，往(N-9-芴基甲氧羰基)环己基丙氨酸(0.763g,1.94mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入羟基苯并***水合物(0.282g)，然后加入1-乙基-3-(3,3’-二甲基-1’-氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.447g,2.33mmol)。在0℃搅拌10分钟后，该混合物用所述的粗产物胺(0.682g，约1.93mmol)处理并使反应物温热到室温。在室温搅拌3小时后，将该化合物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用水、5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。该残余物经快速色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗脱纯化，得到黄色泡沫状的标题化合物(1.028g,73％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶2)Rf=0.20。D部分：(3S,4RS)-3-[环己基丙氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，将(3S,4RS)-3-[(N-9-芴基甲氧羰基)环己基丙氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(1.028g,1.4mmol)和10％哌啶/二甲基甲酰胺(3.0ml)的混合物搅拌2小时。该混合物用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速色谱，用异丙醇-二氯甲烷(7∶93)洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物(0.561g,78％)。TLC(甲醇-二氯甲烷；5∶95)Rf=0.43。E部分：(3S,4RS)-3-[N-(N’-(2’-苯氧基苯基)草氨酰)环己基丙氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯
在0℃(冰浴)和氮气氛下，往N-(2-苯氧基苯基)草氨酸(0.064g,0.25mmol，由2-苯氧基丙氨酸按照实施例1的A部分所述的方法制备)和(3S,4RS)-3-[环己基丙氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(0.124g,0.245mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入羟基苯并***水合物(0.051g)，然后加入1-乙基-3-(3’,3’-二甲基-1’-氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.061g,0.32mmol)。在0℃搅拌10分钟，在室温搅拌18小时后，将该混合物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用水、5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到黄色泡沫状的粗品标题化合物(0.194g)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶1)Rf=0.40。F部分：(3S)-3-[N-(N’-(2’-苯氧基苯基)草氨酰)环己基丙氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，往(3S,4RS)-3-[N-(N’-(2’-苯氧基苯基)草氨酰)环己基丙氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(0.194g，约0.245mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入Dess-Martin Periodinane(0.150g,0.35mmol)。在室温搅拌2小时后，该混合物用乙酸乙酯稀释，用1.0M硫代硫酸钠、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脱纯化，得到无色粘稠油状的标题化合物(0.142g,80％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶2)Rf=0.50。G部分：(3S)-3-[N-(N’-(2’-苯氧基苯基)草氨酰)环己基丙氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸
在室温和氮气氛下，往(3S)-3-[N-(N’-(2’-苯氧基苯基)草氨酰)环己基丙氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯(0.142g,0.19mmol)在二氯甲烷(2.0ml)的溶液中加入三氟乙酸(1.0ml)。将所得澄明溶液在室温搅拌0.5小时后，蒸发至干并在甲苯-二氯甲烷(1∶1)中研磨，得到白色泡沫状的标题化合物(0.123g,93％)。C34H33F4N3O8(MW 687.64)的MS(ES)：正离子的688(M+H),710(M+Na),726(M+K)；负离子的686(M-H),800(M+TFA)。
实施例89-91
以(3S,4RS)-3-(环己基丙氨酰)氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(参见实施例88的D部分)为原料，然后按照实施例88的E-G部分描述的方法，还可制备下表8中所示的化合物：
表8
    MS(ES)
Ex.     R1     式     MW     正离子的     负离子的
    89 (2-Ph)Ph  C34H33F4N3O7  671.64  672(M+H)694(M+Na) 670(M-H)784(M+TFA)
    90 (2-PhCH2)Ph  C35H35F4N3O7  685.67  708(M+Na) 684(M-H)798(M+TFA)
    91 1-萘基  C32H31F4N3O7  645.61  668(M+Na) 644(M-H)758(M+TFA)
实施例92(3S)-3-[N-(N’-(5,6,7,8-四氢-1-萘基)草氨酰)环己基丙氨酰]氨基-5-(2’,6’-二氯苯甲酰氧基)-4-氧代戊酸A部分：天冬氨酸β-叔丁基α--甲基酯对甲苯磺酸盐
在0℃(冰浴)下，往N-(苄氧羰基)-L-天冬氨酸β-叔丁酯(10.57g,32.7mmol)在甲醇(20ml)-二氯甲烷(30ml)溶液中分次加入2.0M(三甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液(20ml,40mmol)。在0℃搅拌45分钟后，用甲酸(1.0ml)除去过量的试剂。该混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到浅黄色油状物(11.34g)。
将该粗产物(11.34g，约32.7mmol)加到甲醇(100ml)中，用对甲苯磺酸一水合物(6.20g,32.6mmol)和10％Pd-C(0.5g)处理并在氢气氛(气球)下搅拌3小时。将该混合物滤过硅藻土并浓缩，得到白色固体的标题化合物(12.68g)。B部分：[(N-苄氧羰基)环己基丙氨酰]天冬氨酸β-叔丁基α-甲基酯
在0℃(冰浴)和氮气氛下，往(N-苄氧羰基)环己基丙氨酸二环己基胺盐(0.866g,1.77mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入羟基苯并***水合物(0.100g)，然后加入1-乙基-3-(3’,3’-二甲基-1’-氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.41g,2.14mmol)。在0℃搅拌10分钟后，该混合物用天冬氨酸β-叔丁基α-甲基酯对甲苯磺酸盐(0.665g,1.77mmol)和N-甲基吗啉(0.2ml,1.8mmol)处理后，使反应物温热到室温。在室温搅拌2.5小时后，将该混合物浓缩并将残余物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用水、5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发为油状物。经快速硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脱纯化后，得到粘稠油状的标题化合物(0.764g,88％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶2)Rf=0.46。C部分：(3S)-3-[N-(N’-(5,6,7,8-四氢-1-萘基)草氨酰)环己基丙氨酰]氨基-5-(2’,6’-二氯苯甲酰氧基)-4-氧代戊酸
以[(N-苄氧羰基)环己基丙氨酰]天冬氨酸β-叔丁基α-甲基酯为原料，按照实施例4的B-H部分描述的通用方法，得到白色固体的标题化合物。C33H37Cl2N3O8(MW 674.58)的MS(ES)：正离子的696/698(M+Na)；负离子的672/674(M-H),786/788(M+TFA)。
实施例93-99
以[(N-苄氧羰基)环己基丙氨酰]天冬氨酸β-叔丁基α-甲基酯(参见实施例92的B部分)为原料，按照实施例4的B-H部分描述的通用方法，还可制备下表9中所示的化合物：
表9
Figure A9981001900741
    MS(ES)
Ex.     R1     B     式  MW 正离子的 负离子的
93 5,6,7,8-四氢-1-萘基 CH2O(2,3,5,6-tetra-F-Ph)  C32H35F4N3O7  649.64  672(M+Na) 648(M-H)
94 5,6,7,8-四氢-1-萘基 CH2OPO(Me)Ph  C33H42N3O8P  639.68  662(M+Na) 638(M-H)752(M+TFA)
95 5,6,7,8-四氢-1-萘基 CH2OpOPh2  C38H44N3O8P  701.75  724(M+Na)740(M+K) 700(M+H)
96 (2-PhCH2)Ph CH2OPO(Me)Ph  C36H42N3O8P  675.72  698(M+Na)714(M+K) 674(M-H)788(M+TFA)
97 (2-PhCH2)Ph CH2OPOPh2  C41H44N3O8P  737.79  760(M+Na)776(M+K) 736(M-H)850(M+TFA)
98 (2-Ph)Ph CH2OPO(Me)Ph  C40H42N3O8P  661.68  684(M+Na)700(M+K) 660(M-H)774(M+TFA)
99 (2-Ph)Ph CH2OPOPh2  C35H40N3O8P  723.75  746(M+Na)762(M+K) 722(M-H)836(M+TFA)
实施例100(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)高脯氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸A部分：[N-(1-萘基)草氨酰]高脯氨酸
在室温和氮气氛下，往N-(1-萘基)草氨酸(0.108g,0.50mmol,参见实施例1的A部分)在N-甲基吡咯烷酮(1.0ml)-二氯甲烷(1.0ml)中的溶液中加入0-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基_六氟磷酸盐(0.209g,0.55mmol)。搅拌20分钟后，该混合物用高脯氨酸甲酯(0.072g,0.50mmol)和二异丙基乙基胺(0.26ml,1.5mmol)处理。在室温搅拌4小时后，将该混合物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用水、5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到无色玻璃状的标题化合物(0.156g,92％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；2∶1)Rf=0.70。
往粗产物甲酯(0.156g，约0.46mmol)在二噁烷(0.75ml)-水(0.25ml)中的溶液中加入1.0 N LiOH溶液(0.5ml,0.5mmol)。在室温搅拌1小时后，该混合物用1.0 N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，经用***研制后，得到白色固体的标题化合物(0.105g,70％)。B部分：(3S,4RS)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)高脯氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯
在0℃和氮气氛下，往[N-(1-萘基)草氨酰]高脯氨酸(0.483g,1.48mmol)在N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)-二氯甲烷(14ml)中的溶液中加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基_六氟磷酸盐(0.676g,1.78mmol)。搅拌20分钟后，该混合物用(3S,4RS)-3-氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(0.540g,1.54mmol,参见实施例49的C部分)的二氯甲烷(40ml)溶液处理，然后用二异丙基乙基胺(0.50ml,2.9mmol)处理。在0℃搅拌3小时后，在室温搅拌16小时，然后将该混合物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用水、5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。经快速硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗脱纯化，得到棕黄色泡沫状的标题化合物(0.268g,27％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶1)Rf=0.39。C部分：(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)高脯氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，往(3S,4RS)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)高脯氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(0.251g,0.38mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入Dess-MartinPeriodinane(0.201g,0.475mmol)。在室温搅拌30分钟后，该混合物用乙酸乙酯稀释，用1.0M硫代硫酸钠、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速硅胶色谱，用二氯甲烷-***-己烷(1∶2∶2)然后用乙酸乙酯-己烷洗脱纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(0.160g,64％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶1)Rf=0.57。D部分：(3S,4RS)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)高脯氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸
在室温和氮气氛下，往(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)高脯氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯(0.152g,0.23mmol)在二氯甲烷(1.0ml)-茴香醚(0.4ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1.0ml)。将所得透明溶液在室温搅拌1小时，蒸发至干并在甲苯-二氯甲烷(1∶1)中研磨。残余物用己烷研制，得到近白色固体的标题化合物(0.103g,74％)。TLC(甲醇-二氯甲烷；1∶9)Rf=0.33。C29H25F4N3O7(MW 603.53)的MS(ES)：正离子的626(M+Na)；负离子的602(M-H)。
实施例101(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)二氢吲哚-2-羰基]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸A部分：[N-(1-萘基)草氨酰]二氢吲哚-2-羧酸乙酯
在0℃(冰浴)和氮气氛下，往N-(1-萘基)草氨酸(2.37g,11mmol，参见实施例1的A部分)在N-甲基吡咯烷酮(7.0ml)-二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(1.96g,12.1mmol)。在0℃搅拌1.5小时后，在室温搅拌0.5小时，加入(S)-二氢吲哚-2-羧酸乙酯盐酸盐(1.25g,5.5mmol)和二异丙基乙基胺(1.1ml,6.4mmol)。在室温搅拌18小时后，该混合物用乙酸乙酯稀释，顺序用5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。该产物经快速硅胶色谱，用二氯甲烷-***-己烷(1∶1∶3)洗脱纯化，得到浅黄色油状的标题化合物(0.472g,22％)。TLC(二氯甲烷-***-己烷；1∶1∶3)Rf=0.48。B部分：(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)二氢吲哚-2-羰基]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸
以[N-(1-萘基)草氨酰]二氢吲哚-2-羧酸乙酯为原料，然后按照实施例100的A-D部分描述的方法，可制备该标题化合物。C32H23F4N3O7(MW637.54)的MS(ES)：正离子的660(M+Na),676(M+K)；负离子的636(M-H),672(M+Cl),750(M+TFA)。
实施例102(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)环己基甘氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸A部分：(3S,4RS)-3-[(N-9-芴基甲氧羰基)环己基甘氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯
在0℃(冰浴)和氮气氛下，往[N-9-芴基甲氧羰基]环己基甘氨酸(0.514g,1.35mmol)和(3S,4RS)-3-氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(0.479g,1.36mmol，参见实施例88的C部分)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入0-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基_六氟磷酸盐(0.619g,1.62mmol)和二异丙基乙基胺(0.47ml,2.7mmol)处理。在0℃搅拌3小时后，使该反应物温热到室温。在室温搅拌16小时后，将该混合物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用水、5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。经快速硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物(0.481g,50％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶2)Rf=0.42。B部分：(3S,4RS)-3-[环己基甘氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，(3S,4RS)-3-[(N-9-芴基甲氧羰基)环己基甘氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(0.478g,0.67mmol)在哌啶(0.1ml)-二甲基甲酰胺(2.0ml)中的溶液搅拌1小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物(0.121g,45％)。TLC(甲醇-二氯甲烷；5∶95)Rf=0.38。C部分：(3S,4RS)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)环己基甘氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯
在0℃和氮气氛下，往N-(1-萘基)草氨酸(0.088g,0.41mmol，参见实施例1的A部分)和(3S,4RS)-3-[环己基甘氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(0.110g,0.27mmol)在N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)-二氯甲烷(3.0ml)中的溶液中加入0-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基_六氟磷酸盐(0.125g,0.32mmol)和二异丙基乙基胺(90μl,0.54mmol)处理。在0℃搅拌3小时，在室温搅拌16小时后，将该反应物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用水、5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。经快速硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗脱纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(0.094g,50％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶2)Rf=0.50。D部分：(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)环己基甘氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，往(3S,4RS)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)环己基甘氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(0.082g,0.12mmol)在二氯甲烷(1ml)-乙腈(2ml)-DMSO(0.2ml)中的溶液中加入Dess-Martin Periodinane(0.145g,0.34mmol)。在室温搅拌1小时后，该混合物用乙酸乙酯稀释，用1.0M硫代硫酸钠、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶2，然后用1∶1)洗脱纯化，得到棕黄色泡沫状的标题化合物(0.068g,83％)。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶1)Rf=0.63。E部分：(3S,4RS)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)环己基甘氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸
在室温和氮气氛下，往(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)环己基甘氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯(0.065g,0.23mmol)在二氯甲烷(1.0ml)-茴香醚(0.2ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1.0ml)。将所得透明溶液在室温搅拌30分钟，蒸发至干并在甲苯-二氯甲烷(1∶1)中研磨。残余物用***研制，得到近白色固体的标题化合物(0.034g,56％)。TLC(甲醇-乙酸-二氯甲烷；1∶1∶32)Rf=0.45。C31H29F4N3O7(MW 631.58)的MS(ES)：正离子的654(M+Na)；负离子的630(M-H)。
实施例103-109
以(3S,4RS)-3-氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(参见实施例88的C部分)为原料，然后按照实施例102的A-E部分描述的方法，还可制备下表10中所示的化合物：
表10
Figure A9981001900811
    MS(ES)
Ex.     A     式 MW 正离子的     负离子的
103     正亮氨酸 C29H27F4N3O7  605.54 628(M+Na)644(M+K) 604(M-H)640(M+Cl)718(M+TFA)
104     叔丁基甘氨酸 C29H27F4N3O7  605.54 606(M+H)628(M+Na)644(M+K) 604(M-H)640(M+Cl)718(M+TFA)
105     叔丁基丙氨酸 C20H29F4N3O7  619.57 620(M+H)642(M+Na)658(M+K) 618(M-H)732(M+TFA)
106     苯基甘氨酸 C31H23F4N3O7  625.53 626(M+H)648(M+Na)664(M+K) 624(M-H)660(M+Cl)738(M+TFA)
107     丙基丙氨酸 C32H25F4N3O7  639.56 640(M+H)662(M+Na)678(M+K) 638(M-H)674(M+Cl)712(M+TFA)
108     高苯基丙氨酸 C33H27F4N3O7  653.59 654(M+H)676(M+Na)692(M+K) 652(M-H)688(M+Cl)766(M+TFA)
109     1-氨基环戊烷羧基 C29H25F4N3O7  603.53 626(M+Na)642(M+K) 602(M-H)
实施例110
Figure A9981001900821
(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)甲硫氨酰(亚砜)]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸A部分：(3S,4RS)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)甲硫氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯
以(N-9-芴基甲氧羰基)甲硫氨酸为原料，然后按照实施例102的A-C部分描述的方法，制备该标题化合物。TLC(乙酸乙酯-己烷；1∶2)Rf=0.39。B部分：(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)甲硫氨酰(亚砜)]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，往(3S,4RS)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)甲硫氨酰]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(0.251g,0.37mmol)在二氯甲烷(4.0ml)中的溶液中加入Dess-MartinPeriodinane(0.203g,0.48mmol)。在室温搅拌1小时后，该混合物用乙酸乙酯稀释，用1.0M硫代硫酸钠、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至于。残余物经快速硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷(2∶1，然后用1∶1)洗脱，然后用甲醇-二氯甲烷(5∶95，然后是10∶90)洗脱纯化，得到两种异构体的亚砜混合物(0.225g)；TLC(甲醇-二氯甲烷；1∶9)Rf分别是0.48和0.43。该混合物再进行硅胶色谱，用异丙醇-二氯甲烷(2.5％-5％-10％)洗脱，得到亚砜异构体A(低极性的，0.051g)和亚砜异构体B(高极性的，0.086g)以及异构体A和B的混合物(0.040g)。这两种异构体具有基本相同的质谱。C32H33F4N3O8S(MW 695.68)的MS(ES)：正离子的718(M+Na)；负离子的694(M-H)。C部分：(3S,4RS)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)甲硫氨酰(亚砜)]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸
在室温和氮气氛下，往(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)甲硫氨酰(亚砜)]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯(异构体A,0.046g,0.07mmol)在二氯甲烷(2.0ml)-茴香醚(0.1ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1.0ml)。将所得透明溶液在室温搅拌30分钟，蒸发至干并在甲苯-二氯甲烷(1∶1)中研磨。残余物用***-己烷研制，得到近白色固体的标题化合物，异构体A(0.034g,81％)。TLC(甲醇-乙酸-二氯甲烷；1∶1∶32)Rf=0.20。C28H25F4N3O8S(MW 639.57)的MS(ES)：正离子的640(M+H),662(M+Na),678(M+K)；负离子的638(M-H),752(M+TFA)。在该相同条件下，由亚砜异构体B(0.081g,0.12mmol)得到标题化合物，异构体B(0.055g,74％)。C28H25F4N3O8S(MW639.57)的MS(ES)：正离子的640(M+H),662(M+Na),678(M+K)；负离子的638(M-H),674(M+Cl),752(M+TFA)。
实施例111
Figure A9981001900831
(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)高脯氨酰]氨基-4-氧代丁酸A部分：(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)高脯氨酰]氨基-4-氧代丁酸叔丁酯缩氨基脲
在0℃和氮气氛下，往[N-(1-萘基)草氨酰]高脯氨酸(0.103g,0.32mmol，参见实施例100的A部分)在二氯甲烷(3.0ml)中的溶液中加入羟基苯并***水合物(0.058g)，然后加入1-乙基-3-(3’,3’-二甲基-1’-氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.91g,0.47mmol)。在0℃搅拌10分钟后，该混合物用(3S)-氨基-4-氧代丁酸叔丁酯缩氨基脲对甲苯磺酸盐(0.127g,0.32mmol)和N-甲基吗啉(42μl,0.38mmol)处理。在0℃搅拌2小时后，将该混合物浓缩，残余物分配到乙酸乙酯-5％KHSO4中。有机相用5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到无色玻璃状的粗品标题化合物(0.119g,70％)。B部分：(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)高脯氨酰]氨基-4-氧代丁酸缩氨基脲
在室温和氮气氛下，往(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)高脯氨酰]氨基-4-氧代丁酸缩氨基脲叔丁酯(0.119g,0.21mmol)在二氯甲烷(2.0ml)-茴香醚(0.05ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.32ml)。将所得透明溶液在室温搅拌18小时，蒸发至干并在甲苯-二氯甲烷(1∶1)中研磨。残余物用***研制，得到白色固体的标题化合物(0.079g,74％)。C部分：(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)高脯氨酰]氨基-4-氧代丁酸
将(3S)-3-[N-(N’-(1-萘基)草氨酰)高脯氨酰]氨基-4-氧代戊酸缩氨基脲(0.079g,0.16mmol)在37％甲醛水溶液(0.6ml)-乙酸(0.6ml)-甲醇(1.8ml)中的悬浮液在室温和氮气氛下搅拌18小时。将所得澄明溶液用水稀释并在旋转蒸发仪中浓缩混合物。然后将该水溶液冷冻并冻干。将残余物加到甲醇中，滤过硅藻土并将滤液蒸发至干。该残余物用***研制，得到白色固体的标题化合物(0.037g,53％)。C22H23N3O6(MW 425.44)的MS(ES)：正离子的448(M+Na)；负离子的424(M-H)。
实施例112
Figure A9981001900851
(3S)-3-[N-(N’-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)草氨酰)缬氨酰]氨基-4-氧代丁酸A部分：2-(1’-苯甲基-5’-四唑)苯胺盐酸盐
将2-氰基乙酰苯胺(0.801g,5.0mmol)和三正丁基锡氮化物(2.05ml,7.5mmol)在无水甲苯(10ml)中的溶液加热回流48小时。使该混合物冷却到室温并用2.0 N HCl(5.0ml)处理。吸滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并真空干燥，得到白色固体的2-(1H-四唑-5-基)乙酰苯胺(0.917g,90％)。
在0℃和氮气氛下，往2-(1H-四唑-5-基)乙酰苯胺(0.203g,1.0mmol)在四氢呋喃(2.0ml)中的悬浮液中加入三乙胺(0.170ml,1.2mmol)和苄基溴(0.125ml,1.05mmol)。在0℃搅拌3小时后，在室温搅拌16小时，然后将该混合物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。该残余物用己烷研制，得到2-(1’-苯甲基-5’-四唑基)乙酰苯胺白色固体(0.218g,74％)。1H-NMR表明该产物是单一的区域异构体。区域化学的分配被A为是暂时性的。1H-NMR(CDCl3):δ 2.22 ppm(3H,s),5.84(2H,s),7.16(1H,dt,J=7.8,1.5Hz),7.40(6H,m),8.19(1H,dd,J=7.8,1.5 Hz),8.63(1H,d,J=8.4Hz),10.58(1H,bs)。
将2-(1’-苯甲基-5’-四唑基)乙酰苯胺(0.216g,0.74mmol)和10％盐酸水溶液(3.0ml)的混合物回流18小时。将该混合物蒸发至干，残余物用***研制，得到白色固体的标题化合物(0.187g,88％)。B部分：N-[2-(1’-苯甲基-5’-四唑基)苯基]草氨酸
在0℃(冰浴)和氮气氛下，往2-(1’-苯甲基-5’-四唑)苯胺盐酸盐(0.177g,0.615mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.008g,0.065mmol)和三乙胺(0.19ml,1.4mmol)的二氯甲烷(1.0ml)溶液中加入甲基草酰氯(62μl,0.67mmol)。在0℃搅拌2小时后，使该混合物温热到室温，搅拌18小时后，分配到乙酸乙酯-5％KHSO4。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。
将该粗产物的甲酯(0.207g，约0.615mmol)加到二噁烷(2.0ml)中并用1.0 N LiOH溶液(0.68ml,0.68mmol)处理，然后在室温下搅拌1小时。该混合物用1.0 N HCl酸化后，用乙酸乙酯萃取。该萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至于。该粗产物用己烷研制，得到白色固体的标题化合物(0.121g,61％)。C部分：(3S)-3-[N-(N’-(2-(1’-苯甲基-5’-四唑基)苯基)草氨酰)缬氨酰]氨基-4-氧代丁酸缩氨基脲叔丁酯
在0℃和氮气氛下，往N-[2-(1’-苯甲基-5’-四唑基)苯基]草氨酸(0.065g,0.20mmol)的二氯甲烷(2.0ml)溶液中加入羟基苯并***水合物(0.037g)，然后加入1-乙基-3-(3’,3’-二甲基-1’-氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.058g,0.30mmol)。在0℃搅拌10分钟后，该混合物用(3S)-3-(缬氨酰)氨基-4-氧代丁酸叔丁酯缩氨基脲(0.066g,0.20mmol，通过实施例1中B和C部分中所述制备相应亮氨酸类似物的方法制备)和N-甲基吗啉(26μl,0.24mmol)处理。在室温搅拌16小时后，将该混合物分配到乙酸乙酯-水中。有机相用水、5％KHSO4、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到无色玻璃状的粗品标题化合物(0.090g,62％)。D部分：(3S)-3-[N-(N’-(2-(1’H-5’-四唑基)苯基)草氨酰)缬氨酰]氨基-4-氧代丁酸缩氨基脲叔丁酯
往粗产物(3S)-3-[N-(N’-(2-(1’-苯甲基-5’-四唑基)苯基)草氨酰)缬氨酰]氨基-4-氧代丁酸缩氨基脲叔丁酯(0.089g，约0.14mmol)的甲醇(1.0ml)溶液中加入10％Pd-C(0.009g)并将所得混合物在氢气氛下(气球)搅拌48小时。使该混合物滤过硅藻土，用二氯甲烷洗涤滤饼，将合并的滤液蒸发至于。残余物用***研制，得到白色固体的标题化合物(0.060g,79％)。E部分：(3S)-3-[N-(N’-(2-(1’H-5’-四唑基)苯基)草氨酰)缬氨酰]氨基-4-氧代丁酸缩氨基脲
在室温和氮气氛下，往(3S)-3-[N-(N’-(2-(1’H-5’-四唑基)苯基)草氨酰)缬氨酰]氨基-4-氧代丁酸叔丁酯(0.058g,0.11mmol)在二氯甲烷(1.0ml)-茴香醚(0.05ml)中的溶液中加入6.0MHCl/AcOH(1.0ml)。将所得溶液在室温搅拌18小时，蒸发至干后，在甲苯-二氯甲烷(1∶1)中研磨。该残余物用***研制，得到白色固体的标题化合物(0.048g,92％)。F部分：(3S)-3-[N-(N’-(2-(1’H-5’-四唑基)苯基)草氨酰)缬氨酰]氨基-4-氧代丁酸
将(3S)-3-[N-(N’-(2-(1’H-5’-四唑基)苯基)草氨酰)缬氨酰]氨基-4-氧代丁酸缩氨基脲(0.048g,0.10mmol)在37％甲醛水溶液(0.4ml)-乙酸(0.4ml)-甲醇(1.2ml)中的溶液在室温和氮气氛下搅拌18小时。所得透明溶液用水稀释，并在旋转蒸发仪中浓缩该混合物。将该水溶液冷冻并冻干。残余物加到甲醇中，滤过硅藻土并将滤液蒸发至干。该残余物在***中研制，得到白色固体的标题化合物(0.025g,59％)。C18H21N7O6(MW 431.41)的MS(ES)：正离子的454(M+Na)；负离子的430(M-H)。
实施例113(3S)-3-[N-(N’-(1-金钢烷基)草氨酰)缬氨酰]氨基-4-氧代丁酸A部分：(3S)-3-[N-(9-芴基甲氧羰基)缬氨酰]氨基-4-氧代丁酸叔丁酯缩脲氨基-4-[2’-(4-乙基苯氧基乙酰基)]氨甲基聚苯乙烯
将氨甲基聚苯乙烯树脂(10.0g,100-200目，0.71meq/g)放入安装有真空活塞和玻璃料的200ml滤管中并顺序用二氯甲烷(50ml)/二甲基甲酰胺(50ml)、二异丙基乙基胺(50ml)/二甲基甲酰胺(30ml)、二甲基甲酰胺(2×50ml)和四氢呋喃(30ml)洗涤。在氮气氛和抵达料底部的充分搅拌下，将该树脂悬浮在四氢呋喃(20ml)/N-甲基吡咯烷酮(20ml)中，然后用二异丙基乙基胺(1.9ml,10.9mmol)和(3S)-3-(9-芴基甲氧羰基)氨基-4-氧代丁酸叔丁酯缩脲氨基-4-[2’-(4-乙基苯氧基乙酸)](2.24g,3.56mmol)处理。待所有的固体溶解后(约10分钟)，该混合物一次性地用pyBOP[苯并***基氧-三(N-吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐，2.78g,5.34mmol]进行处理。在氮气氛下搅拌3小时后，通过吸滤除去上清液，树脂顺序用四氢呋喃(2×50ml)、二甲基甲酰胺(3×50ml)和二氯甲烷(2×50ml)洗涤。通过用乙酸酐(10ml)/二甲基甲酰胺(30ml)/二异丙基乙基胺(1.0ml)处理，覆盖未反应的胺。在氮气氛下再搅拌1小时后，通过吸滤除去上清液，将树脂用二甲基甲酰胺洗涤(4×50ml)。
将所述树脂用哌啶(10ml)/二甲基甲酰胺(40ml)处理并且在氮气氛下搅拌1小时。通过吸滤除去上清液，树脂用二甲基甲酰胺(4×50ml)和四氢呋喃(50ml)洗涤。
将所述树脂悬浮在四氢呋喃(20ml)/N-甲基吡咯烷酮(20ml)中，用N-(9-芴基甲氧羰基)缬氨酸(3.63g,10.7mmol)、二异丙基乙基胺(5.7ml,32.7mmol)和pyBOP(8.34g,16.0mmol)处理并在氮气氛下搅拌2.5小时。通过吸滤除去上清液，树脂顺序用二甲基甲酰胺(3×40ml)和二氯甲烷(3×40ml)、甲醇(2×40ml)和***(2×40ml)洗涤。将该树脂真空干燥后，得到标题产物(12.69g，定量的)。根据原料缩氨基脲-酸，计算出树脂的负荷量约为0.28meq/g。B部分：(3S)-3-[N-(N’-(1-金钢烷基)草氨酰)缬氨酰]氨基-4-氧代丁酸
将等份量的A部分树脂(0.125g，约0.035mmol)放入安装有20μm聚乙烯料的6ml SupelcoTM滤管中，用哌啶-二甲基甲酰胺(1.0ml,1∶4v/v)处理并在轨道振荡器上混合1小时。通过吸滤除去上清液，树脂用二甲基甲酰胺(4×1.0ml)和二氯甲烷(3×1.0ml)洗涤。所述树脂用0.5M二异丙基乙基胺的N-甲基吡咯烷酮溶液(0.40ml,0.20mmol)、(1-金钢烷基)草氨酸(0.0246g,0.11mmol)和0.25M 0-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基_六氟磷酸盐的N-甲基吡咯烷酮溶液(0.40ml,0.10mmol)处理。将该混合物在轨道振荡器上在氮气氛下混合16小时。通过吸滤除去上清液，树脂顺序用二甲基甲酰胺(3×1.0ml)和二氯甲烷(3×1.0ml)、甲醇(2×1.0ml)和***(2×1.0ml)洗涤。
将所述树脂用1.0ml二氯甲烷处理，使其再溶胀15分钟。通过吸滤除去溶剂，树脂用三氟乙酸-二氯甲烷-茴香醚(1.0ml,4∶3∶1 v/v/v)处理。在轨道振荡器上和氮气氛下混合5.5小时后，吸滤除去上清液，树脂用二氯甲烷(4×1.0ml)洗涤。所述树脂用37％甲醛水溶液-乙酸-四氢呋喃-三氟乙酸(1.0ml,1∶1∶5∶0.025 v/v/v/v)处理并在轨道振荡器上和氮气氛下混合4.5小时。吸滤收集上清液，树脂用四氢呋喃(3×0.5ml)洗涤。在氮气氛下吹干合并的滤液。残余物加到甲醇(0.5ml)中，过滤并直接加入预先用水调节过的3ml SupelcoTM LC-18反相萃取管中，顺序用3ml每份的10％甲醇-水、30％甲醇-水、60％甲醇-水和90％甲醇-水洗脱。将含产物的馏分(TLC)合并并蒸发至干，得到无色玻璃状的标题化合物(0.114g,77％)。TLC(乙酸-甲醇-二氯甲烷；1∶1∶20)Rf=0.23。C21H31N3O6(MW 421.49)的MS(ES)：正离子的444(M+Na),460(M+K)；负离子的420(M-H),534(M+TFA)。
实施例114-127
以(3S)-3-[N-(9-芴基甲氧羰基)缬氨酰]氨基-4-氧代丁酸叔丁酯缩脲氨基-4-[2’-(4-乙基苯氧基乙酰基)]氨甲基聚苯乙烯(参见实施例113的B部分)为原料，然后按照实施例113的B部分描述的方法，还可制备下表11中所示的化合物：
表11
Figure A9981001900901
    MS(ES)
 Ex.   R1     式 MW 正离子的 负离子的
114  Ph  C17H21N3O6  363.37  386(M+Na)402(M+K) 362(M-H)
115  PhCH2  C18H23N3O6  377.40  400(M+Na) 376(M-H)
116  Ph(CH2)2  C19H25N3O6  391.42  414(M+Na)430(M+K) 390(M-H)504(M+TFA)
117  (2-CF3)Ph  C18H20F3N3O6  431.37  454(M+Na) 430(M-H)
118  (2-t-Bu)Ph  C21H29N3O6  419.48  442(M+Na)458(M+K) 418(M-H)532(M+TFA)
119  (2-Ph)Ph  C23H25N3O6  439.47  462(M+Na)478(M+K) 438(M-H)552(M+TFA)
120  (2-PhCH2)Ph  C24H27N3O6  453.49  476(M+Na)492(M+K) 452(M-H)566(M+TFA)
121  (2-PhO)Ph  C23H25N3O7  455.47  478(M+Na)494(M+K) 454(M-H)568(M+TFA)
122  2-萘基  C21H23N3O6  413.43  436(M+Na)452(M+K) 412(M-H)526(M+TFA)
123  1-萘基  C21H23N3O6  413.43  436(M+Na)452(M+K) 412(M-H)526(M+TFA)
124  4-Cl-1-萘基  C21H22ClN3O6  447.87  470/472(M+Na)486/488(M+K) 446/448(M-H)
125  5,6,7,8-四氢-1-萘基  C21H27N3O6  417.46  440(M+Na)456(M+K) 416(M-H)530(M+TFA)
126  1,2,3,4-四氢-1-萘基  C21H27N3O6  417.46  440(M+Na)456(M+K) 416(M-H)530(M+TFA)
127  (1-萘基)CH2  C22H25N3O6  427.46  450(M+Na)466(M+K) 426(M-H)540(M+TFA)
虽然本发明根据上面给出的实施例进行描述，但应该清楚在不背离本发明实质的情况下，可进行各种改变。因此本发明仅受限于权利要求书。

Claims (29)

  1. Figure A9981001900021
    其中：
    A是天然的或非天然的式Ⅱa-i的氨基酸：
    B是氢原子、氘原子、烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、2-苯并噁唑基、取代的2-噁唑基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1-或2-萘基)、(CH2)n(取代的1-或2-萘基)、(CH2)n(杂芳基)、(CH2)n(取代的杂芳基)、卤代甲基、CO2R12、CONR13R14、CH2ZR15、CH2OCO(芳基)、CH2OCO(杂芳基)或CH2OPO(R16)R17，其中Z是氧或硫原子，或者B是式Ⅲa-c的基团：
    Figure A9981001900031
    R1是烷基、环烷基、(环烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代基的萘基、(1-或2-萘基)烷基、杂芳基、取代的杂芳基、(杂芳基)烷基、取代的(杂芳基)烷基、R1a(R1b)N或R1cO；并且
    R2是氢、低级烷基、环烷基、(环烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1-或2-萘基)烷基或取代的(1-或2-萘基)烷基；并且其中：
    R1a和R1b独立地是氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1-或2-萘基)烷基、取代的(1-或2-萘基)烷基、杂芳基、取代的杂芳基、(杂芳基)烷基，或取代的(杂芳基)烷基，条件是R1a和R1b不都是氢；
    R1c是烷基、环烷基、(环烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1-或2-萘基)烷基、取代的(1-或2-萘基)烷基、杂芳基、取代的杂芳基、(杂芳基)烷基，或取代的(杂芳基)烷基；
    R3是C1-6低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)nNH2、(CH2)nNHCOR9、(CH2)nN(C=NH)NH2、(CH2)mCO2R2、(CH2)mOR10、(CH2)mSR11、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1-或2-萘基)或(CH2)n(杂芳基)，其中杂芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、四唑基和吲哚基；
    R3a是氢或甲基，或者R3和R3a一起是-(CH2)d-，其中d是2-6的整数；
    R4是苯基、取代的苯基、(CH2)m苯基、(CH2)m(取代的苯基)、环烷基或苯并稠合的环烷基；
    R5是氢、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1-或2-萘基)；
    R6是氢、氟、氧代、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1-或2-萘基)、OR10、SR11或NHCOR9；
    R7是氢、氧代、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1-或2-萘基)；
    R8是低级烷基、环烷基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1-或2-萘基)或COR9；
    R9是氢、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1-或2-萘基)、OR12或NR13R14；
    R10是氢、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1-或2-萘基)；
    R11是低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1-或2-萘基)；
    R12是低级烷基、环烷基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1-或2-萘基)；
    R13是氢、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1-或2-萘基)；
    R14是氢或低级烷基；
    或者R13和R14一起形成五至七元碳环或杂环，例如吗啉或N-取代的哌嗪；
    R15是苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1-或2-萘基)或(CH2)n(杂芳基)；
    R16和R17独立地是低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、苯基烷基、取代的苯基烷基或(环烷基)烷基；
    R18和R19独立地是氢、烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)，或R18和R19一起是-(CH=CH2)-；
    R20是氢、烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)；
    R21、R22和R23独立地是氢或烷基；
    X是CH2、(CH2)2、(CH2)3或S；
    Y1是O或NR23；
    Y2是CH2、O或NR23；
    a是0或1并且b是1或2，条件是当a是1时，则b是1；
    c是1或2，条件是当c是1时，则a是0并且b是1；
    m是1或2；并且
    n是1、2、3或4。
  2. 2、权利要求1的化合物，其中A是
  3. 3、权利要求2的化合物，其中
    R3是低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)nNH2、(CH2)mOR10、(CH2)mSR11、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1-或2-萘基)；并且
    R3a是氢。
  4. 4、权利要求1的化合物，其中A是
  5. 5、权利要求4的化合物，其中R4是苯基、取代的苯基、(CH2)m苯基、(CH2)m(取代的苯基)、环烷基或2-二氢化茚基。
  6. 6、权利要求1的化合物，其中A是
  7. 7、权利要求6的化合物，其中R6是氢、氟、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1-或2-萘基)、OR10或SR11。
  8. 8、权利要求1的化合物，其中A是
    Figure A9981001900063
  9. 9、权利要求8的化合物，其中R7是氢、氧代、环烷基、苯基、取代的苯基或萘基；并且
    X=CH2、(CH2)2、(CH2)3或S。
  10. 10、权利要求1的化合物，其中A是
    Figure A9981001900071
  11. 11、权利要求10的化合物，其中a是0。
  12. 12、权利要求1的化合物，其中B是氢、2-苯并噁唑基、取代的2-噁唑基、CH2ZR15、CH2OCO(芳基)或CH2OPO(R16)R17，其中Z是氧或硫原子。
  13. 13、权利要求1的化合物，其中B是式Ⅲa-c的基团：
    Figure A9981001900072
  14. 14、权利要求13的化合物，其中R18和R19独立地是氢、烷基或苯基，或者R18和R19一起是-(CH=CH)2-。
  15. 15、权利要求1的化合物，其中R1是苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1-或2-萘基)烷基、杂芳基或(杂芳基)烷基。
  16. 16、权利要求3的化合物，其中R3是甲基、异丙基、异丁基、环己基甲基、叔丁基、环己基或苯基。
  17. 17、权利要求16的化合物，其中B是CH2O(2,3,5,6-四氟苯基)。
  18. 18、权利要求1的化合物，其中R1是1-萘基并且A是缬氨酸。
  19. 19、权利要求1的化合物，其中R1是1-萘基并且B是CH2O(2,3,5,6-四氟苯基)。
  20. 20、一种药物组合物，含有权利要求1的化合物与可药用载体。
  21. 21、一种治疗自身免疫病的方法，包括给需此治疗的患者施用有效量的权利要求20的药物组合物。
  22. 22、一种治疗炎性疾病的方法，包括给需此治疗的患者施用有效量的权利要求20的药物组合物。
  23. 23、一种治疗神经变性疾病的方法，包括给需此治疗的患者施用有效量的权利要求20的药物组合物。
  24. 24、一种预防患与局部缺血性损伤相关疾病的患者局部缺血性损伤的方法，包括给需此治疗的患者施用有效量的权利要求20的药物组合物。
  25. 25、一种扩增造血细胞群体和/或提高其存活性的方法，包括使所述细胞与有效量的权利要求20的药物组合物接触。
  26. 26、权利要求25的方法，所述细胞群体是用于细胞转输的粒细胞、单核细胞、红细胞、淋巴细胞和血小板。
  27. 27、一种延长从供体取出的、用于进一步移植过程的器官或从器官上得到分离细胞的存活性的方法，该方法包括对所述器官或分离细胞应用有效量的权利要求20的药物组合物，由此与未处理的器官相比延长所述器官或分离细胞的存活性。
  28. 28、权利要求27的方法，其中所述的器官是一个完整的器官。
  29. 29、权利要求27的方法，其中所述的分离细胞是胰腺胰岛细胞、多巴胺能神经元、血细胞或造血细胞。
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