ES2329815T3 - S-mirtazapina para el tratamiento de sofocos. - Google Patents
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Abstract
S-mirtazapina pura para su uso en el tratamiento de sofocos.
Description
S-mirtazapina para el
tratamiento de sofocos.
La presente invención se refiere a
S-mirtazapina para su uso en el tratamiento de
sofocos.
Una dolencia muy conocida que se produce durante
la menopausia y después de ella en las mujeres es el síntoma de los
sofocos de calor, los sofocos o sudores nocturnos. Estos términos se
refieren a la sensación repentina de calor o quemazón que comienza
en la zona de la cabeza y el cuello y después pasa, a menudo en
oleadas, por todo el cuerpo. Inmediatamente después, se observan
normalmente signos objetivos de disipación del calor corporal a
través de la sudoración y vasodilatación periférica. (Freedman;
Physiology of hot flashes; Am. J. Human Biology, Vol. 13 pp.
453-464, 2001)
Estos síntomas se dan en la inmensa mayoría de
las mujeres postmenopáusicas con un predominio estimado entre 60 y
80% en las sociedades occidentales. La edad media del inicio es
aproximadamente a los 51 años. Las dolencias también se dan en las
mujeres ovariectomizadas en las que el predominio es aproximadamente
un 90%.
El reemplazamiento de hormonas con estrógenos es
un tratamiento adecuado, pero dicho tratamiento no se puede
continuar en edades más avanzadas (Johnson 1998, Menopause and
hormone replacement therapy. Med. clin. North Am. 82:
297-320).
El tratamiento con fármacos no hormonales es
prometedor en cuanto a proporcionar un método de tratamiento más
seguro. Se ha descrito la experiencia con varios fármacos, entre los
cuales se mencionan aquí como ejemplos fluoxetina, paroxetina y
mirtazapina (Heath and Ploufle, 1999, EP0943329; Steams y cols.;
Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot
flashes 2003; JAMA Vol. 289; pp. 2827-2834; Loprinzi
y cols., Phase III Evaluation of Fluoxetine for treatment of Hot
Flashes, J. Clin. Oncology Vol. 20 pp. 1578-1583,
2002; Waldinger MD, Berendsen HHG, Schweitzer DH. Treatment of hot
Flushes with mirtazapine: 4 case studies. Maturitas 2000; 36:
165-168; Berendsen, Maturitas Vol. 36 pp.
155-164, 2000; Plouffe y cols., Delaware Medical
Journal 69; pp. 481-482, 1997; Roth and Scher,
Psycho-Oncology 7, pp. 129-132,
1998, y Stearns y cols., Annals of Oncology 11, pp.
17-22, 2000; Berendsen, Kloosterboer Oestradiol and
mirtazapine restore the disturbed tail-temperature
of oestrogen-deficient rats. European, Journal of
Pharmacology 2003; 482: 329-333; Pérez y cols., The
Journal of Supportive oncology, vol. 2, Nº 1, 2004, pp.
50-56).
La presente invención constituye una
contribución en este campo ya que resulta ventajoso seleccionar el
S-enantiómero de mirtazapina para el tratamiento de
los sofocos. La combinación de sus propiedades farmacológicas, como
por ejemplo el bloqueo del receptor \alpha_{2}, el bloqueo del
receptor de serotonina selectivo (en particular los receptores
5-HT_{2C} y 5-HT_{2A}), la
duración de la acción por las propiedades farmacocinéticas y
metabólicas, sus efectos médicos, como la mejora en la calidad del
sueño, sus efectos anticefaléicos y sus propiedades antidepresivas,
constituyen una mezcla única de propiedades para el tratamiento de
los sofocos. No cabía pensar que el antagonista
\alpha_{2}-adrenoceptor más fuerte entre los dos
enantiómeros de mirtazapina sería un compuesto tan efectivo para
este uso, tanto más porque la yohimbina antagonista de \alpha2
provoca aumentos de temperatura y se ha descrito la clonidina
antagonista de \alpha2 para reducir los sofocos en las mujeres
(ver Freedman op cit.). Tampoco cabía esperar que el antagonista de
receptor de 5-HT2 serotonina más fuerte entre los
dos enantiómeros de mirtazapina sería un compuesto tan efectivo para
su uso, tanto más porque se ha descrito que la activación, más que
el antagonismo, de los receptores
5-HT2A centrales restaura las subidas de temperatura en un modelo de rata de disfunción termo-reguladora inducida por ovariectomía (ver Sipe y cols., Brain Research Vol. 1028, pp. 191-202, 2004). Por consiguiente, la invención proporciona un medicamento relacionado con mirtazapina para su uso en el tratamiento de los sofocos caracterizándose dicho medicamento por comprender S-mirtazapina puro como ingrediente activo. En otro modo de realización, la invención proporciona el uso de S-mirtazapina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los
sofocos.
5-HT2A centrales restaura las subidas de temperatura en un modelo de rata de disfunción termo-reguladora inducida por ovariectomía (ver Sipe y cols., Brain Research Vol. 1028, pp. 191-202, 2004). Por consiguiente, la invención proporciona un medicamento relacionado con mirtazapina para su uso en el tratamiento de los sofocos caracterizándose dicho medicamento por comprender S-mirtazapina puro como ingrediente activo. En otro modo de realización, la invención proporciona el uso de S-mirtazapina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los
sofocos.
El efecto del tratamiento de los sofocos a
través del medicamento según la invención debería entenderse como
un efecto que se puede demostrar en cada paciente individual y/o un
efecto en el grupo. Un efecto de grupo en general no excluye que el
beneficio ventajoso de la medicina no se obtenga para todas las
personas del grupo. El resultado del tratamiento se puede observar
como una menor frecuencia de los sofocos o como una menor
intensidad de los sofocos. La selección de
S-mirtazapina para su uso presenta la ventaja de
mejorar la ventana terapéutica o la calidad de vida del
tratamiento. Cuando son efectivas dosis de
S-mirtazapina más bajas con efectos negativos al
nivel de dosis de la técnica anterior de mirtazapina racémica, el
resultado es una ventana terapéutica más amplia. Cuando se
disminuyen los efectos secundarios en comparación con los efectos
de los síntomas que se están tratando, se puede observar el
resultado en la mejora de la valoración subjetiva de la calidad de
vida o en una mejor tolerancia por parte del paciente.
Dado que el tratamiento de la presente invención
no se basa en el reemplazamiento de hormonas, estos agentes de
tratamiento se utilizan preferiblemente en circunstancias en las que
el tratamiento con una hormona o un agonista de receptor de hormona
conlleva un mayor riesgo. Por lo tanto, un aspecto de la presente
invención es que hace disponible un tratamiento para los sofocos en
pacientes que tienen riesgo de un crecimiento de tumor dependiente
de hormona. Dichos pacientes son el grupo de pacientes con
ovariectomía en consideración de un crecimiento de tumor dependiente
de estrógeno.
Otro aspecto de la invención es que proporciona
un tratamiento para los sofocos en pacientes que sufren una
respuesta negativa femeinizante a los estrógenos. En particular, es
posible tratar los sofocos con S-mirtazapina en los
pacientes de sexo masculino castrados funcional o farmacológicamente
para extirpar andrógenos endógenos.
Los sofocos no solamente se dan como una
dolencia durante la menopausia, sino que también se producen en
determinadas mujeres durante momentos puntuales y específicos del
ciclo menstrual, como por ejemplo antes y durante los días de la
menstruación. Uno de los aspectos de la presente invención es que
dichos sofocos en tales circunstancias pueden tratarse
perfectamente sin hormonas con S-mirtazapina.
Los términos utilizados en la presente invención
tienen el significado con el que se entienden normalmente dichos
términos.
S-mirtazapina se puede utilizar
para los propósitos de la presente invención como una base libre o
como una o más de las sales de adición de ácido comúnmente
aceptadas. Dichos compuestos se pueden utilizar en la forma pura o
mezclados con excipientes farmacéuticos.
El significado de puro como característica de la
S-mirtazapina pura se refiere a la pureza
enantiómerica del total de ingrediente de mirtazapina activo en la
medicina con arreglo a la invención. Pureza significa que la acción
terapéutica de mirtazapina en la medicina viene dado por la acción
del componente S-mirtazapina en la medicina, sin la
contribución del R-enantiómero para contrarrestar
los síntomas del sofoco. Esto podría ser la situación si más de un
80% del contenido total de mirtazapina de la medicina es
S-mirtazapina, si bien es preferible una mayor
pureza, como por ejemplo al menos un 90% o un 95%, o 99%, o 99,5%
del contenido total de mirtazapina.
La cantidad de S-mirtazapina,
también denominada en el presente documento ingrediente activo, que
se requiere para conseguir un efecto terapéutico variará
naturalmente según el compuesto en particular, la ruta de
administración y la edad y otras condiciones del receptor. Las
cantidades de mirtazapina que se definen en la descripción se
refieren a la cantidad de la base libre de mirtazapina a no ser que
se indique de otro modo.
Una dosis diaria adecuada será la comprendida
dentro del intervalo de 0,5 a 140 mg, calculado según el contenido
en peso de la base, por receptor al día, preferiblemente, en el
intervalo de 1 a 30, o más preferiblemente en el intervalo
comprendido entre 1 y 10 mg de la base por receptor al día. En
general, la administración parenteral requiere unas dosis más bajas
que las de otros métodos de administración, que dependen más de la
absorción. No obstante, las dosis diarias están comprendidas entre
0,01 y 3 mg/kg de peso corporal del receptor. El receptor es la
mujer o el hombre que recibe la dosis de
S-mirtazapina para el tratamiento de los
sofocos.
En el caso de desarrollo de tolerancia, es
posible optimizar mejor los tratamientos aumentando la dosis hasta
5 veces más en el curso de un tratamiento crónico en seres humanos.
La dosis deseada se puede presentar como una, dos tres o más
sub-dosis que se administren en los intervalos
apropiados a lo largo del día. Un tratamiento puede ser para un
solo día, a discreción del paciente según un criterio de "si se
necesita" o para un período de tratamiento determinado limitado
definido según el número de días, semanas o meses.
No se excluye que la medicina según la invención
contenga también otro ingrediente activo para un tratamiento de
combinación, si bien se excluye que la combinación se realice con
R-mirtazapina para ningún efecto de combinación.
Si bien es posible la administración del
ingrediente activo en solitario, es preferible su presentación como
una formulación farmacéutica. Por lo tanto, la presente invención
proporciona también una formulación farmacéutica para su uso en el
tratamiento de los sofocos que comprende
S-mirtazapina puro, junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, otros
agentes terapéuticos. El vehículo debe ser "aceptable" en el
sentido de que debe ser compatible con los demás ingredientes de la
formulación y no debe resultar negativo para los receptores del
mismo. Se dispone de excipientes adecuados v.g., en el manual
Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2ª edición; Editors A. Wade
and P. J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington,
The Pharmaceutical Press, Londres, 1994. La invención incluye
asimismo una formulación farmacéutica, tal como se ha descrito
anteriormente, en combinación con un material de envasado adecuado
para la formulación farmacéutica, incluyendo dicho material de
envasado el uso de la formulación farmacéutica en el tratamiento de
sofocos.
Entre las formulaciones se incluyen las que son
adecuadas para la administración oral o vaginal. Las formulaciones
se pueden preparar a través de cualquiera de los métodos que son muy
conocidos en la técnica de farmacia, como por ejemplo, aplicando
métodos como los que se describen en Gennaro y cols., Remmington:
The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición, Lippincott,
Williams and Wilkins, 2000; consultar especialmente la parte 5:
pharmaceutical manufacturing. Dichos métodos incluyen la etapa de
combinar en asociación el ingrediente activo con el vehículo que
constituye uno o más de los ingredientes accesorios. Dichos
ingredientes accesorios incluyen los convencionales en la técnica,
como cargas, aglutinantes, diluyentes, disgregantes, lubricantes,
colorantes, agentes aromatizantes y agentes de humectación.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral pueden presentarse en unidades discretas como tabletas o
cápsulas que contienen cada una de ellas una cantidad determinada
previamente del ingrediente activo; polvos o granulados; soluciones
o suspensiones. El ingrediente activo puede presentarse asimismo
como un bolo o una pasa, o puede estar contenido dentro de
liposomas o micropartículas.
Las formulaciones, que son parenterales (por
ejemplo subcutáneas) pueden presentarse asimismo en una forma de
liberación sostenida adecuada, como por ejemplo, en un dispositivo
como Minipump^{TM}.
S-mirtazapina puede prepararse
según varios modos, v.g., por purificación a partir de la mezcla
racémica de mirtazapina. La mirtazapina se puede preparar aplicando
el método descrito en US 4.062.848. S-mirtazapina
se puede obtener también por síntesis estereoselectiva.
Los ejemplos expuestos a continuación sirven
como ilustración.
Se midió el efecto de la sal maleato de
S-mirtazapina en un modelo animal en relación con
los sofocos. El modelo se basa en la observación de que se atenúa
el descenso en la temperatura de la piel de la cola en la
transición entre el reposo y la fase activa en ratas tras la
ovariectomía. Se midió también la actividad locomotora de las
ratas.
Se observó en las ratas que se atenuaba la caída
de la temperatura de la piel de la cola durante la transición entre
el período pasivo (luz) y el período activo (oscuro) tras la
retirada de los estrógenos a través de la ovariectomía. La
diferencia entre las ratas ovariectomizadas y las ratas sometidas a
una falsa operación en el período activo fue restaurada a través de
un tratamiento con estradiol lo que indica que se causa este efecto
en la temperatura de la piel de la cola con la retirada de
estrógenos tras la ovariectomía.
Se llevaron a cabo estudios con arreglo a las
directrices para la investigación con animales de la administración
holandesa.
Se midió la temperatura de la piel de la cola de
ratas mediante el uso de un sistema de telemetría de Data Sciences
International (DSI), una división de Transoma Medical, Inc.,
EE.UU.
Este sistema comprende transmisores sin cable
implantables (TA10TA-F40 W/TP), receptores
(RPC-1 y RLA 1020), una matriz de intercambio de
datos (DFM) y un sistema de adquisición y análisis de datos (DQ ART
2.2 versión silver).
El transmisor contiene una carcasa de plástico
sellado herméticamente cubierto con un recubrimiento silástico
biocompatible, tiene un volumen inferior a 3,5 cc y pesa
aproximadamente 7 g.
Cada transmisor contiene un amplificador, una
batería, un aparato electrónico de radio-frecuencia
(para transmisión telemétrica de la temperatura y los datos de
actividad) y un interruptor que se activa magnéticamente y permite
que el dispositivo se pueda encender y apagar. El transmisor
contiene una sonda de termistor de 13 cm de longitud con una punta
de temperatura modificada.
Se disolvió el maleato de
S-mirtazapina en solución salina al 0,9% con
mulgofen^{TM} al 5%. Se administraron el compuesto y vehículo por
vía intraperitoneal. Los grupos de placebo falsos y
ovariectomizados(OVX)/placebo recibieron 2 ml/kg/día de
solución salina y los grupos tratados con el compuesto recibieron
10, 30 o 100 mg/kg/día en un volumen de 2 ml/kg/día. En este punto,
las cantidades indicadas se refieren al peso de la sal maleato de
S-mirtazepina.
CPB Harlan, Países Bajos suministró ratas hembra
de la cepa Crl:WU, con un peso de 225 a 250 g al llegar. Se alojó a
las ratas individualmente en jaulas Macrolon^{TM} (38 x 22 x 15
cm) con un lecho de serrín y tapizado "Enviro Dry^{TM}" como
enriquecimiento de la jaula. El día después de su llegada, se
ovariectomizó a las ratas o se les realizó una operación falsa y se
implantó el transmisor intraperitonealmente con anestesia con
isoflurano. Tras la cirugía se colocó a las ratas en una sala con la
temperatura controlada (21,5 \pm 1ºC) con un ciclo de
luz/oscuridad adaptado (se apagan las luces a las 9:30 a.m, se
encienden las luces a las 7:30 p.m). Se las dejó que se recuperan
de la cirugía y que se adaptaran al ciclo de luz/oscuridad durante
al menos 2 semanas. Se les dio alimento y agua ad libitum. Se
volvió a utilizar a las ratas en los experimentos posteriores con
un intervalo de al menos 2 semanas entre los períodos de
tratamiento.
Se esterilizaron los transmisores
TA10TA-F40 W/TP colocándolos en glutaraldehído al 2%
durante aproximadamente 16 horas. Se los enjuagó y se guardaron en
etanol al 70% hasta la implantación. Antes de la implantación, se
los enjuagó con solución salina esterilizada.
Se afeitó el flanco izquierdo y derecho y el
extremo trasero de la espalda por encima del implante de la cola de
la rata. Se anestesió a las ratas con isoflurano
(FORENE®/1-cloro-2,2,2-trifluoroetil-difluorometil-éter,
Abbott). Se desinfectó el área de la operación con Hibicet® (1,5%
m/v clorohexidindicluconato y 1,5% m/v cetrimida). Se ovariectomizó
bilateralmente las ratas (OVX) o se les realizó una falsa operación.
Se utilizó también la incisión hecha en el flanco derecho para
implantar el transmisor en la cavidad peritoneal. Cuando se cerro el
abdomen, se fijó el transmisor en los músculos abdominales con
puntos.
En el dorso de la rata a la altura de las
caderas, se realizó una pequeña incisión en la piel y se condujo la
sonda con termisor en la punta hasta la parte trasera de la rata.
Desde aquí, se llevó la sonda por debajo de la piel a la cola a
aproximadamente 2 cm desde la base de la cola. Se fijó la sonda con
un punto en el músculo biceps femoral. Para completar la operación,
se cerró la piel con grapas quirúrgicas. Inmediatamente después de
la cirugía, se trató a las ratas con buprenorfina analgésica, 50
\mug/kg sc (Temgesic®, Schering-Plough).
Se randomizaron los grupos de tratamiento en los
grupos OVX. Se inyectó a las ratas por vía intraperitoneal vehículo
o maleato de S-mirtazapina una vez al día a las
11:00 a.m. durante un período de 5 días. Se midieron la temperatura
de la piel de la cola y la actividad locomotora de las ratas cada 5
minutos de manera continua, pero se utilizaron las medidas entre
las 12:00 y las 02:00 p.m. (período en el que se observó el efecto
máximo de S-mirtazapina) para los cálculos de los
efectos de tratamiento. Durante este período no se perturbó en
absoluto a las ratas. Antes de las 9:30 (el momento en el que se
apagó la luz), se pudo cuidar a las ratas.
Se determinaron los pesos corporales de las
ratas antes y después del período de tratamiento.
Se expresaron los datos como la media \pm
S.E.M. a no ser que se especifique de otro modo. Para analizar el
significado estadístico se utilizó el Analysis de Varianza (ANOVA).
Se transformaron logarítmicamente los datos para normalizar las
variaciones. Se consideró como significativo un valor de
P<0,05.
Se recogieron los datos para cada rata durante 7
segundos cada 5 minutos durante dos horas comenzando una hora
después de la administración del fármaco (11:00 a.m.). Se calculó la
temperatura de la piel de la cola media a lo largo de este período
de 2 horas para cada una de las ratas. Por otra parte, se calcularon
las medias de cada grupo junto con el error típico de la media
(SEM). Se expresó la temperatura de la piel de la cola en grados
centígrados (ºC) y la actividad locomotora en recuentos por minuto
(cpm).
El número de animales de los diferentes grupos
de las pruebas varió entre 5 y 8.
Los resultados demuestran los efectos de los
tratamientos sobre la temperatura de la piel de la cola (TST) y la
actividad locomotora de las ratas ovariectomizadas.
Los resultados muestran que 30 mg/kg, pero no 10
mg/kg, de maleato de S-mirtazapina restauró la
atenuación de la caída inducida por OVX en la temperatura de la
piel de la cola. Se redujo la actividad locomotora después de la
administración de 30 mg/kg, pero este efecto no fue estadísticamente
significativo.
En el experimento 1, se analizó maleato de
S-mirtazapina en una dosis de 10 mg/kg/día por vía
intraperitoneal durante 5 días. Se obtuvieron datos sobre la media
\pm SEM de las temperaturas de la piel de la cola de ratas OVX al
comienzo (la media de tres días antes del comienzo del tratamiento),
durante la administración de maleato de
S-mirtazapina a 10 mg/kg/día i.p., y durante dos
días una vez detenido el tratamiento. El maleato de
S-mirtazapina presentó un aumento de la TST de
aproximadamente 2ºC tras el primer día de tratamiento y permaneció
a un nivel significativamente más alto durante el período de
tratamiento en comparación con el grupo falso/placebo y en
comparación con el grupo OVX/placebo el día 4. El día 5, maleato de
S-mirtazapina no tuvo efecto sobre la temperatura
de la piel de la cola. Después de haber terminado el tratamiento, la
TST de todos los grupos retornó a los valores normales de las ratas
OVX, de aproximadamente 29ºC. La actividad locomotora de las ratas
a las que se les realizó una falsa operación y las ratas
overiectomizadas tratadas con vehículo fluctuó en torno a 1,0
recuentos por minuto (cpm) durante el experimento.
El maleato de S-mirtazapina
presentó una reducción significativa de la actividad locomotora
cuando se comparó con el grupo de placebo al que se le realizó una
falsa operación el día 3.
Al comparar el grupo OVX placebo, el maleato de
S-mirtazapina no presentó ningún efecto
significativo en la actividad locomotora a 10 mg/kg i.p. y no
presentó ningún efecto significativo en el peso del cuerpo (BW) de
las ratas tratadas durante el experimento.
En el experimento 2, se analizó el maleato de
S-mirtazapina en un intervalo de dosis de 10, 30 y
100 mg/kg/día intraperitoneal durante 5 días.
A 10 mg/kg causó un aumento en la TST de
1-3ºC tras el primer tratamiento y permaneció a un
nivel significativamente más alto el día 2 y 3 durante el período
de tratamiento cuando se comparó con las ratas OVX. Después de que
hubo finalizado el tratamiento, la TST retornó a los valores de TST
normales de las ratas OVX de aproximadamente
28-29ºC.
A 30 y 100 mg/kg i.p. se restauró
significativamente la caída de la TST. Desde el día 2 en adelante el
maleato de S-mirtazapina a 30 y 100 mg/kg i.p.
presentó una TST más baja (2-4ºC) que la del grupo
al que se le realizó una falsa operación. A 30 mg/kg i.p. el día 5,
la TST fue diferente de una forma estadísticamente significativa en
relación con el grupo de placebo al que se le realizó una falsa
operación.
Después de que se hubo finalizado el
tratamiento, la TST del grupo de 30 mg/kg i.p. retornó a los valores
normales de las ratas OVX mientras que la TST del grupo de 100
mg/kg i.p. permaneció hasta 2 días después de que acabara el
tratamiento a un nivel más bajo.
Después del tratamiento durante 5 días
consecutivos la dosis más baja (10 mg/kg) no presentó ningún efecto
en comparación con las ratas OVX. A 30 y 100 mg/kg i.p. se observó
un significativo descenso de la temperatura de la piel de la cola
en comparación con el grupo OVX. La TST del grupo de 30 mg/kg i.p
fue estadísticamente significativo por debajo del grupo al que se
le realizó una falsa operación.
La actividad locomotora de las ratas a las que
se les realizó una falsa operación y las ratas OVX tratadas con
vehículo fluctuó en torno a 1,2 cpm durante el experimento. El
tratamiento de las ratas OVX con 10 mg/kg/día de maleato de
S-mirtazapina presentó solamente efecto en la
actividad locomotora tras el primer tratamiento. Durante el resto
del experimento la actividad locomotora de las ratas permaneció al
nivel de las ratas OVX tratadas con placebo.
El maleato de S-mirtazapina
administrado a dosis de 30 a 100 mg/kg i.p. causó un descenso de la
actividad a aproximadamente 0,5 cpm. Se observó el descenso de la
actividad locomotora desde el primer tratamiento en adelante. Al
final del período de tratamiento, la actividad locomotora de las
ratas tratadas con 30 mg/kg i.p. de maleato de
S-mirtazapina permaneció al nivel de entorno a 0,5
cpm mientras que la actividad locomotora de las ratas tratadas con
100 mg/kg i.p. aumentó al nivel de las ratas tratadas con vehículo.
No se observó ningún efecto estadísticamente significativo del
maleato de S-mirtazapina al cabo de 5 días de
tratamiento en ninguno de los grupos de dosis en comparación con el
grupo OVX placebo si bien se observó un 50% de caída de la actividad
locomotora a
30 mg/kg i.p.
30 mg/kg i.p.
Este método demuestra el efecto contra los
sofocos a niveles de dosis de 30 y 100 mg/kg en ratas. El modelo se
puede extrapolar a receptores que sean seres humanos, si bien no es
predictivo el nivel de dosis exacto para el nivel de dosis adecuado
en los seres humanos. En general, las ratas tienden a presentar
efectos relevantes a niveles de dosis mucho más altos que los
niveles de dosis necesarios en los seres humanos.
Los efectos beneficiosos del tratamiento con
maleato de S-mirtazapina pueden demostrarse con el
siguiente método. Los pacientes fueron mujeres
post-menopáusicas, definidas como o bien 12 meses de
amenorrea espontánea o bien 6 meses de amenorrea espontánea con
niveles FSH en suero > 40 mIU/mL o bien 6 semanas de ooforectomía
bilateral post-quirúrgica con o sin
histerectomía.
En caso de que el estado menopáusico de un
sujeto sea incierto debido a una histerectomía, el nivel de FSH en
suero debe ser > 40 mIU/mL. Si los datos de la última
menstruación no están claros debido al uso de hormona
perimenopáusica, entonces el sujeto debe tener un nivel de FSH en
suero de > 40 mIU/mL tras completarse un período de lavado.
Únicamente se incluyen en las pruebas los receptores dentro del
grupo de edad de 40 a 65 años y con un índice de masa corporal
comprendido entre 18 y 32. Los pacientes tienen al menos 7 sofocos
entre moderados y severos al día o 50 a la semana, tal como se
determina cuantitativamente según el registro diario durante al
menos 7 días antes de que se haga la randomización para la
medicación de prueba.
Los grupos de pacientes recibieron unidades de
dosis que contenían 2,25, 4,5, 9 o 18 mg de
S-mirtazapina (peso de la base) en forma de maleato
de S-mirtazapina en forma de tabletas encapsuladas
con almidón de maíz y monohidrato de latosa como excipientes
principales para ingestión oral. Se les dio instrucciones a los
sujetos para que tomaran una cápsula por la tarde antes de
dormirse.
Línea de referencia: la última valoración antes
de la primera administración del fármaco
Período dentro del tratamiento: El período
comprendido entre la primera administración del fármaco hasta la
última, incluyéndola más un día.
La frecuencia y severidad de los sofocos se
evalúa a través de unos diarios electrónicos que van completando
los sujetos diariamente a lo largo de los períodos previos al
tratamiento y de tratamiento. La severidad de los sofocos es
valorada por los sujetos como suave, moderada, severa, utilizando
las siguientes definiciones de referencia:
Suave: sensación de calor sin sudor
Moderada: sensación de calor con sudor, con
capacidad para continuar la actividad
Severa: sensación de calor con sudor, que
provoca un cese de la actividad
Si no se experimentaran sofocos, esto quedará
registrado como "sin sensación de calor".
Se puede determinar la eficacia registrando las
dolencias vasomotoras registradas por el sujeto utilizando una
tarjeta de diario electrónico (almohadilla). El número y severidad
(suaves, moderados o severos) de los síntomas vasomotores han de
ser registrados por los sujetos diariamente durante el análisis de
detección y durante todo el período de tratamiento de 12
semanas.
En la visita de la línea de referencia, se
examinará la frecuencia de los sofocos moderados a severos para los
últimos siete días completos antes de la visita de la línea de
referencia con el fin de confirmar que se podía elegir al sujeto
para incluir en la prueba. Las puntuaciones de la línea de
referencia se basan en los últimos 7 días de los síntomas de
síntomas vasomotores no perdidos registrados antes de la
randomización.
Para cada una de las semanas, se pueden calcular
el número total de síntomas vasomotores moderados a severos, una
puntuación de severidad A, y una puntuación A compuesta utilizando
las fórmulas que se presentan a continuación:
Puntuación A de
frecuencia = (número de síntomas vasomotores moderados) + (número
de síntomas vasomotores
severos)
Puntuación A de
severidad = (número de síntomas vasomotores moderados) x 1 + (número
de síntomas vasomotores severos) x 2 dividido por el número
total de síntomas vasomotores
moderados/severos.
Puntuación A
compuesta = (número de síntomas vasomotores moderados) x 1 + (número
de síntomas vasomotores severos) x
2
Hay que señalar que la puntuación A compuesto
equivale a la multiplicación la puntuación A de severidad por la
puntuación A de frecuencia y, por tanto, la puntuación A compuesta
es particularmente grande para sujetos que experimentan muchos
síntomas vasomotores severos.
Las siguientes variables de eficacia en función
de los síntomas vasomotores suaves a severos se pueden deducir y
analizar también:
Puntuación B de
frecuencia = (Número de síntomas vasomotores suaves) + (Número de
síntomas vasomotores moderados) + (Número de síntomas vasomotores
severos).
Puntuación B de
Severidad = (número de síntomas vasomotores suaves) + (Número de
síntomas vasomotores moderados) x 2 + (Número de síntomas
vasomotores severos) x 3 dividido por el número total de
síntomas
vasomotores.
Puntuación B
compuesta = (Número de síntomas vasomotores suaves) + (Número de
síntomas vasomotores moderados) x 2 + (Número de síntomas
vasomotores severos) x
3
La frecuencia de los síntomas vasomotores, las
puntuaciones A y B de severidad y las puntuaciones A y B compuestos
no se calcularán durante los días en los que no haya datos de
síntomas vasomotores para todos los niveles de severidad
correspondientes a esa puntuación (de otro modo se presupondrá 0).
Cuando el número total de síntomas vasomotores relevantes equivalga
a cero, la puntuación de severidad compuesta asociada se establecerá
como perdida.
Adviértase que la puntuación B compuesta
equivale a la puntuación B de severidad multiplicada por la
puntuación B de frecuencia.
Tanto las puntuaciones A y B de frecuencia, como
las puntuaciones A y B compuestas se expresarán como las medias
diarias (dividiendo por el número de días con información no
perdida). Las puntuaciones A y B de severidad, por otra parte, son
adimensionales y no necesitan dividirse como tales. Asimismo, estas
no se calculan a propósito diariamente (tomando después la media)
ya que dichas puntuaciones de severidad diarias serían muy sensibles
a frecuencias diarias bajas y por tanto influirían en gran medida
en la media.
Los 4 co-parámetros de eficacia
primaria podrían ser por orden de jerarquía, los cambios con
respecto a la línea de referencia de:
- 1.
- La frecuencia diaria media de sofocos moderados y/o severos en la semana 4,
- 2.
- La frecuencia diaria media de sofocos moderados y/o severos en la semana 12 (mantenimiento),
- 3.
- La puntuación B de severidad en la semana 4, y
- 4.
- La puntuación B de severidad en la semana 12;
durante los días dentro del tratamiento
disponibles en los que se registraron los síntomas vasomotores de
las correspondientes semanas utilizando el método de la última
observación en inversa (LOCF).
Los valores de la línea de referencia requeridos
se determinan respectivamente como el número diario medio de
síntomas vasomotores moderados a severos y la puntuación B de
severidad durante como máximo 7 días previos al tratamiento no
perdidos (es decir antes del día 1) en los que se registraron los
síntomas vasomotores.
Para cada semana se utilizarán los últimos 7
días con datos no perdidos, tomando los datos hasta, e incluyendo,
21 días antes del comienzo de la semana (o hasta el día 1, sea cual
sea el límite que venga primero). Unicamente si durante la semana
de tratamiento correspondiente no se hubieran registrado síntomas
vasomotores, se pasaría a variable de eficacia de la semana previa
dentro del tratamiento. No se pasa a los valores de la línea de
referencia, pero el análisis de sensibilidad se llevará a cabo
pasando a los valores de línea de referencia para sujetos sin
medidas post-línea de referencia.
Las variables de eficacia secundaria cambian en
relación con la línea de referencia con respecto a:
1) La frecuencia diaria total media de los
síntomas vasomotores moderados/severos por semana de tratamiento
consecutiva (distinta a la semana 4 y 12);
2) La puntuación A de severidad de los síntomas
vasomotores por semana de tratamiento consecutiva;
3) La puntuación A compuesta media de síntomas
vasomotores por semana de tratamiento consecutiva;
4) La Frecuencia diaria total media de síntomas
vasomotores suaves/moderados/severos por semana de tratamiento
consecutiva;
5) La puntuación B de severidad de síntomas
vasomotores por semana de tratamiento consecutiva (distinta a la
semana 4 y 12);
6) La puntuación B compuesta media de síntomas
vasomotores por semana de tratamiento consecutiva;
7) El número de personas que responden, definido
como sujetos con una reducción de al menos un 50% en la frecuencia
diaria media de síntomas vasomotores moderados/severos en
comparación con la línea de referencia, por semana de tratamiento
consecutiva;
8) El número de personas en las remite, definido
como sujetos con un sofoco moderado o severo como máximo por día
como media, por semana de tratamiento consecutiva.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa página
siguiente)
\newpage
Ventanas de valoración que se
pueden utilizar en el análisis de
eficacia
La calidad de vida en relación con la salud se
puede valorar en visitas en la línea de referencia, la semana 2, la
semana 4, la semana 8 y la semana 12 a través de un cuestionario
autogestionado (WHQ).
El WHQ consiste en 36 puntos medidos en una
escala de 4 puntos y dividida en 9 subpuntuaciones. Cada punto
puede puntuarse del siguiente modo: "Sí rotundamente = 1";
"Sí a veces = 2"; "No, no mucho = 3"; y "No, no en
absoluto = 4". Cada puntuación se transforma en un valor "1"
y "2" y en un valor "0" para las puntuaciones "3" y
"4". Los puntos 7, 10, 21, 25, 31 y 32 se enuncian
positivamente, mientras que el resto de los puntos se enuncian
negativamente. Por lo tanto, estos seis puntos se transforman en
orden inverso.
Las nueva subpuntuaciones se calculan sobre
puntuaciones transformadas del siguiente modo:
a) síntomas somáticos: (suma de los puntos 14,
15, 16, 18, 23, 30, 35)/7
b) ánimo deprimido: (suma de los puntos 3, 5,
7*, 8, 10, 12, 25*)/7
c) memoria/concentración: (suma de los puntos
20, 33, 36)/3
d) Ansiedad/temores: (suma de los puntos 2, 4,
6, 9)/4
e) comportamiento sexual (suma de los puntos 24,
31^{\text{*}1}, 34^{1})/3
f) síntomas vasomotores: (suma de los puntos 19,
27)/2
g) problemas de sueño (suma de puntos 1, 11,
29)/3
h) problemas menstruales: (suma de puntos 17,22,
26, 28)/4
i) atractivo (suma de puntos 21^{*},
32^{*})/2
^{*}) puntos que se puntúan en orden
inverso
^{1}) cuando no se introducen ninguna de las
variables 31 y 34 (v.g., el sujeto no es sexualmente activo), la
subescala de la conducta sexual no se calculará.
Cada subpuntuación oscila por consiguiente entre
0 y 1, siendo mejores las puntuaciones más bajas.
Las nueve subpuntuaciones (síntomas somáticos,
ánimo deprimido, memoria/concentración, ansiedad/temores,
comportamiento sexual, síntomas vasomotores, problemas en el sueño,
problemas menstruales y atractivo) pueden demostrar diferentes
efectos en los grupos de tratamiento.
Claims (2)
1. S-mirtazapina pura para su
uso en el tratamiento de sofocos.
2. El uso de S-mirtazapina para
la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de
sofocos.
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