KR20170053432A

KR20170053432A - 포스포디에스터라제-5 억제제 함유 속붕해 질정 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR20170053432A
Application number: KR1020150155946A
Authority: KR
Inventors: 서성기; 송태호; 이상승
Original assignee: 건일제약 주식회사
Priority date: 2015-11-06
Filing date: 2015-11-06
Publication date: 2017-05-16

Abstract

본 발명의 일 양상은 활성성분으로서 포스포디에스터라제-5 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염; 및 약학적으로 허용되는 속붕해제를 포함하는 속붕해 질정 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

포스포디에스터라제-5 억제제 함유 속붕해 질정 및 그 제조방법{Fast disintegrating vaginal tablet comprising phosphodiesterase-5 inhibitor and a process for the preparation thereof}

본 발명은 활성성분으로서 포스포디에스터라제-5 억제제를 함유하는 속붕해 질정 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 유효성, 안전성, 및 약물복용의 편의성을 높인 속붕해 질정 및 그 제조방법에 관한 것이다.

포스포디에스터라제-5 억제제(PDE-5 억제제)는 사이클릭 구아노신 3', 5'-모노포스페이트 포스포다이에스터라제 5형(cGMP PDE-5)의 선택적 억제제로서 남성의 발기부전 치료 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 예를 들어 실데나필(Sildenafil), 타다라필(Tadalafil), 바데나필(Vardenafil), 유데나필(Udenafil) 등이 현재 발기부전 치료제로서 개발되었다.

수많은 연구에서 포스포디에스테라제-5 억제제는 남성의 발기 기능과 발기 부전을 평균 기능에 가까운 표준치로 개선한다는 것을 보여주었다. 음경에서, 산화질소(NO)는 신경 및 내피로부터 방출되고, 시클릭구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 생산을 유도한다. cGMP는 평활근 이완의 주요 기전이고, 발기의 유도에 필요하다. 이 뉴클레오티드는 포스포디에스테라제에 의해 가수분해되고, 음경해면체에서 주요 활성은 PDE-5에 기인한 것이다. 그러므로, 성적 자극 동안에 발기 기능에 NO/cGMP의 활성은 PDE5-억제제에 의해 증진된다.

이러한 포스포디에스터라제-5 억제제 약물은 남성의 성기능 장애 치료제로서 개발되었으나, 여성의 성기능 장애에도 효과적인 것으로 널리 알려져 있다.

남성과 여성의 생식기들은 공통적인 발생학상 근원을 갖는다. 최근에, 음핵은 발기 조직 복합체로 이루어졌고, 이는 전질벽을 감싼다는 것이 알려졌다. 음핵성 발기 및 질의 전벽은 여성의 성적 흥분 및 반응에 상당히 관련되며, 실데나필 등과 같은 PDE-5 억제제는 성적으로 기능하는 여성들의 성적 수행능력을 개선하여 여성 성기능 부전 (FSD)에 효과적인 것으로 밝혀졌다(특허문헌 1).

여성 성기능 부전 (FSD)은 성 기능의 다양한 장애 또는 손상을 말하고, 성행위에 대한 흥미 부족, 성적 흥분에 도달하거나 또는 유지하는 것에 대한 반복된 실패, 충분한 흥분에 따르는 오르가즘에 도달할 수 없음을 포함한다. 최근의 연구는 미국 내 43%의 여성이 성기능 부전으로 고통 받고 있다고 추정하였다(특허문헌 1).

그런데, PDE-5 억제제를 포함하는 경구용 정제의 경우, 경구 투여시 두통, 안면홍조, 비염증상, 소화장애 등의 부작용이 나타나는 것으로 알려져 있으며, 실데나필, 바데나필, 타달라필, 및 유데나필의 시판 경구 제제를 이용한 임상시험에서 각 약제를 최대용량으로 투여하였을 경우, 부작용의 빈도는 약 1/5의 시험군에서 발생되는 등 부작용이 빈번한 편인 것으로 알려져 있다. PDE-5 억제제의 상기 성기능 장애 치료 효능은 남녀 생식기에 많이 분포되어 있는 PDE-5를 억제하여 발기 등의 작용을 유도하며, 부작용은 생식기 이외의 조직에 분포되어 있는 PDE-5 또는 PDE-5 이외의 약 11종에 이르는 PDE(포스포다이에스터라제)에 작용하여 발생하는 것으로 알려져 있다 (비특허문헌 1).

예를 들어, 실데나필(비아그라, 화이자)은 홍조, 두통, 소화불량증, 현기증, 심계항진, 안구충혈, 시각이상 등의 부작용이 보고되었고, 유데나필(자이데나, 동아)은 안면홍조, 두통, 열감, 흉부불편, 안구충혈, 비충혈, 소화불량 등의 부작용이 보고되어 있다.

따라서, 부작용이 적고 효과적이면서 사용이 편리한 PDE-5 억제제 함유 여성 성기능 장애의 치료 또는 개선을 위한 의약의 개발이 필요하다.

특허문헌 2는 PDE-5 억제제를 함유하고 좌제용 기제로서 경지를 포함하는 여성 성기능 장애 치료를 위한 질내 투여용 약학 조성물을 개시한다. 상기 질내 투여용 좌제는 소정의 함량의 경지를 포함함으로써 활성성분의 안정성 및 적절한 크기의 좌제로서 제조할 수 있다고 개시하고 있다. 그런데, 좌제는 사용 시 질내 이물감이 있으며, 좌제 첨가제 등이 질내에서 신속히 흡수되지 않아 이물감이 오래 존재할 수 있다. 좌제는 대한민국약전(KP)상 붕해기준시간이 지용성 좌제의 경우 30분 수용성 좌제의 경우 60분이므로, 다소 오랜 기간 동안 완전한 붕해가 이루어지지 않으므로, 질내에서 다소 오랜 시간 이물감이 존재할 수 있다. 따라서, 상기 좌제는 환자의 약물 사용 편의성 및 순응도에 문제가 발생할 수 있다.

WO 2005/107810 한국특허공개 2014-0102939

1. Nature, 425, 98-102, 2003

본 발명의 목적은 효과적이면서 전신 부작용의 가능성이 낮으면서도 사용 시 이물감이 낮아 약물 사용에 대한 순응도가 높은, PDE-5 억제제 함유 신규 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 신규 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일 양상은

활성성분으로서 포스포디에스터라제-5 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염; 약학적으로 허용되는 속붕해제를 포함하는 속붕해 질정을 제공한다.

본 발명의 다른 일 양상은

활성성분으로서 포스포디에스터라제-5 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 약학적으로 허용되는 속붕해제, 희석제 및 활택제를 칭량하는 단계;

상기 칭량된 원료를 혼합한 다음 직접타정법에 의해 정제를 제조하는 단계를 포함하는, 상기 본 발명의 일 양상에 따른 속붕해 질정의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 PDE-5 억제제 함유 속붕해 질정은 국소 부위의 최고혈중 농도 도달 시간이 경구 투여에 비해 현저히 짧아 성관계 약 30 분 내지 4 분전에도 투여 가능하므로 보다 편리하게 투약할 수 있고, 표적 부위(음핵)에서의 혈류량 증가가 다른 경구투여 및 정맥내 주사의 경우보다 현저히 높아 여성 성기능 장애 치료 효과가 현저히 우수하다. 뿐만 아니라, 전신 혈류로 흡수되는 양이 다른 경구투여 및 정맥내 주사의 경우보다 현저히 낮아 전신 흡수에 의한 부작용 발생 가능성이 현저히 낮다. 더욱 중요한 것은, 본 발명에 따른 속붕해 질정은 질내에 삽입 시 신속히 붕해 및 용해될 수 있어 이물감 지속 시간이 매우 짧다. 따라서, 본 발명에 따른 PDE-5 억제제 함유 속붕해 질정은 환자가 약물 사용에 불편함이 없어 약물 사용의 순응도가 높고, 약효가 신속하고 우수하며 부작용이 낮아 매우 바람직하다.

도 1은 실시예 1에 따른 속붕해 질정의 질내 투여 시(G2) 음핵에서의 혈류량 변화를 위약의 결과(G1)와 함께 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1에 따른 속붕해 질정의 질내 투여 시(G2) 음핵에서의 혈류량 변화를 경구투여 결과(G4)와 함께 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 1에 따른 속붕해 질정의 질내 투여 시(G2) 음핵에서의 혈류량 변화를 동일 용량의 동일 활성성분의 정맥내 투여 결과(G5)와 함께 나타낸 것이다.

본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.

본 발명의 일 양상은

활성성분으로서 포스포디에스터라제-5 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염; 및 약학적으로 허용되는 속붕해제를 포함하는 속붕해 질정을 제공한다.

상기 포스포디에스터라제-5 억제제는 실데나필, 타다라필, 바데나필, 유데나필, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으며, 유리염기 형태일 수도 있고 약학적으로 허용되는 임의의 염 형태일 수도 있다. 일 구체예에서, 상기 상기 포스포디에스터라제-5 억제제는 유데나필 염산염이다.

본 명세서에서 '속붕해 질정'이란 질강(膣腔)에 삽입하여 투여하는 속붕해정으로서, 질강에 삽입 후 약 20분 이하, 예를 들어 약 20분, 약 10분, 약 5분과 같이 매우 짧은 시간 내에 실질적으로 붕해되는 정제를 의미한다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 속붕해 질정은 약 4 ~ 5분 후에 실질적으로 붕해될 수 있다.

본 명세서에서 실질적으로 붕해한다는 용어는 적어도 단위 제형의 약 90% 이상의 붕해가 이루어지는 정도를 의미한다. 속붕해 질정은 질강, 즉 질내에서 실질적으로 붕해하여 적어도 약 90% 이상의 붕해가 이루어질 경우, 질내 이물감이 최소화 될 수 있다.

상기 속붕해 질정의 제조를 위해, 질내 투여하기 적합한 약학적으로 허용되는 속붕해제의 사용이 필수적이다. 상기 속붕해제는 상기 질내에서의 붕해 시간을 만족시킬 수 있는 임의의 속붕해제일 수 있으며, 예를 들어 크로스포비돈(cross-povidone), 크로스카멜로오스나트륨(sodium cross carmallose), 전분글리콜산나트륨(sodium starch glycolate), 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 일 구체에에서 상기 속붕해제는 크로스포비돈이다.

상기 속붕해 질정은 추가적으로 속붕해정에서 사용될 수 있는 임의의 약학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 희석제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.

상기 속붕해 질정은 속붕해 질정 총중량을 기준으로 희석제 70 ~ 85 중량%, 속붕해제 5 ~ 15 중량%, 및 활택제 0.1 ~ 5 중량% 을 포함할 수 있다.

상기 희석제는 당해 기술분야에서 속붕해정의 제조에 사용될 수 있는 것으로 공지된 임의의 희석제가 사용될 수 있으며, 일 구체예에서 상기 희석제는 유당, 전분, 미세결정셀룰로오스, 셀룰로오스, 만니톨, 소르비톨, 백당, 덱스트린 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

상기 활택제는 당해 기술분야에서 속붕해정의 제조에 사용될 수 있는 것으로 공지된 임의의 활택제가 사용될 수 있으며, 일 구체예에서 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 폴리에틸렌글리콜, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 라우릴황산나트륨, 스테아르산, 탈크, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

상기 첨가제는 상기 희석제 및 활택제 이외에도 속붕해정의 제조에 사용될 수 있으면서, 질내 투여하기 적합한 것으로 공지된 임의의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제로는 항산화제, 방향제, 착색제, pH 조절제, 결합제, 윤활제등이 있다.

상기 속붕해 질정은 상기 포스포디에스터라제-5 억제제를 투여함으로써 효과가 있는 것으로 공지된 임의의 적응증을 치료, 개선, 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 상기 적응증은 여성 성기능 장애(FSD), 갱년기 장애, 또는 성적흥분 장애의 치료, 개선, 또는 예방, 또는 수정확률이나 임신 지속률 증가 등을 포함한다.

상기 속붕해 질정은 질내에서 약 4 ~ 5분 내에 실질적으로 붕해될 수 있으므로, 질내 투여 후 약 4 ~ 5 분 이내에 질내 이물감이 최소화될 수 있다. 따라서, 종래 좌제 형태의 제제에 비해 현저히 빨리 이물감이 사라질 수 있어, 사용감이 좋다. 또한, 성관계 전 약 4 ~ 5 분 전에 투여하여도 성관계 시 이물감이 사라지므로, 상대 파트너가 약물의 사용을 알 수 없도록 할 수 있어, 상기 속붕해성은 성적 흥분 장애 치료제라는 의약의 성격상 매우 유용한 효과라고 할 수 있다.

또한, 상기 속붕해 질정은 신속한 붕해 및 용해로 인해, 질 내벽을 통한 활성성분의 흡수가 신속하게 이루어질 수 있고, 따라서 성관계 전 30 분 내지 성관계 약 4 분 전에 필요할 때 투여할 수 있어 편리하다.

또한, 상기 속붕해 질정은 경구투여나 주사투여에 비해 활성성분의 전신 혈중농도가 현저히 낮으면서(시험예 2 참조), 활성성분의 작용 부위인 여성의 생식기(예: 음핵, 질, 자궁)에서의 혈중량 증가는 현저히 높일 수 있어(시험예 1 참조) 전신작용에 의한 활성성분 부작용의 가능성은 현저히 낮추면서 약효는 높일 수 있는 장점이 있다.

뿐만 아니라, 상기 속붕해 질정은 질내 투여에 의해 경구 투여에 의한 위장장애 가능성이 없으며, 경구 투여 시 발생 가능한 위장관 분해 또는 초회 통과 효과로 인한 약물의 손실을 막을 수 있어 바람직하다.

상기 속붕해 질정은 성관계 시 필요할 때마다 성관계 전 30 분 이전 내지 성관계 약 4 분전에 투여할 수 있고, 1 내지 2 정을 질내에 삽입함으로써 투여할 수 있다.

본 발명의 다른 일 양상은

활성성분으로서 포스포디에스터라제-5 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 약학적으로 허용되는 속붕해제, 희석제 및 활택제를 칭량하는 단계; 및

상기 칭량된 원료를 혼합한 다음 직접타정법에 의해 정제를 제조하는 단계를 포함하는, 상기 본 발명에 따른 속붕해 질정의 제조방법을 제공한다.

상기 속붕해 질정의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 속붕해 질정에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.

상기 칭량된 원료의 혼합은 활성성분, 속붕해제, 희석제 및 활택제의 혼합이 동시에 이루어질 수도 있으나, 균질한 혼합에 의한 함량 균일성 확보를 위해 순차적인 혼합을 수행하는 것이 바람직하다. 일 구체예에서는, 우선 상기 활성성분 및 속붕해제를 혼합한 다음, 희석제를 가하여 혼합하고 나서, 활택제를 가하여 최종적으로 혼합할 수 있다.

상기 원료의 혼합 후 직접타정법에 타정함으로써 정제를 제조할 수 있다.

[실시예]

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 속붕해 질정의 제조

하기 표 1에 나타낸 성분을 혼합하여 속붕해 질정을 제조하였다.

[표 1]

우선, 활성성분인 바데나필염산염 11.852 mg을 크로스포비돈 15.0 mg 과 함께 사과하여 혼합한 다음, 그 혼합물에 유당수화물 및 옥수수 전분 혼합물(예: STARLAC) 123.5 mg 과 혼합한 다음, 마지막으로 스테아릴푸마르산나트륨을 가하여 혼합물을 제조하였다.

상기 혼합물을 직접 타정법에 의해 속붕해 질정을 제조하였다. 그런 다음, 알루미늄 블리스터 내에 포장하여 완성하였다.

실시예 2 내지 4: 속붕해 질정의 제조(1)

상기 실시예 1에서 바데나필 염산염 대신 실데나필 시트르산염을 유리염기로서 50 mg(실시예 2), 유데나필 50 mg(실시예 3), 타다라필 5mg(실시예 4)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 속붕해 질정을 제조하였다.

실시예 5 내지 6: 속붕해 질정의 제조(2)

상기 실시예 1에서 속붕해제로서 크로스포비돈 대신 크로스카멜로오스나트륨 15 mg(실시예 5) 또는 전분글리콜산나트륨 15 mg(실시예 6)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 속붕해 질정을 제조하였다.

시험예 1 : 국소부위 혈류량 평가

상기 실시예 1의 속붕해 질정 1개를 비글견에서 질내로 1 회 투여 시 시험물질이 음핵 혈류량의 변화에 미치는 효과를 측정하였다. 비교를 위해 속붕해 질정을 경구로도 투여하였으며, 동일 용량의 바데나필 염산염을 정맥 주사로도 투여하였다. 그런 다음, 시간의 경과에 따른 표적부위(음핵)의 혈류량을 측정하였다.

시험동물은 비글견(Covance Beagles), 약 10 개월령, 암컷 20 마리를 5개의 군으로 나누어 사용하였으며, 투약은 하기 방법으로 수행하였다.

상기 속붕해 질정의 질내 투여는 시험동물을 사육상자 밖으로 꺼내어 보정자가 질내 투여가 용이하도록 보정하여 주면 투여자가 질내 깊숙이 시험물질을 넣고 5 분 이상 잡고 시험물질이 질 밖으로 배출되지 않음을 확인하였다. 정맥내 투여는 동물을 사육상자 밖으로 꺼내어 자연스럽게 위치한 상태로 요측피저맥에 정맥내 투여를 실시하였다. 경구투여는 동물을 사육상자 밖에서 자연스럽게 위치한 상태로 입을 벌린 후, 상기 속붕해 질정을 혀의 안쪽에 넣고 입을 다물게 한 다음, 인후두부를 부드럽게 쓰다듬어 연하 시킨 후 삼켰는지 확인하고, 주사기를 이용하여 물 약 10 mL을 먹였다.

표적부위(음핵) 혈류량 측정은 하기 방법으로 하였다.

우선 동물을 주사마취 후 삽관을 실시하고, 이후 이소플루란(isofluran)을 이용하여 마취를 유지하였다. 이후 동물의 상태를 파악하기 위한 모니터링(혈압, SpO₂, 심전도 등)을 위해 기기들을 동물의 몸에 부착하였다. 이후 정중 절개를 실시하고, 골반신경 (pelvic nerve)을 둔성분리하고, 그 주변을 바이폴러 전극(bipolar electrode)으로 감싸주었다. 음핵(clitoris)을 조심스럽게 노출하고, 혈류측정 프로브(probe)를 음핵 귀두로부터 대략 1 cm 부근인 해면체동(corpus cavernosum)에 삽입하고, 다른 혈류측정 프로브는 질벽에 위치하게 하였다. 측정은 laser Doppler blood flow monitor (floLAB, Moor Instruments)을 이용하여 측정하였으며, PowerLab data acquisition system을 이용하여 기록하였다. 골반신경 자극의 크기는 1 분 동안 30 mA (a pulse duration of 1 ms)의 자극을 주었고, 빈도 반응은 20 Hz을 수행하였다. 데이터가 안정이 되면, 각 투여경로에 따라 투여를 실시하고, 투여 후 20, 35, 50, 65, 80, 95, 110 분째 측정을 실시하였다.

속붕해 질정의 투여 시 음핵에서의 혈류량 변화를 위약의 결과와 함께 도 1에 나타내었다.

도 1에 따르면, 속붕해 질정의 질내 투여군(G2)은 투여 후 20 분 이후부터 국소부위의 혈류량 증가를 보였으며, 50 분째에 최대치에 도달하였고, 이후 다시 감소하는 경향을 보였다. 위약의 혈류량의 변화가 거의 없었다.

속붕해 질정의 질내 투여 시 음핵에서의 혈류량 변화를 경구 투여 결과와 함께 도 2에 나타내었다.

도 2에 따르면, 경구투여군(G4)은 최대 혈류량에 도달하는 시간(tmax)은 투여 후 65 분 후인 것으로 나타나, 속붕해 질정의 질내 투여군(G2)에 비해 현저히 느렸으며, 최대치에 도달한 이후 두 군 모두 감소하는 경향을 보였다.

국소부위의 혈류량이 150%에 도달하는 시간은 속붕해 질정의 질내 투여군(G2)의 경우 약 40분으로 나타나, 상기 속붕해 질정은 성관계 전 약 30 분 내지 성관계 약 4 분전에 질내 투여하여도 유효할 것으로 판정되었다.

속붕해 질정의 질내 투여 시 음핵에서의 혈류량 변화를 정맥내 투여 결과와 함께 도 3에 나타내었다.

정맥내 투여군(G5)은 투여 후 20 분까지 급격하게 증가하였으며, 투여 후 35 분에 최대치에 도달하였다. 정맥내 투여군의 혈류량 최대치의 평균값은 속붕해 질정의 질내 투여군(G2)보다 높았으며, 최대치에 도달한 이후 점차 감소하였다.

시험예 2 : 약물 동태학적 평가

상기 시험예 1의 G2, G4, 및 G5 투여군에서 각각의 투여 후 시간의 경과에 따라 혈액을 채취하여 전신에 흡수되는 약물에 대한 약물 동태학적 평가를 수행하였다.

혈액의 채취는 투여 후 1 회용 주사기(3 mL, 23 G needle)를 이용하여 채혈 시간 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15 시간 (16 point) 시간 간격으로 경정맥에서 채혈(약 3 mL)하였다.

채혈 후 혈액을 3,000 rpm에서 5 분간 원심 분리하여 혈장을 분리한 후 분리된 혈장을 동물번호 및 채혈시간이 표시된 튜브(tube)에 각 400 μL ⅹ 2 튜브씩 담아 초저온 냉동고(약 -70 ℃)에 보관하였다. 혈장은 배송상자에 드라이아이스를 넣어 포장한 후 분석기관으로 송부하여 분석을 실시하였다.

그 결과를 하기 표 2 내지 4에 나타내었다. AUC_last 및 C_max는 평균 ± S.D. (기하평균)으로 나타내고, T_max 및 T₁ _/2은 중간값으로 나타내었다.

[표 2]

[표 3]

[표 4]

상기 시험 결과에 따르면, 속붕해 질정을 질내에 투여할 경우, 경구 및 정맥내 투여 대비 t₁ _/2는 길어지고, C_max와 AUC_last가 현저히 작아진 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 속붕해 질정은 전신 혈류로의 흡수가 적고 최대농도가 낮아, 전신 흡수로 인한 부작용 발생 가능성이 현저히 낮을 것으로 기대된다.

시험예 3 : 질내 투여 시 붕해 평가

상기 대한민국약전(KP) 10개정 일반시험법의 붕해시험항 중 좌제 시험방법에 따라 상기 실시예 1 내지 6의 각각의 질정 3개에 대해 붕해 시험을 수행하였다. 그 결과의 평균을 하기 표 5에 나타내었다. 하기 결과에 따르면, 모두 4 ~ 5분 이내에 붕해되었고, 이는 대한민국약전 10개정 일반시험법의 붕해시험항의 좌제 시험 기준인 60분 이내에 붕해되어 기준에 부합할 뿐만 아니라, 기준에 비해 현저히 우수한 속붕해성을 갖는 것으로 확인되었다.

[표 5]

이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims

활성성분으로서 포스포디에스터라제-5 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염; 및 약학적으로 허용되는 속붕해제를 포함하는 속붕해 질정.
청구항 1에 있어서, 상기 포스포디에스터라제-5 억제제는 실데나필, 타다라필, 바데나필, 또는 유데나필인 것인 속붕해 질정.
청구항 1에 있어서, 상기 포스포디에스터라제-5 억제제는 바데나필 염산염인 것인 속붕해 질정.
청구항 1에 있어서, 상기 속붕해제는 크로스포비돈(cross-povidone), 크로스카멜로오스나트륨(sodium cross carmallose), 전분글리콜산나트륨(sodium starch glycolate), 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 속붕해 질정.
청구항 1 있어서, 약학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함하는 것인 속붕해 질정.
청구항 5 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 첨가제는 희석제 및 활택제를 포함하는 것인 속붕해 질정.
청구항 6에 있어서, 희석제 70 ~ 85 중량%, 속붕해제 5 ~ 15 중량%, 및 활택제 0.1 ~ 5 중량% 포함하는 것인 속붕해 질정.
청구항 6에 있어서, 상기 희석제는 유당, 전분, 미세결정셀룰로오스, 셀룰로오스, 만니톨, 소르비톨, 백당, 덱스트린 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 속붕해 질정.
청구항 6에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 폴리에틸렌글리콜, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 라우릴황산나트륨, 스테아르산, 탈크, 및 이들의 임의의 조합에서 선택되는 것인 속붕해 질정.
청구항 1에 있어서, 상기 속붕해 질정은 질내 투여 후 4 ~ 5분 이내에 실질적으로 붕해되는 것인 속붕해 질정.
청구항 1에 있어서, 상기 속붕해 질정은 성관계 30 분 내지 성관계 4 분 전에 질내 삽입하여 투여하는 것인 속붕해 질정.
청구항 1에 있어서, 여성 성기능 장애(FSD), 갱년기 장애, 또는 성적흥분 장애의 치료, 개선, 또는 예방; 또는 수정확률 또는 임신 지속률 증가를 위한 것인 속붕해 질정.
활성성분으로서 포스포디에스터라제-5 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 약학적으로 허용되는 속붕해제, 희석제 및 활택제를 칭량하는 단계;
상기 칭량된 원료를 혼합한 다음 직접타정법에 의해 정제를 제조하는 단계를 포함하는, 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 따른 속붕해 질정의 제조방법.