ES2326956T3 - Inhibidores de fosfodiesterasa v de xantina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que incluye un enantiómero, estereoisómero, rotámero y/o tautómero del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, estando representado dicho compuesto por la fórmula (I): ** ver fórmula** en la que: (a) R 1 y R 2 son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un grupo alquilo C 1-C 15, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo de C2-C15, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyente, un grupo alquinilo de C2-C15, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyente, un grupo cicloalquilo de C3-C15, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilalquilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más sustituyentes, -OR 5 , -COOR 5 , -C(O)R 5 O (C(O)N(R 5 ) 2, siendo R 5 un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarburo, con o sin uno o más sustituyentes, o uno de R 1 y R 2 es un átomo de hidrógeno, y el otro entre R 1 y R 2 se define tal como se ha señalado antes; (b) R 3 es un grupo arilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos condensados con un anillo de arilo de 5 ó 6 eslabones, con o sin uno o más sustituyentes, siempre y cuando R 3 no sea un grupo arilo sustituido en su posición para con un grupo -Y-arilo, en el que Y es un enlace simple carbono-carbono, -CO-, -O-, -S-, -N(R 21 )-, CON(R 22 )-, -N(R 22 )CO-, -OCH 2-, -CH2O, -SCH2-, -CH2S-, -NHC(R 23 )(R 24 )-, -NR 23 SO2-, -SO2NR 23 , -C(R 23 )(R 24 )NH-, -CO=CH-, CF=CF-, -CH=CF-, -CF=CH-, CH2CH2-, -CF2CF2, ** ver fórmula** en las que: R 21 es un átomo de hidrógeno o un grupo -CO(alquilo C1-C4)), alquilo de C1-C6, alilo, cicloalquilo de C3-C6, fenilo o bencilo; R 22 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C 1-C 6; R 23 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C5, arilo o un grupo -CH2-arilo; R 24 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4; R 25 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C8, perfluoroalquilo de C1-C8, cicloalquilo de C3-C6, fenilo, o bencilo; R 26 es un átomo de hidrógeno o un alquilo de C 1- C 6, cicloalquilo de C 3- C 6 o un grupo bencilo; R 27 es -NR 23 R 24 , -OR 24 , -NHCONH 2, -NHCSNH 2, ** ver fórmula** y R 28 y R 29 son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un grupo alquilo de C 1-C 4, o tomados juntos, un grupo -(CH 2) q, siendo q 2 ó 3. (c) R 4 es un grupo cicloalquilo de C3-C5, con o sin sustituyentes, un grupo cicloalquenilo de C3-C15, con o sin uno o más sustituyentes, o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 15 eslabones, con o sin uno o más sustituyentes; siendo químicamente compatibles el sustituyente o más sustituyentes para todos los grupos y, siendo independientemente uno de otro cada uno de ellos: un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilalquilo, alquilarilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, mono-, di- o trihaloalquilo, mono-, di- y trihaloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, halo, nitro, oximino, -COOR 50 , -COR 50 , -SO0-2R 50 , -SO2NR 50 R 51 , NR 52 SO 2R 50 , =C(R 50 R 51 ), =N-OR 50 , =N-CN, =C(halo) 2, =S, =O, -CON(R 50 R 51 ), -OCOR 50 , -OCON(R 50 R 51 ), -N(R 52 ) CO(R 50 ), N(R 52 )COOR 50 o -N(R 52 )CON(R 50 R 51 ), donde: R 50 , R 51 y R 52 se seleccionan independientemente cada uno de ellos entre los siguientes: un átomo de hidrógeno y un grupo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C4-C6, heteroarilo o arilo; o R 50 y R 51 pueden unirse para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico; o R 50 , R 51 y R 52 son independientemente uno de otro cada uno de ellos: ** ver fórmula** donde: R 40 y R 41 son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un grupo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, arilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, mono-, di- o trihaloalquilo, mono-, di- o trihaloalcoxi, nitro, ciano, alcoxi, hidroxi, amino, fosfino, fosfato, alquilamino, dialquilamino, formilo, alquiltio, trialquilsililo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, oximino, -COOR 50 , -COR 50 , -SO 0-2R 50 , -SO 2NR 50 R 51 , NR 52 SO 2R 50 , -CON(R 50 R 51 ), -OCON(R 50 R 51 ), -N(R 52 )CO(R 50 ) y -N(R 52 )COOR 50 , -N(R 52 )CON(R 50 R 51 ) o -OCONR 50 siendo R 50 y R 51 como se han definido anteriormente; R 42 es un átomo de hidrógeno o un grupo de cadena lineal o ramificada, sustituido opcionalmente, alquilo, alquenilo, arilalquilo o acilo; y R 43 es un átomo de hidrógeno o un grupo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido alquilo o arilo; definiéndose los sustituyentes opcionales como se han definido anteriormente para uno o más sustituyentes.
Description
Inhibidores de fosfodiestearasa V de
xantina.
La invención se refiere a inhibidores de
fosfodiestearasa V de xantina de nucleótido policíclico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos inhibidores fosfodiestearasa V
("PDE"), están descritos por Kenneth J. Murray en
Phosphodistearase VA inhibitors, DN & P 6(3), pp.
150-156 (abril, 1993), que se incorpora en el
presente documento como referencia en su totalidad, por tener un
valor terapéutico potencial para una serie de trastornos
fisiologicos. Uno de los compuestos descritos en el artículo de
Murray es MIMAX, un inhibidor de PDE V de xantina policíclica
sustituido en su posición 8 con un grupo -NHCH_{3}.
En US 5.409.934, que se incorpora en el presente
documento como referencia en su totalidad, se describe una serie de
inhibidores de PDE V de xantina que están sustituidos en la posición
8, entre otras posibilidades, con uno de los siguientes grupos:
-NO_{2}, -NR^{S}R^{t} o -NR^{6}SO_{2}R_{5}, siendo
R^{S} y R^{t}, independientemente uno de otro, un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo, o R^{S} y R^{t} junto con el
átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un grupo
ftalimido, R^{5} es un grupo alquilo o arilo, y R^{6} es un
átomo de hidrógeno o -SO_{2}R^{7}, siendo R^{7} un grupo
alquilo o
arilo.
arilo.
US 5.470.579, que se incorpora en el presente
documento como referencia en su totalidad, describe un inhibidor de
PDE V de xantina que tiene un grupo -NH_{2} sustituido o sin
sustituir en la posición 8, como por ejemplo, NHR, siendo R un
grupo alquilo de C_{1}-C_{6}.
WO 93/23401, que se incorpora en el presente
documento como referencia en su totalidad, describe inhibidores de
PDE V de xantina que están sustituidos en la posición 8 con
-NH(CH_{2})_{2}CH(CH_{2}OR^{4})_{2}.
WO 92/05176, que se incorpora en el presente
documento como referencia en su totalidad describe inhibidores de
PDE V de 8-acilaminoxantina que están sustituidos en
la posición 8 por -NHCOC_{6}H_{5}COOH.
WO 92/05175, que se incorpora en el presente
documento como referencia, describe inhibidores de PDE V de
8-aminoxantina que están sustituidos en la posición
8 con -NH_{2}, o -NHR, siendo R un grupo alquilo, arilalquilo o
heterocíclico (v.g., heteroarilo) insaturado.
Se ha observado que los inhibidores de PDE V
específicos son útiles para indicaciones específicas. Por ejemplo,
el uso de inhibidores de PDE V para el tratamiento de la impotencia
ha cosechado éxito comercial con la introducción de citrato de
sildenafilo, mejor conocido como Viagra® (Pfizer, NY, NY). La
química y utilización de Viagra®, incluyendo su mecanismo de acción
para el tratamiento de disfunción eréctil, se describen en EP
0.702.555 B1, que se incorpora en el presente documento como
referencia en su totalidad. Otros inhibidores de PDE V útiles para
el tratamiento de disfunción eréctil se describen en WO 99/24433,
que se incorpora en el presente documento como referencia en su
totalidad.
La disfunción eréctil reviste un interés
sanitario altamente reconocible y se puede tratar; afecta a más de
30 millones de hombres en los Estados Unidos, incluyendo uno de cada
cuatro hombres de más de 65 años de edad. La disfunción eréctil se
da cuando un hombre no tiene capacidad de sostener una erección
suficiente como para realizar una relación sexual. En el pasado,
las razones psicológicas eran la explicación más común de la
disfunción eréctil o se consideraba como una parte natural del
envejecimiento. No obstante, los investigadores reconocen hoy en
día que más de un 70 por ciento de los casos de disfunción eréctil
son debidos a problemas físicos o médicos. Existen varios factores
que pueden contribuir a la disfunción eréctil, entre los que se
incluyen:
* Circulación sanguínea insuficiente:
aterosclerosis o endurecimiento de las arterias, tensión arterial
alta y un nivel alto de colesterol.
* Trastornos neurológicos: esclerosis múltiple,
enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
* Desequilibrios hormonales: diabetes,
trastornos del tiroides y niveles bajos de testosterona.
* Trauma: lesión en la médula espinal, cirugía
de próstata y otros traumatismos en el área pélvica.
* Medicamentos de prescripción o que no
necesitan receta (OTC): medicaciones para la tensión, antidepresivos
y determinadas combinaciones de fármacos.
* Hábitos en el estilo de vida: tabaco, abuso de
alcohol y uso de drogas ilegales.
En U.S. 5.939.419 y U.S. 5.393.755, que se
incorporan en el presente documento como referencia en su
totalidad, se describen derivados de PDE V de guanina policíclica
que son útiles para el tratamiento de trastornos cardiovasculares y
pulmonares.
Tal como se ha demostrado en la técnica anterior
representativa que se ha citado, se ha observado que ciertos
inhibidores de PDE V de xantina/guanina son útiles para el
tratamiento de trastornos cardiovasculares y pulmonares, al tiempo
que se ha observado que otros son útiles para el tratamiento de la
impotencia. Se ha observado asimismo que determinados inhibidores
de PDE V de xantina se pueden sustituir en la posición 8 por una
serie de grupos, incluyendo grupos nitro y amino sin sustituir y
sustituidos. Los grupos amino sustituidos incluyen heterociclos
saturados, formando el átomo de nitrógeno y sus sustituyentes un
grupo heterocíclico insaturado (v.g. -NR^{x}R^{y} puede formar
un heterociclo).
Uno de los objetos de la presente invención
consiste en proporcionar un inhibidor de PDE V de xantina
policíclica que posee propiedades terapéuticas beneficiosas.
Otro objeto más de la presente invención
consiste en proporcionar un inhibidor de PDE V de xantinas
policíclica que tiene propiedades farmacológicas especialmente
útiles.
Otro objeto más de la presente invención
consiste en proporcionar un inhibidor de PDE V de xantina
policíclica que tiene una buena estabilidad metabólica.
Otro objeto más de la presente invención
consiste en proporcionar un inhibidor de PDE V de xantina
policíclica que es efectivo para el tratamiento de una serie de
síntomas fisiológicos y enfermedades en las que PDE V desempeña una
función.
Es asimismo un objeto de la presente invención
proporcionar un inhibidor de PDE V de xantina policíclica que es
efectivo especialmente para el tratamiento de disfunción eréctil con
efectos secundarios mínimos.
Estos y otros objetos de la invención se pondrán
de manifiesto a medida que avance la descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Las definiciones y términos que se indican a
continuación son las que se utilizan en el presente documento o
que, si no, son conocidas entre los especialistas en este campo. A
no ser que se señale de otra forma, las siguientes definiciones se
aplican a lo largo de toda la memoria descriptiva y las
reivindicaciones. Estas definiciones se aplican independientemente
de que el término se utilice en solitario o en combinación con
otros términos, a no ser que se indique de otra forma. Según esto,
la definición "alquilo" se aplica tanto a "alquilo" como
a porciones "alquilo de hidroxialquilo", "haloalquilo",
"alcoxi", etc.
El término "químicamente compatible", tal
como se utiliza en el presente documento significa que se
selecciona un sustituyente o variable en una estructura, proceso o
similar para que sea capaz de dar como resultado un compuesto
estable.
El término "sustituido" o la expresión
"con.. uno o más sustituyentes", tal como se utilizan en el
presente documento, se refieren al reemplazamiento de uno o más
átomos o radicales, normalmente, átomos de hidrógeno, en una
estructura dada con un átomo(s) o radical(es)
químicamente compatible(s) seleccionados de un grupo
específico. En las situaciones en las que se puede reemplazar uno o
más átomos o radicales con sustituyentes seleccionados del mismo
grupo especificado, los sustituyentes pueden ser, a no ser que se
especifique de otra forma, o bien iguales o bien diferentes en cada
posición. Los radicales de grupos especificados, como grupos
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo,
arilalquilo, alquilarilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo,
independientemente o unidos unos con otros, pueden ser sustituyentes
para cualquier grupo sustituido, a no ser que se reconozca, señale
o demuestre lo contrario.
Los sustituyentes representativos para los
grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo,
arilalquilo, alquilarilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo
incluyen, sin limitarse sólo a ellos las siguientes fracciones:
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo,
arilalquilo, alquilarilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo,
hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo, haloalquilo, tioalquilo,
alquiltioalquilo, carboxialquilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo,
mono-, di- o trihaloalquilo, mono-, di- y trihaloalcoxi, amino,
alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, halo (v.g., -Cl y -Br),
nitro, oximino, -COOR^{50}, -COR^{50},
-SO_{0-2}R^{50}, -SO_{2}NR^{50}R^{51},
NR^{52}SO_{2}R^{50}, =C(R^{50}R^{51}),
=N-OR^{50}, =N-CN,
=C(halo)_{2}, =S, =O, -CON(R^{50}R^{51}),
-OCOR^{50}, -OCON(R^{50}R^{51}),
-N(R^{52})CO(R^{50}) y
-N(R^{52})COOR^{50},-N(R^{52})CON(R^{50}R^{51}),
donde:
R^{50}, R^{51} y R^{52} se seleccionan
independientemente entre los siguientes: un átomo de hidrógeno y un
grupo de cadena lineal o ramificada alquilo de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo de
C_{4}-C_{6}, heteroarilo y arilo, con o sin
sustituyentes. Cuando sea posible, R^{50} y R^{51} pueden
unirse para formar un sistema de anillo carbocíclico o
heterocíclico. R^{50}, R^{51} y R^{52} pueden incluir
también:
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R^{40} y R^{41} son independientemente uno
de otro, cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un grupo de
cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido alquilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, arilo, imidazolilalquilo,
indolilalquilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalcoxi,
heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, aminoalquilo, haloalquilo,
mono-, di- o trihaloalquilo, mono-, di- o trihaloalcoxi, nitro,
ciano, alcoxi, hidroxi, amino, fosfino, fosfato, alquilamino,
dialquilamino, formilo, alquiltio, trialquilsililo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, alquilsulfinilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, tioalquilo,
alquiltioalquilo, carboxialquilo, oximino, -COOR^{50},
-COR^{50}, -SO_{0-2}R^{50},
-SO_{2}NR^{50}R^{51}, NR^{52}SO_{2}R^{50},
-CON(R^{50}R^{51}), -OCON(R^{50}R^{51}),
-N(R^{52})CO(R^{50}) y
-N(R^{52})COOR^{50},
-N(R^{52})CON(R^{50}R^{51}) o
-OCONR^{50} siendo R^{50}, R^{51} y R^{52} como se han
definido anteriormen-
te;
te;
R^{42} es un átomo de hidrógeno o un grupo de
cadena lineal o ramificada, sustituido opcionalmente, alquilo,
alquenilo, arilalquilo o acilo; y
R^{43} es un átomo de hidrógeno o un grupo de
cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido alquilo o
ari-
lo;
lo;
definiéndose los sustituyentes
opcionales como se han definido anteriormente para uno o más
sustituyentes.
Los sustituyentes preferibles en los grupos
arilo o heteroarilo incluyen, sin limitarse sólo a ellos cualquiera
de las fracciones que se han citado anteriormente en la definición
para R^{40} y R^{41}.
El término "heteroátomo" tal como se
utiliza en el presente documento, significa un átomo de nitrógeno,
azufre u oxígeno. Los heteroátomos múltiples en el mismo grupo
pueden ser iguales o diferentes.
El término "hidrocarburo" tal como se
utiliza en el presente documento significa un compuesto o radical
que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, e incluye
hidrocarburos alifáticos, aromáticos, normales, saturados e
insaturados.
El término "alquilo", tal como se utiliza
en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburos
sustituida o sin sustituir, lineal o ramificada (es decir, que
comprende átomos de carbono e hidrógeno unidos entre sí), que tiene
preferiblemente de uno a veinticuatro átomos de carbono, más
preferiblemente, de uno a doce átomos de carbono, siendo sobre todo
preferible de uno a ocho átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" o
"cicloalcano", tal como se utiliza en el presente documento,
significa un anillo carbocíclico no aromático estable, saturado,
sustituido o sin sustituir que tiene preferiblemente de tres a
quince átomos de carbono, más preferiblemente, de tres a ocho átomos
de carbono. El radical del anillo de carbono está saturado y puede
estar condensado, por ejemplo, benzocondensado, con uno a tres
anillos heteroaromáticos, heterocíclicos, aromáticos o
cicloalquilo. El cicloalquilo puede estar unido en cualquier átomo
de carbono endocíclico que tenga como resultado una estructura
estable. Los carbociclos preferibles tienen de cinco a seis
carbonos. Entre los ejemplos de radicales carbociclo se incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo
y
similares.
similares.
El término "alquenilo" tal como se utiliza
en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburo
lineal o ramificada, insaturada, sustituida o sin sustituir, que
tiene al menos un enlace doble presente y, preferiblemente, de dos
a quince átomos de carbono, más preferiblemente, de dos a doce
átomos de carbono.
El término "cicloalquenilo", tal como se
utiliza en el presente documento, significa un anillo carbocíclico
insaturado sustituido o sin sustituir, que tiene al menos un enlace
doble presente y, preferiblemente, de tres a quince átomos de
carbono, más preferiblemente, de cinco a ocho átomos de carbono. Un
grupo cicloalquenilo es un grupo carbocíclico insaturado. Entre los
ejemplos de grupos cicloalquenilo se incluyen ciclopentenilo y
ciclohexenilo.
El término "alquinilo" tal como se utiliza
en el presente documento, significa una cadena hidrocarburo lineal
o ramificada, insaturada, sustituida o sin sustituir que tiene al
menos un enlace triple presente y, preferiblemente, de dos a doce
átomos de carbono, más preferiblemente, de dos a diez átomos de
carbono.
El término "bicicloalquilo" tal como se
utiliza en el presente documento representa un anillo carbocíclico
con puente o condensado linealmente saturado que tiene
preferiblemente de 5 a 12 átomos de carbono.
El término "arilo" tal como se utiliza en
el presente documento significa un sistema de anillo mono- o
bicíclico carbocíclico, aromático, sustituido o sin sustituir que
tiene de uno a dos anillos aromáticos. La fracción arilo tendrá
generalmente de 6 a 14 átomos de carbono siendo todos los átomos de
carbono de la fracción arilo sustituibles disponibles posibles
puntos de unión. Entre los ejemplos representativos se incluyen
fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, tetrahidronaftilo,
indanilo, indenilo y similares. Si se desea, la fracción
carbocíclica puede estar sustituida con uno a cinco,
preferiblemente, una a tres fracciones como por ejemplo mono- a
pentahalo, alquilo, trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi,
fenoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino y similares.
El término "heteroarilo" tal como se
utiliza en el presente documento significa un sistema de anillo
mono- o bicíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y al
menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo
aromático. Los grupos heteroarilo (incluyendo grupos heteroarilo
bicíclicos) pueden estar sin sustituir o sustituidos con una serie
de sustituyentes, preferiblemente, de uno a cinco sustituyentes, más
preferiblemente, uno, dos o tres sustituyentes (v.g., de mono- a
pentahalo, alquilo, trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi,
fenoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino y similares).
Típicamente, un grupo heteroarilo representa un grupo cíclico de
cinco o seis átomos, un grupo bicíclico de nueve o diez átomos, al
menos uno de los cuales es carbono, y que tiene al menos un átomo
de oxígeno, azufre o nitrógeno que interrumpe un anillo
carbocíclico que tiene un numero suficiente de electrones
pi(\pi) para proporcionar un carácter aromático. Entre los
grupos heteroarilo (heteroaromáticos) representativos se incluyen
los grupos piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo,
furanilo, benzofuranilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, isotiazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo,
1,3,5-triazinilo e indolilo.
El término "arilalquilo" tal como se
utiliza en el presente documento significa una fracción alquilo
sustituida con un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido. Entre los grupos arilalquilo representativos se
incluyen un grupo bencilo y sistemas bicíclicos condensados que
contienen un grupo arilo.
El término "alquilarilo", tal como se
utiliza en el presente documento, significa una fracción arilo o
heteroarilo sustituida con un grupo alquilo sustituido
opcionalmente. Entre los grupos alquilarilo representativos se
incluyen los grupos tolilo y xililo unidos en o-, m- o p-.
A no ser que se reconozca, señale o demuestre lo
contrario, el punto de unión para un sustituyente de término
múltiple (términos múltiples que se combinan para identificar una
sola fracción) con una estructura de la invención es a través del
último término nombrado del término múltiple. Por ejemplo, un
sustituyente "arilalquilo" se une a una estructura objetivo a
través de la porción "alquilo" del sustituyente. Al contrario,
cuando el sustituyente es "alquilarilo", se une a una
estructura objetivo a través de la porción "arilo" del
sustituyente. De manera similar, un sustituyente cicloalquilalquilo
se une a una estructura objetivo a través de la segunda porción
"alquilo" del sustituyente (v.g.,
estructura-alquil-cicloalquilo).
El término "heterocicloalquilo" tal como se
utiliza en el presente documento significa un sistema de anillo
cíclico saturado, sustituido o sin sustituir que tiene de tres a
quince eslabones, preferiblemente, de tres a ocho eslabones y que
comprende átomos de carbono y al menos un heteroátomo como parte del
anillo.
El término "anillo heterocíclico" o
"heterociclo" tal como se utiliza en el presente documento
significa un anillo aromático, saturado o insaturado, sustituido o
sin sustituir que consiste en átomos de carbono y uno o más
heteroátomos en el anillo. Los anillos heterocíclicos pueden ser
monocíclicos o policíclicos. Los anillos monocíclicos contienen
preferiblemente de tres a ocho átomos, siendo sobre todo preferible
de cinco a siete átomos. Los sistemas de anillo policíclicos que
consisten en dos anillos contienen preferiblemente de seis a
dieciséis átomos, siendo sobre todo preferible de diez a doce
átomos. Los sistemas de anillo policíclicoa que consisten en tres
anillos contienen preferiblemente de trece a diecisiete átomos,
siendo sobre todo preferible de catorce a quince átomos. Cada uno
de los anillos heterocíclicos tiene al menos un heteroátomo. A no
ser que se señale de otra forma, los heteroátomos pueden
seleccionarse independientemente entre los siguientes: átomos de
nitrógeno, azufre y
oxígeno.
oxígeno.
El término "anillo carbocíclico" o
"carbociclo", tal como se utilizan en el presente documento, se
refiere a un anillo hidrocarburo aromático (v.g., arilo) saturado o
insaturado, sustituido o sin sustituir, a no ser que se identifique
específicamente de otra forma. Los carbociclos pueden ser
monocíclicos o policíclicos. Los anillos monocíclicos contienen
preferiblemente de tres a ocho átomos, siendo sobre todo preferible,
de cinco a siete átomos. Los anillos policíclicos que tienen dos
anillos contienen preferiblemente de seis a diecisiete átomos,
siendo sobre todo preferible, de diez a doce átomos, y los que
tienen tres anillos contienen preferiblemente de trece a diecisiete
átomos, siendo sobre todo preferible, de catorce a quince
átomos.
El término "alcoxi" tal como se utiliza en
el presente documento significa un átomo de oxígeno unido a una
cadena hidrocarburo, como por ejemplo un grupo alquilo o alquenilo
(v.g., -O-alquilo o O-alquenilo).
Entre los grupos alcoxi representativos se incluyen los grupos
metoxi, etoxi o isopropoxi.
El término "hidroxialquilo", tal como se
utiliza en el presente documento, significa una cadena de
hidrocarburos sustituida, preferiblemente, un grupo alquilo que
tiene al menos un sustituyente hidroxi (es decir, -OH). Pueden
estar presentes también sustituyentes adicionales para el grupo
alquilo. Entre los grupos hidroxialquilo representativos se
incluyen los grupos hidroximetilo, hidroxietilo e
hidroxipropilo.
El término "carboxialquilo", tal como se
utiliza en el presente documento, significa una cadena de
hidrocarburos sustituida, preferiblemente, un grupo alquilo
sustituido, que tiene un sustituyente carboxilo (v.g., -COOH) y
puede tener también sustituyentes adicionales (como por ejemplo uno
de los sustituyentes representativos antes identificados para el
término "sustituido"). Entre los grupos carboxialquilo
representativos se incluyen los grupos carboximetilo
(-CH_{2}CO_{2}H) y carboxietilo
(-CH_{2}CH_{2}CO_{2}H)y derivados de ellos, como por
ejemplo los ésteres correspon-
dientes.
dientes.
El término "aminoalquilo", tal como se
utiliza en el presente documento significa un grupo alquilo
sustituido con una fracción amina (v.g., -alquilNH_{2}) como por
ejemplo aminometilo.
El término "alquilamino" tal como se
utiliza en el presente documento significa una fracción amino que
tiene uno o dos sustituyentes alquilo (v.g.,
-NH-alquilo), como dimetilamino.
El término "alquenilamino" tal como se
utiliza en el presente documento, significa una fracción amino que
tiene uno o dos sustituyentes alquenilo, no estando unido el átomo
de nitrógeno del grupo amino con el átomo de carbono que forma el
alqueno (v.g.,
-NH-CH_{2}-alquenilo), como
dibutienilamino.
El término "arilamino" tal como se utiliza
en el presente documento significa una fracción amina sustituida
con un grupo arilo (es decir, -NH-arilo).
El término "alquilimino" tal como se
utiliza en el presente documento significa una fracción imino que
tiene un sustituyente alquenilo o dos sustituyentes alquilo (v.g.,
-C=N-alquilo).
El término "oximino" tal como se utiliza en
el presente documento significa compuestos que contienen el radical
-C=N-OR^{69}, siendo R^{69} un átomo de
hidrógeno o un grupo arilo o alquilo.
El término "aroílo" tal como se utiliza en
el presente documento significa un radical R-CO-;
siendo R un grupo aromático. Entre los aroílos representativos se
incluyen benzoílo y naftoílo.
El término "ariloxi" tal como se utiliza en
el presente documento significa un átomo de oxígeno que tiene un
sustituyente arilo (v.g., -O-arilo).
El término "éster" tal como se utiliza en
el presente documento significa compuestos que contienen un ácido
carboxílico sustituido (v.g., -COO-arilo).
El término "acilo" o "carbonilo" tal
como se utiliza en el presente documento significa un enlace doble
carbono a oxígeno (v.g., -R-C(=O)-), que puede
consistir en un radical de un ácido carboxílico que presenta la
fórmula
alquil-CO-, aril-CO, arilalquil-CO-, cicloalquil-CO, alquilcicloalquil-CO o heteroaril-CO-. Entre los grupos acilo representativos se incluyen los grupos acetilo, propionilo, butanoílo y benzoílo.
alquil-CO-, aril-CO, arilalquil-CO-, cicloalquil-CO, alquilcicloalquil-CO o heteroaril-CO-. Entre los grupos acilo representativos se incluyen los grupos acetilo, propionilo, butanoílo y benzoílo.
El término "aciloxi" tal como se utiliza en
el presente documento significa un átomo de oxígeno que tiene un
sustituyente acilo (v.g., -O-acilo), como por
ejemplo -O-C(=O)-alquilo.
El término "acilamino" tal como se utiliza
en el presente documento significa una fracción amino que tiene un
sustituyente acilo (v.g., -NH-acilo), por ejemplo,
una amida con la fórmula -NH-(C=O)-alquilo, una
urea que presenta la fórmula
-NH-(C=O)-NH-alquilo o un carbamato
con la fórmula -NH-(C=O)-OR, en la que R es un
grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo,
arilalquilo o heterocicloalquilo.
El término "halo", "halógeno" o
"haluro" tal como se utiliza en el presente documento significa
un radical átomo de cloro, bromo, flúor, o yodo. Los haluros
preferibles son cloruros, bromuros y fluoruros.
El término "hidrocarburo inferior" (v.g.,
"alquilo inferior"), tal como se utiliza en el presente
documento significa una cadena de hidrocarburos que comprende de
uno a ocho átomos de carbono, a no ser que se señale de otra forma,
preferiblemente, de uno a seis átomos de carbono, siendo sobre todo
preferible de uno a cuatro átomos de
carbono.
carbono.
El término "polihalo" tal como se utiliza
en el presente documento representa una sustituyente de al menos
dos átomos halo para dar un grupo modificado por el término
"polihalo".
El término "aminosulfonilo" tal como se
utiliza en el presente documento representa un grupo que presenta
la fórmula -SO_{2}NR^{79}R^{89}, en la que R^{79} y R^{89}
son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un átomo de
hidrógeno o un alquilo inferior (v.g., de 1 a 6 átomos de carbono) o
un grupo arilo.
El término "sulfonilo" tal como se utiliza
en el presente documento representa un grupo que presenta la
fórmula -S(O)_{2}-.
Cuando una variable aparece más de una vez en
una fórmula estructural, por ejemplo, R^{59} para cuando X es
-C(OR^{59})_{2}-, se puede seleccionar la
identidad de cada variable que aparece más de una vez
independientemente de la definición para esa variable.
El término "profármaco" tal como se utiliza
en el presente documento representa un compuesto que es un
precursor de fármaco, que tras su administración a un paciente,
libera un fármaco in vivo a través de algún tipo de
sustancia química y/o proceso fisiológico (v.g., un profármaco que
al llegar a un pH fisiológico y/o que a través de la acción de una
enzima se convierte a la forma de fármaco deseada).
El término "compuesto de fórmula (I.1) o
(II.1)" tal como se utilizan en el presente documento representa
un compuesto que tiene una estructura química que queda abarcada con
la fórmula (I.1) o (II.1), y que incluye cualquiera de todos los
enantiómeros, estereoisómeros, rotómeros, tautómeros y profármacos
del compuesto. Los compuestos de fórmula (I.1) o (II.1) también
incluyen sus sales, solvatos, ésteres y derivados farmacéuticamente
aceptables correspondientes.
El término "excipientes farmacéuticamente
aceptables", tal como se utiliza en el presente documento
incluye cualquier material farmacológicamente inactivo,
fisiológicamente inerte, conocido entre las personas especializadas
en la técnica, que es compatible con las características físicas y
químicas del ingrediente activo en particular seleccionado para su
uso. Entre los excipientes farmacéuticamente aceptables se incluyen
polímeros, resinas, plastificantes, cargas, aglutinantes,
lubricantes, deslizantes, disgregantes, disolventes,
co-disolventes, sistemas de tampón, agentes
tensioactivos, conservantes, agentes edulcorantes, agentes
aromatizantes, colorantes o pigmentos de tipo farmacéutico, y
agentes de viscosidad.
El término "composición farmacéutica", tal
como se utiliza en el presente documento significa una combinación
de al menos un compuesto de la invención (v.g., inhibidor de PDE V)
y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los términos "compuesto [representado por la
fórmula (I)] o una composición farmacéutica del mismo" incluye
las formas neutra, ácida y alcalina del compuesto o composición, así
como los solvatos, ésteres y sales (tal como se definen más
adelante) de los mismos, y además incluye derivados de los
compuestos de la invención.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" tal como se utiliza en el presente documento significa
una sal catiónica formada en un grupo ácido (v.g., carboxilo) o una
sal aniónica formada en un grupo básico (v.g., amino) del
compuesto. Muchas de estas sales son conocidas en la especialidad,
como por ejemplo, las que se describen en WO 87/05297 (1987), que
se incorpora en el presente documento en su totalidad como
referencia. Entre las sales catiónicas preferibles se incluyen las
sales de metal alcalino (v.g., sodio y potasio) y sales de metal
alcalinotérreo (v.g., magnesio y calcio). Entre las sales aniónicas
preferibles se incluyen las sales de haluro (v.g., cloruro),
acetato y
fosfato.
fosfato.
La expresión "cantidad efectiva" tal como
se utiliza en el presente documento significa una cantidad de un
compuesto o una composición que es suficiente para modificar
significativamente o positivamente los síntomas y/o estados
patológicos que se van a tratar (v.g., proporcionar una respuesta
clínica positiva). La expresión "cantidad segura y efectiva"
tal como se utiliza en el presente documento significa que una
"cantidad efectiva" debe ser también segura, es decir, una
cantidad que es suficiente para provocar una respuesta positiva, y,
con todo, es lo suficientemente pequeña como para evitar unos
efectos secundarios serios (a una relación de beneficio/riesgo
razonable), dentro del marco del sólido criterio médico. La cantidad
efectiva de un ingrediente activo para su uso en una composición
farmacéutica variará según el estado patológico en particular que se
vaya a tratar, la gravedad del estado patológico, la duración del
tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el
ingrediente activo en particular que se emplee, los excipientes
farmacéuticamente aceptables en particular utilizados y factores
similares dentro del conocimiento y la experiencia del médico
encargado.
La expresión "administración [a un paciente de
una cantidad efectiva y segura del compuesto de la invención]"
tal como se utiliza en el presente documento significa cualquier
modo de introducción de cualquier forma (v.g., sólido, líquido, o
gas) de los compuestos de la invención in vivo a un paciente
(v.g., un ser humano o mamífero). Por ejemplo, la introducción del
compuesto de la invención a un paciente puede llevarse a cabo a
través de ingestión oral (v.g., comprimidos, cápsulas, geles,
soluciones, etc.), adsorción, absorción (v.g., administraciones
transmucosal, sublingual o bucal), aplicaciones transdérmicas (v.g.,
aplicaciones tópicas a través de parches, lociones, etc.),
supositorios,
etc.
etc.
El término "forma de dosis oral" tal como
se utiliza en el presente documento significa cualquier composición
farmacéutica destinada a su administración sistémica a un individuo
a través de la administración de la composición al tracto
gastrointestinal de un individuo, a través de la boca del individuo.
Para los propósitos de la presente invención, la forma suministrada
puede consistir en un comprimido (recubierto o no recubierto),
solución, suspensión o cápsula (recubierta o no recubierta).
El término "inyección" tal como se utiliza
en el presente documento significa cualquier composición
farmacéutica destinada a su administración sistémica a un ser humano
o a otro mamífero, a través del suministro de una solución o
emulsión que contiene el ingrediente activo, a través de una punción
en la piel de dicho individuo con el fin de suministrar la solución
o emulsión al sistema circulatorio del individuo por inyección
intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea.
A no ser que se muestre de otra forma en los
ejemplos prácticos o cuando se indique de otro modo, todos los
números utilizados a lo largo de la memoria descriptiva y de las
reivindicaciones que expresan cantidades de ingredientes,
condiciones de reacción, etc., deben entenderse como modificadas en
todos los casos por el término "aproximadamente".
\newpage
La invención comprende un compuesto representado
por la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
(a) R^{1} y R^{2} son independientemente uno
de otro, cada uno de ellos un grupo alquilo
C_{1}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada,
con o sin uno o más sustituyentes, como por ejemplo un grupo
sustituyente hidroxi o alcoxi, un grupo alquenilo de
C_{2}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada, con
o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquinilo de
C_{2}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada, con
o sin uno o más sustituyente, un grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{15}, con o sin uno o más sustituyentes,
un grupo arilalquilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo
arilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo, con
o sin uno o más sustituyentes, -OR^{5}, -COOR^{5},
-C(O)R^{5} o
(C(O)N(R^{5})_{2}, siendo R^{5} un
átomo de hidrógeno o un radical hidrocarburo, con o sin uno o más
sustituyentes, preferiblemente R^{5} es un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más
sustituyentes, o
uno de R^{1} y R^{2} es igual a un átomo de
hidrógeno, y el otro entre R^{1} y R^{2} se define tal como se
ha señalado antes;
(b) R^{3} es un grupo arilo, con o sin uno o
más sustituyentes, como por ejemplo un grupo sustituyentes hidroxi
o alcoxi, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más sustituyentes,
un grupo heterocíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos condensados
con un anillo de arilo de 5 ó 6 eslabones, con o sin uno o más
sustituyentes, siempre y cuando R^{3} no sea un grupo arilo
sustituido en su posición para con un grupo
-Y-arilo, en el que Y es un enlace simple
carbono-carbono, -CO-, -O-, -S-,
-N(R^{21})-, CON(R^{22})-,
-N(R^{22})CO-, -OCH_{2}-, -CH_{2}O,
-SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -NHC(R^{23})(R^{24})-,
-NR^{23}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{23},
-C(R^{23})(R^{24})NH-, -CO=CH-, CF=CF-, -CH=CF-,
-CF=CH-, CH_{2}CH_{2}-, -CF_{2}CF_{2},
en las
que:
R^{21} es un átomo de hidrógeno o un grupo
-CO(alquilo C_{1}-C_{4})), alquilo de
C_{1}-C_{6}, alilo, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, fenilo o bencilo;
R^{22} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{23} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de C1-C_{5}, arilo o un grupo
-CH_{2}-arilo;
R^{24} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de C_{1}-C_{4};
R^{25} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de C_{1}-C_{8}, perfluoroalquilo de
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, fenilo, o bencilo;
R^{26} es un átomo de hidrógeno o un alquilo
de C_{1}- C_{6}, cicloalquilo de C_{3}- C_{6} o un grupo
bencilo;
R^{27} es -NR^{23}R^{24}, -OR^{24},
-NHCONH_{2}, -NHCSNH_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
R^{28} y R^{29} son independientemente uno
de otro, cada uno de ellos un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, o tomados juntos, un grupo
-(CH_{2})_{q}, siendo q 2 ó 3.
estando R^{21} a R^{29} sustituidos con uno
o más sustituyentes o sin sustituir; y
(c) R^{4} es un grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{15}, con o sin sustituyentes, como por
ejemplo, un grupo sustituyente hidroxi, un grupo cicloalquenilo de
C_{3}-C_{15}, con o sin uno o más sustituyentes,
o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 15 eslabones, con o sin uno o
más sustituyentes;
siendo los sustituyentes, uno o
más, opcionales para todos los grupos químicamente compatibles y
definiéndose independientemente unos de otros cada uno de ellos
igual que se ha señalado anteriormente en la sección de
defini-
ción.
ción.
La invención comprende al menos un compuesto de
fórmula (I), que incluye cualquiera de todos los enantiómeros,
estereoisómeros, rotómeros, tautómeros y profármacos de al menos un
compuesto de la presente invención. Los compuestos de fórmula (I)
incluyen también sus sales, solvatos (v.g., hidratos), ésteres y
similares, correspondientes. La invención comprende además
composiciones farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de un
compuesto de la invención o una mezcla de compuestos de la
invención, o una sal, solvato o éster de los mismos. Los compuestos
de fórmula (I) pueden ser útiles para el tratamiento de diversas
enfermedades, síntomas y trastornos fisiológicos, como por ejemplo
disfunción sexual, especialmente impotencia (v.g., disfunción
eréctil).
La descripción de los modos de realización
preferibles que se expone a continuación servirá para dar una mayor
comprensión de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención representados por
la fórmula (I) están sustituidos en la posición 8 en la estructura
química con un grupo amino que está sustituido a su vez por uno de
los siguientes grupos: un grupo carbocíclico saturado o insaturado
y un grupo heterocíclico saturado. Las xantinas sustituidas de la
invención presentaron propiedades inesperadamente mejoradas con
respecto a la actividad de enzima y la selectividad de enzima. Se
cree que la sustitución en la posición 8 de los compuestos
inhibidores de PDE V de la invención con estos grupos específicos
ayudó a producir xantinas selectivas y altamente potentes de manera
inesperada que presentaron una mayor selectividad de isozima en
comparación con las xantinas convencionales. Las composiciones
farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención poseen
propiedades terapéuticas inesperadamente
superiores.
superiores.
En lo que se refiere a los compuestos
inhibidores de PDE V de xantina de la invención representados por
la fórmula (I), la posición 8 en la estructura química está
sustituida con un grupo -NHR^{4} en el que R^{4} representa un
sistema carbocíclico o heterocíclico definido del siguiente modo, un
grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{15}, un grupo
cicloalquenilo de C_{3}-C_{15}, o un grupo
heterocicloalquilo de 3 a 15 eslabones. Todos los sistemas cíclicos
están sustituidos opcionalmente. Entre los sustituyentes preferibles
en los sistemas cíclicos se incluyen un grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, un grupo amino
alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo
dialquil(C_{1}-C_{6})amino
alquilo(C_{1}-C_{6}), un grupo
dicicloalquil(C_{3}-C_{6})aminoalquilo
de C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi, un grupo
alcoxi, un grupo oximino, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -COOR^{6},
-CONR^{6}R^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
-N(R^{8})SO_{2}R^{6} y -NR^{6}R^{7},
donde:
R^{6} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo
de C_{3}-C_{6}, arilo o heteroarilo;
R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo
opcionalmente sustituido alquilo de C_{1}-C_{6},
heterocicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo o
heteroarilo; o
R^{6} y R^{7}, cuando sea aplicable, pueden
unirse para formar un sistema de anillo heterocíclico; y
R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo
opcionalmente sustituido alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo
de C_{3}-C_{6}, arilo o heteroarilo;
Asimismo, R^{4} puede estar sustituido también
con -ZR^{70}Z', donde R^{70} junto con Z y Z' forma un anillo
de 5 a 7 eslabones espiro-condensado o un sistema de
anillo de 4 a 7 eslabones condensado linealmente, y Z y Z'
independientemente uno de otro, son cada uno un átomo de oxígeno,
azufre o nitrógeno. Por ejemplo, cuando Z = Z' = O, R^{4} puede
estar sustituido por la siguiente estructura representada por la
fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes preferibles se han definido
anteriormente para los grupos. Se pueden utilizar también otros
sustituyentes, como cetonas, oximas, sistemas cíclicos, incluyendo
anillos mono-, bi- y tricíclicos con puente o linealmente
condensados, sistemas espiro-cíclicos incluyendo
cetales y tiocetales directamente unidos a R^{4}, halógenos y
sulfonamidas. Las personas especializadas en la técnica podrán
determinar otros sustituyentes posibles dependiendo de las
condiciones empleadas y de las propiedades deseadas.
Una estructura preferible de la invención es la
representada por la fórmula (II):
en la
que:
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han
definido anteriormente para el compuesto de fórmula (I);
R^{9} es uno de los siguientes átomos o
grupos:
- (a)
- un átomo de hidrógeno;
- (b)
- un grupo oximino;
- (c)
- un grupo carboxialquilo;
- (d)
- un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6});
- (e)
- un grupo ariloxialquilo(C_{1}-C_{6});
- (f)
- un grupo cicloalquiloxi(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6});
- (g)
- un grupo heteroariloxialquilo(C_{1}-C_{6});
- (h)
- un grupo -COOH;
- (i)
- un grupo éster;
- (j)
- un grupo alquilo de (C_{1}-C_{6});
- (k)
- un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
- (l)
- un grupo heterocíclico de (C_{3}-C_{6});
- (m)
- un grupo hidroxialquilo(C_{1}-C_{6});
- (n)
- un grupo arilo; o
- (o)
- un grupo heteroarilo;
estando todos los grupos anteriores
opcionalmente
sustituidos;
R^{10} y R^{11} son sustituyentes en los
mismos o diferentes átomos de carbono del anillo e,
independientemente uno de otro, se definen cada uno de ellos tal
como se ha definido antes para R^{9} y, adicionalmente, pueden
ser cada uno de ellos los siguientes grupos:
- (a)
- un grupo hidroxi;
- (b)
- un grupo éster derivado de un grupo hidroxi con:
- (i)
- un ácido carboxílico de C_{1}-C_{6};
- (ii)
- un ácido cicloalquil(C_{3}-C_{6})carboxílico(C_{1}-C_{6});
- (iii)
- un ácido arilcarboxílico(C_{1}-C_{6}); o
- (iv)
- un grupo ácido heteroarilcarboxílico (C_{1}-C_{6});
- (c)
- un grupo alcoxi de (C_{1}-C_{6});
- (d)
- un grupo amino;
- (e)
- un grupo mono- o dialquilamino de (C_{1}-C_{6});
- (f)
- un grupo alquilacilamino(C_{1}-C_{6});
- (g)
- un grupo alquilsulfoniamino (C_{1}-C_{6}); o
- (h)
- un grupo -NHCON(R^{14})_{2}, siendo R^{14} un átomo de hidrógeno o un grupo arilo o alquilo opcionalmente sustituido; o
R^{10} y R^{11}, tomados uno con el otro y,
opcionalmente con uno o más átomos de carbono y/o heteroátomos del
anillo, forman un sistema de anillo bi- o tricíclico linealmente
condensado, espiro condensado, opcionalmente sustituido de 8 a 12
eslabones incluyendo de 0 a 4 heteroátomos, estando los grupos
R^{10}, R^{11} y R^{14} mencionados sustituidos
opcionalmente;
m y n son independientemente uno de otro cada
uno de ellos de 1 a 3; y
X es un grupo químicamente compatible, que es
-C(R^{10}R^{11})- -S(O)y, -O-,
-N(R^{60})-, donde:
R^{10} y R^{11} son independientemente uno
de otro, cada uno de ellos tal como se han definido
anteriormente;
y es de 0 a 2;
R^{60} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de C_{1}-C_{8}, alquinilo de
C_{2}-C_{8}, alquenilo de
C_{2}-C_{8}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{8}, arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo de C_{4}-C_{8}, COR^{61},
SO_{2}R^{61}, COOR^{61}, CONR^{61}R^{62} o
SO_{2}NR^{61}R^{62} con o sin sustituyentes, donde:
R^{61} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de C_{1}-C_{8}; alquinilo de
C_{2}-C_{8}, alquenilo de
C_{2}-C_{8}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{8}; arilo, heteroarilo o un grupo
heterocíclico de C_{4}-C_{8}, con o sin
sustituyentes;
R^{62} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de C_{1}-C_{8}; alquinilo de
C_{2}-C_{8}, alquenilo de
C_{2}-C_{8}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{8}; arilo, heteroarilo o un grupo
heterocíclico de C_{4}-C_{8}, con o sin
sustituyentes;
siendo R^{61} y R^{62} (iguales o
diferentes) grupos alquilo, si se desea se pueden unir para formar
un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico;
donde, los sustituyentes opcionales y uno o más
sustituyentes se definen igual que para el sustituyente o más
sustituyentes de la fórmula (I) anterior.
En el compuesto de fórmula (II), los diferentes
átomos de carbono con los que se pueden conectar R^{10} y
R^{11} pueden estar adyacentes o no adyacentes. Preferiblemente,
R^{9}, R^{10} y R^{11} son todos ellos átomos de hidrógeno.
En otro modo de realización de la invención, uno entre R^{10} y
R^{11} es ventajosamente un grupo hidroxi.
En los compuestos de las fórmulas (I) y (II),
R^{1} es preferiblemente un grupo alquilo o un grupo arilalquilo,
en particular, un grupo bencilo. Más preferiblemente, R^{1} es un
grupo alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, siendo sobre
todo preferible un grupo metilo o etilo.
R^{2} en los compuestos de las fórmulas (I) y
(II) es preferiblemente un grupo alquilo, en particular un grupo
alquilo sustituido por un grupo hidroxi. Más preferiblemente,
R^{2} es un grupo alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono o
un grupo hidroxialquilo, siendo sobre todo preferible que R^{2}
sea un grupo metilo, etilo, iso-butilo o
hidroxietilo.
En los compuestos de las fórmulas (I) y (II),
R^{3} es preferiblemente un grupo arilo, en particular un grupo
arilo sustituido con un grupo hidroxi-, alcoxi- o
amino-sulfonilo, que puede estar sustituido
ventajosamente con 1 ó 2 átomos de halógeno. Cuando R^{3} es un
grupo heteroarilo en los compuestos de las fórmulas (I) y (II),
generalmente es preferible utilizar grupos heteroarilo distintos a
furano. Es sobre todo preferible que R^{3} sea un grupo
metoxiarilo sustituido en su anillo arilo por al menos un átomo de
halógeno, por ejemplo, una sustitución con 1 ó 2 átomos de
halógeno, como cloro o bromo. Por ejemplo, R^{3} puede ser
4-hidroxifenilo,
3-cloro-4-hidroxifenilo,
3-bromo-4-hidroxifenilo,
4-metoxifenilo,
3-cloro-4-metoxifenilo,
3-bromo-4-metoxifenilo,
un grupo 4-aminosulfonilfenilo, un grupo
3-cloro-4-aminosulfonilfenilo
o un grupo
3-bromo-4-aminosulfonil-fenilo.
R^{4}, en el compuesto de fórmula (l), es
preferiblemente, un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, en
particular, un grupo cicloalquilo, sustituido con un grupo hidroxi.
Más preferiblemente, R^{4} es un grupo ciclohexilo,
hidroxiciclopentilo o tetrahidropiranilo. Es sobre todo preferible
que R^{4} sea un grupo hidroxiciclopentilo. Por ejemplo, R^{4}
puede ser un grupo
2(R)-hidroxi-1(R)-ciclopentilo.
Todos los modos de realización preferibles pueden estar sustituidos
o sin sustituir.
Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) son
útiles para el tratamiento de enfermedades urogenitales, como por
ejemplo una disfunción sexual masculina (v.g., impotencia,
disfunción eréctil) o femenina. Los compuestos que se indican a
continuación en las tablas I y II sirven para ilustrar la
invención:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención son útiles para
inhibir las enzimas PDE V. Sus actividades de enzima y
selectividades de enzima se pueden evaluar de varias formas. En
particular, se puede medir la actividad de enzima según el valor
IC_{50} de PDE V, que es la concentración (en nM) del compuesto
que se requiera para proporcionar un 50% de inhibición de PDE V.
Cuanto más bajo sea el valor IC_{50}, más activo será el
compuesto. Las medidas de los compuestos de las tablas I y II dieron
los siguientes datos (todos los números están modificados por la
palabra "aproximada- mente"):
A. Todos los compuestos tenían una IC_{50} de
PDE V dentro del intervalo de < 1 nM a < 100 nM;
B. Los compuestos Nº 13-18, 25,
30-32, 38, 41-43,
55-58, 69-71, 77, 85, 92, 96, 98,
101, 113, 120, 121, 126, 128, 131, 137, 138, 141,
146-48, 165, 166, 173, 176, 181, 182, 184, 185, 193
y 194 tenían una IC_{50} de PDE V dentro del intervalo
comprendido entre > 15 y 100 nM;
C. Los compuestos Nº 23, 24, 29, 33, 34, 39, 40,
93, 94, 108, 111, 112, 125, 136, 144 160 y 161 tenían una IC_{50}
de PDE V dentro del intervalo comprendido entre > 10 y 15
nM.
D. Los compuestos Nº 21, 22, 28, 36, 37, 59, 66,
68, 78, 79, 89, 95, 99, 110, 115, 132, 159, 171, 172, 175, 180,
183, 190 y 199 tenían una IC_{50} de PDE V dentro del intervalo
comprendido entre > 5 y 10 nM; y
E. los compuestos Nº 60-65, 67,
103-07, 114, 116-19,
122-24, 142, 168-70, 177, 178, 179,
186-88, 191, 197 y 198 tenían una IC_{50} de PDE
V dentro del intervalo de más de 5 nM.
Por otra parte, otro tipo de medida que se puede
realizar consiste en la relación IC_{50} de PDE VI/IC_{50} de
PDE V (identificado como "PDE VI/PDE V") que es un indicador de
la selectividad de enzima: cuanto más alta es la proporción, más
selectivo es el compuesto para inhibir la encima PDE V en relación
con la enzima PDE VI. Las medidas de los compuestos (excepto para
los compuestos Nº 189, 192, 195 y 196) en la tabla II dieron los
siguientes datos (todos los números están modificados por la palabra
aproximadamente):
F. Los compuestos Nº: 1-188,
190, 191, 193, 194, y 197-99 tuvieron una relación
PDE VI/PDE V de > 0;
G. Los compuestos Nº 165 y 193 tuvieron una
relación PDE VI/PDE V dentro del intervalo de > 0 a 10;
H. Los compuestos Nº 101, 108, 136, 141, 146,
148, 168, 173 y 194 tuvieron una relación PDE VI/PDE V dentro del
intervalo comprendido entre > 10 y 25;
I. Los compuestos Nº 104, 125,
131-132, 137-38, 142, 144, 170, 175,
177, 185 y 199 tuvieron una relación PDE VI/PDE V dentro del
intervalo comprendido entre > 25 y 50;
J. Los compuestos Nº 103, 110, 111, 117, 159,
166, 182 y 187 tuvieron una relación PDE VI/PDE V dentro del
intervalo comprendido entre > 50 y 75;
K. Los compuestos Nº 105, 106, 147 y 171
tuvieron una relación PDE VI/PDE V dentro del intervalo comprendido
entre > 75 y 100;
L. Los compuestos Nº 112, 113, 123, 124, 126,
169, 172 y 184 tuvieron una relación dentro del intervalo
comprendido entre >100 y 140; y
M. Los compuestos Nº 107,
114-116, 118-22, 128,
160-61, 176, 178-81, 183, 186, 188,
190, 191, 197 y 198 tuvieron una relación PDE VI/PDE V dentro del
intervalo comprendido en > 140.
Los compuestos preferibles de la invención
incluyen los que se encuentran en las clases E y/o M; los
compuestos Nº 60-65, 67, 103-07,
114-24, 128, 142, 160-161,
168-70, 176-178, 179, 186, 188, 191,
197 y 198. Los compuestos más preferibles de la invención son los
compuestos Nº 107, 114, 116, 118, 119, 122, 160, 178 y 186 de la
tabla
II.
II.
Otro compuesto preferible de la invención
estaría representado por la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, se exponen los procedimientos
específicos y generales para producir tres de los compuestos
preferibles (compuestos Nº 107, 114 y 160). Las personas
especializadas en este campo podrán realizar modificaciones
evidentes de estos procedimientos. Siguiendo las mismas líneas se
pueden producir otros compuestos de la
invención.
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\global\parskip0.920000\baselineskip
Se disolvió 1 (20,0 g, 74,0 mmoles) en
dimetilformamida (370 mL) bajo nitrógeno y se añadió gota a gota
(2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano
(31,8 mL, 148 mmoles). Se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante 115 horas, a continuación se diluyó con acetato de etilo y
se lavó con agua varias veces. Se secó la mezcla orgánica sobre
carbonato potásico, se filtró y se concentró al vacío. La
purificación por cromatografía instantánea (30/70 acetato de
etilo/hexanos) produjo 2 (28,1 g, 88%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,52
(s, 1H), 7,29-7,39 (m, 5H), 5,49 (s, 2H), 4,25 (t,
2H, J = 6,0 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0
Hz), 1,24 (t, (3H, J = 7,2 Hz), 0,75 (s, 9H), 0,08 (s, 6H), HRMS:
Calculado para C_{22}H_{32}N_{4}O_{3}Si (M+H): 429,2322.
Encontrado 429.2329.
Se añadió a una solución de 2 (2,10 g, 4,89
mmoles) en metanol (375 mL) formiato de amonio (4,64 g, 73,6
mmoles) e hidróxido de paladio sobre carbono al 20% (980 mg). Se
calentó la reacción a reflujo durante 1,5 horas, después se enfrió
a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. La
purificación por cromatografía instantánea (50/50 acetato de
etilo/hexanos) produjo 3 (1,26 g, 94%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,82
(s, 1H), 4,33 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,16 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,99
(t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,78 (s, 9H), 0,06
(s, 6H). HRMS: Calculado para C_{15}H_{26}N_{4}O_{3}Si
(M+H): 339.1853. Encontrado 339.1864.
Se añadió a 3 (970 mg, 2,86 mmoles)
dimetilformamida (14 mL), bromuro de
3-cloro-4-metoxibencilo
9 (1,72 g, 5,70 mmoles), y carbonato potásico (785 mg, 5,70 mmoles)
bajo nitrógeno. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante
24 horas, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua
varias veces. Se secó la mezcla orgánica sobre carbonato potásico,
se filtró y se concentró al vació. La purificación por cromatografía
instantánea (30/70 acetato de etilo/hexanos) produjo 4 (1,14 g,
81%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,52
(s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J =
8,4 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,40 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J =
6,0 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,89
(s, 3H), 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,75 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). HRMS:
Calculado para C_{23}H_{33}ClN_{4}O_{4}Si (M+H): 493.2038.
Encontrado: 493.2032.
Se añadió a una solución de 4 (1,14 g, 2,32
mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) bajo nitrógeno a -78ºC (hielo
seco/baño de acetona)de diisopropilamida de litio (2M en
THF/heptano, 1,7 mL, 3,48 mmoles). Después de agitar durante
treinta minutos, se añadió
1,2-dibromotetrafluoroetano (0,55 mL, 4,63 mmoles)
gota a gota durante cinco minutos. Se agitó la reacción durante 1,5
horas a -78ºC, después se apagó con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y se templó a la temperatura ambiente. Se extrajo
la mezcla con diclorometano, se secó sobre carbonato potásico, se
filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía
instantánea (30/70 acetato de etilo/hexanos) produjo 5 (640 mg,
48%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,42
(d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 8,4 Hz), 6,88
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,45 (s, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,07
(q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,88 (s, 3H), 1,25
(t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,74 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). HRMS. Calculado
para C_{23}H_{32}BrClN_{4}O_{4}Si (M+H): 571.1143.
Encontrado: 571.1149.
Se añadió a 5 (320 mg, 0,56 mmoles)
ciclohexilamina (0,25 mL, 2,24 mmoles), diisopropiletilamina (2,8
mL), y
1-metil-2-pirrolidinona
(2,8 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 160ºC en un tubo
sellado durante 18 horas, a continuación se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió agua, después se extrajo la mezcla con acetato
de etilo y se lavó con agua varias veces. Se secó la mezcla orgánica
sobre carbonato potásico, se filtró y se concentró al vacío. La
purificación por cromatografía instantánea (30/70 acetato de
etilo/hexanos) produjo 6 (210 mg, 64%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,27
(d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 8,4 Hz), 6,89
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,23 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,05
(q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,86
-3,91 (m, 1H), 3,69-3,80 (m, 1H), 1,88 -1,96 (m,
2H), 1,52 -1,64 (m, 3H), 1,28 -1,42 (m, 2H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2
Hz), 1,04 -1,22 (m, 3H), 0,81 (s, 9H), 0,01 (s, 6H). HRMS: Calculado
para C_{29}H_{44}ClN_{5}O_{4}Si (M+H): 590.2937. Encontrado
590.2929.
Se disolvió 6 (191 mg, 0,324 mmoles) en
diclorometano (4,0 mL) bajo nitrógeno y se enfrió a 0ºC en un baño
de hielo. Se añadió tribromuro de boro (0,14 mL, 1,42 mmoles) a la
mezcla de reacción y se templó a temperatura ambiente. Al cabo de
1,25 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano y se
lavó con agua varias veces. Se secó la fase orgánica sobre
carbonato potásico, se filtró y se concentró al vacío. La
purificación por PTLC (70/30 acetato de etilo/hexanos) produjo 7
(compuesto Nº 107 de la tabla II (122 mg, 74%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,25-7,28 (m, 1H), 7,09 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 8,0
Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,69 (s, 1H), 5,23 (s, 2H),
4,32-4,36 (m, 2H), 4,16 (t, 1H; J = 6,0 Hz), 4,06
(q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,90 -3,98 (m, 3H), 3,62 -3,72 (m, 1H), 1,87
-1,96 (m, 2H), 1,54-1,66 (m, 3H),
1,31-1,43 (m, 2H), 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,06
-1,22 (m, 3H). HRMS: Calculado para C_{22}H_{28}ClN_{5}O_{4}
(M+H): 462.1908. Encontrado: 462.1901.
Se disolvió
3-cloro-4-metoxitolueno
8 (2,6 mL, 19,2 mmoles) en diclorometano (30 mL) y se añadió
N-bromosuccinimida (3,75 mL, 21,1 mmoles) seguido
de AIBN (36,0 mg). Se calentó la reacción a reflujo durante 19
horas, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente y se
eliminó por filtración el precipitado. Se diluyó el filtrado con
diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso 0,5 M,
seguido de agua. Se secó la mezcla orgánica sobre sulfato sódico,
se filtró y se concentró al vacío para producir 9 (4,73 g, 82%). Se
usó el bromuro de bencilo como material en bruto sin posterior
purificación.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,42
(d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz), 6,88
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
a) Reacción de 1 con un haluro de alquilo y base
para formar 2;
b) Desbencilación de 2 para formar 3;
\global\parskip1.000000\baselineskip
c) Alquilación de 3 con un haluro de bencilo
para formar 4;
d) Desprotonación de 4 seguido de la adición de
un agente de bromación para formar 5;
e) Desplazamiento de bromo 5 con una amina para
formar 6; y
f) Tratamiento de 6 con tribromuro de boro para
formar el compuesto Nº 107 de la tabla II a través de la
segmentación de éteres de sililo y metilo.
Se disolvió 1 (20,0 g, 74, 0 mmoles) en
dimetilformamida (370 mL) bajo nitrógeno y se añadió gota a gota
(2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano
(31,8 mL, 148 mmoles). Se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante 115 horas, a continuación, se diluyó con acetato de etilo y
se lavó con agua varias veces. Se secó la mezcla orgánica sobre
carbonato potásico, se filtró y se concentró al vacío. La
purificación por cromatografía instantánea (30/70 acetato de
etilo/hexanos) produjo 2 (28,1 g, 88%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,52
(s, 1H), 7,29-7,39 (m, 5H), 5,49 (s, 2H), 4,25 (t,
2H, J = 6,0 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0
Hz), 1,24 (t, (3H, J = 7,2 Hz), 0,75 (s, 9H), 0,08 (s, 6H), HRMS:
Calculado para C_{22}H_{32}N_{4}O_{3}Si (M+H): 429,2322.
Encontrado 429.2329.
Se añadió a una solución de 2 (2,10 g, 4,89
mmoles) en metanol (375 mL) formiato de amonio (4,64 g, 73,6
mmoles) e hidróxido de paladio sobre carbono al 20% (980 mg). Se
calentó la reacción a reflujo durante 1,5 horas, después se enfrió
a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vació. La
purificación por cromatografía instantánea (50/50 acetato de
etilo/hexanos) produjo 3 (1,26 g, 94%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,82
(s, 1H), 4,33 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,16 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,99
(t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,78 (s, 9H), 0,06
(s, 6H). HRMN: Calculado para C_{15}H_{26}N_{4}O_{3}Si
(M+H): 339.1853. Encontrado 339.1864.
Se añadió a 3 (970 mg, 2,86 mmoles)
dimetilformamida (25 mL), bromuro de
3-bromo-4-metoxibencilo
15 (1,62 g, 5,79 mmoles) y carbonato potásico (800 mg, 5,79 mmoles)
bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 21 horas, a continuación, se diluyó con acetato de
etilo y se lavó con agua varias veces. Se secó la mezcla orgánica
sobre carbonato potásico, se filtró y se concentró al vacío. La
purificación por cromatografía instantánea (30/70 acetato de
etilo/hexanos) produjo 10 (1,55 g, 100%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,52
(s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,30 (dd 1H, J = 2,0 Hz, J = 8,4
Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,40 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 6,0
Hz), 4,07 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,88 (s,
3H), 1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 0,75 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). HRMS:
Calculado para C_{23}H_{33}BrN_{4}O_{4}Si (M+H): 537.1533.
Encontrado 537.1540.
Se añadió a una solución de 10 (1,50 g, 2,80
mmoles) en tetrahidrofurano (24 mL) bajo nitrógeno, a -78ºC (hielo
seco/baño de acetona) diidisopropilamida de litio (2 M en
THF/heptano, 2,2 mL, 4,33 mmoles). Después de agitar durante
treinta minutos, se añadió
1,2-dibromotetrafluoroetano (0,69 mL, 5,77 mmoles)
gota a gota durante cinco minutos. Se agitó la reacción durante
1,25 horas, a -78ºC, a continuación, se apagó con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y se templó a temperatura
ambiente. Se extrajo la mezcla con diclorometano, se secó sobre
carbonato potásico, se filtró y se concentró al vacío. La
purificación por cromatografía instantánea (30/70 acetato de
etilo/hexanos) produjo 11 (600 mg, 34%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,60
(d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 8,4 Hz), 6,84
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,45 (s, 2H), 4,21 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,07
(q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,90 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,87 (s, 3H), 1,24
(t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,73 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). HRMS: Calculado
para C_{23}H_{32}BrN_{4}O_{4}Si (M+H): 615.0638.
Encontrado: 615.0633.
Se añadió a 11 (1,89 g, 3,07 mmoles) la sal
hidrocloruro de alcohol amino (1,31 g, 12,27 mmoles),
diisopropiletilamina (15,4 mL) y
1-metil-2-pirrolidinona
(15,4 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 160ºC en un tubo
sellado durante 13 horas, después se enfrió a temperatura ambiente.
Se añadió agua, a continuación, se extrajo la mezcla con acetato de
etilo y se lavó con agua varias veces. Se secó la mezcla orgánica
sobre carbonato potásico, se filtró y se concentró al vacío. La
purificación por cromatografía instantánea (3/97
metanol/diclormetano) produjo 12 (1,77 g, 90%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,45
(d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 8,6 Hz), 6,86
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,18 -4,34 (m, 3H), 4,00-4,23
(m, 5H), 3,86-3,98 (m, 6H), 3,69 -3,79 (m, 1H),
2,10-2,21 (m, 1H), 1,99-2,10 (m,
1H), 1,60-1,84 (m, 3H), 1,32-1,43
(m, 1H), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,75 (s, 9H), 0,07 (d, 6H, J =
4,0 Hz). HRMS: Calculado para C_{28}H_{43}BrN_{5}S_{5}Si
(M+H): 636.2217. Encontrado: 636.2207.
Se disolvió 12 (1,77 g, 2,78 mmoles) en
tetrahidrofurano (28 mL) bajo nitrógeno y se añadió gota a gota
fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 28 mL). Se agitó la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas, después se
diluyó con diclorometano y se lavó con agua varias veces. Se secó la
mezcla orgánica sobre carbonato potásico, se filtró y se concentró
al vacío. La purificación por cromatografía instantánea (3/97
metanol/diclorometano) produjo 13 (compuesto Nº 114 de la tabla II)
(760 mg, 52%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,47
(d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 8,4 Hz), 6,88
(d, 1H, J = 8,4 Hz); 5,25 (s, 2H), 5,09 (s, 1H), 4,21 -4,27 (m, 3H),
4,06 ( q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,90 -3,97 (m, 3H), 3,89 (s, 1H), 3,74
-3,84 (m, 1H,), 3,08 (s, 1H), 2,12-2,22 (m, 1H),
1,98 -2,08 (m, 1H), 1,60-1,86 (m, 3H),
1,33-1,43 (m, 1H), 1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,06
-1,22 (m, 3H). Calculado para C_{22}H_{28}BrN_{5}O_{5}
(M+H): 522.1352. Encontrado: 522.1346.
Se disolvió
2-bromo-4-metil
anisol 14 (2,2 mL, 14,9 mmoles) en diclorometano (30 mL) y se añadió
N-bromosuccinimida (3,75 g, 16,4 mmoles) seguido de
AIBN (26,0 mg). Se calentó la reacción a reflujo durante 19 horas, a
continuación se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó por
filtración el precipitado. Se diluyó el filtrado con diclorometano
y se lavó con bicarbonato sódico acuoso 0,5 M, seguido de agua. Se
secó la mezcla orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró al vacío para producir 15 (4,16 g, 100%). Se utilizó el
bromuro de bencilo como material en bruto sin posterior
purificación.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,59
(d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz), 6,85
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,37 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
a) Reacción de 1 con un haluro de alquilo y una
base para formar 2;
b) Desbencilación de 2 para formar 3;
c) Alquilación de 3 con un haluro de bencilo
para formar 10;
d) Desprotonación de 10 seguido de la adición de
un agente de bromación para formar 11;
e) Desplazamiento de bromo 11 con una amina para
formar 12; y
f) Segmentación de éter de sililo de 12 para
formar el compuesto 114 de la tabla II (13):
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a 16 (150 mg, 0,579 mmoles)
dimetilformamida (3 mL), cloruro de
6-cloropiperonilo (142 mg, 0,694 mmoles) y
carbonato potásico (120 mg, 0,868 mmoles) bajo nitrógeno. Se agitó
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 137 horas, a
continuación, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua
varias veces. Se secó la mezcla orgánica sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se concentró al vacío. La purificación por PTLC (1/1
acetato de etilo/hexanos) produjo 17 (84,1 mg, 34%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,89
(s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,60 (s, 3H),
3,38 (s, 3H). HRMS: Calculado para
C_{15}H_{12}BrClN_{4}O_{4} (M+H): 426.9809. Encontrado
426.9802.
Se añadió a 17 (72,0 mg, 0,169 mmoles)
ciclohexilamina (86,7 mg, 0,883 mmoles), diisopropiletilamina (0,8
mL) y
1-metil-2-pirrolidinona
(0,8 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 160ºC en un tubo
sellado durante 17 horas, a continuación, se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió agua, después se extrajo la mezcla con acetato
de etilo y se lavó con agua varias veces. Se secó la mezcla orgánica
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La
purificación por PTLC (1/1 acetato de etilo/hexanos) produjo el
compuesto Nº 160 de la tabla II (18) (50,9 mg,
68%).
68%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,84
(s, 1H), 6,815 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,42 (d, 1H, J
= 7,2 Hz), 3,68-3,79 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,40 (s,
3H), 1,94-2,05 (m, 2H), 1,55-1,74
(m, 3H), 1,25 - 1,42 (m, 2H), 1,10 -1,22 (m, 3H). HRMS: Calculado
para C_{21}H_{24}ClN_{5}O_{4} (M+H): 444.2400. Encontrado
44.2394.
\vskip1.000000\baselineskip
a) Alquilación de 16 con un haluro de bencilo
para formar 17; y
b) Desplazamiento de bromo 17 con una amina para
formar el compuesto Nº 160 de la tabla II (18)
Por consiguiente, la invención incluye un método
para producir un compuesto representado por la fórmula (I), que
comprende:
(i) La reacción de un compuesto representado por
la fórmula (III) con un haluro de alquilo en presencia de una base
para formar un compuesto representado por la fórmula (IV):
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\vskip1.000000\baselineskip
donde:
(a) R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de C_{1}-C_{15}, de cadena lineal o
ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo
de C_{2}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada,
con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquinilo de
C_{2}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada,
con o sin uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{15}, con o sin uno o más sustituyentes,
un grupo arilalquilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo
arilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo, con
o sin uno o más sustituyentes, -OR^{5}, -COOR^{5},
-C(O)R^{5} o
-C(O)N(R^{5})_{2}, donde R^{5} es
un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarburo, de cadena lineal o
ramificada con o sin uno o más sustituyentes
(b) L es R^{2} o una forma protegida de
R^{2}, y
(c) Ph es un grupo fenilo.
(ii) desbencilación y a continuación alquilación
del compuesto representado por la fórmula (IV) con un haluro de
alquilo, XCH_{2}R^{3}, para formar un compuesto representado por
la fórmula (V):
donde:
X es un átomo de halógeno (v.g., un átomo de
cloro o bromo) y
R^{3} es un grupo arilo, con uno o más
sustituyentes, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más
sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene de 1 a 3
heteroátomos condensados con un anillo de arilo de 5 ó 6 eslabones,
con o sin uno o más sustituyentes, siempre y cuando R^{3} no sea
un grupo arilo sustituido en su posición -para con un grupo
-Y-arilo, siendo Y un enlace simple
carbono-carbono -CO-, -O-, -S-,
-N(R^{21})-, CON(R^{22})-,
-N(R^{22})CO-, -OCH_{2}-,
-CH_{2}O, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -NHC(R^{23})(R^{24})-, -NR^{23}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{23}, -C(R^{23})(R^{24})NH-, -CH=CH-, CF=CF-, -CH=CF-, -CF=CH-, CH_{2}CH_{2}-, -CF_{2}CF_{2},
-CH_{2}O, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -NHC(R^{23})(R^{24})-, -NR^{23}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{23}, -C(R^{23})(R^{24})NH-, -CH=CH-, CF=CF-, -CH=CF-, -CF=CH-, CH_{2}CH_{2}-, -CF_{2}CF_{2},
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\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
R^{21} es un átomo de hidrógeno o un grupo
-CO(alquilo C_{1}-C_{4})), alquilo de
C_{1}-C_{6}, alilo, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, fenilo o bencilo;
R^{22} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{23} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de C_{1}-C_{5}, arilo o un grupo
-CH_{2}-arilo;
R^{24} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de C_{1}-C_{4};
R^{25} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de C_{1}-C_{8}, perfluoroalquilo de
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, fenilo, o bencilo;
R^{26} es un átomo de hidrógeno o un alquilo
de C_{1}- C_{6}, cicloalquilo de C_{3}- C_{6} o un grupo
bencilo;
R^{27} es -NR^{23}R^{24}, -OR^{24},
-NHCONH_{2}, -NHCSNH_{2},
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y
R^{28} y R^{29} son independientemente uno
de otro, cada uno de ellos un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, o R^{28} y R^{29} tomados
juntos son un grupo -(CH_{2})_{q}, siendo q 2 ó 3.
estando R^{21} a R^{29}
sustituidos opcionalmente con uno o más de los grupos antes
definidos para el uno o más sustituyentes;
y
(iii) desprotonación y a continuación
halogenación del compuesto representado por la fórmula (V) para
formar un compuesto representado por la fórmula (VI):
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en la
que:
Hal es un átomo de halógeno;
(iv) reacción del compuesto que presenta la
fórmula (VI) con una amina representada por la fórmula
R^{4}NH_{2} para formar un compuesto representado por la
fórmula (VII):
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en la
que:
R^{4} es un grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{15}, con o sin uno o más sustituyentes,
un grupo cicloalquenilo de C_{3}-C_{15}, con o
sin uno o más sustituyentes, o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 15
eslabones, con o sin uno o más sustituyentes;
y
y
\newpage
(v) eliminación de la porción de L, cuando L es
la forma protegida de R^{2}, en el compuesto representado por la
fórmula (VII) para formar el compuesto representado por la fórmula
(I):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{2} es como se ha definido para R^{1}
anterior, siempre y cuando al menos uno entre R^{1} y R^{2} no
sea un átomo de hidrógeno; definiéndose el sustituyente o
sustituyentes como se han definido el sustituyente o más
sustituyentes de la fórmula (I) anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar a seres humanos y otros mamíferos a través de
una serie de rutas, incluyendo las formas de dosis orales e
inyecciones (intravenosa, intramuscular, intraperitoneal,
subcutánea, y similares). Las personas especializadas en este campo
podrán formular fácilmente otras diversas formas de dosis que
contienen los compuestos de la presente invención,. utilizando los
excipientes farmacéuticos adecuados que se definen a continuación.
Teniendo en consideración la tolerancia por parte del paciente, las
formas de dosis orales son por lo general las más preferibles.
La velocidad de suministro sistémico puede ser
controlada satisfactoriamente por las personas especializadas en
este campo jugando con cualquiera de los siguientes factores:
(a) el ingrediente activo apropiado;
(b) el (los) excipiente(s)
farmacéuticamente aceptables, siempre y cuando las variantes no
interfieran en la actividad del ingrediente activo en particular
seleccionado;
(c) el tipo de excipiente(s), y el grosor
y permeabilidad deseables concomitantes (propiedades de
hinchado)
del (los) excipiente(s);
del (los) excipiente(s);
(d) las condiciones de (los) excipientes que
dependen del tiempo;
(e) el tamaño de partícula del ingrediente
activo granulado; y
(f) las condiciones dependientes de pH del
excipiente(s).
Entre los excipientes farmacéuticamente
aceptables se incluyen agentes aromatizantes, tintes o pigmentos de
tipo farmacéutico, disolventes, co-disolventes,
sistemas de tamponado, agentes tensioactivos, conservantes, agentes
edulcorantes, agentes de la viscosidad, cargas, lubricantes,
deslizantes, disgregantes, aglutinantes y resinas.
Se pueden utilizar agentes aromatizantes
convencionales como los descritos en Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18ª ed. Mack Publishing Co. Pp. 1288-1300
(1990), que se incorpora en su totalidad en el presente documento
como referencia. Las composiciones farmacéuticas de la invención
contienen generalmente de aproximadamente 0 a 2% de agentes
aromatizantes.
Se pueden usar también colorantes y/o pigmentos
convencionales, como los descritos en el manual Handbook of
Pharmaceutical Excipients, de la American Pharmaceutical Association
y la Pharmaceutical Society of Great Britain, pp.
81-90 (1986), que se incorpora en el presente
documento como referencia en su totalidad. Las composiciones
farmacéuticas de la invención contienen generalmente de
aproximadamente 0 a 2% de colorantes y/o pigmen-
tos.
tos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
contienen generalmente de aproximadamente 0,1 a 99,9% de
disolvente(s). Un disolvente preferible es agua.
Entre los co-disolventes
preferibles se incluyen etanol, glicerina, propilen glicol,
polietilen glicol y similares. Las composiciones farmacéuticas de
la invención pueden incluir de aproximadamente 0 a 50% de
co-disolventes.
Los sistemas de tampón preferibles incluyen
ácido acético, bórico, carbónico, fosfórico, succínico, maláico,
tartárico, cítrico, acético, benzoico, láctico, glicérico,
glucónico, glutárico y glutámico, y sus sales de sodio, potasio y
amonio. Entre los tampones particularmente preferibles se incluyen
ácidos fosfórico, tartárico, cítrico y acético y las sales de los
mismos. Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen
generalmente de aproximadamente 0 a 5% de tampón.
Entre los agentes tensioactivos preferibles se
incluyen ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano, éteres
de polioxietilen monoalquilo, monoésteres de sacarosa y ésteres y
éteres de lanolina, sales de sulfato de alquilo, y sales de sodio,
potasio y amonio de ácidos grasos. Las composiciones farmacéuticas
de la invención contienen generalmente de aproximadamente de 0 a 2%
de agentes tensioactivos.
Entre los conservantes preferibles se incluyen
fenol, ésteres de alquilo de ácido parahidroxibenzoico, ácido
o-fenilfenol benzoico y sales de ellos, ácido bórico
y sales del mismo, ácido sórbico y sales del mismo, clorobutanol,
alcohol bencílico, trimerosal, acetato y nitrato de fenilmercúrico,
nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio,
metil parabeno y propil parabeno. Los conservantes particularmente
preferibles son sales de ácido benzoico, cloruro de cetilpiridinio,
metil parabeno y propil parabeno. Las composiciones farmacéuticas
de la invención incluyen generalmente de aproximadamente 0 a 2% de
conservantes.
Entre los edulcorantes preferibles se incluyen
sacarosa, glucosa, sacarina, sorbitol, manitol y aspartamo. Se
prefieren en particular como edulcorantes sacarosa y sacarina. Las
composiciones farmacéuticas de la invención incluyen generalmente
de aproximadamente 0 a 5% de educorantes.
Entre los agentes de viscosidad preferibles se
incluyen metil celulosa, carboxi metil celulosa sódica,
hidroxipropil-metil celulosa, hidroxipropil
celulosa, alginato sódico, carbómero, povidona, acacia, goma guar,
goma de xantana y tragacanto. Entre los agentes de viscosidad
particularmente preferibles se incluyen metil celulosa, carbómero,
goma de xantana, como da guar, povidona, carboxi metil celulosa
sódica y silicato de magnesio y aluminio. Las composiciones
farmacéuticas de la invención incluyen generalmente de
aproximadamente 0 a 5% de agentes de viscosidad.
Entre las cargas preferibles se incluyen
lactosa, manitol, sorbitol, fosfato cálcico tribásico, fosfato
cálcico dibásico, azúcar compresible, almidón, sulfato de calcio,
celulosa dextro y microcristalina. Las composiciones farmacéuticas
de la invención contienen generalmente entre aproximadamente 0 y 75%
de cargas.
Entre los lubricantes/deslizantes preferibles se
incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Las
composiciones farmacéuticas de la invención incluyen generalmente de
aproximadamente 0 a 7%, preferiblemente de aproximadamente 1 a 5%
de lubricantes/deslizantes.
Entre los disgregantes preferibles se incluyen
almidón, glicolato de almidón sódico, crospovidona y croscarmelosa
sódica y celulosa microcristalina. Las composiciones farmacéuticas
de la invención incluyen generalmente de aproximadamente 0 a 20%,
preferiblemente de aproximadamente 4 a 15% de disgregantes.
Los aglutinantes preferibles incluyen acacia,
tragacanto, hidroxipropil celulosa, almidón pregelatinizado,
gelatina, povidona, hidroxi propil celulosa, hidroxi propil metil
celulosa, metil celulosa, soluciones de azúcar, como sacarosa y
sorbitol y etil celulosa. Las composiciones farmacéuticas de la
invención incluyen generalmente de aproximadamente 0 a 12%,
preferiblemente, de aproximadamente 1 a 10% de aglutinantes.
Se pueden combinar agentes adicionales conocidos
por la persona especializada que realice la formulación con los
compuestos de la invención para crear una forma de dosis simple.
Alternativamente, se pueden administrar por separado agentes
adicionales a un mamífero como parte de una forma de dosis
múltiple.
Para preparar las composiciones farmacéuticas
que contienen los compuestos de la invención, los vehículos
farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o líquidos.
Entre las preparaciones en forma sólida se incluyen polvos,
comprimidos, granulados dispersables, cápsulas, sellos y
supositorios. Los polvos y los comprimidos pueden comprender de
aproximadamente 5 a 95% en peso de ingrediente activo. Los vehículos
sólidos adecuados son conocidos dentro de la especialidad, por
ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco,
azúcar y lactosa. Las tabletas, polvos, sellos y cápsulas pueden
utilizarse como formas de dosis sólidas adecuadas para
administración oral. En Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª
edición, Mack Publishing Co. (1990), que se incorpora en el
presente documento en su totalidad como referencia, se pueden
encontrar ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y los
métodos de fabricación de las distintas composiciones
Entre las preparaciones de forma liquida se
incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones
en forma líquida comunes incluyen agua y soluciones de
agua-propilen glicol para inyección parenteral o la
adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones,
suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma
líquida pueden incluir también soluciones para administración
intranasal.
Las preparaciones de aerosol adecuadas para
inhalación incluyen soluciones y sólidos en forma de polvo, que se
pueden combinar con un vehículo farmacéuticamente aceptable, como
por ejemplo un gas comprimido inerte (v.g., nitrógeno).
Se incluyen asimismo preparaciones en forma
sólida que pueden convertirse poco antes de su uso en preparaciones
de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas
formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención se pueden
suministrar también transdérmicamente. Las composiciones
transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones,
aerosoles y emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico
de tipo matriz o reservorio tal como es lo convencional en la
especialidad para este propósito.
El modo de administración preferible de los
compuestos de la invención es el oral. Preferiblemente, la
preparación farmacéutica consiste en una forma de dosis unitaria. En
dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de
tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente
activo, como por ejemplo, una cantidad efectiva para conseguir el
propósito deseado.
La cantidad de ingrediente activo (compuesto) en
la dosis unitaria de la preparación puede variar o se puede ajustar
entre aproximadamente 0,01 y 4.000 mg, preferiblemente entre
aproximadamente 0,02 y 1.000 mg, más preferiblemente entre
aproximadamente 0,3 y 500 mg, siendo sobre todo preferible entre
aproximadamente 0,04 y 250 mg, de acuerdo con la aplicación en
particular. Un régimen de dosis diaria recomendado típico para
administración oral puede oscilar entre aproximadamente 0,02 y 2.000
mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Para mayor comodidad, la
dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones
durante el día, según se requiera. Típicamente, las composiciones
farmacéuticas de la invención se pueden administrar entre
aproximadamente 1 y 5 veces al día, o alternativamente, como una
infusión continua. Dicha administración se puede aplicar como
terapia para una patología crónica o aguda. La cantidad de
ingrediente activo que se puede combinar con los materiales
vehículo para producir una forma de dosis simple variará dependiendo
del huésped tratado y del modo de administración en particular. Una
preparación típica contendrá entre aproximadamente 5 y 95% de
compuesto activo (p/p). Preferiblemente, dichas preparaciones
contendrán de aproximadamente 20 a 80% en peso del compuesto
activo.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables
empleados en conjunción con los compuestos de la presente invención
se utilizan en una concentración suficiente para proporcionar una
relación tamaño/dosis práctica. Los vehículos farmacéuticamente
aceptables, en total, pueden comprender entre aproximadamente 0,1 y
99,9% en peso de las composiciones farmacéuticas de la invención,
preferiblemente, entre aproximadamente 20 y 80% en peso.
Una vez mejorado el estado del paciente, se
puede administrar una dosis de mantenimiento del compuesto,
composición o combinación de la invención, si es necesario.
Posteriormente, la dosis o frecuencia de administración, o ambas,
pueden reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel en el
que se retenga el estado mejorado. Cuando los síntomas se han
aliviado hasta un nivel deseado, se deberá cesar el tratamiento. Es
posible, sin embargo que los pacientes requieran un tratamiento
intermitente a largo plazo si se produce una recurrencia de los
síntomas de la enfermedad.
Los regímenes de dosis y tratamiento específicos
para un paciente en particular pueden variar y dependerán de una
serie de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico
empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el
sexo y la dieta del paciente, el momento de administración, la
velocidad de excreción, la combinación de fármacos específica, la
severidad y el curso de los síntomas que se están tratando, la
disposición del paciente según el estado patológico que se esté
tratando y el criterio del médico encargado. La determinación del
régimen de dosis apropiado para una situación en particular entrará
dentro del criterio del especialista. La cantidad y frecuencia de
administración de los compuestos de la invención o sus sales
farmacéuticamente aceptables puede regularse con arreglo al criterio
del clínico encargado, en función de los factores que se han
citado. Tal como podrán apreciar las personas especializadas en este
campo, pueden ser necesarias dosis más altas o más bajas de las
citadas.
Por ejemplo, generalmente es el caso que el
nivel de dosis apropiado se basa en el peso del paciente. Por
ejemplo, son terapéuticamente útiles niveles de dosis comprendidos
entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal al día,
preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y 75 mg/kg de peso
corporal al día, más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 50
mg/kg de peso corporal al día de los compuestos, composiciones de
la invención y sales de los mismos que se han descrito, para el
tratamiento de una serie de trastornos biológicos, en particular,
disfunción sexual masculina y femenina. Entre dos pacientes con
pesos diferentes, se utilizará una dosis más alta para el paciente
de más peso, siendo todo lo demás igual.
Se entiende que los compuestos de la invención
proporcionan un tratamiento eficaz de la disfunción eréctil
(masculina), incluyendo un tiempo razonable de inicio tras la
administración y una duración razonable tras la administración. Por
ejemplo, en el tratamiento de disfunción eréctil, una dosis del
compuesto de la invención puede consumirse una hora antes de
realizar el acto sexual.
Las dosis en particular funcionarán al cabo de
treinta minutos tras su administración. Las dosis ideales afectarán
a un paciente al cabo de aproximadamente quince minutos tras la
administración. Si bien la comida, estados patológicos existentes
previamente, alcohol y otros estados patológicos sistémicos podrían
alargar el tiempo de retraso para que comience a actuar el fármaco
de la invención tras su administración, debe entenderse que las
dosis óptimas en combinación con una estimulación sexual tendrán
como resultado un tratamiento de fármaco eficaz dentro de un plazo
y durante un tiempo razonables.
Los compuestos de la invención pueden existir en
formas solvatadas y no solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En
general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente
aceptables, como agua, etanol y similares, son equivalentes a las
formas no solvatadas para los fines de la invención.
Los compuestos de la invención pueden formar
sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e
inorgánicos. Entre los ejemplos de ácidos adecuados para la
formación de sal se incluyen ácido clorhídrico, sulfúrico,
fosfórico, acético, cítrico, malónico, salicílico, málico, fumárico,
succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos
minerales y carboxílicos conocidos entre las personas especializadas
en este campo. Las sales se preparan poniendo en contacto las
formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado
para producir una sal según el modo convencional. Las formas de base
libres se pueden regenerar por tratamiento de la sal con una
solución de base acuosa diluida adecuada, como por ejemplo hidróxido
sódico acuoso diluido, carbonato potásico, amoníaco o bicarbonato
sódico. Estas formas de base libre pueden diferir en cierto modo de
las formas de sal correspondientes en determinadas propiedades
físicas, como la solubilidad en disolventes polares, pero las sales
son por lo demás equivalentes a sus formas de base libre
correspondientes para los fines de la invención.
La invención comprende un compuesto representado
por la fórmula (I) o (II), un método para la obtención del
compuesto de la invención, un método para la obtención de una
composición farmacéutica a partir de al menos un compuesto de la
invención y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un
método de uso de uno o más compuestos de la invención para tratar
una serie de trastornos, síntomas y enfermedades.
Los compuestos de la invención y su sal
farmacéuticamente aceptable y las composiciones neutras pueden
formularse junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La
composición resultante puede administrarse in vivo a
mamíferos, como por ejemplo un hombre o una mujer, para tratar una
serie de trastornos, síntomas y enfermedades. Por ejemplo, los
compuestos y composiciones de la invención se pueden utilizar para
tratar enfermedades del sistema urogenital, específicamente,
disfunción eréctil masculina (v.g., impotencia) y disfunción sexual
femenina. La disfunción eréctil masculina puede definirse como la
incapacidad del hombre para obtener suficientemente y/o sostener la
erección para tener una relación sexual con su compañera. En el
tratamiento de la disfunción eréctil, se cree que los inhibidores
de PDE V de la invención representados por las fórmulas (I) y (II)
son agentes terapéuticos beneficiosos ya que elevan los niveles de
cGMP en el cuerpo humano. Esta acción facilita la relajación del
músculo liso del corpus cavernosum lo que proporciona un
aumento del flujo de la sangre en él, con el resultado de una
erección. Esto hace que los compuestos de la invención sean
especialmente útiles para el tratamiento de impotencia y otros
tipos de enfermedades que están afectados por niveles de cGMP.
Por consiguiente, otro aspecto de la invención
es un método para el tratamiento de disfunción eréctil en un
mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende la
administración al mamífero de al menos un compuesto representado
por la fórmula (I) o (II) o una composición farmacéutica del mismo
en una cantidad efectiva para mejorar y/o reducir uno o más de los
síntomas asociados con disfunción eréctil de manera suficiente para
que el mamífero pueda completar la relación sexual con otro
mamífero.
Introducida en 1998 como la primera píldora para
tratar la impotencia, Viagra® hoy en día es la medicación más
comúnmente prescrita para tratar la disfunción eréctil
psicológicamente acusada ("ED"). Ciertos pacientes, sin
embargo, pueden experimentar efectos secundarios no deseables cuando
consumen Viagra®. Por ejemplo, el uso de Viagra® está
contraindicado para pacientes que utilizan nitratos orgánicos ya sea
de manera regular o intermitente. La Physician's Desk Reference®,
55ªed. pp. 2534-37 (2001). La combinación de Viagra®
con nitratos puede causar un episodio hipotensivo o una reducción
repentina de la tensión arterial hasta niveles peligrosos, lo que
puede provocar un ataque al corazón. Id. Por consiguiente, los
hombres que padecen alguna enfermedad cardíaca que requieran el uso
de fármacos de nitrato no deberán utilizar Viagra® Id. Se ha
descrito asimismo que Viagra® puede causar un efecto secundario en
la visión, deteriorando la discriminación de colores del paciente
(azul/verde), provocando una alteración visual "halo de luz
azul". Id. Este efecto secundario se debe presumiblemente a una
inhibición de la isoenzima PDE VI (que se encuentra en la retina).
Id.
Una ventaja de los compuestos de la invención es
que pueden ser particularmente selectivos para la isoenzima de PDE
V en comparación con otros tipos de isoenzimas PDE, como isoenzima
PDE VI. Se cree que esta mayor selectividad mejora los efectos
secundarios asociados con el uso de Viagra®. En particular, la alta
selectividad de los compuestos de la invención deberá reducir al
mínimo, e incluso prevenir, la aparición de la alteración visual
"halo de luz azul". Se cree que la mayor selectividad de
isoenzima para inhibir la isoenzima de PDE V (que se encuentra en
el pene) frente a la isoenzima PDE VI (que se encuentra en la
retina) es a lo que se debe la esquivación del efecto lateral
visual de "halo azul".
Por otra parte, un compuesto de la invención
representativo no reaccionó negativamente con la medicación de
nitrato en una rata. Se cree que la misma ausencia de interacción
negativa se aplicará a todos los compuestos de la invención en
todos los mamíferos, incluyendo seres humanos. La reacción adversa
con medicación de nitrato puede ser peligrosa y fatal. Entre las
reacciones negativas se incluyen cualquier reacción que pueda poner
el peligro o de otro modo disminuir las funciones fisiológicas del
organismo. Más específicamente, en el caso de una terapia de
combinación para un paciente, que comprenda la administración a
dicho paciente de un agente donador de nitrato combinado con un
agente inhibidor de PDE V, la reacción de nitrato negativa sería
aquella en la que la presión arterial del paciente descendiera
significativamente más que con la administración de cualquiera de
los agentes administrados en solitario.
Los compuestos de la presente invención pueden
emplearse en solitario o en combinación con otros agentes, en
particular, otros tipos de inhibidores de PDE (especialmente
inhibidores de PDE V de cGMP), prostanoides, antagonistas de
receptor \alpha-adrenérgico, agonistas de receptor
de dopamina, agonistas de receptor de melanocortina, antagonistas
de receptor de endotelina, inhibidores de enzima de conversión de
endotelina, antagonistas de receptor de angiotensina II,
inhibidores de enzima de conversión de angiotensina, inhibidores de
metaloendopeptidasa neutros, inhibidores de renina, agonistas de
receptor de serotonina 5-HT_{2c}, agonistas de
receptor nociceptivos, inhibidores de rho cinasa, moduladores de
canal de potasio e inhibidores de proteína 5 de resistencia a
multifármaco.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos que
se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la
invención se incluyen los siguientes: inhibidores de PDE V, como
citrato de sildenafil (Viagra®, Ptizer, Connecticut, Estados
Unidos), Vardenafil^{TM} (Bayer, Alemania) y
IC-351 (Cialis^{TM} Lilly-ICOS,
Washington e Indiana, Estados Unidos); prostanoides, como
prostaglandina E_{1}; agonistas
\alpha-adrenérgicos, como mesilato de
fenotolamina; agonistas de receptor de dopamina, como apomorfina;
antagonistas de antiogensina II, como losartan, irbesartan,
valsartan y candesartan; y antagonistas de ET_{A}, como bosentan y
ABT-627.
Debe entenderse que es posible adoptar otras
combinaciones siempre que se permanezca dentro del marco de la
invención. Si bien se pueden utilizar uno o más de los compuestos de
la invención en una aplicación de monoterapia para tratar
disfunción eréctil, también se pueden utilizar en terapia de
combinación, en la que se combinan los compuestos de la invención
con uno o más compuestos farmacéuticos que son útiles en el
tratamiento de disfunción eréctil y/o otros tipos de trastornos,
síntomas y enfermedades.
Tal como se ha explicado anteriormente, gracias
a la actividad de inhibidor de cGMP-PDE V, los
compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de
enfermedades urológicas, en particular, disfunciones sexuales
femeninas y masculinas. Otros trastornos fisiológicos, síntomas y
enfermedades se pueden beneficiar asimismo de la inhibición de
cGMP-PDE. Más específicamente, los compuestos de la
invención, sales y derivados de ellos pueden utilizarse para tratar
enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, angina de pecho,
hipertensión, restenosis post-angioplastia,
endarterectomía, introducción de stent, enfermedades vasculares
periféricas, accidente cerebro-vascular, trastornos
del tracto respiratorio, como obstrucción de las vías respiratorias
reversible, asma crónica y bronquitis, trastornos alérgicos
asociados con atopia, como urticaria, eczema, y rinitis,
hipertensión pulmonar, enfermedades cardíacas isquémicas, trastorno
de tolerancia a la glucosa, diabetes y complicaciones relacionadas,
síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, síndrome
ovárico poliquístico, enfermedades glomerulares, insuficiencia
renal, nefritis, enfermedad intersticial tubular, enfermedades
autoinmunes, glaucoma, trastornos de motilidad intestinal, caquexia
y cáncer.
Otro aspecto de la presente invención consiste
en proporcionar un estuche que comprende contenedores separados en
un solo envase, utilizándose los compuestos y composiciones
farmacéuticas de la invención y/o sales de los mismos, en
combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables para tratar
trastornos, síntomas y enfermedades en las que la inhibición de
cGMP-PDE V desempeña un papel.
Debe entenderse que es posible adoptar
combinaciones siempre y cuando se mantengan dentro del alcance de
la invención. Si bien se pueden utilizar uno o más compuestos de la
invención en una aplicación de monoterapia para tratar una
disfunción eréctil también se pueden utilizar en terapia de
combinación, en la que se combinan los compuestos e la invención
con uno o más compuestos farmacéuticos que son útiles para el
tratamiento de disfunción eréctil y/o otros tipos de trastornos,
síntomas y enfermedades.
Tal como se ha explicado ya, dada su actividad
inhibidora de cGMP-PDE V, los compuestos de la
invención son útiles para el tratamiento de trastornos urológicos,
en particular, disfunciones sexuales femeninas y masculinas. Otros
trastornos fisiológicos, síntomas y enfermedades pueden beneficiarse
de la inhibición de cGMP-PDE V. Más
específicamente, los compuestos de la invención, sales y derivados
de los mismos se pueden utilizar para tratar enfermedades
cardiovasculares y cerebrovasculares, angina de pecho, hipertensión,
restenosis post-angioplastia, endarterectomía,
introducción de stent, enfermedades vasculares periféricas,
accidente cerebro-vascular, trastornos del tracto
respiratorio, como obstrucción de las vías respiratorias reversible,
asma crónica y bronquitis, trastornos alérgicos asociados con
atopia, como urticaria, eczema, y rinitis, hipertensión pulmonar,
enfermedades cardíacas isquémicas, trastorno de tolerancia a la
glucosa, diabetes y complicaciones relacionadas, síndrome de
resistencia a la insulina, hiperglucemia, síndrome ovárico
poliquístico, enfermedades glomerulares, insuficiencia renal,
nefritis, enfermedad intersticial tubular, enfermedades autoinmunes,
glaucoma, trastornos de motilidad intestinal, caquexia y
cáncer.
Otro aspecto de la invención consiste en
proporcionar un estuche que comprende contenedores separados en un
solo envase, utilizándose los compuestos, composiciones
farmacéuticas de la invención y/o sales de los mismos, en
combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables para tratar
trastornos, síntomas y enfermedades en las que la inhibición de
cGMP-PDE V desempeña un papel.
No se pretende con la descripción expuesta
detallar todas las modificaciones y variaciones de la invención.
Las personas especializadas en este campo podrán apreciar que son
posibles cambios de los modos de realización que se han descrito
sin por ello alejarse del concepto de la invención. Debe entenderse,
por tanto, que la invención no queda limitada a los modos de
realización en particular que se han descrito, sino que se pretende
cubrir todas las modificaciones que entran dentro del espíritu y el
marco de la invención, tal como se define con el lenguaje de las
siguientes reivindicaciones.
Claims (38)
-
\global\parskip0.970000\baselineskip
1. Un compuesto que incluye un enantiómero, estereoisómero, rotámero y/o tautómero del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, estando representado dicho compuesto por la fórmula (I):48 en la que:(a) R^{1} y R^{2} son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un grupo alquilo C_{1}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyente, un grupo alquinilo de C_{2}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyente, un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{15}, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilalquilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más sustituyentes, -OR^{5}, -COOR^{5}, -C(O)R^{5} O (C(O)N(R^{5})_{2}, siendo R^{5} un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarburo, con o sin uno o más sustituyentes, o uno de\hbox{R ^{1} y R ^{2} es un átomo de hidrógeno, y el otro entre R ^{1} y R ^{2} se define tal como se ha señalado antes;}
(b) R^{3} es un grupo arilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos condensados con un anillo de arilo de 5 ó 6 eslabones, con o sin uno o más sustituyentes, siempre y cuando R^{3} no sea un grupo arilo sustituido en su posición para con un grupo -Y-arilo, en el que Y es un enlace simple carbono-carbono, -CO-, -O-, -S-, -N(R^{21})-, CON(R^{22})-, -N(R^{22})CO-, -OCH_{2}-, -CH_{2}O, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -NHC(R^{23})(R^{24})-, -NR^{23}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{23}, -C(R^{23})(R^{24})NH-, -CO=CH-, CF=CF-, -CH=CF-, -CF=CH-, CH_{2}CH_{2}-, -CF_{2}CF_{2},49 en las que:R^{21} es un átomo de hidrógeno o un grupo -CO(alquilo C_{1}-C_{4})), alquilo de C_{1}-C_{6}, alilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, fenilo o bencilo;R^{22} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};R^{23} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{5}, arilo o un grupo -CH_{2}-arilo;R^{24} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{4};R^{25} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{8}, perfluoroalquilo de C_{1}-C_{8}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, fenilo, o bencilo;R^{26} es un átomo de hidrógeno o un alquilo de C_{1}- C_{6}, cicloalquilo de C_{3}- C_{6} o un grupo bencilo;R^{27} es -NR^{23}R^{24}, -OR^{24}, -NHCONH_{2}, -NHCSNH_{2},50 yR^{28} y R^{29} son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, o tomados juntos, un grupo -(CH_{2})_{q}, siendo q 2 ó 3.(c) R^{4} es un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{5}, con o sin sustituyentes, un grupo cicloalquenilo de C_{3}-C_{15}, con o sin uno o más sustituyentes, o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 15 eslabones, con o sin uno o más sustituyentes;siendo químicamente compatibles el sustituyente o más sustituyentes para todos los grupos y, siendo independientemente uno de otro cada uno de ellos: un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilalquilo, alquilarilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, mono-, di- o trihaloalquilo, mono-, di- y trihaloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, halo, nitro, oximino, -COOR^{50}, -COR^{50}, -SO_{0-2}R^{50}, -SO_{2}NR^{50}R^{51}, NR^{52}SO_{2}R^{50}, =C(R^{50}R^{51}), =N-OR^{50}, =N-CN, =C(halo)_{2}, =S, =O, -CON(R^{50}R^{51}), -OCOR^{50}, -OCON(R^{50}R^{51}), -N(R^{52})CO(R^{50}), N(R^{52})COOR^{50} o -N(R^{52})CON(R^{50}R^{51}), donde:R^{50}, R^{51} y R^{52} se seleccionan independientemente cada uno de ellos entre los siguientes: un átomo de hidrógeno y un grupo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo de C_{4}-C_{6}, heteroarilo o arilo; o R^{50} y R^{51} pueden unirse para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico; o R^{50}, R^{51} y R^{52} son independientemente uno de otro cada uno de ellos:51 \newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
510 donde:R^{40} y R^{41} son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un grupo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, arilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, mono-, di- o trihaloalquilo, mono-, di- o trihaloalcoxi, nitro, ciano, alcoxi, hidroxi, amino, fosfino, fosfato, alquilamino, dialquilamino, formilo, alquiltio, trialquilsililo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, oximino, -COOR^{50}, -COR^{50}, -SO_{0-2}R^{50}, -SO_{2}NR^{50}R^{51}, NR^{52}SO_{2}R^{50}, -CON(R^{50}R^{51}), -OCON(R^{50}R^{51}), -N(R^{52})CO(R^{50}) y -N(R^{52})COOR^{50}, -N(R^{52})CON(R^{50}R^{51}) o -OCONR^{50} siendo R^{50} y R^{51} como se han definido anteriormente;R^{42} es un átomo de hidrógeno o un grupo de cadena lineal o ramificada, sustituido opcionalmente, alquilo, alquenilo, arilalquilo o acilo; yR^{43} es un átomo de hidrógeno o un grupo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido alquilo o arilo;definiéndose los sustituyentes opcionales como se han definido anteriormente para uno o más sustituyentes. - 2. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo alquilo o arilo, con o sin uno o más sustituyentes.
- 3. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 2, en el que R^{1} es un grupo metilo, etilo o bencilo, con o sin uno o más sustituyentes.
- 4. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1, en el que R^{2} es un grupo alquilo, con o sin uno o más sustituyentes.
- 5. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 4, en el que R^{2} es un grupo metilo, etilo, iso-butilo, o hidroxietilo, con o sin uno o más sustituyentes.
- 6. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1, en el que R^{3} es un grupo arilo, con o sin uno o más sustituyentes.
- 7. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 6, en el que R^{3} es un grupo hidroxiarilo, alcoxiarilo o aminosulfonilarilo, con o sin uno o más sustituyentes.
- 8. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 7, en el que el grupo hidroxiarilo, alcoxiarilo o aminosulfonilarilo para R^{3} está sustituido con al menos un átomo de halógeno en el anillo de arilo.
- 9. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1, en el que R^{4} es un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, con o sin uno o más sustituyentes.
- 10. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 9, en el que R^{4} es un grupo ciclohexilo, hidroxiciclopentilo o tetrahidroxipiranilo, con o sin uno o más sustituyentes.
- 11. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo metilo o etilo, R^{2} es un grupo metilo, etilo o hidroxietilo, R^{3} es un grupo 3-cloro-4-hidroxifenilo, 3-bromo-4-hidroxifenilo, 3-cloro-4-metiloxifenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo o 4-aminosulfonilfenilo y R^{4} es un grupo ciclohexilo, tetrahidropiranilo o 2(R)-hidroxi-1(R)-ciclopentilo.
- 12. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo alquilo o arilo, con o sin uno o más sustituyentes, R^{2} es un grupo alquilo, con o sin uno o más sustituyentes, y R^{3} es un grupo 4-hidroxifenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 3-bromo-4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 4-aminosulfonilfenilo, 3-cloro-4-aminosulfonilfenilo o 3-bromo-4-amino-sulfonilfenilo.
- 13. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación que es:
52 53 \vskip1.000000\baselineskip
- 14. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que es:
\vskip1.000000\baselineskip
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54 \vskip1.000000\baselineskip
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- 15. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que es:
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55 \vskip1.000000\baselineskip
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- 16. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que es:
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56 \newpage
- 17. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que es:
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57 \vskip1.000000\baselineskip
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- 18. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que es:
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58 \vskip1.000000\baselineskip
- 19. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que es:
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59 \vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- 20. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que es:
\vskip1.000000\baselineskip
60 \newpage
- 21. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que es:
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\vskip1.000000\baselineskip
61 \vskip1.000000\baselineskip
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- 22. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que es:
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62 \vskip1.000000\baselineskip
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- 23. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que es:
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63 \vskip1.000000\baselineskip
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- 24. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que tiene una IC_{50} de PDE V dentro del intervalo de hasta aproximadamente 5 nM.
- 25. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que tiene una relación de IC_{50} PDE VI/IC_{50} PDE V de > aproximadamente 140.
- 26. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que tiene una IC_{50} de PDE V dentro del intervalo de aproximadamente 5 nM y una relación de IC_{50} PDE VI/IC_{50} PDE V de > aproximadamente 140.
\newpage
- 27. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 en el que R^{4} es
64 en la que:R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente como se han definido anteriormente para el compuesto de fórmula (I);R^{9} es un átomo de hidrógeno; oximino; carboxialquilo; alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}); ariloxialquilo(C_{1}-C_{6}); cicloalquiloxi(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}); heteroarilloxialquilo(C_{1}-C_{6});-COOH; éster; alquilo de (C_{1}-C_{6}); cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); heterocíclico de (C_{3}-C_{6}); hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}); arilo; o heteroarilo, opcionalmente sustituidos;R^{10} y R^{11} son sustituyentes en los mismos o diferentes átomos de carbono del anillo e, independientemente uno de otro, son cada uno de ellos(a) definidos cada uno de ellos tal como se ha definido antes para R^{9};(b) un grupo hidroxi o un grupo éster derivado de un grupo hidroxi con: (i) un ácido carboxílico de C_{1}-C_{6}; (ii) un ácido cicloalquil(C_{3}-C_{6})carboxílico(C_{1}-C_{6}); (iii) un ácido arilcarboxílico(C_{1}-C_{6}); o (iv) un grupo ácido heteroarilcarboxílico (C_{1}-C_{6});(c) un grupo alcoxi de (C_{1}-C_{6}); amino; mono- o dialquilamino de (C_{1}-C_{6}); alquilacilamino(C_{1}-C_{6}); alquilsulfonilamino (C_{1}-C_{6}); -NHCON(R^{14})_{2}, siendo R^{14} un átomo de hidrógeno o un grupo arilo o alquilo opcionalmente sustituido; oR^{10} y R^{11}, tomados uno con el otro y, opcionalmente con uno o más átomos de carbono y/o heteroátomos del anillo, forman un sistema de anillo bi- o tricíclico linealmente condensado, espiro condensado opcionalmente sustituido de 8 a 12 eslabones incluyendo de 0 a 4 heteroátomos,m y n son independientemente uno de otro cada uno de ellos de 1 a 3; yX es un grupo químicamente compatible, que es -C(R^{10}R^{11})- -S(O)y, -O-, -N(R^{60})-, donde:R^{10} y R^{11} son independientemente uno de otro, cada uno de ellos tal como se han definido anteriormente;y es de 0 a 2;R^{60} es un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido alquilo de C_{1}-C_{8}, alquinilo de C_{2}-C_{8}, alquenilo de C_{2}-C_{8}, cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de C_{4}-C_{8}, COR^{61}, SO_{2}R^{61}, COOR^{61}, CONR^{61}R^{62} o SO_{2}NR^{61}R^{62}, donde:R^{61} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{8}; alquinilo de C_{2}-C_{8}, alquenilo de C_{2}-C_{8}; cicloalquilo de C_{3}-C_{8}; arilo, heteroarilo o un grupo heterocíclico de C_{4}-C_{8}, con o sin sustituyentes;R^{62} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{8}; alquinilo de C_{2}-C_{8}, alquenilo de C_{2}-C_{8}; cicloalquilo de C_{3}-C_{8}; arilo, heteroarilo o un grupo heterocíclico de C_{4}-C_{8}, con o sin sustituyentes;siendo R^{61} y R^{62}, iguales o diferentes, grupos alquilo, si se desea se pueden unir opcionalmente para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico;donde, los sustituyentes opcionales se definen igual que para el uno o más sustituyentes de la fórmula (I) anterior. - 28. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 27 en la que R^{3} es un grupo hidroxiarilo, alcoxiarilo o aminosulfonilarilo opcionalmente sustituido, definiéndose los sustituyentes opcionales tal como se han definido para uno o más de los sustituyentes de fórmula (I) anterior.
- 29. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 27 en la que R^{9} es un átomo de hidrógeno.
- 30. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 27 en la que uno entre R^{10} y R^{11} es un átomo de hidrógeno y el otro entre R^{10} y R^{11} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi.
- 31. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto o composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno fisiológico, síntomas o enfermedad de un paciente, siendo el trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad un trastorno urogenital, cardiovascular, cerebrovascular, vascular periférico, angina de pecho, hipertensión, restenosis post angioplastia, endarterectomía, introducción de stent, accidente cerebrovascular, tracto respiratorio, alergia asociada con atopía, hipertensión pulmonar, corazón isquémico, trastorno de tolerancia a la glucosa, diabetes y sus complicaciones relacionadas, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, síndrome ovárico poliquístico, glomerular, insuficiencia renal, nefritis, intersticial tubular, autoinmune, glaucoma, motilidad intestinal, caquexia o cáncer.
- 32. Uso según la reivindicación 31, siendo el trastorno fisiológico un trastorno urogenital.
- 33. Uso según la reivindicación 32, siendo el trastorno urogenital una disfunción eréctil.
- 34. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto o composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para la fabricación de un medicamento para elevar el nivel de cGMP en un paciente que necesita dicho tratamiento.
- 35. El uso de una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos o composiciones farmacéuticas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción eréctil en un paciente que necesita dicho tratamiento.
- 36. El uso de una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos o composiciones farmacéuticas según la reivindicación 27 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción eréctil en un paciente que necesita dicho tratamiento.
- 37. El uso de una cantidad efectiva de al menos un compuesto o una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 y al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en prostanoides, antagonistas de receptor \alpha-adrenérgico, agonistas de receptor de dopamina, agonistas de receptor de melanocortina, antagonistas de receptor de endotelina, inhibidores de enzima de conversión de endotelina, antagonistas de receptor de angiotensina II, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina, inhibidores de metaloendopeptidasa, inhibidores de renina, agonistas de receptor de serotonina 5-HT_{2c}, agonistas de receptor nociceptivos, inhibidores de rho cinasa, moduladores de canal de potasio e inhibidores de proteína 5 de resistencia a multifármaco, para la fabricación de un medicamento como terapia de combinación para el tratamiento de disfunción eréctil y/o otros síntomas, enfermedades y trastornos en un paciente que necesita dicho tratamiento.
- 38. Un método para la producción de un compuesto representado por la fórmula (I), que comprende:(i) La reacción de un compuesto representado por la fórmula (III) con un haluro de alquilo en presencia de una base para formar un compuesto representado por la fórmula (IV):
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65 \vskip1.000000\baselineskip
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donde:(a) R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquinilo de C_{2}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{15}, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilalquilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más sustituyentes, -OR^{5}, -COOR^{5}, -C(O)R^{5} o -C(O)N(R^{5})2, donde R^{5} es un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarburo, de cadena lineal o ramificada con o sin uno o más sustituyentes(b) L es R^{2} o una forma protegida de R^{2}, y(c) Ph es un grupo fenilo.(ii) desbencilación y a continuación alquilación del compuesto representado por la fórmula (IV) con un haluro de alquilo representado por la fórmula XCH_{2}R^{3}, para formar un compuesto representado por la fórmula (V):\vskip1.000000\baselineskip
66 \vskip1.000000\baselineskip
donde:X es un átomo de halógeno yR^{3} es un grupo arilo, con uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos condensados con un anillo de arilo de 5 ó 6 eslabones, con o sin uno o más sustituyentes, siempre y cuando R^{3} no sea un grupo arilo sustituido en su posición -para con un grupo -Y-arilo, siendo Y un enlace simple carbono-carbono-CO-, -O-, -S-, -N(R^{21})-, CON(R^{22})-, -N(R^{22})CO-, -OCH_{2}-, -CH_{2}O,
-SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -NHC(R^{23})(R^{24})-, -NR^{23}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{23}, -C(R^{23})(R^{24})NH-, -CO=CH-, CF=CF-, -CH=CF-, -CF=
CH-, CH_{2}CH_{2}-, -CF_{2}CF_{2},\vskip1.000000\baselineskip
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67 \vskip1.000000\baselineskip
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en las que:R^{21} es un átomo de hidrógeno o un grupo -CO(alquilo C_{1}-C_{4})), alquilo de C_{1}-C_{6}, alilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, fenilo o bencilo;R^{22} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};R^{23} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{5}, arilo o un grupo -CH_{2}-arilo;R^{24} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{4};R^{25} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{8}, perfluoroalquilo de C_{1}-C_{8}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, fenilo, o bencilo;R^{26} es un átomo de hidrógeno o un alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}- C_{6}, fenilo o un grupo bencilo;R^{27} es -NR^{23}R^{24}, -OR^{24}, -NHCONH_{2}, -NHCSNH_{2},\vskip1.000000\baselineskip
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68 \vskip1.000000\baselineskip
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yR^{28} y R^{29} son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, o R^{28} y R^{29} tomados juntos son un grupo -(CH_{2})_{q}, siendo q 2 ó 3.estando R^{21} a R^{29} sustituidos o sin sustituir con uno o más sustituyentes; y(iii) desprotonación y a continuación halogenación del compuesto representado por la fórmula (V) para formar un compuesto representado por la fórmula (VI):\vskip1.000000\baselineskip
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69 \vskip1.000000\baselineskip
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en la que:Hal es un átomo de halógeno;\newpage
(iv) reacción del compuesto que presenta la fórmula (VI) con una amina representada por la fórmula R^{4}NH_{2} para formar un compuesto representado por la fórmula (VII):\vskip1.000000\baselineskip
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70 \vskip1.000000\baselineskip
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en la que:R^{4} es un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{15}, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquenilo de C_{3}-C_{15}, con o sin uno o más sustituyentes, o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 15 eslabones, con o sin uno o más sustituyentes;
y(v) eliminación de la porción de protección L, cuando L es la forma protegida de R^{2}, en el compuesto representado por la fórmula (VII) para formar el compuesto representado por la fórmula (I):\vskip1.000000\baselineskip
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71 \vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:R^{2} es como se ha definido para R^{1} anterior, siempre y cuando al menos uno entre R^{1} y R^{2} no sea un átomo de hidrógeno;siendo el sustituyente o más sustituyentes para todos los grupos químicamente compatibles, que son independientemente unos de otros, y cada uno de ellos: alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilalquilo, alquilarilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, mono-, di- o trihaloalquilo, mono-, di- y trihaloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, halo, nitro, oximino, -COOR^{50}, -COR^{50}, -SO_{0-2}R^{50}, -SO_{2}NR^{50}R^{51}, NR^{52}SO_{2}R^{50}, =C(R^{50}R^{51}), =N-OR^{50}, =N-CN, =C(halo)_{2}, =S, =O, -CON(R^{50}R^{51}), -OCOR^{50}, -OCON(R^{50}R^{51}), -N(R^{52})CO(R^{50}), N(R^{52})COOR^{50} o -N(R^{52})CON(R^{50}R^{51}), donde:\newpage
R^{50}, R^{51} y R^{52} se seleccionan independientemente cada uno de ellos entre los siguientes: un átomo de hidrógeno y un grupo de cadena lineal o ramificada alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo de C_{4}-C_{6}, heteroarilo y arilo; o R^{50} y R^{51} pueden unirse para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico; o R^{50}, R^{51} y R^{52} pueden ser independientemente:72 73 donde:R^{40} y R^{41} son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, arilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, mono-, di- o trihaloalquilo, mono-, di- o trihaloalcoxi, nitro, ciano, alcoxi, hidroxi, amino, fosfino, fosfato, alquilamino, dialquilamino, formilo, alquiltio, trialquilsililo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, oximino, -COOR^{50}, -COR^{50}, -SO_{0-2}R^{50}, -SO_{2}NR^{50}R^{51}, NR^{52}SO_{2}R^{50}, -CON(R^{50}R^{51}), -OCON(R^{50}R^{51}), -N(R^{52})CO(R^{50}) y -N(R^{52})COOR^{50}, -N(R^{52})CON(R^{50}R^{51}) o -OCONR^{50} siendo R^{50} y R^{51} como se han definido anteriormente;R^{42} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, arilalquilo o acilo; yR^{43} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o arilo;estando R^{40} a R^{43} y R^{50} a R^{52} independientemente uno de otro, cada uno de ellos, sustituido proporcionalmente con uno de los grupos antes definidos para el sustituyente o más sustituyentes,
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