ES2326654T3 - Metanosulfonato del ester etilico del acido 3-((2-((4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino)-metil)-1-metil-1h-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino)-propionico de la formula a y su uso como medicamento. - Google Patents

Abstract

Metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2- {[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}- 1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico en forma cristalina, caracterizado por un punto de fusión de Tp.f. = 190 ñ 3ºC (forma I), (determinado por DSC; evaluación por pico máximo; tasa de calentamiento: 10ºC/min).

Description

Metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico de la fórmula A y su uso como un medicamento.

Objeto del presente invento es el compuesto metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonil-
amino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico de la
fórmula A, y su uso como medicamento.

Fórmula A:

1

La base del compuesto de la fórmula A ya se conoce del documento WO 98/37075, en el cual se dan a conocer compuestos con un efecto inhibidor de la trombina y prolongador del tiempo de la trombina, bajo el nombre de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)-amida del ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-hexiloxicabonil-amidino)fenil]-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico. En el caso de la fórmula A se trata de un profármaco doble del compuesto

2

es decir que el compuesto de la fórmula A (BIBR 1048 MS) sólo en el cuerpo se transforma en el propio compuesto activo, a saber el compuesto de la fórmula B. Campos de indicación principales del compuesto de la fórmula química A es la profilaxis posoperativa de trombosis venosas profundas y la profilaxis de los ataques de apoplejía.

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Las valiosas propiedades farmacológicas citadas anteriormente de los heterociclos bicíclicos disustituidos, dados a conocer en el estado actual de la técnica, representan la premisa fundamental para una utilización eficaz de los compuestos como medicamentos. Sin embargo, un principio activo debe cumplir, además, otras exigencias para poder ser empleado como medicamento. Estos parámetros están relacionados en su mayor parte con la constitución fisicoquímica del principio activo.

Sin limitación a ello, son ejemplos de estos parámetros la estabilidad de eficacia de la sustancia de partida bajo diferentes condiciones medioambientales, la estabilidad en el transcurso de la preparación de la formulación farmacéutica, así como la estabilidad en las composiciones finales del medicamento. Por lo tanto, el principio activo medicamentoso utilizado para la preparación de las composiciones medicamentosas debería presentar una elevada estabilidad, la cual también tiene que estar garantizada bajo diferentes condiciones medioambientales. Esto es imprescindiblemente necesario para evitar que se puedan utilizar composiciones medicamentosas, en las cuales junto al verdadero principio activo estén contenidos, por ejemplo, productos de la degradación del mismo. En un caso así, en las formulaciones farmacéuticas el contenido en principio activo preestablecido podría ser menor que el especificado.

La absorción de humedad reduce el contenido en principio activo medicamentoso debido al aumento de peso provocado por la absorción de agua. Los medicamentos que tienden a la absorción de humedad tienen que ser protegidos contra la humedad durante el almacenamiento, por ejemplo por adición de agentes secantes adecuados o por almacenamiento del medicamento en un ambiente protegido contra la humedad. Además, la absorción de humedad puede reducir el contenido en principio activo medicamentoso durante su preparación, si el medicamento se expone al medio ambiente sin protección alguna frente a la humedad. Por lo tanto, preferentemente, un principio activo medicamentoso sólo debería ser higroscópico en escasa medida.

Puesto que la modificación cristalina de un principio activo es importante para la reproducibilidad del contenido en principio activo de una forma de administración, existe la necesidad de aclarar lo mejor posible los polimorfismos eventualmente existentes de un principio activo que se presenta en forma cristalina. Siempre que se presenten diferentes modificaciones polimorfas de un principio activo, se debería garantizar que la modificación cristalina de la sustancia no se modifica en el posterior preparado medicamentoso. De otro modo, esto podría influir desfavorablemente sobre la eficacia reproducible del medicamento. Ante este aspecto, son preferidos principios activos que sólo se caractericen por un escaso polimorfismo.

Otro criterio, el cual, según la elección de la formulación o según la elección del procedimiento de preparación de la formulación, es circunstancialmente de notable importancia, es la solubilidad del principio activo. Si, por ejemplo, se ponen a disposición soluciones medicamentosas (por ejemplo para infusiones), entonces es imprescindible una suficiente solubilidad del principio activo en disolventes fisiológicamente tolerables. También para medicamentos de administración por vía oral es de gran importancia una suficiente solubilidad del principio activo.

El presente invento se fundamenta en la misión de poner a disposición un principio activo medicamentoso, el cual no sólo se caracterice por una elevada eficacia farmacológica, sino que, además, cumpla lo mejor posible las exigencias fisicoquímicas anteriormente mencionadas.

Descripción detallada del invento

La misión anteriormente citada se soluciona por la sal metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-
propiónico (forma II) de la fórmula A.

A saber, sorprendentemente se encontró que la modificación cristalina II de esta sal preparada según el procedimiento descrito en los Ejemplos 1 a 3, se puede realizar en cada caso de manera selectiva y uniforme.

Para la administración del medicamento es necesario que el principio activo en él contenido se presente en una modificación cristalina uniforme para que esté garantizada una biodisponibilidad fiable.

El metanosulfonato conforme al invento se caracteriza en todas sus tres modificaciones cristalinas por una buena cristalinidad y una escasa tendencia a volverse amorfo al molerlo y prensarlo. Además, en las tres modificaciones cristalinas no es higroscópico y es excelentemente soluble en medios acuosos de carácter ácido, fisiológicamente tolerables.

Las formas cristalinas del metanosulfonato del compuesto éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico conforme al invento se caracterizan por un punto de fusión de T_{p.f.} = 180 \pm 3ºC (forma I), T_{p.f.} = 190 \pm 3ºC (forma II) y, respectivamente, T_{p.f.} = 120 \pm 5ºC (semihidrato) (determinado por DSC = Differential Scanning Calorimetry (calorimetría diferencial de barrido); evaluación por pico máximo; tasa de calentamiento: 10ºC/min)). Los valores expuestos se obtuvieron mediante un DSC 821^{e} de la razón social Mettler Toledo.

Por lo tanto, un primer objeto del presente invento es la forma (II) polimorfa de la sal metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico, ante mencionada, preferentemente en forma cristalina, caracterizadas por los puntos de fusión T_{p.f.} = 180 \pm 3ºC, T_{p.f.} = 190 \pm 3ºC y, respectivamente, T_{p.f.} = 120 \pm 5ºC (determinados por DSC; evaluación por pico máximo; tasa de calentamiento: 10ºC/min). Preferida es la forma polimorfa I con un punto de fusión T_{p.f.} = 180 \pm 3ºC.

Otro objeto del invento son los procedimientos para la preparación selectiva de la forma polimorfa (II), así como de la modificación obtenible según este procedimiento.

Se obtiene BIBR 1048 polimorfo I

a)

mezclando lentamente una solución de la base de BIBR 1048 en acetona a una temperatura de aproximadamente 30ºC hasta 36ºC con una solución de metanosulfonato, en ligero defecto, en acetona (por ejemplo 0,98 equivalentes),

b)

agitando posteriormente durante aproximadamente 1 hora a una temperatura de aproximadamente 26ºC a 33ºC,

c)

enfriando a aproximadamente 17ºC hasta 23ºC y prosiguiendo la agitación durante 40 a 80 minutos a esta temperatura,

d)

filtrando con succión los cristales de BIBR 1048 MS forma I, precipitados, y

e)

secando al vacío el producto, así obtenido, al menos durante 4 horas a un máximo de 50ºC.

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Conforme al invento se obtiene BIBR 1048 polimorfo II,

a)

mezclando lentamente una solución de la base de BIBR 1048 en acetona a una temperatura de aproximadamente 40ºC hasta 46ºC con una solución de metanosulfonato, en ligero defecto, en acetona (por ejemplo 0,98 equivalentes),

b)

inoculando eventualmente con cristales de BIBR 1048 polimorfo II,

c)

agitando posteriormente durante aproximadamente 1 hora a una temperatura de casi 40ºC hasta 46ºC,

d)

enfriando a aproximadamente 17ºC hasta 23ºC, y prosiguiendo la agitación durante 40 a 80 minutos a esta temperatura,

e)

filtrando con succión los cristales de BIBR 1048 MS forma II, precipitados, y

f)

secando al vacío el producto, así obtenido, al menos durante 4 horas a un máximo de 50ºC;

o

a)

calentando una suspensión de BIBR 1048 MS polimorfo I en acetona, bajo agitación, durante aproximadamente 4 horas a 45ºC hasta 50ºC,

b)

eventualmente i) inoculando con cristales de BIBR 1048 polimorfo II, o

\quad

ii) inoculando con cristales de BIBR 1048 polimorfo II y

\quad

añadiendo, además, una pequeña cantidad de la base de BIBR 1048,

c)

enfriando después a aproximadamente 15ºC,

d)

filtrando con succión los cristales de BIBR 1048 MS de forma II, precipitados, y

e)

secando al vacío el producto, así obtenido, al menos durante 4 horas a un máximo de 50ºC;

o

a)

disponiendo previamente BIBR 1048 polimorfo I en acetona, y

b)

eventualmente i) inoculando con una pequeña cantidad de BIBR 1048 polimorfo II, o

\quad

ii) inoculando con cristales de BIBR 1048 polimorfo II y

\quad

añadiendo, además, una pequeña cantidad de la base de BIBR 1048,

c)

calentando bajo agitación la mezcla, así obtenida, al menos durante una hora a 40ºC hasta 46ºC,

d)

enfriando después a aproximadamente 17ºC hasta 23ºC y prosiguiendo la agitación durante 40 a 80 minutos a esta temperatura,

e)

separando los cristales de BIBR 1048 MS forma II precipitados, y

f)

secando al vacío el producto, así obtenido, al menos durante 4 horas a un máximo de 50ºC.

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La forma cristalina conforme al invento del metano-sulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbo-
nilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico se
examinó con más detalle por difracción de polvo por rayos X. Los diagramas obtenidos se han representado en la Figura 1.

\newpage

La siguientes Tablas 1 a 3 exponen los datos obtenidos en este análisis:

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TABLA 1 (Referencia) Reflejos de polvo por rayos X e intensidades (normalizadas) del metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5- carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico (forma I)

3

4

TABLA 2 Reflejos de polvo por rayos X e intensidades (normalizadas) del metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5- carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico (forma II)

5

TABLA 3 (Referencia) Reflejos de polvo por rayos X e intensidades (normalizadas) del metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5- carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico (semihidrato)

6

7

8

En las Tablas 1 a 3 anteriores se encuentra el valor

"2 \Theta [º]" para el ángulo de difracción en grados, y el valor "d_{hkl} [\ring{A}]" para las distancias en \ring{A} determinadas entre los niveles reticulares.

En el marco del presente invento, los diagramas de polvo por rayos X fueron tomados mediante un difractómetro Bruker D8 Advanced, equipado con un detector con sensibilidad local (OED) y un ánodo de Cu como fuente de rayos X (radiación CuK_{\alpha}, \lambda = 1,54056 \ring{A}, 40 kV, 40 mA).

El hidrato del compuesto metano-sulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico se encuentra, bajo condiciones normales, en forma del semihidrato, del cual a una temperatura de aproximadamente 120ºC se evade agua, paralelamente a la fusión de esta forma.

La Fig. 2 reproduce el termoanálisis de las tres formas.

Parte experimental

Ejemplo de Referencia

Metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico, forma I (BIBR 1048 MS polimorfo I)

En un aparato inerte con mecanismo agitador se disponen previamente 52,6 kg de la base del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico (la cual preferentemente se purificó previamente por recristalización en éster etílico del ácido acético) y, a continuación, se incorporaron por aspiración 293 kg de acetona. El contenido del aparato se calentó bajo agitación a 40 hasta 46ºC. Después de que se haya formado una solución transparente, el contenido del aparato se filtra a través de un filtro lenticular a un segundo aparato con mecanismo agitador y, a continuación, se enfría a 30 hasta 36ºC. Al recipiente en suspensión del segundo aparato se incorporan por aspiración sucesivamente 33 kg de acetona enfriada previamente a 0 hasta 5ºC, 7,9 kg de ácido metanosulfónico al 99,5% y, para el lavado posterior, otros 9 kg de acetona. En el espacio de 15 a 40 minutos el contenido del recipiente en suspensión se añade dosificado, a 26 hasta 36ºC, a la solución de la base del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico. A continuación se sigue agitando durante 40 hasta 60 minutos a 26 hasta 33ºC. Después, se enfría a 17 hasta 23ºC y se sigue agitando durante 40 a 80 minutos más. La suspensión cristalina se separa por filtración sobre una secadora de filtro y se lava ulteriormente con un total de 270 l de acetona. El producto se seca al vacío a un máximo de 50ºC, al menos durante 4 horas.

Rendimiento: 54,5-59,4 kg; 90-98% del valor teórico referido a la base del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-
propiónico.

Ejemplo 1 BIBR 1048 MS polimorfo II por transformación de BIBR 1048 MS polimorfo I

En un matraz de vidrio con agitador y refrigerante de reflujo se disponen previamente 4 g de BIBR 1048 MS polimorfo I y 35 ml de acetona. La suspensión se calienta bajo agitación a 45 hasta 50ºC y se mantiene durante 4 horas a esta temperatura. A continuación se enfría a 15ºC y el cristalizado se filtra con succión a través de un embudo de Büchner, se lava ulteriormente con 20 ml de acetona y se seca al vacío a 45ºC.

Advertencia: la síntesis también se puede llevar a cabo por inoculación con BIBR 1048 MS polimorfo II. En el caso de una baja velocidad de transformación, ésta se puede acelerar adicionalmente para la inoculación con BIBR 1048 MS polimorfo II por adición de una pequeña cantidad de base de BIBR 1048 (por ejemplo, a escala técnica, aproximadamente 50 g de base de BIBR 1048 para aproximadamente 90 kg de BIBR 1048 MS polimorfo I).

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Ejemplo 2 Metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico, forma II (BIBR 1048 MS polimorfo II)

En un aparato inerte con mecanismo agitador se disponen previamente 52,6 kg de base del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico (la cual de preferencia se purificó previamente por recristalización en éster etílico de ácido acético) y, a continuación, se incorporaron por absorción 293 kg de acetona. El contenido del aparato se calentó bajo agitación a 40 hasta 46ºC. Después de que se haya formado una solución transparente, el contenido del aparato se filtra a través de un filtro lenticular a un segundo aparato con mecanismo agitador. Al recipiente en suspensión del segundo aparato se incorporan por aspiración sucesivamente 33 kg de acetona enfriada previamente a 0 hasta 5ºC, 7,9 kg de ácido metanosulfónico al 99,5% y, para el lavado posterior, otros 9 kg de acetona. En el espacio de 15 a 40 minutos el contenido del recipiente en suspensión se añade dosificado, a 40 hasta 46ºC, a la solución de la base del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico y se inocula con 10 g de BIBR 1048 MS polimorfo II (preparado, por ejemplo, conforme al Ejemplo 2). A continuación se sigue agitando durante 40 hasta 60 minutos a 40 hasta 46ºC. Después, se enfría a 17 hasta 23ºC y se sigue agitando durante 40 a 80 minutos más. La suspensión cristalina se separa por filtración sobre una secadora de filtro y se lava ulteriormente con un total de 270 l de acetona. El producto se seca al vacío a un máximo de 50ºC, al menos durante 4 horas.

Rendimiento: 54,5-59,4 kg; 90-98% del valor teórico referido a la base del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-
propiónico.

Advertencia: la síntesis también se puede llevar a cabo sin inoculación con BIBR 1048 MS polimorfo II. Sin embargo, es preferido el procedimiento con inoculación.

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Ejemplo 3 BIBR 1048 MS polimorfo II por transformación de BIBR 1048 MS polimorfo I

En un aparato inerte con mecanismo agitador se disponen previamente 30,7 kg de BIBR 1048 MS polimorfo I y, a continuación, se incorporan por aspiración 199 kg de acetona. El contenido del aparato se inocula con 10 g de BIBR 1048 polimorfo II (preparado, por ejemplo, conforme al Ejemplo 2), se calienta bajo agitación a 40 hasta 46ºC y, al menos durante 1 hora, se mantiene a esta temperatura. Después, se enfría a 17 hasta 23ºC y se sigue agitando al menos durante 40 a 80 minutos más.

La suspensión cristalina se separa mediante una centrífuga de inversión y se lava ulteriormente con un total de 45 kg de acetona. El producto se seca en la estufa de secado de vacío a un máximo de 50ºC, al menos durante 4 horas.

Rendimiento: 27,7-30,1 kg; 90-98% del valor teórico.

Advertencia: la síntesis también se puede llevar a cabo sin inoculación con BIBR 1048 MS polimorfo II. Sin embargo, es preferido el procedimiento con inoculación. En el caso de una baja velocidad de transformación se puede añadir adicionalmente para la inoculación con BIBR 1048 MS polimorfo II una pequeña cantidad de base de BIBR 1048 (por ejemplo, a escala técnica, aproximadamente 50 g de base de BIBR 1048 para aproximadamente 90 kg de BIBR 1048 MS polimorfo I).

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra los difractogramas de polvo por rayos X de las tres formas cristalinas del metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico.

La Figura 2 muestra el termoanálisis y la determinación del punto de fusión (DSC) de las tres formas cristalinas del metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico.

Claims (7)

1. Metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2- {[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico en forma cristalina, caracterizado por un punto de fusión de T_{p.f.} = 190 \pm 3ºC (forma I), (determinado por DSC; evaluación por pico máximo; tasa de calentamiento: 10ºC/min).

2. Medicamento que contiene la sal metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico conforme a la reivindicación 1, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o diluyentes inertes.

3. Uso del metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico conforme a la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento, el cual es adecuado para la profilaxis posoperativa de trombosis venosas profundas y para la profilaxis de ataques de apoplejía.

4. Procedimiento para la preparación de un medicamento conforme a la reivindicación 2, caracterizado porque por vía no química la sal metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenil-amino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico conforme a la reivindicación 1 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o diluyentes inertes.

5. Procedimiento para la preparación de metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonila-
mino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico polimorfo II según la reivindicación 1, caracterizado porque

a)

una solución de metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico en acetona a una temperatura de aproximadamente 40ºC hasta 46ºC se mezcla lentamente con una solución de metanosulfonato, en ligero defecto, en acetona,

b)

se agita posteriormente durante aproximadamente 1 hora a una temperatura de aproximadamente 40ºC hasta 46ºC,

c)

se enfría a aproximadamente 17ºC hasta 23ºC y se prosigue la agitación durante 40 a 80 minutos a esta temperatura,

d)

los cristales precipitados de metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico forma II se filtran con succión, y

e)

el producto, así obtenido, se seca al vacío al menos durante 4 horas a un máximo de 50ºC.

6. Procedimiento para la preparación de metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonila-
mino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico polimorfo II según la reivindicación 1, caracterizado porque

a)

una suspensión de metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico polimorfo I en acetona se calienta bajo agitación durante aproximadamente 4 horas a una temperatura de 45ºC hasta 50ºC,

b)

se enfría después a aproximadamente 15ºC,

c)

los cristales precipitados de metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico forma II se filtran con succión, y

d)

el producto, así obtenido, se seca al vacío al menos durante 4 horas a un máximo de 50ºC.

7. Procedimiento para la preparación de metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonila-
mino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico polimorfo II según la reivindicación 1, caracterizado porque

a)

se dispone metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico polimorfo I en acetona, y

b)

la mezcla, así obtenida, se calienta bajo agitación al menos durante una hora a 40ºC hasta 46ºC,

c)

después se enfría a aproximadamente 17 hasta 23ºC y se prosigue la agitación durante 40 a 80 minutos más a esta temperatura,

d)

los cristales precipitados de metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico forma II se separan, y

e)

el producto, así obtenido, se seca al vacío al menos durante 4 horas a un máximo de 50ºC.