ES2324922T3 - Derivados de tiazol que tienen actividad inhibidora de vap-1. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I), (II), (III) o (IV): ** ver fórmula** en donde R1 es alquilcarbonilo; X1 es un enlace o alquileno (C1-C6) Y1 es un enlace, alquileno (C1-C6), -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-CH2- o -NH-CH2-CH2-; y Z 1 es -NH 2, -NH(alquilo (C 1-C 6)) o alquilo (C 1-C 6); siempre que cuando X1 es etileno, entonces Y1 debe ser alquileno C2-C6, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-CH2- o -NH-CH 2-CH 2-, cuando X1 es un enlace, entonces Y1 debe ser un enlace, metileno, alquileno C3-C6, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-CH2- o -NH-CH2-CH2-, y cuando R 1 es acetilo, X 1 es etileno, Y 1 es etileno y Z 1 es -NH 2, entonces Y 1 debe estar unido a la posición orto o meta del grupo fenilo; ** ver fórmula** en donde R 1 es alquilcarbonilo; R 2 es ** ver fórmula** en donde R a es (alquil (C1-C6))sulfonilo, aminosulfonilo o di(alquil (C1-C6))aminosulfonilo, ** ver fórmula** en donde R b es mono- o di-(alquil (C1-C6))amino, ** ver fórmula** en donde R c es alquilo (C1-C6) y R d es (alquil (C1-C6))sulfonilo, di(alquil (C1-C6))aminocarbonilo, alquilcarbonilo o nitro, o -CH=CH-CO-di(alquil (C1-C6))amino; ** ver fórmula** X2 es un enlace o alquileno (C1-C6); Y2 es un enlace, alquileno (C1-C6), -CH2-CO- o -NH-CO-CH2-; y Z 2 es -NH 2; siempre que cuando R 1 es acetilo, X 2 es etileno, Y 2 es un enlace y Z 2 es -NH 2, entonces R 2 no debe ser 3-(metanosulfonil) bencilo, 4-(metanosulfonil)bencilo, 4-(etanosulfonil)bencilo y 2-(dimetilaminocarbonil)-pirrolidin-1-ilmetilo;** ver fórmula** en donde R 1 es alquilcarbonilo; ** ver fórmula** R 3 es X3 es alquileno (C1-C6); e Y 3 es alquileno (C 1-C 6); ** ver fórmula** en donde R 1 es alquilcarbonilo; y X 4 es alquileno (C 1-C 6); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de tiazol que tienen actividad inhibidora de VAP-1.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo útil como inhibidor de la proteína de adhesión vascular 1, a una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal del mismo como principio activo, a un método para prevenir o tratar una enfermedad asociada a la proteína de adhesión vascular 1, especialmente el edema macular, al uso del compuesto, sal del mismo o composición, y similares.
Técnica anterior
La proteína de adhesión vascular 1 (de aquí en adelante abreviada VAP-1) es una amina oxidasa (amina oxidasa sensible a semicarbazida, SSAO) que es abundante en plasma humano, y muestra una expresión marcadamente aumentada en el endotelio vascular y el músculo liso vascular de la región inflamatoria. A pesar de que el papel fisiológico de VAP-1 no ha sido aclarado hasta recientemente, el gen VAP-1 se clonó en 1998 y se ha informado que VAP-1 es una proteína de membrana que regula el rodamiento y migración de linfocitos y células NK como molécula de adhesión bajo la regulación de la expresión por parte de citoquinas inflamatorias. Aunque la amina que funciona como sustrato es desconocida, se considera que es la metilamina generada en cualquier parte de los organismos vivos. También se sabe que el peróxido de hidrógeno y los aldehídos producidos debido a la actividad de la amina oxidasa en la molécula son factores importantes de la actividad de adhesión.
Un informe reciente ha documentado que la actividad enzimática de VAP-1 en plasma aumenta en pacientes diabéticos, ya sea del tipo I o tipo II, y el aumento es particularmente marcado en pacientes diabéticos que sufren de retinopatía como complicación (Diabetología, 42 (1999) 233-237 y Diabetic Medicine, 16 (1999) 514-521).
Además, se ha informado que VAP-1 está asociada con las siguientes enfermedades:
(1) cirrosis, hipertensión estabilizada esencial, diabetes, artrosis (véase el documento JP-A-61-239891 y la Patente Estadounidense 4.888.283);
(2) daño endotelial (en diabetes, arteriosclerosis e hipertensión), un trastorno cardiovascular vinculado a la diabetes y uremia, dolor vinculado a la gota y artritis, retinopatía (en pacientes con diabetes) (véase el documento WO 93/23023);
(3) una enfermedad o afección inflamatoria (tejido conjuntivo) (artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y osteoartritis o enfermedad degenerativa de las articulaciones, síndrome de Reiter, síndrome de Sjögren, síndrome de Behget, policondritis recidivante, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, esclerosis sistémica, fascitis eosinofílica, polimiositis, dermatomiositis, polimialgia reumática, vasculitis, artritis temporal, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y artritis reumatoide juvenil); una enfermedad o afección inflamatoria gastrointestinal (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome de intestino irritable (colon espástico), afecciones fibróticas del hígado, inflamación de la mucosa oral (estomatitis), y estomatitis aftosa recurrente]; una enfermedad o afección inflamatoria del sistema nervioso central (esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y lesión de isquemia-reperfusión asociada con ataque isquémico); una enfermedad o afección inflamatoria pulmonar (asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos y enfermedad pulmonar obstructiva crónica); una enfermedad o afección inflamatoria de la piel (crónica) (psoriasis, lesiones alérgicas, liquen plano, pitiriasis rosada, dermatitis de contacto, dermatitis atópica y pitiriasis rubra pilaris); una enfermedad relacionada con el metabolismo de los carbohidratos (diabetes y complicaciones de la diabetes) incluyendo enfermedades microvasculares y macrovasculares (arterosclerosis, retinopatías vasculares, retinopatía, nefropatía, síndrome nefrótico y neuropatía (polineuropatía, mononeuropatías y neuropatía autonómica), úlceras en pies, problemas articulares y riesgo de infección incrementado); una enfermedad relacionada con aberraciones en la diferenciación o función de los adipocitos o la función celular del músculo liso (aterosclerosis y obesidad); una enfermedad vascular [arteriosclerosis ateromatosa, arteriosclerosis no ateromatosa, cardiopatía isquémica incluyendo infarto de miocardio y oclusión arterial periférica, enfermedad y fenómeno de Raynaud y tromboangeítis obliterante (enfermedad de Buerger)); artritis crónica; enfermedades intestinales inflamatorias; dermatosis de la piel (véanse los documentos WO 02/02090, WO 02/02541 y la Publicación de la Solicitud de Patente Estadounidense Núm. 2002/0173521 A1);
(4) diabetes mellitus (véase el documento WO 02/38152);
(5) complicación mediada por SSAO [diabetes (diabetes mellitus insulino-dependiente (IDDM) y diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM)) y complicación vascular (ataque cardíaco, angina, accidentes cerebro-vasculares, amputaciones, ceguera y fallo renal)] (véase el documento WO 02/38153);
(6) hepatitis, transplante y similares.
\newpage
Bajo las presentes circunstancias, se ha requerido un tratamiento o profilaxis con fármacos de las enfermedades anteriores.
Además, el edema macular es una anormalidad ocular frecuente originada en una vasta etiología y caracterizada por la perturbación de la integridad de la barrera hematorretiniana de los capilares perifoveales y la cabeza del nervio óptico. Se sabe que el edema macular incluye edema macular diabético y no diabético. El edema macular como complicación diabética es un estado de enfermedad que puede suceder en cualquier estadio de la retinopatía diabética, surge antes de la aparición de la neovascularización y causa trastornos visuales graves.
El área macular es una parte altamente desarrollada de la retina y desempeña un papel clave en el control de la visión. Una vez que el área macular sufre de un edema, por leve que pueda ser el cambio, causa un importante fallo en la visión, y cuando no se atiende, el edema causa cambios irreversibles en el tejido macular, y se considera que fomenta el avance de la retinopatía.
En la actualidad, para el edema macular, se han probado la fotocoagulación con rayos láser y la cirugía vítrea como terapia sintomática. Sin embargo, la irradiación de láser en el área macular no es sencilla y los tratamientos con láser innecesarios pueden producir efectos colaterales (p. ej., posible estímulo de edema produciendo inflamación). Se considera que la cirugía vítrea proporciona eficacia en el 70 por ciento de los casos de edema macular, pero la carga física y económica sobre los pacientes es alta, y la incidencia de recurrencia también es elevada. Estos métodos de tratamiento usualmente no se emplean en el estadío inicial del edema macular, particularmente en los estadios donde la reducción de la visión es comparativamente pequeña. Por consiguiente, bajo las presentes circunstancias también se requiere un tratamiento con fármacos que sea comparativamente fácil de aplicar en los estadíos iniciales de la enfermedad.
En el documento WO 2004-067521 se describen compuestos que pueden utilizarse para el tratamiento del edema macular. El documento que es solamente relevante por la novedad conforme al Art. 54(3) EPC revela compuestos que son diferentes de los de la presente invención. Los mismos compuestos se describen para el tratamiento de enfermedades hiperpermeables vasculares, con excepción del edema macular, en el documento WO 2004-087138.
En el documento WO 96-30350 se describen productos que son inhibidores de la producción de óxido nítrico.
Descripción de la invención
Los presentes autores han trabajado intensamente en el problema del tratamiento con fármacos de una enfermedad asociada con VAP-1 y descubrieron que un inhibidor de VAP-1 es útil para la profilaxis o tratamiento de la enfermedad, particularmente el edema macular, y completaron la presente invención. De este modo, la presente invención proporciona lo siguiente.
[1] Un compuesto de la fórmula (I), (II), (III) o (IV) [de aquí en adelante denominado a veces Compuesto (I), (II), (III) o (IV), o inhibidor de VAP-1]:
1
en donde
R^{1} es alquilcarbonilo;
X_{1} es un enlace o alquileno inferior;
Y_{1} es un enlace, alquileno inferior, -CH_{2}-CO-, -CH_{2}-CH_{2}-CO-, -CH_{2}-CH_{2}-CO-CH_{2}- o -NH-CH_{2}-CH_{2}-; y
Z_{1} es -NH_{2}, -NH(alquilo inferior) o alquilo inferior;
siempre que
cuando X_{1} es etileno, entonces Y_{1} debe ser alquileno C_{2}-C_{6}, -CH_{2}-CO-, -CH_{2}-CH_{2}-CO-, -CH_{2}-CH_{2}-CO-CH_{2}- o -NH-CH_{2}-CH_{2}-,
cuando X_{1} es un enlace, entonces Y_{1} debe ser un enlace, metileno, alquileno C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-CO-, -CH_{2}-CH_{2}-CO-, -CH_{2}-CH_{2}-CO-CH_{2}- o -NH-CH_{2}-CH_{2}-, y
cuando R^{1} es acetilo, X_{1} es etileno, Y_{1} es etileno y Z_{1} es -NH_{2}, entonces Y_{1} debe estar unido a la posición orto o meta del grupo fenilo;
2
en donde
R^{1} es alquilcarbonilo;
R^{2} es 3
en donde R^{a} es (alquil inferior)sulfonilo, aminosulfonilo o di(alquil inferior)aminosulfonilo,
4
en donde R^{1} es mono- o di-(alquil inferior)amino,
5
en donde R^{c} es alquilo inferior y R^{d} es (alquil inferior)sulfonilo, di(alquil inferior)aminocarbonilo, alquilcarbonilo o nitro, o -CH=CH-CO-di(alquil inferior)amino;
X_{2} es un enlace o alquileno inferior;
Y_{2} es un enlace, alquileno inferior, -CH_{2}-CO- o -NH-CO-CH_{2}-; y
Z_{2} es -NH_{2};
siempre que
cuando R^{1} es acetilo, X_{2} es etileno, Y_{2} es un enlace y Z_{2} es -NH_{2}, entonces R^{2} no debe ser 3-(metanosulfonil)bencilo, 4-(metanosulfonil)bencilo, 4-(etanosulfonil)bencilo y 2-(dimetilaminocarbonil)pirrolidin-1-ilmetilo;
6
en donde
R^{1} es alquilcarbonilo;
R^{3} es 7
X_{3} es alquileno inferior; e
Y_{3} es alquileno inferior;
8
en donde
R^{1} es alquilcarbonilo; y
X_{4} es alquileno inferior;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[2] El compuesto de [1], en donde R^{1} es acetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[3] El compuesto de [1], en donde Z_{1} es -NH_{2}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[4] El compuesto de [1], en donde el compuesto es
N-{4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-5-[4-(aminosulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida,
N-{4-[4-(4-{[amino(imino)metil]amino}butil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida,
2-(4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}fenil)-N[amino(imino)metil]acetamida,
(3R)-1-((2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N,N-dimetil-3-
pirrolidincarboxamida,
(3S)-1-({2-(acetilamino)-4-(2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N,N-dimetil-3-
pirrolidincarboxamida,
N-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N-metil-4-(metilsulfo-
nil)benzamida, o
N-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N-metil-4-nitrobenza-
mida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[5] El compuesto de [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
[6] Una composición farmacéutica, que comprende, como principio activo, el compuesto de [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[7] Un uso del compuesto de [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento como inhibidor de VAP-1.
[8] El uso de [7], en donde el compuesto es
N-{4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-5-[4-(aminosulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida,
N-{4-[4-(4-{[amino(imino)metil]amino}butil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida,
2-(4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il)etil}fenil)-N-[amino(imino)metil)acetamida,
(3R)-1-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N,N-dimetil-3-
pirrolidincarboxamida,
(3S)-1-{{2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil)amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N,N-dimetil-3-
pirrolidincarboxamida,
N-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil)amino}fenil)etil)-1,3-tiazol-5-il}-metil)-N-metil-4-(metilsulfo-
nil)benzamida, o
N-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}-metil)-N-metil-4-nitroben-
zamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[9] Un uso del compuesto de [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad asociada con VAP-1.
[10] El uso de [9], en donde dicha enfermedad asociada con VAP-1 se selecciona del grupo que consiste en cirrosis, hipertensión estabilizada esencial, diabetes, artrosis, daño endotelial (en diabetes, aterosclerosis e hipertensión), un trastorno cardiovascular asociado con diabetes y uremia, dolor asociado con gota y artritis, retinopatía (en pacientes con diabetes), una enfermedad o afección inflamatoria (tejido conjuntivo) (artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y osteoartritis o enfermedad degenerativa de las articulaciones, síndrome de Reiter, Síndrome de Sjögren, síndrome de Behget, policondritis recidivante, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, esclerosis sistémica, fascitis eosinofílica, polimiositis, dermatomiositis, polimialgia reumática, vasculitis, arteritis temporal, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y artritis reumatoide juvenil), una enfermedad o afección inflamatoria gastrointestinal [enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome de intestino irritable (colon espástico), afecciones fibróticas del hígado, inflamación de la mucosa oral (estomatitis), y estomatitis aftosa recurrente], una enfermedad o afección inflamatoria del sistema nervioso central (esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y lesión de isquemia-reperfusión asociada con ataque isquémico), una enfermedad o afección inflamatoria pulmonar (asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos y enfermedad pulmonar obstructiva crónica), una enfermedad o afección inflamatoria de la piel (crónica) (psoriasis, lesiones alérgicas, liquen plano, pitiriasis rosada, dermatitis de contacto, dermatitis atópica y pitiriasis rubra pilaris), una enfermedad relacionada con el metabolismo de los carbohidratos (diabetes y complicaciones de la diabetes) incluyendo enfermedades microvasculares y microvasculares (arteriosclerosis, retinopatías vasculares, retinopatía, neuropatía, síndrome nefrótico y neuropatía (polineuropatía, mononeuropatías y neuropatía autonómica), úlceras en pies, problemas articulares y riesgo de infección incrementado), una enfermedad relacionada con aberraciones en la diferenciación o función de los adipocitos o la función celular del músculo liso (aterosclerosis y obesidad), una enfermedad vascular [arteriosclerosis ateromatosa, arteriosclerosis no ateromatosa, cardiopatía isquémica incluyendo infarto de miocardio y oclusión arterial periférica, enfermedad y fenómeno de Raynaud, y tromboangeítis obliterante (enfermedad de Buerger)], artritis crónica, enfermedades intestinales inflamatorias, dermatosis de piel, diabetes mellitus, complicación mediada por SSAO [diabetes (diabetes mellitus insulino-dependiente (IDDM) y diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM)) y complicación vascular (ataque cardíaco, angina, accidentes cerebro-vasculares, amputaciones, ceguera y fallo renal)], edema macular (edema macular diabético y no diabético), hepatitis y transplante.
[11] El uso de [10], en donde dicha enfermedad asociada con VAP-1 es edema macular.
[12] El uso de [11], en donde dicho edema macular es edema macular diabético.
[13] El uso de [11], en donde dicho edema macular es edema macular no diabético.
[14] Un inhibidor de VAP-1, que comprende el compuesto de [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[15] Un método para prevenir o tratar el edema macular, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un inhibidor de VAP-1 en una cantidad suficiente para tratar a dicho sujeto por edema macular.
[16] El método de [15], en donde el inhibidor de VAP-1 es
N{4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-5-[4-(aminosulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il}-acetamida,
N-{4-[4-(4-{[amino(imino)metil]amino}butil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida,
2-(4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}fenil)-N-[amino(imino)metil]acetamida,
(3R)-1-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N,N-dimetil-3-
pirrolidincarboxamida,
(3S)-1-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N,N-dimetil-3-
pirrolidincarboxamida,
N-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N-metil-4-(metilsulfo-
nil)benzamida, o
N-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N-metil-4-nitroben-
zamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[17] Un método para prevenir o tratar una enfermedad asociada con VAP-1, método que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero.
[18] El método de [17], en donde dicha enfermedad asociada con VAP-1 se selecciona del grupo que consiste en cirrosis, hipertensión estabilizada esencial, diabetes, artrosis, daño endotelial (en diabetes, aterosclerosis e hipertensión), un trastorno cardiovascular asociado con diabetes y uremia, dolor asociado con gota y artritis, retinopatía (en pacientes con diabetes), una enfermedad o afección inflamatoria (tejido conjuntivo) (artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y osteoartritis o enfermedad degenerativa de las articulaciones, síndrome de Reiter, síndrome de Sjögren, síndrome de Behget, policondritis recidivante, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, esclerosis sistémica, fascitis eosinofílica, polimiositis, dermatomiositis, polimialgia reumática, vasculitis, arteritis temporal, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y artritis reumatoide juvenil), una enfermedad o afección inflamatoria gastrointestinal [enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome de intestino irritable (colon espástico), afecciones fibróticas del hígado, inflamación de la mucosa oral (estomatitis) y estomatitis aftosa recurrente], una enfermedad o afección inflamatoria del sistema nervioso central (esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y lesión de isquemia-reperfusión asociada con ataque isquémico), una enfermedad o afección inflamatoria pulmonar (asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos y enfermedad pulmonar obstructiva crónica), una enfermedad o afección inflamatoria de la piel (crónica) (psoriasis, lesiones alérgicas, liquen plano, pitiriasis rosada, dermatitis de contacto, dermatitis atópica y pitiriasis rubra pilaris), una enfermedad relacionada con el metabolismo de los carbohidratos (diabetes y complicaciones de la diabetes) incluyendo enfermedades microvasculares y macrovasculares (aterosclerosis, retinopatías vasculares, retinopatía, nefropatía, síndrome nefrótico y neuropatía (polineuropatía, mononeuropatías y neuropatía autonómica), úlceras en pies, problemas articulares y riesgo de infección incrementado), una enfermedad relacionada con aberraciones en la diferenciación o función de los adipocitos o la función celular del músculo liso (arteriosclerosis y obesidad), una enfermedad vascular (arteriosclerosis ateromatosa, arteriosclerosis no ateromatosa, cardiopatía isquémica incluyendo infarto de miocardio y oclusión arterial periférica, enfermedad y fenómeno de Raynaud, y tromboangeítis obliterante (enfermedad de Buerger)), artritis crónica, enfermedades intestinales inflamatorias, dermatosis de piel, diabetes mellitus, complicación mediada por SSAO [diabetes (diabetes mellitus insulino-dependiente (IDDM) y diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM)) y complicación vascular (ataque cardíaco, angina, accidentes cerebro-vasculares, amputaciones, ceguera y fallo renal)), edema macular (edema macular diabético y no diabético), hepatitis y transplante.
[19] El método de [18], en donde dicha enfermedad asociada con VAP-1 es edema macular.
[20] El método de [19], en donde dicho edema macular es edema macular diabético.
[21] El método de [19], en donde dicho edema macular es edema macular no diabético.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se basa en el descubrimiento de que el inhibidor de la proteína de adhesión vascular 1 (VAP-1; también denominada amina oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO) o amina oxidasa que contiene cobre) es efectivo en el tratamiento o alivio de enfermedades asociadas con VAP-1, especialmente edema macular, y similares. Por consiguiente, la presente invención proporciona los Compuestos (I), (II), (III) y (IV) y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, útiles como inhibidores de VAP-1, una composición farmacéutica, un método para prevenir o tratar una enfermedad asociada con VAP-1, y similares.
En las descripciones anteriores y posteriores de la presente memoria descriptiva, se explican en detalle ejemplos e ilustraciones apropiados y de las diferentes definiciones a ser incluidas dentro del alcance de la invención de la siguiente manera.
"Halógeno" apropiado incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "inferior" se utiliza para significar un grupo que posee 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, átomo(s) de carbo-
no(s), a menos que se estipule lo contrario.
"Alquilo inferior" apropiado incluye alquilo lineal o ramificado que posee 1 a 6 átomo(s) de carbono(s) (es decir, alquilo C_{1}-C_{6}), tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, pentilo, terc-pentilo y hexilo, en el que el más preferido es alquilo C_{1}-C_{4}.
"Alquileno inferior" apropiado incluye alquileno lineal o ramificado que posee 1 a 6 átomo(s) de carbono(s) (es decir, alquileno C_{1}-C_{6}), tal como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, propileno, etilideno y propilideno, en el que el más preferido es alquileno C_{1}-C_{4}, aún el más preferido es alquileno C_{2}-C_{4}.
"Alquilcarbonilo" apropiado incluye alquilcarbonilo en donde la porción alquilo posee 1 a 6 átomo(s) de carbo-
no(s) [es decir la porción alquilo es alquilo C_{1}-C_{6} del anterior "alquilo inferior"], tal como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo y heptanoílo, en el que el más preferido es alquil C_{1}-C_{4}-carbonilo.
El "-NH(alquil inferior)" apropiado incluye un grupo amino sustituido con el "alquilo inferior" definido más arriba (es decir, alquil C_{1}-C_{6} amino), tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, terc-pentilamino, hexilamino y similares.
\newpage
El "mono- o di-(alquil inferior)amino" apropiado incluye un grupo amino sustituido con 1 o 2 del "alquilo inferior" definido más arriba (es decir, mono- o di-(alquil C_{1}-C_{6})amino), tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, terc-pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, di(sec-butil)amino, di(terc-butil)amino, dipentilamino, di(terc-pentil)amino, dihexilamino y similares. Los alquilos inferiores pueden ser iguales o diferentes.
El "(alquil inferior)sulfonilo" apropiado incluye un grupo sulfonilo que posee el "alquilo inferior" definido más arriba (es decir, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo), tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, terc-pentilsulfonilo, hexilsulfonilo y similares.
El "di(alquil inferior)aminosulfonilo" apropiado incluye un grupo sulfonilo que posee el "di(alquil inferior)amino" definido más arriba (es decir, di (C_{1}-C_{6} alquil)aminosulfonilo), tal como dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, dipropilaminosulfonilo, diisopropilaminosulfonilo, dibutilaminosulfonilo, diisobutilaminosulfonilo, di(secbutil)aminosulfonilo, di(terc-butil)aminosulfonilo, dipentilaminosulfonilo, di(terc-pentil)aminosulfonilo, dihexilaminosulfonilo y similares. Los alquilos inferiores pueden ser iguales o diferentes.
El "di(alquil inferior)aminocarbonilo" apropiado incluye un grupo carbonilo que posee el "di(alquil inferior)amino" definido más arriba (es decir, di (alquil C_{1}-C_{6})aminocarbonilo), tal como dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo, diisopropilaminocarbonilo, dibutilaminocarbonilo, diisobutilaminocarbonilo, di(sec-butil)aminocarbonilo, di(terc-butil)aminocarbonilo, dipentilaminocarbonilo, di(terc-pentil)aminocarbonilo, dihexilaminocarbonilo y similares. Los alquilos inferiores pueden ser iguales o diferentes.
El "-CH=CH-CO-di(alquil inferior)amino" incluye un grupo carbonilvinilo que posee el "di(alquil inferior)amino" definido más arriba (es decir, -CH=CH-CO-di(alquil C_{1}-C_{6})amino), tal como (E) o (Z) dimetilaminocarbonilvinilo, dietilaminocarbonilvinilo, dipropilaminocarbonil-vinilo, diisopropilaminocarbonilvinilo, dibutilaminocarbonilvinilo, diisobutilaminocarbonilvinilo, di(sec-butil)aminocarbonilvinilo, di(terc-butil)aminocarbonilvinilo, dipentilaminocarbonilvinilo, di(terc-pentil)aminocarbonilvinilo, dihexilaminocarbonilvinilo y similares. Los alquilos inferiores pueden ser iguales o diferentes.
En el Compuesto (I), X_{1} puede estar unido a la posición 4 o 5 del grupo tiazolilo.
En el Compuesto (I), Y_{1} puede estar unido a la posición orto, meta o para del grupo fenilo.
En el Compuesto (I), cuando X_{1} es etileno, entonces Y_{1} debe ser alquileno C_{2}-C_{6}, -CH_{2}-CO-, -CH_{2}-CH_{2}-CO-, -CH_{2}-CH_{2}-CO-CH_{2}- o -NH-CH_{2}-CH_{2}, cuando X_{1} es un enlace, entonces Y_{1} debe ser un enlace, metileno, alquileno C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-CO-, -CH_{2}-CH_{2}-CO-, -CH_{2}-CH_{2}-CO-CH_{2}- o -NH-CH_{2}-CH_{2}-, y cuando R^{1} es acetilo, X_{1} es etileno, Y_{1} es etileno y Z_{1} es -NH_{2}, entonces Y_{1} debe estar unido a la posición orto o meta del grupo fenilo.
En el Compuesto (II), Y_{2} puede estar unido a la posición orto, meta o para del grupo fenilo.
El sitio de sustitución de R^{a} en el fenilo no está particularmente limitado.
El sitio de sustitución de -COR^{b} en el pirrolidinilo no está particularmente limitado.
El sitio de sustitución de R^{d} en el fenilo no está particularmente limitado.
En el Compuesto (II), cuando R^{1} es acetilo, X_{2} es etileno, Y_{2} es un enlace y Z_{2} es -NH_{2}, entonces R^{2} no debe ser 3-(metanosulfonil)bencilo, 4-(metanosulfonil)bencilo, 4-(etanosulfonil)bencilo y 2-(dimetilaminocarbonil)pirrolidin-1-ilmetilo.
En el Compuesto (III), X_{3} puede estar unido a la posición 4 o 5 del grupo tiazolilo.
En el Compuesto (III), Y_{3} puede estar unido a la posición orto, meta o para del grupo fenilo.
En el Compuesto (IV), X_{4} puede estar unido a la posición 4 o 5 del grupo tiazolilo.
Cualquier átomo de nitrógeno en el amino (es decir -NH_{2}), amino (es decir =NH o -NH-) o similares en el Compuesto (I), (II), (III) o (IV) puede protegerse conforme a los métodos, que son conocidos por los expertos en la técnica, tales como los métodos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, publicado por John Wiley and Sons (1980), y similares.
Cuando el Compuesto (I), (II), (III) o (IV) posee un átomo de carbono asimétrico en la estructura, aquellos expertos en la técnica reconocerán que el Compuesto (I), (II), (III) o (IV) incluye todos los estereoisómeros.
Cuando el Compuesto (I), (II), (III) o (IV) posee un doble enlace (es decir, >C=C<) en la estructura, los expertos en la técnica reconocerán que el Compuesto (I), (II), (III) o (IV) incluye el isómero E o Z y sus mezclas.
La "enfermedad asociada con la proteína de adhesión vascular 1 (VAP-1)" comprende una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cirrosis, hipertensión estabilizada esencial, diabetes, artrosis, daño endotelial (en diabetes, aterosclerosis e hipertensión), un trastorno cardiovascular asociado con diabetes y uremia, dolor asociado con gota y artritis, retinopatía (en pacientes con diabetes), una enfermedad o afección inflamatoria (tejido conjuntivo) (artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y osteoartritis o enfermedad degenerativa de las articulaciones, síndrome de Reiter, síndrome de Sjögren, síndrome de Behçet, policondritis recidivante, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, esclerosis sistémica, fascitis eosinofílica, polimiositis, dermatomiositis, polimialgia reumática, vasculitis, arteritis temporal, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y artritis reumatoide juvenil), una enfermedad o afección inflamatoria gastrointestinal [enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome de intestino irritable (colon espástico), afecciones fibróticas del hígado, inflamación de la mucosa oral (estomatitis), y estomatitis aftosa recurrente); una enfermedad o afección inflamatoria del sistema nervioso central (esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y lesión de isquemia-reperfusión asociada con ataque isquémico), una enfermedad o afección inflamatoria pulmonar (asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos y enfermedad pulmonar obstructiva crónica), una enfermedad o afección inflamatoria de la piel (crónica) (psoriasis, lesiones alérgicas, liquen plano, pitiriasis rosada, dermatitis de contacto, dermatitis atópica y pitiriasis rubra pilaris), una enfermedad relacionada con el metabolismo de los carbohidratos (diabetes y complicaciones de la diabetes) incluyendo enfermedades microvasculares y macrovasculares (aterosclerosis, retinopatías vasculares, retinopatía, nefropatía, síndrome nefrótico y neuropatía (polineuropatía, mononeuropatías y neuropatía autonómica), úlceras en pies, problemas articulares y riesgo de infección incrementado), una enfermedad relacionada con aberraciones en la diferenciación o función de los adipocitos o la función celular del músculo liso (aterosclerosis y obesidad), una enfermedad vascular [arteriosclerosis ateromatosa, arteriosclerosis no ateromatosa, cardiopatía isquémica incluyendo infarto de miocardio y oclusión arterial periférica, enfermedad y fenómeno de Raynaud, y tromboangeítis obliterante (enfermedad de Buerger)], artritis crónica, enfermedades intestinales inflamatorias, dermatosis de piel, diabetes mellitus, complicación mediada por SSAO [diabetes (diabetes mellitus insulino-dependiente (IDDM) y diabetes mellitus no insulino-dependiente. (NIDDM)) y complicación vascular (ataque cardíaco, angina, accidentes cerebro-vasculares, amputaciones; ceguera y fallo renal)], edema macular (p. ej., edema macular diabético y no diabético), hepatitis, transplante y similares.
Las frases "prevenir o tratar una enfermedad asociada con la proteína de adhesión vascular 1 (VAP-1)" y "profilaxis o tratamiento de una enfermedad asociada con la proteína de adhesión vascular 1 (VAP-1)", particularmente "prevenir o tratar el edema macular" y "profilaxis o tratamiento del edema macular" están destinadas a incluir la administración de un compuesto que posee actividad inhibidora de VAP-1 (es decir, inhibidor de VAP-1) a un sujeto con fines terapéuticos, que puede incluir profilaxis, alivio, prevención y curación de la enfermedad asociada con VAP-1 descrita más arriba, particularmente el edema macular. Tal como se utiliza en la presente memoria, por "sujeto" se entiende un blanco de la administración del inhibidor de VAP-1 en la presente invención, el que específicamente se refiere a diversos animales tales como un mamífero, p. ej. ser humano, ratón, rata, cerdo, perro, gato, caballo, bovino y similares, especialmente ser humano.
El método terapéutico comprende la administración de un inhibidor de VAP-1 en una cantidad suficiente para tratar la enfermedad asociada con VAP-1, especialmente el edema macular. Puede utilizarse cualquier inhibidor de VAP-1 en el método de la presente invención siempre que éste sea seguro y eficaz. En la presente memoria, el "inhibidor de VAP-1" se utilizará para referirse a tales compuestos/medicamentos, que incluyen el Compuesto (I), (II), (III) o (IV), y se pretende que el mismo abarque a todos los compuestos que inhiben la actividad enzimática de VAP-1 en cualquiera y todos los puntos del mecanismo de acción de la misma.
Por ejemplo, el inhibidor de VAP-1 utilizado en la presente invención además puede incluir derivados de fluoroalilamina, derivados de semicarbazida, derivados de hidrazida, derivados de hidrazino, derivados de 1,3,4-oxadiazina, derivados de 4-alquil-5-alcoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina, 2,6-dietoxibencilamina, 2,6-di(n-propoxi)bencilamina, 2,6-diisopropoxibencilamina, 2,6-di(n-butoxi)bencilamina, 2,6-bis(metoximetoxi)bencilamina, 2,6-bis(metoximetil)bencilamina, 2,6-dietilbencilamina, 2,6-di-n-propilbencilamina, 2,6-bis(2-hidroxietoxi)bencilamina y similares.
Los compuestos anteriores pueden ejemplificarse de la siguiente manera.
1) Derivados de fluoroalilamina, derivados de semicarbazida y derivados de hidrazida descritos en el documento WO 93/23023,
2) Derivados de hidrazino descritos en el documento WO 02/02090,
3) Derivados de 1,3,4-oxadiazina descritos en el documento WO 02/02541,
4) Derivados de 4-alquil-5-alcoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo-[4,5-c]piridina descritos en el documento WO 02/38153,
5) 2,6-dietoxibencilamina, 2,6-di(n-propoxi)bencilamina, 2,6-diisopropoxibencilamina, 2,6-di(n-butoxi)bencilamina, 2,6-bis(metoximetoxi)bencilamina, 2,6-bis(metoximetil)bencilamina, 2,6-dietilbencilamina, 2,6-di-n-propilbencilamina y 2,6-bis(2-hidroxietoxi)bencilamina descritos en la Patente Estadounidense 4.888.283.
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Los compuestos ejemplificados en la descripción de la presente invención en el documento WO 93/23023 como inhibidor de SSAO, tales como los descritos por Lyles et al. (Biochem. Pharmacol. 36:2847, 1987), y en las Patente Estadounidense 4.650.907, Patente Estadounidense 4.916.151, Patente Estadounidense 4.943.593, Patente Estadounidense 4.965.288, Patente Estadounidense 5.021.456, Patente Estadounidense 5.059.714, Patente Estadounidense 4.699.928, Solicitud de Patente Europea Núm. 295604, Solicitud de Patente Europea Núm. 224924 y Solicitud de Patente Europea Núm. 168013, también están abarcados bajo la denominación de inhibidor de VAP-1.
Entre los compuestos mencionados más arriba, se prefieren los Compuestos (I), (II), (III) y (IV), más preferiblemente N-(4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-5-[4-(aminosulfonil)bencil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (Ejemplo de Producción 3),
N-(4-[4-(4-{(amino(imino)metil]amino}butil)fenil}-1,3-tiazol-2-il}acetamida (Ejemplo de Producción 7),
2-(4-{2-(2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}fenil)-N-[amino(imino)metil]acetamida (Ejemplo de Producción 9),
(3R)1-((2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il)metil)-N,N-dimetil-3-
pirrolidincarboxamida (Ejemplo de Producción 12),
(3S)-1-((2-(acetilamino)-4-[2-(4-([amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N,N-dimetil-3-
pirrolidincarboxamida (Ejemplo de Producción 14),
N-((2-(acetilamino)-4-[2-(4-([amino(imino)metil]amino}fenil)etil)-1,3-tiazol-5-il}metil)-N-metil-4-(metilsulfo-
nil)benzamida (Ejemplo de Producción 16), y
N-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N-metil-4-nitroben-
zamida (Ejemplo de Producción 19), y sus derivados.
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El término "derivado" tiene por objeto incluir todos los compuestos obtenidos a partir del compuesto original.
En la presente invención, el inhibidor de VAP-1 puede administrarse como profármaco a un sujeto. El término "profármaco" tiene por objeto incluir todos los compuestos que se convierten en el inhibidor de VAP-1 en el organismo del sujeto de administración. El profármaco puede ser cualquier profármaco farmacéuticamente aceptable del inhibidor de VAP-1.
Por otra parte, el inhibidor de VAP-1 puede administrarse al sujeto de administración como una sal farmacéuticamente aceptable.
La sal farmacéuticamente aceptable del inhibidor de VAP-1 es no tóxica y una sal convencional farmacéuticamente aceptable, que está ejemplificada por sales con una base inorgánica u orgánica tal como sal de metal alcalino (p. ej., sal de sodio, sal de potasio y similares), sal de metal alcalino-térreo (p. ej., sal de calcio, sal de magnesio y similares), sal de amonio y sal de amina (p. ej., sal de trietilamina, sal de N-bencil-N-metilamina y similares).
Además, la sal farmacéuticamente aceptable del inhibidor de VAP-1 incluye una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas obtenidas a partir de ácidos minerales, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y ácidos orgánicos, tales como los ácidos tartárico, acético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico y arilsulfónico, por ejemplo, ácido p-toluensulfónico.
Como sal farmacéuticamente aceptable del inhibidor de VAP-1 representado por la fórmula (I), (II), (III) o (IV), se prefiere una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable tal como hidrocloruro e hidroyoduro, particularmente (mono-, di- o tri-)hidrocloruro.
Algunos inhibidores de VAP-1, con excepción del Compuesto (I), (II), (III) y (IV), pueden estar disponibles en el comercio o pueden producirse sobre la base de referencias conocidas.
También, los Compuestos (I), (II), (III) y (IV) pueden sintetizarse conforme al siguiente Método de Producción, Ejemplo de Referencia, Ejemplos de Producción, los métodos análogos a los mismos y los métodos de síntesis orgánica conocidos en la técnica .
Puede administrarse el inhibidor de VAP-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con el presente método inventivo a través de cualquier vía apropiada. Las vías de administración apropiadas incluyen las administraciones sistémicas, tal como en forma oral o por inyección, tópicas, perioculares (p. ej., de subTenon), subconjuntivales, intraoculares, subretinales, supracoroidales y retrobulbares. La manera en la que se administra el inhibidor de VAP-1 depende, en parte, de si el tratamiento de una enfermedad asociada con VAP-1 es profiláctico o terapéutico.
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El inhibidor de VAP-1 preferiblemente se administra tan pronto como sea posible después de que se haya determinado que un sujeto tal como un mamífero, específicamente un humano, está en riesgo de padecer una enfermedad asociada con VAP-1 (tratamientos profilácticos) o ha comenzado a desarrollar una enfermedad asociada con VAP-1 (tratamientos terapéuticos). El tratamiento dependerá, en parte, del inhibidor de VAP-1 particular a ser utilizado, la cantidad del inhibidor de VAP-1 a ser administrada, la vía de administración, y la causa y grado desarrollado, si los hubiera, de una enfermedad asociada con VAP-1.
Un experto en la técnica apreciará que se dispone de métodos apropiados para administrar un inhibidor de VAP-1, que sea útil en el presente método inventivo. Aunque puede utilizarse más de una vía para administrar un inhibidor de VAP-1 particular, una vía particular puede proporcionar una reacción más inmediata y más efectiva que otra vía. Por consiguiente, las vías de administración descritas son simplemente a modo de ejemplo y de ninguna manera son restrictivas.
La dosis del inhibidor de VAP-1 administrada al sujeto de administración tal como un animal incluyendo el ser humano, particularmente un ser humano, de conformidad con la presente invención, debe ser suficiente para provocar la respuesta deseada en el sujeto en un marco de tiempo razonable. Un experto en la técnica reconocerá que la dosificación dependerá de una variedad de factores, incluyendo la concentración del inhibidor de VAP-1 particular a emplear; la edad, especie, afecciones o estados de enfermedad, y el peso corporal del sujeto; y el grado de la enfermedad asociada con VAP-1. El tamaño de la dosis también se determinará dependiendo de la vía, lapso de tiempo y frecuencia de administración; la existencia, naturaleza y grado de cualquier efecto adverso colateral que pudiera acompañar la administración de un inhibidor de VAP-1 particular; y el efecto fisiológico deseado. El experto en la técnica apreciará que las diferentes afecciones o estados de enfermedad pueden requerir tratamiento prolongado que implique múltiples administraciones.
Las dosis apropiadas y regímenes de dosificación pueden determinarse mediante técnicas convencionales para encontrar intervalos, conocidas por los expertos en la técnica. En general, el tratamiento se comienza con dosificaciones pequeñas, que son menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosificación se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo dadas las circunstancias.
En general, el inhibidor de VAP-1 puede administrarse en una dosis que varía desde aproximadamente 1 \mug/kg/día hasta aproximadamente 300 \mug/kg/día, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 \mug/kg/día hasta aproximadamente 10 \mug/kg/día; que se administra en una única dosis o 2 a 4 dosis por día o de manera sostenida.
Las composiciones farmacéuticas para utilizar en el presente método inventivo preferiblemente comprenden un "vehículo farmacéuticamente aceptable" y una cantidad de un inhibidor de VAP-1 como principio activo suficiente para tratar una enfermedad asociada con VAP-1, especialmente edema macular, profiláctica o terapéuticamente. El vehículo puede ser cualquiera de los convencionalmente utilizados y solamente está limitado por consideraciones químico-físicas, tales como la solubilidad y la falta de reactividad del compuesto, y por la vía de administración.
El inhibidor de VAP-1 puede administrarse de diferentes formas para lograr el efecto inhibidor de VAP-1 deseado. El inhibidor de VAP-1 puede administrarse solo o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, cuyas propiedades y naturaleza están determinadas por la solubilidad y propiedades químicas del inhibidor seleccionado, la vía de administración elegida, y la práctica farmacéutica estándar. El inhibidor de VAP-1 puede administrarse oralmente en formas de dosificación sólidas, p. ej. cápsulas, comprimidos, polvos, o en formas líquidas, p. ej., soluciones o suspensiones. El inhibidor también puede inyectarse por vía parenteral en forma de soluciones o suspensiones estériles. Las formas orales sólidas pueden contener excipientes convencionales, por ejemplo lactosa, sacarosa, estearato de magnesio, resinas y materiales similares. Las formas orales líquidas puede contener diversos agentes saborizantes, colorantes, conservantes, estabilizantes, solubilizantes o de suspensión. Las preparaciones parenterales son soluciones o suspensiones acuosas estériles que pueden contener ciertos agentes conservantes, estabilizantes, tampón, solubilizantes o de suspensión. Si se desea, pueden añadirse aditivos, tales como solución salina o glucosa, para hacer las soluciones isotónicas.
El presente método inventivo también puede incluir la co-administración de otro(s) compuesto(s) farmacéuticamente activos. Por "co-administración" se entiende la administración de otro(s) compuesto(s) farmacéuticamente activos antes, simultáneamente con, p. ej. en combinación con un inhibidor de VAP-1 en la misma formulación o en formulaciones separadas, o después de la administración del inhibidor de VAP-1 según se describe más arriba. Por ejemplo, se pueden co-administrar corticosteroides, prednisona, metilprednisolona, dexametasona o triamcinolona acetinida, o compuestos antiinflamatorios distintos de los corticosteroides, tales como ibuprofeno o flubiprofeno. De manera similar, se pueden co-administrar vitaminas y minerales (p. ej., zinc), anti-oxidantes (p. ej., carotenoides (tales como un carotenoide del grupo de las xantófilas, como zeaxantina o luteína)) y micronutrientes.
Además, el inhibidor de VAP-1 conforme a la presente invención es útil para preparar un medicamento tal como un agente terapéutico o profiláctico para enfermedades asociadas con VAP-1.
Los Compuestos (I), (II), (III) y (IV) pueden sintetizarse conforme al Método de Producción descrito más abajo.
Método de Producción
Los Compuestos (I), (II), (III) y (IV) se preparan conforme a, sin limitación, los siguientes procedimientos. Los expertos en la técnica reconocerán que estos procedimientos pueden modificarse conforme a los métodos convencionales conocidos per se.
Procedimiento A
Síntesis de los Compuestos (I) a (IV)
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en donde
R^{1} y R^{2} son tal como se definen más arriba;
L1 es un grupo saliente tal como halógeno (p. ej., cloro, bromo, yodo);
T es alquilcarboniloxi(alquilo inferior) en donde el alquilcarbonilo y el alquilo inferior se definen más arriba (p. ej., acetiloximetilo),
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en donde R^{3}, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Z_{1} y Z_{2} son tal como se definen más arriba; y
L_{2} es un grupo saliente tal como -OH, halógeno (p. ej., cloro, bromo, yodo), -O-alquilcarbonilo en donde el alquilcarbonilo es tal como se define más arriba (p. ej., -O-acetilo y similares).
Formación del Resto Tiazol
El Compuesto (1) se hace reaccionar con el Compuesto (2) o su sal para dar el Compuesto (3).
La sal apropiada del Compuesto (2) puede ser la misma que las ejemplificadas para el Compuesto (I), (II), (III) o (IV).
Los Compuestos (1) y (2) o su sal pueden adquirirse en el comercio o pueden prepararse de conformidad con los métodos conocidos per se.
La reacción usualmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como etanol, acetona, diclorometano, ácido acético y otros disolventes orgánicos que no afectan en forma adversa la reacción, o una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción puede llevarse a cabo en condiciones que van desde enfriamiento hasta calentamiento.
El Compuesto (3) obtenido de este modo puede aislarse o purificarse por medios de separación o purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, extracción con disolventes, cristalización, recristalización, transferencia de fases, cromatografía y similares, y puede convertirse en una sal igual a las ejemplificadas para el Compuesto (I), (II), (III) o (IV).
Acilación
El Compuesto (3) o su sal se hace reaccionar con el Compuesto (4) para dar el Compuesto (5). Debido a que R^{1} es un grupo alquilcarbonilo, esta reacción es una acilación.
Pueden emplearse los métodos convencionales de acilación en la presente invención.
El Compuesto (4) puede adquirirse en el comercio o puede prepararse de conformidad con los métodos conocidos per se.
La reacción usualmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como diclorometano, cloroformo, metanol y otros disolventes orgánicos que no afectan en forma adversa la reacción, o una mezcla de los mismos.
La reacción preferiblemente también se lleva a cabo en presencia de una base convencional tal como 4-dimetilaminopiridina, piridina, etc. También puede utilizarse una base líquida como disolvente.
La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción puede llevarse a cabo en condiciones que van desde enfriamiento hasta calentamiento.
El Compuesto (5) obtenido de este modo puede aislarse o purificarse por medios de separación o purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, extracción con disolventes, cristalización, recristalización, transferencia de fases, cromatografía y similares, y puede convertirse en una sal igual a las ejemplificadas para el Compuesto (I), (II), (III) o (IV).
La acilación puede aplicarse al Compuesto (1) por anticipado.
El(los) átomo(s) de nitrógeno del Compuesto (1), (2), (3) o (5) puede(n) protegerse o desprotegerse, según sea necesario, de acuerdo con los métodos conocidos per se, tales como los métodos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, publicado por John Wiley and Sons. (1980), y similares.
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Procedimiento B
Síntesis de los Compuestos (I) a (IV) en donde X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son alquileno inferior tal como etileno (es decir, -CH_{2}-CH_{2}-), por ejemplo,
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en donde
R^{1} y R^{2} son tal como se definen más arriba;
L_{3} es un grupo saliente tal como halógeno (p. ej., cloro, bromo, yodo) y/o halogenotrifenilfosfinilo (p. ej., BrPh_{3}P-); y
U es carboxi(alquil inferior)fenilo (p. ej., carboximetilfenilo),
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en donde R^{3}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Z_{1} y Z_{2} son tal como se definen más arriba.
Formación del Compuesto Olefínico
El Compuesto (6) o su sal se hace reaccionar con el Compuesto (7) o su sal para dar un compuesto (8) olefínico.
Las sales apropiadas de los Compuestos (6) y (7) pueden ser las mismas que las ejemplificadas para el Compuesto (I), (II), (III) o (IV).
Los Compuestos (6) y (7) o sus sales pueden adquirirse en el comercio o pueden prepararse de conformidad con los métodos conocidos per se.
La reacción usualmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, diclorometano y otros disolventes orgánicos que no afectan en forma adversa la reacción, o una mezcla de los mismos.
La reacción usualmente también se lleva a cabo en presencia de trifenilfosfina y/o una base convencional tal como terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio, hidróxido de sodio y similares.
La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción puede llevarse a cabo en condiciones que van desde enfriamiento hasta calentamiento.
El Compuesto (8) obtenido de este modo puede aislarse o purificarse por medios de separación o purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, extracción con disolventes, cristalización, recristalización, transferencia de fases, cromatografía y similares, y puede convertirse en una sal igual a las ejemplificadas para el Compuesto (I), (II), (III) o (IV).
Reducción
El Compuesto (8) o su sal se reduce de conformidad con un método convencional para dar el Compuesto (9).
La reducción convencional incluye hidrogenación, hidrogenación catalítica, etc.
Entre otras, se prefiere la hidrogenación catalítica.
La hidrogenación catalítica se realiza en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono, preferiblemente paladio al 10% sobre carbono.
La hidrogenación catalítica usualmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como tetrahidrofurano, metanol, etanol, acetato de etilo y cualquier otro disolvente que no afecte en forma adversa la reacción, o una mezcla de los mismos.
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La hidrogenación catalítica preferiblemente también se lleva a cabo en presencia de un ácido convencional tal como ácido acético, ácido clorhídrico y similares. También puede utilizarse un ácido líquido como disolvente.
La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción puede llevarse a cabo en condiciones que van desde enfriamiento hasta calentamiento.
El Compuesto (9) obtenido de este modo puede aislarse o purificarse por medios de separación o purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, extracción con disolventes, cristalización, recristalización, transferencia de fases, cromatografía y similares, y puede convertirse en una sal igual a las ejemplificadas para el Compuesto (I), (II), (III) o (IV).
Por ello, tal como se indica en el siguiente esquema, el Compuesto (11) o su sal puede prepararse a partir del Compuesto (10) o su sal de manera similar a la descrita más arriba. Las sales apropiadas de los Compuestos (10) y (11) pueden ser las mismas que las ejemplificadas para el Compuesto (I), (II), (III) o (IV).
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en donde R^{1}, R^{2} y U son tal como se definen más arriba.
El "alquenileno inferior" apropiado incluye un alquenileno lineal o ramificado que posee 2 a 6 átomo(s) de carbo-
no(s), en donde la posición y el número de dobles enlaces no está particularmente limitado, tal como -CH=CH-, -CH_{2}-CH=CH-, -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}- y -CH=CH-CH=CH-CH=CH-, etc.
El(los) átomo(s) de nitrógeno del Compuesto (6), (7), (8), (9), (10) u (11) puede(n) protegerse o desprotegerse, según sea necesario, de conformidad con métodos conocidos per se tales como los métodos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, publicado por John Wiley and Sons (1980), y similares.
La presente invención se explica con mayor detalle en lo que sigue a modo de Ejemplo de Referencia, Ejemplos de Producción y Ejemplo, que no deben interpretarse como limitativos.
Ejemplo de Referencia 1
Síntesis de N-{4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino)fenil)etil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida
Etapa 1
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Una mezcla de acetato de 3-cloro-2-oxopropilo (5 g) y tiourea (2,5 g) en etanol (25 ml) se sometió a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y el precipitado cristalino resultante se recogió mediante filtración y se lavó con etanol (20 ml) para dar hidrocloruro de acetato de (2-amino-1,3-tiazol-4-il)metilo (3,5 g) como cristales blancos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,07 (3H, s), 4,92 (2H, s), 6,97 (1H, s).
EM: 173 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
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A una mezcla de hidrocloruro de acetato de (2-amino-1,3-tiazol-4-il)metilo (56 g) y piridina (45 g) en diclorometano (560 ml) se añadió cloruro de acetilo (23 g) durante un período de 30 minutos a 5ºC, y se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos a la misma temperatura. Se vertió la mezcla de reacción en agua (500 ml) y se extrajo con cloroformo (1 L). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Se recogió el sólido residual mediante filtración con éter isopropílico para dar acetato de (2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il)metilo (47 g) como cristales blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 2,12 (3H, s), 2,29 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,93 (1H, s).
EM: 215 (M+H)^{+}.
Etapa 3
17 
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Una mezcla de acetato de (2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il)metilo (46 g) y carbonato de potasio (30 g) en metanol (640 ml) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se concentró al vacío. Se diluyó el residuo con cloroformo y se eliminó el material insoluble por filtración. La solución resultante se purificó mediante cromatografía en columna flash en gel de sílice con metanol/cloroformo (1/99). Se recogió el sólido resultante mediante filtración con éter isopropílico para dar N-(4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il)acetamida (35 g) como cristales blancos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,12 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,20 (1H, t, J = 5,0 Hz), 6,88 (1H, s), 12,02 (1H, s ancho).
EM: 173 (M+H)^{+}.
Etapa 4
18 
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Se disolvió N-(4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il)acetamida (2,8 g) en metanol (10 ml) y cloroformo (200 ml). Después, se añadió óxido de manganeso (IV) (28,3 g) a la solución bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 7 horas y se filtró a través de un filtro de celite. Se concentró el filtrado al vacío. Se lavó el sólido resultante con éter etílico para dar N-(4-formil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (2,01 g) como un sólido blancuzco.
pf. 195,5-199ºC
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,17 (3H, s), 8,28 (1H, s), 9,79 (1H, s), 12,47 (1H, s ancho).
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Etapa 5
19
Se combinaron 1-(bromometil)-4-nitrobenceno (1,9 g), trifenilfosfina (2,31 g) y N,N-dimetilformamida (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después, se añadió terc-butóxido de potasio (1,19 g) y N-(4-formil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (1,5 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1 N, agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (1:1) \rightarrow (1:2) como eluyente y se trituró con éter etílico para dar N-{4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)etenil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (1,59 g) como un sólido amarillo.
pf. 155-157ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,13 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 12,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,18 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 12,02 (1H, s ancho),
EM: 290 (M+H)^{+}.
Etapa 6
20
Se agitó una mezcla de N-{4-((Z)-2-(4-nitrofenil)etenil}-1,3-tiazol-2-il}acetamida (2 g) y paladio al 10% sobre carbono (400 mg) en metanol (25 ml), tetrahidrofurano (25 ml) y ácido acético (18 ml) bajo 4 atmósferas de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de celite y el filtrado se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (1:2) \rightarrow acetato de etilo como eluyente y se trituró con alcohol etílico/éter etílico para dar N-(4-(2-(4-aminofenil)etil)-1,3-tiazol-2-il)acetamida (539,6 mg) como un sólido blancuzco.
pf. 102,5-104ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,11 (3H, s), 2,75 (4H, s ancho), 4,82 (2H, s), 6,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,69 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12,47 (1H, s ancho).
EM: 262 (M+H)^{+}.
Etapa 7
21
A una suspensión de N-(4-(2-(4-aminofenil)etil)-1,3-tiazol.-2-il)acetamida (26 g) en etanol (500 ml) se añadió cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (25 ml) y cianamida (6,3 g). Se sometió a reflujo la mezcla durante 26 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de acetato de etilo (500 ml) y solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio (500 ml). El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua (300 ml) y etanol (300 ml) para dar N-(4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-2-il)acetamida (18 g) como cristales blancos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,10 (3H, s), 2,85 (4H, s), 6,79 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 7 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7 Hz).
EM: 304 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de Producción 1
Síntesis de N-(4-(2-(4-{(amino(imino)metil]-amino}fenil)-etil]-5-(3-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida
Etapa 1
Una mezcla de ácido 3-(metiltio)benzoico (15 g), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (8,7 g), 1-hidroxibenzotriazol (3,71 g) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (4,07 g) en N,N-dimetilformamida (DMF, 150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Se vertió la mezcla de reacción en NaHCO_{3} saturado y se extrajo con acetato de etilo (AcOEt, 2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío para dar N-metoxi-N-metil-3-(metiltio)benzamida (18,3 g) como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,50 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,56 (3H, s), 7,28-7,45 (3H, m), 7,54 (1H, s).
EM: 212 (M+H)^{+}.
Etapa 2
A una solución agitada de N-metoxi-N-metil-3-(metiltio)benzamida (18 g) en tetrahidrofurano seco (THF, 360 ml) se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (DIBALH, 170 ml) a -78ºC durante 40 minutos bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción durante 2,5 horas a temperatura ambiente y después la reacción se desactivó con MeOH a 0ºC. Se añadieron AcOEt y HCl 1 N a la mezcla, y se extrajo la mezcla. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. Se combinaron el aceite residual (12,9 g), (trifenilfosforaniliden)-acetato de metilo (28.5 g) y THF (260 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de N_{2} y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se suspendió en AcOEt. El sólido se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con n-hexano/AcOEt (3:1) como eluyente para dar (2E)-3-[3-(metiltio)fenil]acrilato de metilo (14,4 g) como una cera incolora.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,51 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,44 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,24-7,32 (3H, m), 7,38 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 16,0 Hz).
Etapa 3
Se combinaron (2E)-3-[3-(metiltio)fenil]acrilato de metilo (14 g), metanol (MeOH, 140 ml), ácido acético (AcOH, 70 ml) y después paladio al 10% sobre carbono (6,72 g) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 9 horas bajo atmósfera de H_{2} (4 atm) y se filtró a través de un filtro de celite. Se concentró el filtrado al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con n-hexano/AcOEt (3:1) como eluyente para dar 3-(3-(metiltio)fenil]propanoato de metilo (12,5 g) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,48 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,92 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,68 (3H, s), 6,94-7,00 (1H, m), 7,07-7,14 (2H, m), 7,15-7,24 (1H, m).
Etapa 4
Se añadió gota a gota solución de metóxido de sodio al 28% en MeOH (10,8 ml) a la mezcla de 3-[3-(metiltio)fenil]propanoato de metilo (11,8 g) y oxalato de dietilo (15,2 ml) a 0ºC con agitación. Se agitó la mezcla de reacción a 65ºC durante 2 horas a presión reducida. Se añadió H_{2}SO_{4} acuoso al 15% (90 ml) a la mezcla y se sometió a reflujo durante 13 horas. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, ésta se extrajo con AcOEt. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El aceite residual se disolvió en EtOH (50 ml) y se añadió gota a gota H_{2}SO_{4} concentrado (0,5 ml) a la solución. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 6 horas. Después se enfrió hasta temperatura ambiente, se eliminó EtOH al vacío. Se añadieron AcOEt y agua al residuo y se extrajo la mezcla. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con n-hexano/AcOEt (6:1) como eluyente para dar 4-[3-(metiltio)fenil)-2-oxobutanoato de etilo (6,9 g) como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,48 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,5 Hz), 6,94-7,01 (1H, m), 7,05-7,13 (2H, m), 7,17-7,26 (1H, m).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa 5
A una suspensión de bromuro de cobre (II) (18,1 g) en AcOEt (140 ml) se añadió una solución de 4-[3-(metiltio)fenil)-2-oxobutanoato de etilo (6,8 g) en 70 ml de CHCl_{3}. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 10,5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un filtro corto de gel de sílice eluyendo con AcOEt/n-hexano (1:1). El disolvente se eliminó al vacío para dar 3-bromo-4-[3-(metiltio)fenil)-2-oxobutanoato de etilo (8,6 g) como un aceite marrón pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,38 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,47 (3H, s), 3,21 (1H, dd, J = 14,5, 7,5 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 14,5, 7,5 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,21 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,98-7,05 (1H, m), 7,11-7,29 (3H, m).
Etapa 6
Se disolvió 3-bromo-4-[3-(metiltio)fenil)-2-oxobutanoato de etilo (8,5 g) en EtOH (85 ml) y después se añadió tiourea (3,91 g) a la solución. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2,5 horas bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción enfriada se evaporó al vacío. Se añadieron NaHCO_{3} saturado y agua al residuo y la mezcla se extrajo con AcOEt. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/AcOEt (1:1) como eluyente para dar 2-amino-5-[3-(metiltio)bencil]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (7,1 g) como un aceite marrón.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,45 (3H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,30 (2H, s), 6,96-7,29 (4H, m).
EM: 309 (M+H)^{+}.
Etapa 7
Se disolvió 2-amino-5-[3-(metiltio)bencil]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (7 g) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) bajo atmósfera de N_{2}. Después se añadieron piridina (3,85 ml) y AcCl (1,78 ml) gota a gota a la solución a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El precipitado se filtró al vacío para dar 2-(acetilamino)-5-[3-(metiltio)bencil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (4,77 g) como un sólido incoloro.
pf. 187,5-188,5ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,09 (3H, s), 2,45 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,45 (2H, s), 7,00-7,23 (3H, m), 7,26 (1H, t, J = 7,5 Hz), 12,43 (1H, s).
EM: 351 (M+H)^{+}.
Etapa 8
Se suspendió 2-(acetilamino)-5-[3-(metiltio)bencil]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (7,3 g) en THF (100 ml) y después se añadió borohidruro de litio (907 mg) en porciones a la solución a 0ºC. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 10 horas. Se añadió Na_{2}SO_{4} 10H_{2}O a la mezcla y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión se filtró al vacío. Se concentró el filtrado al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/MeOH (10:1) como eluyente. El sólido se lavó con éter etílico para dar N-{4-(hidroximetil)-5-13-(metiltio)bencil]-1,3-tiazol-2-il)acetamida (5,1 g) como un sólido incoloro.
pf. 140-141,5ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,08 (3H, s), 2,44 (3H, s), 4,08 (2H, s), 4,48 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,08 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,08 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,99-7,19 (3H, m), 11,94 (1H, s).
EM: 309 (M+H)^{+}.
Etapa 9
Se disolvió N-{4-hidroximetil)-5-[3-(metiltio)bencil]-1,3-tiazol-2-il)acetamida (5 g) en MeOH (5 ml) y CHCl_{3} (50 ml). Después, se añadió óxido de manganeso (IV) (14,1 g) a la solución bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas y se filtró a través de un filtro de celite. Se concentró el filtrado al vacío. El aceite residual se solidificó con éter etílico para dar N-{4-formil-5-[3-(metiltio)bencil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (4,46 g) como un sólido blancuzco.
pf. 148-149,5ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,12 (3H, s), 2,45 (3H, s), 4,50 (2H, s), 6,99-7,25 (3H, m), 7,27 (1H, t, J = 7,5 Hz), 10,04 (1H, s), 12,35 (1H, s ancho).
EM: 307 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa 10
Se combinaron 1-(bromometil)-4-nitrobenceno (959 mg), trifenilfosfina (1,16 g) y DMF (12 ml) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después, se añadió terc-butóxido de potasio (586 mg) y N-{4-formil-5-[3-(metiltio)bencil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (800 mg) a la mezcla a 0ºC y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se extrajo con AcOEt. Se lavó la capa orgánica con HCl 1 N, agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/AcOEt (1:1) como eluyente para dar una mezcla de N-{5-[3-(metiltio)bencil]-4-[(E)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida y N-{5-[3-(metiltio)bencil-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-2-il)acetamida (E:Z = 1:2) (1,08 g) como un producto amorfo amarillo.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,08 (3H x 2/3, s), 2,12 (3H x 1/3, s), 2,44 (3H, s), 4,06 (2H x 2/3, s), 4,32 (2H x 1/3, s), 6,73 (1H x 2/3, d, J = 12,5 Hz), 6,87 (1H x 2/3, d, J = 12,5 Hz), 6,97-8,27 (26/3H, m), 11,87 (1H x 2/3, s), 12,19 (1H x 1/3, s).
EM: 426 (M+H)^{+}.
Etapa 11
Se suspendió peroximonosulfato de potasio (1,55 g) en agua (2,5 ml) y THF (8 ml) y después se añadió gota a gota una mezcla de N-{5-[3-(metiltio)bencil]-4-[(E)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida y N-{5-[3-(metiltio)bencil]-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (E:Z = 1:2) (1,07 g) en THF (2 ml) a la suspensión a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y después se añadió agua a la suspensión. Se extrajo la mezcla con AcOEt (dos veces). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío para dar N-{5-[3-(metilsulfonil)bencil]-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (940,7 mg) como un producto amorfo marrón.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,08 (3H, s), 3,18 (3H, s), 4,24 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 12,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 12,5Hz), 6,84-7,44 (8H, m), 11,92 (1H, s).
EM: 458 (M+H)^{+}.
Etapa 12
Se combinaron N-(5-[3-(metilsulfonil)bencil]-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (1 g), paladio al 10% sobre carbono (656 mg), MeOH (10 ml), THF (10 ml) y AcOH (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de 4 atm de H_{2} y se filtró a través de un filtro de celite. Se concentró el filtrado al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/MeOH (20:1) como eluyente para dar N-{4-[2-(4-aminofenil)etil)-5-[3-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il)acetamida (479,5 mg) como un producto amorfo amarillo.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,08 (3H, s), 2,59-2,86 (4H, m), 3,18 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,84 (2H, s ancho), 6,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,88 (4H, m), 12,03 (1H, s).
EM: 430 (M+H)+.
Etapa 13
Se combinaron N-{4-[2-(4-aminofenil)etil]-5-[3-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (470 mg), N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina (340 mg) y THF (5 ml) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/AcOEt (1:1) como eluyente para dar ({[4-(2-{2-(acetilamino)-5-[3-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il)etil)fenil]amino)metiliden)biscarbamato de di-terc-butilo (502,9 mg) como un producto amorfo amarillo.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,39 (9H, s), 1,51 (9H, s), 2,09 (3H, s), 2,85 (4H, s), 3,18 (3H, s), 4,06 (2H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,37-7,45 (1H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,74-7,80 (2H, m), 9,94 (1H, s), 11,44 (1H, s), 12,05 (1H, s).
EM: 672 (M+H)^{+}.
Etapa 14
Se combinaron ({[4-(2-(2-(acetilamino)-5-[3-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il)etil)fenil]amino}metiliden)biscarbamato de di-terc-butilo (480 mg), HCl 4 N en solución de 1,4-dioxano (8 ml) y MeOH (2 ml) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 14 horas. El disolvente se eliminó al vacío. Se disolvió el residuo en agua y AcOEt. La mezcla se alcalinizó (pH = 8) con NaHCO_{3} saturado. Se recolectó el precipitado al vacío. El sólido se lavó con CH_{3}CN para dar N-{4-[2-(4-([amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-5-[3-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (157,1 mg) como un sólido blancuzco.
pf. 212-213,5ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,08 (3H, s), 2,67-2,91 (4H, m), 3,19 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,77 (1H, s), 7,79 (1H, d, J =
8,0 Hz).
EM: 472 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción 2
Síntesis de hidrocloruro de N-{4-[4-(2-{[amino(imino)metil]-amino}etil)fenil]-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida
Etapa 1
Se disolvió 4-acetilbenzoato de etilo (10 g) en AcOH (80 ml) y después se añadieron tribromuro de piridinio al 90% (22,2 g) y ácido bromhídrico al 33% en AcOH (30 ml) a la solución a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y se vertió en agua con hielo. Se recolectó el precipitado al vacío para dar 4-(bromoacetil)benzoato de etilo (15,1 g) como un sólido blancuzco.
pf. 67-68,5ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,00 (2H, s), 8,09 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,14 (2H, d, J = 9,0 Hz).
Etapa 2
Se combinaron 4-(bromoacetil)benzoato de etilo (15 g), trifenilfosfina (14,5 g), CH_{3}CN (200 ml) y piridina (0,1 ml) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se eliminó al vacío. Se solidificó el producto amorfo residual con THF/éter etílico para dar bromuro de {2-(4-(etoxicarbonil)fenil)-2-oxoetil)(trifenil)fosfonio (22,7 g) como un sólido incoloro.
pf. 201-202,5ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,31 (2H, d, J = 13,0 Hz), 7,70-7,96 (15H, m), 8,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,22 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Etapa 3
Se añadió Na_{2}CO_{3} (5,96 g) a bromuro de (2-[4-(etoxicarbonil)fenil]-2-oxoetil}(trifenil)fosfonio (15 g), benceno (140 ml) y agua (140 ml) en una ampolla de decantación. Se agitó la mezcla hasta que los sólidos se disolvieron (aproximadamente 30 minutos). La capa acuosa se separó y se extrajo con benceno. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. Se añadió benceno (110 ml), seguido de 4-(metiltio)benzaldehído (4,71 g) y la solución se calentó a reflujo durante 22 horas. Después se enfrió hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con n-hexano/AcOEt (3:1) como eluyente y se trituró con n-hexano para dar 4-{(2E)-3-[4-(metiltio)fenil]-2-propenoil}benzoato de etilo (5 g) como un sólido amarillo.
pf. 115-115,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,43 (3H, t, J = 7,5Hz), 2,53 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 15,5 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,5 Hz).
EM: 327 (M+H)^{+}.
Etapa 4
Se preparó 4-{3-[4-(metilsulfonil)fenilpropanoil}benzoato de etilo a partir del compuesto de la Etapa 3 del Ejemplo de Producción 2 de manera similar a la Etapa 11 del Ejemplo de Producción 1.
pf. 118-119,5ºC.
\newpage
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,19 (3H, s), 3,51 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,12 (2H, d, J = 8,5 Hz).
EM: 361 (M+H)^{+}.
Etapa 5
Se preparó 4-{2-bromo-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propanoil}benzoato de etilo a partir del compuesto de la Etapa 4 del Ejemplo de Producción 2 de manera similar a la Etapa 5 del Ejemplo de Producción 1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz); 3,21 (3H, s), 3,38 (1H, dd, J = 14,5, 9,0 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 14,5, 5,0 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,06 (1H, dd, J = 9,0, 5,0 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,22 (2H, d, J = 8,5 Hz).
EM: 439 (M+H)^{+}.
Etapa 6
Se preparó 4-{2-amino-5-[4-(metilsulfonil)bencil)-1,3-tiazol-4-il}benzoato de etilo a partir del compuesto de la Etapa 5 del Ejemplo de Producción 2 de manera similar a la Etapa 6 del Ejemplo de Producción 1.
pf. 205,5-207ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,20 (3H, s), 4,26 (2H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,03 (2H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,5 Hz).
EM: 417 (M+H)^{+}.
Etapa 7
Se preparó 4-{2-(acetilamino)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il)benzoato de etilo a partir del compuesto de la Etapa 6 del Ejemplo de Producción 2 de manera similar a la Etapa 7 del Ejemplo de Producción 1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,13 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,33 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,42 (2H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,0 Hz), 12,28 (1H, s).
EM: 459 (M+H)^{+}.
Etapa 8
Se preparó N-{4-[4-(hidroximetil)fenil]-5-(4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il)acetamida a partir del compuesto de la Etapa 7 del Ejemplo de Producción 2 de manera similar a la Etapa 8 del Ejemplo de Producción 1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,12 (3H, s), 3,12 (3H, s), 4,35 (2H, s), 4,53 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,22 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12,20 (1H, s).
EM: 417 (M+H)^{+}.
Etapa 9
Se combinaron N-{4-[4-(hidroximetil)fenil)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il)acetamida (1,25 g), CHCl_{3} (12 ml), CH_{3}CN (12 ml) y peryodinano de Dess-Martin (1,91 g) a 0ºC bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y se diluyó en CHCl_{3}. La solución orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/MeOH (20:1) como eluyente para dar N-(4-(4-formilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (1,99 g) como un aceite marrón.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,14 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,45 (2H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,5 Hz), 10,04 (1H, s), 12,28 (1H, s).
EM: 415 (M+H)^{+}.
Etapa 10
Se combinaron N-{4-(4-formilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (1,99 g), (trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (3,21 g) y THF (20 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de N_{2} y se sometió a reflujo la mezcla durante 1 hora. El disolvente se eliminó al vacío. El sólido residual se lavó con AcOEt para dar (2E)-3-(4-{2-(acetilamino)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il)fenil)acrilato de metilo (779,3 mg) como un sólido blancuzco.
pf. 217-218,5ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,13 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,41 (2H, s), 6,67 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,0 Hz), 12,23 (1H, s).
EM: 471 (M+H)^{+}.
Etapa 11
Se combinaron (2E)-3-(4-(2-(acetilamino)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il}fenil)acrilato de metilo (2,3 g), paladio al 10% sobre carbono (1,96 g), MeOH (23 ml), THF (23 ml) y AcOH (2,3 ml) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 7 horas bajo atmósfera de H_{2} (4 atm) y la mezcla se filtró a través de un filtro de celite. Se concentró el filtrado al vacío para dar 3-(4-(2-(acetilamino)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il}fenil)propanoato de metilo (1,28 g) como un sólido incoloro.
pf. 129-131ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,12 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,20 (3H, s), 3,58 (3H, s), 4,35 (2H, s), 7,29 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,0 Hz), 12,17 (1H, s).
EM: 473 (M+H).
Etapa 12
Se combinaron 3-(4-{2-(acetilamino)-5-(4-(metilsulfonil)bencil-1,3-tiazol-4-il}fenil)propanoato de metilo (1,01 g), NaOH 1 N (5,34 ml) y 1,4-dioxano (10 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el disolvente orgánico al vacío. La solución acuosa residual se lavó con AcOEt. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N. Se eliminó el precipitado por filtración al vacío para dar ácido 3-(4-{2-(acetilamino)-5-(4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il)fenil)propanoico (800,5 mg) como un sólido incoloro.
pf. 208,5-210ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,12 (3H, s), 2,55 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,20 (3H, s), 4,35 (2H, s), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12,16 (1H, s ancho), 12,18 (1H, s).
EM: 459 (M+H).
Etapa 13
Se combinaron ácido 3-(4-{2-(acetilamino)-5-(4-(metilsulfonil)bencil)-1,3-tiazol-4-il}fenil)propanoico (400 mg), Et_{3}N (0,182 ml) y t-BuOH (8 ml) bajo atmósfera de N_{2}. Se añadió difenilfosforil azida (0,226 ml) gota a gota a la solución a temperatura ambiente La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 10 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con AcOEt. La solución orgánica se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice NH con CHCl_{3}/MeOH (20:1) como eluyente para dar [2-(4-(2-(acetilamino)-5-[4-(metilsulfonil)bencil)-1,3-tiazol-4-il}fenil)etil]carbamato de terc-butilo (168,3 mg) como un producto amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,36 (9H, s), 2,12 (3H, s), 2,72 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,20 (3H, s), 4,35 (2H, s); 6,88 (1H, t, J = 5,5Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12,17 (1H, s).
EM: 530 (M+H).
Etapa 14
Se combinaron [2-(4-{2-(acetilamino)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il}fenil)etil]carbamato de terc-butilo (146,5 mg), HCl 4 N en solución de 1,4-dioxano (3 ml) y MeOH (1 ml) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró al vacío. Se combinaron el residuo, (1H-pirazol-1-ilmetiliden)biscarbamato de di-terc-butilo (85,8 mg), N,N-diisopropiletilamina (0,0964 ml), THF (3 ml) y DMF (1 ml) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/MeOH (20:1) como eluyente para dar ([2-(4-{2-(acetilamino)-5-[4-(metilsulfonil)bencil)-1,3-tiazol-4-il)fenil)etilamino]metiliden)biscarbamato de di-terc-butilo (118,8 mg) como un producto amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,39 (9H, s), 1,44 (9H, s), 2,12 (3H, s), 2,85 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,56 (2H, m), 4,35 (2H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,36 (1H, t, J = 5,5 Hz), 11,49 (1H, s), 12,17 (1H, s).
EM: 672 (M+H).
Etapa 15
Se combinaron ({2-(4-{2-(acetilamino)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il}fenil)etilamino}metiliden)biscarbamato de di-terc-butilo (144,7 mg), MeOH (1 ml) y HCl 4 N en solución de 1,4-dioxano (3 ml) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 19 horas. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se lavó con AcOEt para dar hidrocloruro de N-{4-[4-(2-([amino(imino)metil]-amino}etil)fenil]-5-(4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (67,3 mg) como un sólido amorfo marrón claro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,13 (3H, s), 2,76-2,90 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,32-3,49 (2H, m), 4,36 (2H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,68 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,0 Hz), 12,18 (1H, s).
EM: 472 (M+H) libre.
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Ejemplo de Producción 3
Síntesis de hidrocloruro de N-{4-[2-(4-{[amino(imino)metil]-amino}fenil)etil]-5-[4-(aminosulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida
Etapa 1
A una suspensión de bromuro de cobre (II) (9,75 g) en AcOEt (150 ml) se añadió una solución de 2-oxo-4-fenilbutanoato de etilo (3 g) en 75 ml de CHCl_{3}. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 23 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con AcOEt/n-hexano (1:1). El disolvente se eliminó al vacío para dar 3-bromo-2-oxo-4-fenilbutanoato de etilo (4,2 g) como un líquido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 14,5, 7,5 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 14,5, 7,5 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,27 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,18-7,41 (5H, m).
Etapa 2
Se disolvió 3-bromo-2-oxo-4-fenilbutanoato de etilo (5,8 g) en EtOH (110 ml) y después se añadió tiourea (3,1 g) a la solución. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción enfriada se evaporó al vacío. El sólido residual se suspendió (pH = 8) en NaHCO_{3} saturado y agua. El sólido se recolectó mediante filtración y se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/MeOH (10:1) como eluyente para dar 2-amino-5-bencil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (808,2 mg) como una cera amarilla.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,33 (2H, s), 7,02 (2H, s), 7,11-7,39 (5H, m).
EM: 263 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Se disolvió 2-amino-5-bencil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (2,1 g) en piridina (21 ml) y después se añadió cloruro de acetilo (1,71 ml) gota a gota a la solución a 0ºC bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió agua a la solución a 0ºC y el precipitado se filtró al vacío. El sólido se lavó con éter dietílico para dar 2-(acetilamino)-5-bencil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,92 g) como un sólido marrón.
pf. 178-180ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,09 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,48 (2H, s), 7,19-7,39 (5H, m), 12,41 (1H, s).
EM: 305 (M+H)^{+}.
Etapa 4
Se disolvió 2-(acetilamino)-5-bencil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,0 g) en THF (20 ml) y después se añadió borohidruro de litio (124 mg) en porciones a la solución a 0ºC. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4,5 horas y la reacción se desactivó con MeOH. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/MeOH (20:1) como eluyente. Se disolvió la sustancia residual amorfa en MeOH (1 ml) y CHCl_{3} (8 ml). Después se añadió óxido de manganeso (IV) (1,26 g) a la solución bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas y se filtró a través de un lecho de celite. Se concentró el filtrado al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/MeOH (20:1) como eluyente para dar N-(5-bencil-4-formil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (251 mg) como un sólido amarillo claro.
pf. 191-192,5ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,12 (3H, s), 4,53 (2H, s), 7,19-7,40 (5H, m), 10,04 (1H, s), 12,34 (1H, s).
EM: 261 (M+H)^{+}.
Etapa 5
Se preparó N-{5-bencil-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil}-1,3-tiazol-2-il}acetamida a partir del compuesto de la Etapa 4 del Ejemplo de Producción 3 de manera similar a la Etapa 10 del Ejemplo de Producción 1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,06, 2,13 (3H, s), 4,03, 4,18 (2H, s), 6,69 (1H, s), 7,17-7,35 (6H, m), 7,40, 7,54 (2H, d x 2, J = 8,9 Hz), 7,99, 8,20 (2H, d x 2, J = 8,9 Hz), 9,97, 10,19 (1H, s x 2).
EM: 380 (M+H)^{+}.
Etapa 6
A la solución de N-{5-bencil-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida en cloroformo se añadió ácido clorosulfónico gota a gota bajo enfriamiento con hielo. Esto se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y después se evaporó con evaporador rotativo hasta un volumen reducido. A la solución se añadió solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se extrajo la mezcla con THF. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró para dar cloruro de 4-((2-(acetilamino)-4-[(E)-2-(4-nitrofenil)vinil)-1,3-tiazol-5-il}metil)bencensulfonilo como aceite bruto. Esto se utilizó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
EM: 478 (M+H)+.
Etapa 7
A una solución de cloruro de 4-({2-(acetilamino)-4-[(E)-2-(4-nitrofenil)vinil-1,3-tiazol-5-il}metil)bencensulfonilo (170 mg) en THF (5 ml) se añadió hidróxido de amonio (28%, 1,5 ml) a 5ºC. Se agitó la mezcla a 25ºC durante 12 horas. La reacción se desactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró al vacío para dar un polvo naranja. m/z 459 (M+H)^{+}.
El polvo naranja resultante se disolvió en MeOH y AcOH (1 ml). A la solución se añadió Pd/C al 10% (50% de humedad) y se agitó la mezcla a 25ºC bajo hidrógeno durante 15 horas y se filtró a través de un lecho de celite. Al filtrado se le añadió NaOH 0,1 N acuoso. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo y metanol (20:1) como eluyente para dar N-{4-[2-(4-aminofenil)etil]-5-(4-(aminosulfonil)bencil)-1,3-tiazol-2-il)acetamida (33 mg) como polvo blanco.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,88 (3H, s), 3,65-2,76 (4H, m), 3,93 (2H, s), 4,84 (2H, s), 6,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, s), 7,72 (2H, d, J = 8,3 Hz), 12,00 (1H, s).
EM: 431 (M+H)+.
Etapa 8
Se preparó ((Z)-{[4-(2-{2-(acetilamino)-5-[4-(aminosulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il}etil)fenil}amino}metiliden)
biscarbamato de di-terc-butilo a partir del compuesto de la Etapa 7 del Ejemplo de Producción 3 de manera similar a la Etapa 13 del Ejemplo de Producción 1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,39 (9H, s), 1,50 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,85 (4H, br), 4,00 (2H, s), 7,15 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,43 (2H, d), 7,72 (2H, d), 9,95 (1H, s), 11,44 (1H, s), 12,03 (1H, s).
EM: 673 (M+H)+.
Etapa 9
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de la Etapa 8 del Ejemplo de Producción 3 de manera similar a la Etapa 14 del Ejemplo de Producción 1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,95 (3H, s), 2,86 (4H, s), 3,99 (2H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27-7,35 (8H, m), 7,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 10,30 (1H, s), 12,03 (1H, s).
EM: 473 (M+H)+.
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Ejemplo de Producción 4
Síntesis de hidrocloruro de N-(4-[2-(4-{[amino(imino)metil]-amino}fenil)etil]-5-{4-[(dimetilamino)sulfonil]bencil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida
Etapa 1
A una solución de cloruro de 4-({2-(acetilamino)-4-[(E)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-5-il}metil)bencensulfonilo (435 mg) en THF (10 ml) se añadió dimetilamina (solución al 50%, 400 \mul) a 25ºC. Se agitó la mezcla a 25ºC durante 12 horas. La reacción se desactivó con solución acuosa de cloruro de amonio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y el extracto se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar un polvo naranja.
El polvo naranja resultante se disolvió en DMF, MeOH y AcOH (10 ml, 5 ml y 2 ml, respectivamente). A esta solución se añadió Pd/C al 10% (50% de humedad, 200 mg) y se agitó la mezcla durante 1 hora bajo presión de hidrógeno de 3 atm, y después se filtró a través de un lecho de celite. Al filtrado se le añadió solución acuosa de NaOH 0,1 N. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo y metanol (20:1) como eluyente para dar N-(4-[2-(4-aminofenil)etil)-5-{4-[(dimetilamino)sulfonil]bencil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (200 mg) como polvo blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,08 (3H, s), 2,56 (4H, s), 3,36 (6H, s), 3,99 (2H, s), 4,84 (2H, s), 6,45 (2H, d), 6,75,(2H, d), 7,27 (2H, d), 7,64 (2H, d), 12,03 (1H, s).
EM: 459 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Se preparó ((Z)-({4-[2-(2-(acetilamino)-5-{4-[(dimetilamino)sulfonil]-bencil)-1,3-tiazol-4-il)etil]fenil}amino)metiliden]biscarbamato de di-terc-butilo a partir del compuesto de la Etapa 1 del Ejemplo de Producción 4 de manera similar a la Etapa 13 del Ejemplo de Producción 1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,38 (9H, s), 1,50 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,54 (6H, s), 2,84 (4H, s), 4,02 (2H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,4Hz), 9,99 (1H, s), 11,45 (1H, s).
Etapa 3
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de la Etapa 2 del Ejemplo de Producción 4 de manera similar a la Etapa 14 del Ejemplo de Producción 1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,09 (3H, s), 2,57 (6H, s), 2,84 (4H, s), 4,08 (2H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 (4H, ancho, J = 8,0 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,86 (1H, s), 12,05 (1H, s).
EM: 501 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción 5
Síntesis de hidrocloruro de N-(4-[4-(4-{(amino(imino)metil}-amino}-3-oxobutil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida
Etapa 1
A la solución de 3-fenilpropanoato de etilo (8 g) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se añadió cloruro de bromoacetilo (6,0 ml). Esta solución se mantuvo por debajo de -5ºC. A la solución se añadió cloruro de aluminio (16,2 g) durante 15 minutos. Después de la adición de AlCl_{3}, ésta se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Después la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar 3-[4-(bromoacetil)fenil}propanoato de etilo como líquido verde. Esto se utilizó para la siguiente reacción sin purificación
adicional.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,65 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,43 (2H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Etapa 2
Se disolvió 3-[4-(bromoacetil)fenil]propanoato de etilo (13 g) en etanol (EtOH, 70 ml). A la solución se añadió tiourea (4,8 g) y se sometió a reflujo la mezcla durante 3 horas y después se evaporó con evaporador rotativo hasta un volumen reducido. La solución resultante concentrada se vertió en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar 3-[4-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)fenil]propanoato de etilo como un aceite amarillo claro. Esto se utilizó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
EM: m/z 277 (M+H)^{+}.
Etapa 3
A la solución de 3-[4-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)fenil]propanoato de etilo (12,4 g) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añadió cloruro de acetilo (3,82 ml) y piridina (5,8 ml) a 25ºC. Esto se agitó durante 12 horas a 25ºC y después se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y esto se lavó con solución acuosa de NaHCO_{3} y solución de cloruro de amonio. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido parduzco. El sólido marrón resultante se disolvió en MeOH (80 ml) y THF (50 ml). A esta solución se añadió NaOH 1 N (50 ml) y se agitó la mezcla a 25ºC durante 12 horas y se concentró hasta un volumen reducido. A la solución acuosa se añadió solución de HCl 1 N para dar un precipitado incoloro. Esto se recogió mediante filtración, se lavó con agua para dar ácido 3-{4-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]fenil}propanoico (12,1 g) como un sólido incoloro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,15 (3H, s), 2,52 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,52 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,1 Hz), 12,24 (1H, s).
EM: 291 (M+H)^{+}.
Etapa 4
A una solución de ácido 3-{4-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]fenil}propanoico (3 g) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadió cloruro de oxalilo (1,35 ml) gota a gota a 5ºC. Después de otros 5 minutos, se añadieron 3 gotas de DMF. Esto se agitó durante 1 hora a 25ºC. Después, el disolvente y el reactivo se evaporaron. Se disolvió el residuo en THF (30 ml). A la solución enfriada con hielo del cloruro de ácido resultante se añadió otra solución que se preparó a partir de isocianoacetato de etilo (2,82 ml) y 1,8-diazabiciclo[4.5.0]undec-7-eno (DBU, 4,64 ml) en THF (30 ml). Esto se agitó a 25ºC durante 2 días. Esto se desactivó con HCl 0,1 N acuoso y se extrajo con acetato de etilo y el extracto se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2} y MeOH (5/1) como eluyente para dar 5-(2-{4-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]fenil)etil)-1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo (2,25 g) como polvo blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,15 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,33 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,54 (1H, s), 7,78 (2H, d), 8,37 (1H, s), 12,20 (1H, s).
EM: 386 (M+H)^{+}.
Etapa 5
A la solución de 5-(2-{4-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]fenil}etil)-1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo (2,14 g) en MeOH (5 ml) se añadió HCl concentrado (10 ml). Esto se agitó a 80ºC durante 8 horas. Después, esto se concentró al vacío para dar dihidrocloruro de 1-amino-4-[4-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)fenil)-2-butanona como un sólido bruto. Esto se utilizó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,93 (4H, m), 3,95 (2H, m), 7,02 (1H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,21 (3H, ancho), 8,77 (2H, ancho).
Etapa 6
A la solución de dihidrocloruro de 1-amino-4-[4-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-fenil-3-2-butanona (1,8 g) en cloruro de metileno (20 ml) y DMF (20 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (DIPEA, 3,3 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (1.29 g). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la solución se añadió agua y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El aceite residual se disolvió en piridina (20 ml). A esta solución se añadió cloruro de acetilo (0,57 ml) bajo enfriamiento con hielo. Esto se agitó a 25ºC durante 2 horas. La solución se vertió en agua y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo. Después de secar el extracto sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó al vacío y el aceite amarillo residual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con hexano y acetato de etilo (10/1) como eluyente para dar (4-{4-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]fenil}-2-oxobutil)carbamato de terc-butilo (0,3 g) como polvo blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,38 (9H, s), 2,15 (3H, s), 2,76 (4H, ancho), 3,76 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,07 (1H, t), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,53 (1H, s), 7,78 (2H, d), 12,22 (1H, s).
EM: m/z 404 (M+H)^{+}.
Etapa 7
Se trató (4-{4-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]fenil}-2-oxobutil)carbamato de terc-butilo (260 mg) con HCl 4 N en dioxano a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, el disolvente se evaporó al vacío. Se trituró el residuo con éter isopropílico (IPE) para dar hidrocloruro de N-{4-(4-(4-amino-3-oxobutil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (218 mg) como un polvo incoloro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,16 (3H, s), 2,89 (4H, d x 2), 3,81 (2H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,54 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,10 (3H, ancho), 12,23 (1H, ancho).
EM: 304 (M+H)^{+}.
Etapa 8
Se preparó {(E)-[(4-{4-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]fenil}-2-oxobutil)amino]-metiliden}biscarbamato de di-terc-butilo a partir del compuesto de la Etapa 7 del Ejemplo de Producción 5 de manera similar a la Etapa 13 del Ejemplo de Producción 1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,38 (9H, s), 1,43 (9H, s), 2,15 (3H, s), 2,84 (4H, s), 4,24 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,52 (1H, s), 7,79 (2H, d), 8,72 (1H, ancho), 10,15 (1H, s), 11,43 (1H, s), 12,22 (1H, s).
EM: 546 (M+H)^{+}.
Etapa 9
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de la Etapa 8 del Ejemplo de Producción 5 de manera similar a la Etapa 14 del Ejemplo de Producción 1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,16 (3H, s), 2,73-2,94 (4H, m), 3,38 (2H, m), 6,53 (1H, ancho), 7,26 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 8,0 Hz), 11,50 (1H, s), 12,05 (1H, s), 12,21 (1H, s).
EM: m/z 346 (M+H) libre.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción 6
Síntesis de hidrocloruro de N-(4-{2-[4-(3-{[amino(imino)-metil]amino}propil)fenil]etil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida
Etapa 1
A una solución de N-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida (23,6 g) en tolueno (200 ml) y acetonitrilo (80 mi) se añadió trifenilfosfina (35,7 g) a 25ºC. Se agitó la mezcla a 130ºC durante 12 horas. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se lavó con IPE para dar cloruro de {[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]metil}(trifenil)fosfonio (35,7 g) como un polvo incoloro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,11 (3H, s), 5,25 (2H, d, J = 15,3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,68-7,92 (15H, m), 12,06 (1H, s).
Etapa 2
Se preparó (2E)-3-(4-formilfenil)acrilato de metilo a partir de bencen-1,4-dicarbaldehído de manera similar a la Etapa 10 del Ejemplo de Producción 2.
^{1}H-RMN (200MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,75 (3H, s), 6,83 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,74 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,95 (4H, s), 10,03 (1H, s).
\newpage
Etapa 3
Se preparó (2E)-3-(4-{(E)-2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]vinil}fenil)acrilato de metilo a partir del compuesto de la Etapa 1 del Ejemplo de Producción 6 y el compuesto de la Etapa 2 del Ejemplo de Producción 6 de manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo de Producción 2.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,15 (3H, s), 3,73 (3H, s), 6,66 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 14,5 Hz), 7,55-7,78 (2H, m), 7,95 (4H, s), 12,20 (1H, ancho).
EM: 329 (M+H)^{+}.
Etapa 4
Se preparó 3-(4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}fenil)propanoato de metilo a partir del compuesto de la Etapa 3 del Ejemplo de Producción 6 de manera similar a la Etapa 11 del Ejemplo de Producción 2.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,24 (3H, s), 2,61 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,94 (4H, s), 3,67 (3H, s), 6,49 (1H, s), 7,09 (4H, s).
EM: 333 (M+H)^{+}.
Etapa 5
Se disolvió 3-(4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil)fenil)propanoato de metilo (1,0 g) en THF (20 ml). A la solución se añadió tetrahidroborato de litio (1,07 g) en porciones a 5ºC. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4,0 horas y se añadió Na_{2}SO_{4} y se agitó la mezcla durante 12 horas. Se eliminó el precipitado mediante filtración. Se evaporó el disolvente orgánico al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con hexano y acetato de etilo (3:2-1:1) como eluyente para dar N-(4-{2-[4-(3-hidroxipropil)fenil]etil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (200 mg) como polvo blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,87 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,68 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,94 (4H, s), 3,68 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,50 (1H, s), 7,10 (4H, s).
EM: 305 (M+H)^{+}.
Etapa 6
A una solución de N-(4-{2-[4-(3-hidroxipropil)fenil]etil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (180 mg) en THF (5 ml) se añadió trifenilfosfina (233 mg) y CBr_{4} (294 mg) a 0ºC. Esto se agitó a 25ºC durante 1 hora y se vertió en agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con hexano y acetato de etilo (1/2) como eluyente para dar N-(4-{2-[4-(3-bromopropil)fenil}etil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (217,2 mg) como un polvo incoloro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,02 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,87 (4H, ancho), 3,49 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,73 (1H, s), 7,11 (4H, s), 12,08 (1H, s).
EM: 367, 369 (M+H)^{+}.
Etapa 7
A una solución de N-(4-(2-(4-(3-bromopropil)fenil)etil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (175 mg) en DMF (5 ml) se añadió ftalimida potásica a 25ºC. Se agitó la mezcla a 50ºC durante 2,5 horas y se vertió en agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con hexano y acetato de etilo (1:1) como eluyente para dar N-(4-(2-{4-(3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-propil]fenil)etil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida (174,1 mg) como polvo blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,95 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,82 (4H, s), 3,59 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,71 (1H, s), 7,08 (4H, s), 7,83 (3H, s).
EM: 434 (M+H)^{+}.
Etapa 8
Se combinaron N-[4-(2-(4-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propil)fenil}-etil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida (87,1 mg), monohidrato de hidrazina (0,174 ml) y MeCN (2 ml) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de la reacción a 50ºC durante 1 hora. Después se enfrió hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CHCl_{3}. Se eliminó el precipitado por filtración. Se concentró el filtrado al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice NH con CHCl_{3}/MeOH (20:1) como eluyente para dar N-(4-(2-(4-(3-aminopropil)fenil)etil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (50 mg) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,61 (1H, m), 2,11 (3H, s), 2,56 (2H, m), 2,87 (4H, s), 3,32 (2H, m), 6,72 (1H, s), 7,09 (4H, s).
EM: 304 (M+H)^{+}.
Etapa 9
Se preparó ((Z)-{[3-(4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}fenil)propil]amino}-metiliden)biscarbamato de di-terc-butilo a partir del compuesto de la Etapa 8 del Ejemplo de Producción 6 de manera similar a la Etapa 13 del Ejemplo de Producción 1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,38 (9H, s), 1,47 (9H, s), 1,79 (2H, ancho), 2,11 (3H, s), 2,55 (2H, ancho), 2,86 (4H, s), 3,26 (2H, ancho), 6,72 (1H, s), 7,11 (4H, s), 8,30 (1H, ancho), 11,45 (1H, s), 12,10 (1H, s).
EM: 546 (M+H)^{+}.
Etapa 10
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de la Etapa 9 del Ejemplo de Producción 6 de manera similar a la Etapa 14 del Ejemplo de Producción 1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,74 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,87 (4H, s x 2), 3,09 (2H, m), 6,73 (1H, s), 7,12 (4H, s), 7,21 (4H, ancho), 7,87 (1H, ancho), 12,10 (1H, s).
EM: 346 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción 7
Síntesis de hidrocloruro de N-(4-[4-(4-{[amino(imino)metil]-amino)butil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida
Etapa 1
A una solución de 4-fenil-1-butanol (15 g) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) se añadió cloruro de pivaloílo (14,2 ml) y diisopropiletilamina (26,1 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla a 25ºC durante 2 horas y se vertió en agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO_{4,} se filtró, se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con hexano y acetato de etilo para dar pivalato de 4-fenilbutilo (21 g) como un aceite amarillo claro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,19 (9H, s), 1,63-1,74 (4H, m), 2,64 (2H, m), 4,06 (2H, m), 7,15-7,33 (5H, m).
EM: m/z 235 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Se preparó pivalato de 4-[4-(2-bromoacetil)fenil]butilo a partir del compuesto de la Etapa 1 del Ejemplo de Producción 7 de manera similar a la Etapa 1 del Ejemplo de Producción 5.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,16 (9H, s), 1,68-1,79 (4H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,08 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,43 (2H, s), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,0 Hz).
EM: 355, 357 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Se preparó pivalato de 4-[4-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)fenil]butilo a partir del compuesto de la Etapa 2 del Ejemplo de Producción 7 de manera similar a la Etapa 2 del Ejemplo de Producción 5.
EM: 333 (M+H)^{+}.
Etapa 4
Se preparó pivalato de 4-{4-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]fenil}butilo a partir del compuesto de la Etapa 3 del Ejemplo de Producción 7 de manera similar a la Etapa 7 del Ejemplo de Producción 1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1.19 (9H, s), 1,69 (4H, m), 2,67 (2H, ancho), 4,08 (2H, ancho), 7,23 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,0 Hz), 10,8 (1H, ancho).
EM: m/z 375 (M+H).
Etapa 5
A una solución de pivalato de 4-{4-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]fenil}butilo (1,5 g) en MeOH (100 ml) se añadió metóxido de sodio en MeOH (28%, 0,89 ml) bajo enfriamiento con hielo. Esto se agitó a 45ºC durante 12 horas. Se evaporó el disolvente orgánico hasta volumen reducido y se añadió HCl 1 N acuoso (10 ml) al residuo a 5ºC. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Se trituró el residuo con IPE para dar N-{4-(4-(4-hidroxibutil)fenil]-1,3-tiazol-2-il)acetamida como polvo blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,37-1,68 (4H, m), 2,15 (9H, s), 2,59 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,81 (1H, ancho), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,0 Hz), 12,22 (1H, s).
EM: m/z 291 (M+H).
Etapa 6
Se preparó N-{4-[4-(4-bromobutil)fenil]-1,3-tiazol-2-il)acetamida a partir del compuesto de la Etapa 5 del Ejemplo de Producción 7 de manera similar a la Etapa 6 del Ejemplo de Producción 6.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,63-1,89 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,0 Hz), 12,22 (1H, s).
EM: 353, 355 (M+H)^{+}.
Etapa 7
Se preparó N-(4-{4-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida a partir del compuesto de la Etapa 6 del Ejemplo de Producción 7 de manera similar a la Etapa 7 del Ejemplo de Producción 6.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,62 (4H, ancho), 2,15 (3H, s), 2,62 (2H, ancho), 3,60 (2H, ancho), 7,27 (2H, d), 7,53, (1H, s), 7,77 (2H, d), 7,82-7,89 (4H, m), 12,22 (1H, s).
EM: m/z 420 (M+H).
Etapa 8
Se preparó N-{4-[4-(4-aminobutil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida a partir del compuesto de la !s Etapa 7 del Ejemplo de Producción 7 de manera similar a la Etapa 8 del Ejemplo de Producción 6.
EM: m/z 290 (M+H).
Etapa 9
Se preparó {(E)-[(4-{4-(2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]fenil}butil)amino]metiliden}-biscarbamato de di-terc-butilo a partir del compuesto de la Etapa 8 del Ejemplo de Producción 7 de manera similar a la Etapa 13 del Ejemplo de Producción 1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,37 (9H, s), 1,47 (9H, s), 1,56 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,62 (2H, m), 3,30 (2H, m), 7,25 (2H, d), 7,51 (1H, s), 7,29 (2H, d), 8,30 (1H, t, J = 1,2 Hz), 11,49 (1H, s), 12,21 (1H, s).
EM: m/z 532 (M+H).
Etapa 10
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de la Etapa 9 del Ejemplo de Producción 7 de manera similar a la Etapa 14 del Ejemplo de Producción 1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,13-1,20 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,14 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,53 (1H, s), 7,68 (2H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,0 Hz), 12,23 (1H, s).
EM: m/z 332 (M+H) libre.
\newpage
Ejemplo de Producción 8
Síntesis de hidrocloruro de N-(4-{2-[3-(2-{(amino(imino)-metil]amino}etil)fenil]etil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida
Etapa 1
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano seco (50 ml) se añadió ácido (3-bromofenil)acético (10 g) en tetrahidrofurano (100 ml) bajo enfriamiento con hielo. Se sometió a reflujo la mezcla durante 2 horas. Después de enfriar, a la mezcla de reacción se añadió agua y sal de Rochelle acuosa. Se agitó la mezcla durante otros 30 minutos. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío para dar 2-(3-bromofenil)etanol. Este compuesto se utilizó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,66 (1H, s ancho), 2,84 (2H, dd, J = 6,5, 14 Hz), 3,85 (2H, dt, J = 6,5, 2,6 Hz), 7,13-7,39 (4H, m).
Etapa 2
A una solución de 2-(3-bromofenil)etanol (7 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (5,77 g) e imidazol (2,84 g) a 25ºC. Se agitó la mezcla a 25ºC durante 12 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con un disolvente mezcla de n-hexano y acetato de etilo para dar [2-(3-bromofenil)etoxi)(terc-butil)dimetilsilano como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 0,01 (6H, s), 0,88 (9H, s), 2,81 (2H, dt, J = 6,5, 9,5 Hz), 3,81 (2H, dt, J = 3,0, 6,5 Hz), 7,14-7,39 (5H, s ancho).
Etapa 3
A la solución de [2-(3-bromofenil)etoxi](terc-butil)dimetilsilano (2,45 g) en THF (25 ml) se añadió n-butil-litio (1,57 M en hexano, 5,58 ml) a -75ºC, y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Después, se añadió DMF (1,69 ml) a la misma temperatura y se agitó la mezcla durante 2 horas. La reacción se desactivó con cloruro de amonio acuoso y se dejó llegar a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con hexano y acetato de etilo (20/1-10/1} para dar 3-(2-{.[terc-butil(dimetil)silil)oxi)etil)benzaldehído (0,8 g) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 0,01 (6H, s), 0,85 (9H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,83 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,44-7,58 (2H, m), 7,71-7,74 (2H, m), 10,00 (1H, s).
Etapa 4
Se preparó N-(4-{(E)-2-[3-(2-{terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil}fenil]vinil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida a partir del
compuesto de la Etapa 3 del Ejemplo de Producción 8 de manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo de Producción 2.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 0,00 (6H, s), 0,87 (9H, s), 2,22 (3H, s), 2,83 (2H, t), 3,82 (2H, t), 6,84-7,34 (7H, m), 10,10 (1H, ancho).
EM: 403 (M+H)^{+}.
Etapa 5
A la solución de N-(4-{(E)-2-[3-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi)etil)fenil)vinil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (920 mg) en THF (10 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en solución THF, 4,6 ml) a 0ºC. Esto se agitó a 25ºC durante 2 horas y se vertió en agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar N-(4-{(E)-2-[3-(2-hidroxietil)fenil]vinil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (660 mg) como aceite bruto. Esto se utilizó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,22 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,25 (1H, m), 3,89 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,84-7,72 (7H, m), 10,00 (1H, ancho).
EM: 289 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa 6
Se preparó N-(4-(2-[3-(2-hidroxietil)fenil]etil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida a partir del compuesto de la Etapa 5 del Ejemplo de Producción 8 de manera similar a la Etapa 11 del Ejemplo de Producción 2.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,24 (3H, s), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,95 (4H, s), 3,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,50 (1H, s), 7,01-7,07 (3H, m), 7,18-7,22 (1H, m).
EM: 291 (M+H)^{+}.
Etapa 7
Se combinaron N-(4-(2-[3-(2-hidroxietil)fenil]etil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (300 mg), cloruro de metanosulfonilo (0,12 ml), diisopropiletilamina (0,54 ml) y CH_{2}Cl_{2} (7 ml) a 0ºC bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y el precipitado se eliminó por filtración. Se concentró el filtrado al vacío. Se disolvió el residuo en DMF. A la solución se añadió ftalimida potásica (287 mg) y DMF (5 ml) combinados bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a 50ºC durante 3 horas. Después se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadieron AcOEt y HCl 1 N a la mezcla de reacción. Se lavó la capa orgánica con agua, NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (2/3) como eluyente para dar N-[4-(2-(3-(2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}etil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida (433,6 mg) como polvo blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,31 (3H, s), 2,85-2,99 (6H, m), 3,89 (2H, dd, J = 7,8, 6,2 Hz), 6,46 (1H, s), 6,97-7,17 (4H, m), 7,72 (2H, m), 7,82 (2H, m).
EM: 420 (M+H)^{+}.
Etapa 8
Se preparó N-(4-{2-[3-(2-iminoetil)fenil]etil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida a partir del compuesto de la Etapa 7 del Ejemplo de Producción 8 de manera similar a la Etapa 8 del Ejemplo de Producción 6.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,11 (3H, s), 2,61 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,88 (4H, s), 6,72 (1H, s), 6,99-7,21 (4H, m).
EM: 290 (M+H)^{+}.
Etapa 9
Se preparó ((Z)-{[2-(3-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil)fenil)etil]amino}-metiliden)biscarbamato de di-terc-butilo a partir del compuesto de la Etapa 8 del Ejemplo de Producción 8 de manera similar a la Etapa 13 del Ejemplo de Producción 1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,46 (9H, s), 1,50 (9H, s), 2,27 (3H, s), 2,84 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,95 (4H, s), 3,66 (2H, dd, J = 7,0, 6,0 Hz), 5,63 (1H, dd, J = 5,0, 1,5 Hz), 6,47 (1H, s), 6,98-7,05 (3H, m), 7,15-7,23 (1H, m), 8,39 (1H, ancho), 11,50 (1H, ancho).
EM: 532 (M+H)^{+}.
Etapa 10
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de la Etapa 9 del Ejemplo de Producción 8 de manera similar a la Etapa 14 del Ejemplo de Producción 1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,12 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,94 (4H, ancho), 3,35 (2H, dt, J = 7,3, 6,2 Hz), 6,74 (1H, s), 7,04-7,25 (8H, m), 7,70 (1H, t, J = 5,4 Hz), 12,09 (1H, ancho).
EM: m/z 332 (M+H) libre.
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Ejemplo de Producción 9
Síntesis de 2-(4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il)etil}fenil)-N-[amino(imino)metil]acetamida
Etapa 1
Una mezcla de acetato de 3-cloro-2-oxopropilo (5 g) y tiourea (2,5 g) en etanol (25 ml) se sometió a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y el precipitado cristalino resultante se recogió mediante filtración y se lavó con etanol (20 ml) para dar hidrocloruro de acetato de (2-amino-1,3-tiazol-4-il)metilo (3,5 g) como cristales blancos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,07 (3H, s), 4,92 (2H, s), 6,87 (1H, s).
EM: 173 (M+H)^{+},
Etapa 2
A una mezcla de hidrocloruro de acetato de (2-amino-1,3-tiazol-4-il)metilo (56 g) y piridina (45 g) en diclorometano (560 ml) se añadió cloruro de acetilo (23 g) durante un período de 30 minutos a 5ºC, y se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos a la misma temperatura. Se vertió la mezcla de reacción en agua (500 ml) y se extrajo con cloroformo (1 L). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Se recogió el sólido residual mediante filtración con éter isopropílico para dar acetato de (2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il)metilo (47 g) como cristales blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 2,12 (3H, s), 2,29 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,93 (1H, s).
EM: 215 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Se agitó una mezcla de acetato de (2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il)metilo (46 g) y carbonato de potasio (30 g) en metanol (640 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se diluyó el residuo con cloroformo y se eliminó el material insoluble por filtración. La solución resultante se purificó mediante cromatografía en columna flash en gel de sílice con metanol/cloroformo (1/99). Se recogió el sólido resultante mediante filtración con éter isopropílico para dar N-(4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il)acetamida (35 g) como cristales blancos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,12 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,20 (1H, t, J = 5,0 Hz), 6,88 (1H, s), 12,02 (1H, s ancho).
EM: 173 (M+H)^{+}.
Etapa 4
Se disolvió N-(4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il)acetamida (2,8 g) en metanol (10 ml) y cloroformo (200 ml). Después, se añadió óxido de manganeso (IV) (28,3 g) a la solución bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 7 horas y se filtró a través de un filtro de celite. Se concentró el filtrado al vacío. Se lavó el sólido resultante con éter etílico para dar N-(4-formil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (2,01 g) como un sólido blancuzco.
pf. 195,5-199ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,17 (3H, s), 8,28 (1H, s), 9,79 (1H, s), 12,47 (1H, s ancho).
Etapa 5
A la solución de ácido [4-(bromometil)fenil]acético (5,0 g) en tolueno (50 ml) se añadió trifenilfosfina (5,8 g) a 25ºC. Esto se sometió a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se recogió el precipitado incoloro resultante mediante filtración y se lavó con IPE para dar bromuro de [4-(carboximetil)bencil](trifenil)fosfonio (10,7 g) como polvo blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 3,52 (2H, s), 5,13 (2H, d, J = 15,6 Hz), 6,90 (2H, dd, J = 8,1, 2,3 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,58-7,91 (15H, m).
EM: 411 (M+H)^{+}.
Etapa 6
A la solución de bromuro de [4-(carboximetil)bencil](trifenil)fosfonio (19,1 g) en DMF (180 ml) se añadió terc-butóxido de potasio (11,9 g) bajo enfriamiento con hielo. Esto se agitó a 5ºC durante 30 minutos. A la solución se añadió N-(4-formil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (6,0 g) en DMF (18 ml). Esto se agitó a 25ºC durante 3 horas. Se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se acidificó la fase acuosa (pH 4-5) con HCl 1 N para dar el precipitado incoloro. Se recolectó el precipitado mediante filtración para dar una mezcla de ácido (4-{(E)-2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]vinil}fenil)acético y ácido (4-{(Z)-2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]vinil}fenil}acético (10 g) como polvo blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,12, 2,14 (3 x 5/6, 3 x 1/6H, s), 3,52, 3,54 (2 x 5/6, 2 x 1/6H, s), 6,46 (5/6H, d,
J = 12,7 Hz), 6,54 (5/6H, d, J = 12,7 Hz), 6,95 (1H, s), 7,11-7,49 (4 + 1/6H, m), 12,09 (1H, ancho).
EM: 303 (M+H)^{+}.
Etapa 7
Se preparó ácido (4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil)fenil)acético a partir del compuesto de la Etapa 6 del Ejemplo de Producción 9 de manera similar a la Etapa 11 del Ejemplo de Producción 2.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,11 (3H, s), 2,88 (4H, s), 3,50 (2H, s), 6,74 (1H, s), 7,14 (4H, s), 12,08 (1H, s).
EM: m/z 305 (M+H).
Etapa 8
A una solución de ácido (4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}fenil)acético (2,0 g) en DMF (15 ml) se añadió N,N-carbonildiimidazol (1,6 g). Se agitó la mezcla a 50ºC durante 2 horas. A la mezcla se añadió una solución de hidrocloruro de guanidina (3,1 g) y metóxido de sodio (solución de MeOH al 28%, 6,4 ml) en DMF (5 ml) a 25ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 12 horas. Se evaporó el disolvente orgánico hasta volumen reducido y se vertió el residuo en agua. A la mezcla se añadió HCl 1 N para ajustar el pH a 8. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (recubierta con amina) con CH_{2}Cl_{2} y MeOH (10/1) como eluyente para dar 2-(4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}fenil)-N-[amino(imino)metil]acetamida (1,4 g) como un polvo incoloro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,10 (3H, s), 2,86 (4H, m), 3,34 (2H, s), 6,74 (1H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 12,22 (1H, ancho).
EM: m/z 346 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción 10
Síntesis de dihidrocloruro de N-[4-(2-{4-[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]fenil}etil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida
Etapa 1
Una mezcla de acetato de 3-cloro-2-oxopropilo (5 g) y tiourea (2,5 g) en etanol (25 ml) se sometió a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se recogió el precipitado cristalino resultante mediante filtración y se lavó con etanol (20 ml) para dar hidrocloruro de acetato de (2-amino-1,3-tiazol-4-il)metilo (3,5 g) como cristales blancos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,07 (3H, s), 4,92 (2H, s), 6,87 (1H, s).
EM: 173 (M+H)^{+}.
Etapa 2
A una mezcla de hidrocloruro de acetato de (2-amino-1,3-tiazol-4-il)metilo (56 g) y piridina (45 g) en diclorometano (560 ml) se añadió cloruro de acetilo (23 g) durante un período de 30 minutos a 5ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos a la misma temperatura. Se vertió la mezcla de reacción en agua (500 ml) y se extrajo con cloroformo (1 L). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Se recogió el sólido residual mediante filtración con éter isopropílico para dar acetato de (2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il)metilo (47 g) como cristales blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 2,12 (3H, s), 2,29 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,93 (1H, s).
EM: 215 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Se agitó una mezcla de acetato de (2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il)metilo (46 g) y carbonato de potasio (30 g) en metanol (640 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se diluyó el residuo con cloroformo y se eliminó el material insoluble por filtración. Se purificó la solución resultante mediante cromatografía en columna flash en gel de sílice con metanol/cloroformo (1/99). Se recogió el sólido resultante mediante filtración con éter isopropílico para dar N-(4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il)acetamida (35 g) como cristales blancos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,12 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,20 (1H, t, J = 5,0 Hz), 6,88 (1H, s), 12,02 (1H, s ancho).
EM: 173 (M+H)^{+}.
Etapa 4
Se disolvió N-(4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il)acetamida (2,8 g) en metanol (10 ml) y cloroformo (200 ml). Después, se añadió óxido de manganeso (IV) (28,3 g) a la solución bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 7 horas y se filtró a través de un filtro de celite. Se concentró el filtrado al vacío. Se lavó el sólido resultante con éter etílico para dar N-(4-formil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (2,01 g) como un sólido blancuzco.
pf. 195,5-199ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,17 (3H, s), 8,28 (1H, s), 9,79 (1H, s), 12,47 (1H, s ancho).
Etapa 5
Se combinaron 1-(bromometil)-4-nitrobenceno (1,9 g), trifenilfosfina (2,31 g) y N,N-dimetilformamida (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después, se añadió terc-butóxido de potasio (1,19 g) y N-(4-formil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (1,5 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1 N, agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (1:1) \rightarrow (1:2) como eluyente y se trituró con éter etílico para dar N-(4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)etenil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (1,59 g) como un sólido amarillo.
pf. 155-157ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,13 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 12,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,18 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 12,02 (1H, s ancho).
EM: 290 (M+H)^{+}.
Etapa 6
Una mezcla de N-{4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)etenil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (2 g) y paladio al 10% sobre carbono (400 mg) en metanol (25 ml), tetrahidrofurano (25 ml) y ácido acético (18 ml) se agitó bajo 4 atmósferas de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro de celite y el filtrado se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la solución orgánica con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (1:2) \rightarrow acetato de etilo como eluyente y se trituró con alcohol etílico/éter etílico para dar N{4-(2-(4-aminofenil)etil)-1,3-tiazol-2-il}acetamida (539,6 mg) como un sólido blancuzco.
pf. 102,5-104ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,11 (3H, s), 2,75 (4H, s ancho), 4,82 (2H, s), 6,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,69 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12,07 (1H, s ancho).
EM: 262 (M+H)^{+}.
Etapa 7
A una suspensión de N-(4-[2-(4-aminofenil)etil]-1,3-tiazol-2-il)acetamida (100 mg) en tolueno se añadió (2-bromoetil)carbamato de terc-butilo (87,5 mg) y N,N-diisopropiletilamina (52 \mul) y se agitó la mezcla a 80ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua (10 ml) y se separó la capa orgánica, se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar {2-[(4-(2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil)fenil)amino]etil}carbamato de terc-butilo (41,0 mg) como un producto amorfo marrón pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,45 (9H, s), 2,23 (3H, s), 2,86 (4H, s), 3,15-3,28 (2H, m), 3,15-3,47 (2H, m), 4,64-5,02 (1H, s ancho), 6,49 (1H, s), 6,52 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,22-10,10 (1H, s ancho).
EM: 405,2 (M+H)^{+}, 427,3 (M+Na)+.
\newpage
Etapa 8
Se combinaron {2-[(4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}fenil)amino]etil}-carbamato de terc-butilo (50,7 mg) y HCl 4 N en dioxano (2 ml) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a 20ºC durante 1 hora. Se eliminó el disolvente al vacío. El resto se solidificó con AcOEt para dar dihidrocloruro de N-[4-(2-{4-[(2-aminoetil)amino)fenil}etil)-1,3-tiazol-2-il)acetamida (28.9 mg) como un sólido marrón pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,11(3H, s), 2,81 (4H, s), 2,92-3,05 (2H, m), 3,29 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,67 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,87-8,24 (3H, s ancho), 12,08 (1H, s).
EM: 305,2(M+H)^{+}, 327,2(M+Na)^{+} libre
Etapa 9
Se combinaron dihidrocloruro de N-[4-(2-{4-((2-aminoetil)amino]fenil}-etil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida (20,3 mg), N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina (16,7 mg), N,N-diisopropiletilamina (28,1 \mul), THF (0,5 ml) y DMF (0,1 ml) bajo atmósfera de N_{2} y se agitó la mezcla a 15ºC durante 14 horas. Se evaporaron los componentes volátiles y el residuo se disolvió en MeOH (0,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 20ºC durante 3 horas y después se añadió AcOEt (20 ml) y la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar un aceite bruto amarillo (26,9 mg). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía preparativa en capa delgada con gel de sílice con cloroformo/metanol (20:1) como eluyente para dar [(Z)-({2-[(4-{2-(2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil)fenil)amino]etil)-amino)metiliden)biscarbamato de di-terc-butilo como un aceite amarillo claro
(23,8 mg).
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,48 (9H, s), 1,52 (9H, s), 2,22 (3H, s), 2,75-3,01 (4H, m), 3,20-3,38 (2H, m), 3,55-3,76 (2H, m), 4,15-4,68 (1H, s ancho), 6,51 (1H, s), 6,55 (2H, d, J = 8,4 Hz ), 6,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,56 (1H, t, J = 5,5 Hz), 9,91-10,46 (1H, s ancho), 11,46 (1H, s).
EM: 547,28 (M+H)^{+}.
Etapa 10
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de la Etapa 9 del Ejemplo de Producción 10 de manera similar a la Etapa 15 del Ejemplo de Producción 2.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,11 (3H, s), 2,81 (4H, s), 3,15-3,23 (2H, m), 3,28-3,38 (2H, m), 6,6-6,75 (3H, m), 7 (2H, d, J = 8 Hz ), 7,17 (4H, s ancho), 7,62 (1H, t, J = 5,1 Hz), 12,07 (1H, s).
EM: 347,2 (M+H)^{+} libre.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción 11
Síntesis de hidrocloruro de N-[4-(2-{2-(acetilamino)-5-(4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il)etil)fenil]-2-{[amino(imino)metil)amino)acetamida
Etapa 1
Se combinaron ácido 3-(4-mercaptofenil)propanoico (5 g), K_{2}CO_{3} (11,4 g) y DMF (30 ml) y se añadió yodometano (5,12 ml) gota a gota a la mezcla a 0ºC bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 13 horas, y se vertió en agua con hielo. Se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la capa orgánica con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío para dar 3-[4-(metiltio)fenil]propanoato de metilo (4,19 g) como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 2,47 (3H, s), 2,61 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,91 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,67 (3H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Etapa 2
Se añadió solución de metóxido de sodio al 28% en MeOH (3,67 ml) gota a gota a la mezcla de 3-[4-(metiltio)fenil]propanoato de metilo (4 g) y oxalato de dietilo (5,17 ml) a 0ºC con agitación. Se agitó la mezcla de reacción a 65ºC durante 30 minutos a presión reducida. Se añadió H_{2}SO_{4} acuoso al 15% (35 ml) a la mezcla, y se sometió la mezcla a reflujo durante 15 horas. Después se enfrió hasta temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con AcOEt. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El aceite residual se disolvió en EtOH (20 ml), y se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (0,4 ml) gota a gota a la solución. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se eliminó el EtOH al vacío. Se añadieron AcOEt y agua al residuo y se extrajo la mezcla. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con n-hexano/AcOEt (6:1) como eluyente para dar 4-(4-(metiltio)fenil]-2-oxobutanoato de etilo (2,43 g) como un líquido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,46 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,16 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Etapa 3
A una suspensión de bromuro de cobre (II) (6,11 g) en AcOEt (110 ml) se añadió una solución de 4-[4-(metiltio)fenil]-2-oxobutanoato de etilo (2,3 g) en 55 ml de CHCl_{3}. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 17 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con AcOEt/n-hexano (1:1). Se eliminó el disolvente al vacío para dar 3-bromo-4-[4-(metiltio)fenil]-2-oxobutanoato de etilo (2,56 g) como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,47 (3H, s), 3,20 (1H, dd, J = 14,5, 7,5 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 14,5, 7,5 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,22 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Etapa 4
Se disolvió 3-bromo-4-(4-(metiltio)fenil]-2-oxobutanoato de etilo (2,4 g) en EtOH (40 ml) y después se añadió tiourea (1,1 g) a la solución. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 hora bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción enfriada se evaporó al vacío. Se añadieron NaHCO_{3} saturado y agua al residuo y la mezcla se extrajo con AcOEt. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/MeOH (20:1) como eluyente para dar 2-amino-5-[4-(metiltio)bencil]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (2.01 g) como un producto amorfo amarillo.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,44 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,28 (2H, s), 7,02 (2H, s), 7,19 (4H, s).
EM: 309 (M+H)^{+}.
Etapa 5
Se disolvió 2-amino-5-[4-(metiltio)bencil]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,9 g) en CH_{2}Cl_{2} (38 ml) y piridina (1,05 ml) y después se añadió cloruro de acetilo (0,482 ml) gota a gota a la solución a 0ºC bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución orgánica se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El sólido residual se lavó con IPE para dar 2-(acetilamino)-5-[4-(metiltio)bencil]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (2,01 g) como un sólido blancuzco.
pf. 205-206ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,09 (3H, s), 2,45 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,43 (2H, s), 7,22 (4H, s), 12,41 (1H, s).
EM: 351 (M-H)^{+}.
Etapa 6
Se disolvió 2-(acetilamino)-5-[4-(metiltio)bencil]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,0 g) en THF (20 ml) y después se añadió borohidruro de litio (124 mg) en porciones a la solución a 0ºC. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4,5 horas y la reacción se desactivó con MeOH. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/MeOH (20:1) como eluyente. El sólido residual blancuzco (548,5 mg) se disolvió en MeOH (2 ml) y CHCl_{3} (20 ml). Después, se añadió óxido de manganeso (IV) (2,48 g) a la solución bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas y se filtró a través de un lecho de celite. Se concentró el filtrado al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/MeOH (20:1) como eluyente para dar N-{4-formil-5-[4-(metiltio)bencil)-1,3-tiazol-2-il)acetamida (500,1 mg) como una cera amarilla.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,12 (3H, s), 2,45 (3H, s), 4,48 (2H, s), 7,23 (4H, s), 10,03 (1H, s), 12,33 (1H, s).
EM: 307 (M+H)^{+}.
Etapa 7
Se combinaron 1-(bromometil)-4-nitrobenceno (564 mg), trifenilfosfina (685 mg) y DMF (9 ml) bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se añadió terc-butóxido de potasio (345 mg) y N-{4-formil-5-(4-(metiltio)bencil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (470,5 mg) a la mezcla y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la mezcla de la reacción en agua con hielo y se extrajo con AcOEt. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/AcOEt (1:1) como eluyente para dar una mezcla de N-{5-[4-(metiltio)bencil]-4-[(E)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida y N-{5-[4-(metiltio)bencil]-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (E:Z = 1:2) (671 mg) como un producto amorfo amarillo.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,08 (3H x 2/3, s), 2,12 (3H x 1/3, s), 2,44 (3H, s), 4,04 (2H x 2/3, s), 4,30 (2H x 1/3, s), 6,71 (1H x 2/3, d, J = 12,5 Hz), 6,84 (1H x 2/3, d, J = 12,5 Hz), 7,18, (4H x 2/3, s), 7,23 (4H x 1/3, s), 7,24 (1H x 1/3, d, J = 15,5 Hz), 7,40 (1H x 1/3, d, J = 15,5 Hz), 7,65 (2H x 2/3, d, J = 9,0 Hz), 7,92 (2H x 1/3, d, J = 9,0 Hz), 8,12 (2H x 2/3, d, J = 9,0 Hz), 8,22 (2H x 1/3, d, J = 9,0 Hz), 11,85 (1H x 2/3, s ancho), 12,16 (1H x 1/3, s ancho).
EM: 426 (M+H)^{+}.
Etapa 8
Se suspendió peroximonosulfato de potasio (1,41 g) en agua (4 ml) y THF (4 ml), y después se añadió gota a gota una mezcla de N-{5-[4-(metiltio)bencil]-4-[(E)-2-(4-nitrofenil)vinil)-1,3-tiazol-2-il}acetamida y N-{5-(4-(metiltio)bencil]-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (E:Z = 1:2) (650 mg) en THF (9 ml) a la suspensión a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y después se añadió agua a la suspensión. Se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío para dar una mezcla de N-{5-[4-(metilsulfonil)bencil)-4-[(E)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-2-il}-acetamida y N-{5-[4-(metilsulfonil)bencil]-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-2-il)-acetamida (E:Z = 1:2) (693,3 mg) como un producto amorfo amarillo.
Z:E = 2:1
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,09 (3H x 2/3, s), 2,13 (3H x 1/3, s), 3,18 (3H, s), 4,24 (2H x 2/3, s), 4,49 (2H x 1/3, s), 6,73 (1H x 2/3, d, J = 12,5 Hz), 6,86 (1H x 2/3, d, J = 12,5 Hz), 7,33 (1H x 1/3, d, J = 15,5 Hz), 7,41-7,97 (5/3H, m), 7,48 (2H x 2/3, d, J = 9,0 Hz), 7,55 (2H x 1/3, d, J = 9,0 Hz), 7,65 (2H x 2/3, d, J = 9,0 Hz), 7,85 (2H x 2/3, d, J = 9,0 Hz), 8,14 (2H x 2/3, d, J = 9,0 Hz), 8,22 (2H x 1/3, d, J = 9,0 Hz), 11,90 (1H x 2/3, s), 12,22 (1H x 1/3, s).
EM: 458 (M+H)^{+}.
Etapa 9
Se combinaron una mezcla de N-{5-[4-(metilsulfonil)bencil)-4-[(E)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-2-il}acetami-
da y N-{5-[4-(metilsulfonil)bencil}-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil)-1,3-tiazol-2-il)acetamida (E:Z = 1:2) (380 mg), paladio al 10% sobre carbono (380 mg), MeOH (3,5 ml), THF (3,5 ml) y AcOH (0,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción bajo 3 atm de H_{2} a temperatura ambiente durante 3 horas, y se filtró a través de un filtro de celite. Se concentró el filtrado al vacío. Se añadió NaOH 1 N al residuo y la mezcla se extrajo con AcOEt. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/MeOH (30:1 \rightarrow 10:1) como eluyente para dar N-{4-[2-(4-aminofenil)etil]-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (161,8 mg) como un producto amorfo blancuzco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,08 (3H, s), 2,58-2,87 (4H, m), 3,18 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,85 (2H, s), 6,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12,02 (1H, s).
EM: 430 (M+H)^{+}.
Etapa 10
Se agitó una mezcla de N-{4-[2-(4-aminofenil)etil]-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (73,3
mg), ácido [(terc-butoxicarbonil)amino]acético (29,9 mg), 1-hidroxibenzotriazol (25,4 mg) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (34,3 mg) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente durante 7 horas. Se vertió la mezcla de reacción en NaHCO_{3} saturado y se extrajo con AcOEt. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía preparativa en gel de sílice con CHCl_{3}/MeOH (20:1) como eluyente para dar (2-3{[4-(2-{2-(acetilamino)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il)etil)fenil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (75 mg) como un sólido blancuzco.
Etapa 11
Se combinaron (2-{[4-(2-{2-(acetilamino)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il}etil}fenil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (61,2 mg) y HCl 4 N en solución de 1,4-dioxano (1 ml) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se solidificó con AcOEt para dar hidrocloruro de N-[4-(2-{2-(acetilamino)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il}etil)fenil]-2-aminoacetamida (56,2 mg) como un sólido blancuzco.
Etapa 12
Se combinaron hidrocloruro de N-[4-(2-{2-(acetilamino)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il)etil)fenil]-2-aminoacetamida (30 mg), N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina (17,8 mg), N,N-diisopropiletilamina (20,0 \mul), THF (0,5 ml) y DMF (0,1 ml) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a 15ºC durante 14 horas y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía preparativa en capa delgada con gel de sílice con cloroformo/metanol (20:1) como eluyente para dar {(Z)-[(2-{(4-(2-{2-(acetilamino)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il)etil)fenil]amino}-2-oxoetil)amino)metiliden}biscarbamato de di-terc-butilo como un sólido incoloro (17,3 mg).
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,50 (18H, s), 2,24 (3H, s), 2,74-2,94 (4H, m), 3,05 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,21 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,99 (1H, t, J = 5,5 Hz), 9,32-9,48 (1H, s ancho), 9,53 (1H, s), 11,35 (1H, s).
EM: 729,29 (M+H)^{+}.
Etapa 13
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de la Etapa 12 del Ejemplo de Producción 11 de manera similar a la Etapa 15 del Ejemplo de Producción 2.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,09 (3H, s), 2,84 (4H x 3/4, s), 2,88 (4H x 1/4, s), 3,17 (3H x 3/4, s), 3,19 (3H x 1/4, s), 3,98-4,07 (4H, m), 7,02-3,64 (11H, m), 7,78 (2H x 3/4, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (2H x 1/4, d, J = 8,4 Hz), 10,18 (1H, s), 12,05 (1H, s).
EM: 529,2 (M+H)^{+} libre.
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Ejemplo de Producción 12
Síntesis de dihidrocloruro de (3R)-1-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino)fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il} metil)-N,N-dimetil-3-pirrolidincarboxamida
Etapa 1
A una solución de N-{4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-2-il)acetamida (293 mg) en ácido acético (1,8 ml) se añadió hidrocloruro de (3R)-3-pirrolidincarboxilato de metilo (201 mg) y paraformaldehído (36,5 mg) y se agitó la mezcla a 100ºC (temperatura del baño) durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se ajustó a pH = 9 con NaHCO_{3} acuoso saturado, se extrajo con AcOEt. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar (3R)-1-({2-(acetilamino)-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-3-pirrolidincarboxilato de metilo como una espuma naranja (402,2 mg), que se utilizó como material bruto en la siguiente reacción.
EM: 431,18 (M+H)^{+}_{.}
Etapa 2
Se combinaron (3R)-1-({2-(acetilamino)-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-5-il)metil)-3-pirrolidincarboxilato de metilo (400 mg), MeOH (7 ml), THF (7 ml) y después Pd/C al 10% (50% de humedad) (810 mg) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla a 15ºC durante 10 minutos bajo atmósfera de H_{2} (3 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de celite y el filtrado se concentró al vacío para dar una espuma amarilla (367,1 mg, 101,3%, EM: 403,20 (M+H)^{+}).
A una solución de la espuma amarilla (367,1 mg) en THF (4,5 ml) se añadió N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina (419 mg) y se agitó la mezcla durante 62 horas a 15ºC. Se evaporaron los componentes volátiles y el residuo (895,9 mg) se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}:AcOEt (100:0-100:2) como eluyente para dar (3R)-1-[(2-(acetilamino)-4-{2-[4-({(Z)[(terc-butoxicarbonil)amino][(terc-butoxicarbonil)imino}metil}amino)fenil]etil)-1,3-tiazol-5-il)metil)-3-pirrolidincarboxilato de metilo (237,8 mg) como una espuma de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,5 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,98-2,14 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,39-2,76 (3H, m), 2,78-3,11 (6H, m), 3,55 (2H, s), 3,68 (3H, s), 7,07 42H, d, J = 8,5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,06 (1H, s ancho), 10,24 (1H, s), 11,64, (1H, s).
EM: 645,3 (M+H)^{+}, 667,3 (M+Na)^{+}.
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Etapa 3
Se combinaron (3R)-1-[(2-(acetilamino)-4-{2-(4-({(Z)-[(terc-butoxicarbonil)-amino][(terc-butoxicarbonil)imino]metil}amino)fenil]etil}-1,3-tiazol-5-il)-metil]-3-pirrolidin-carboxilato de metilo (232,2 mg), NaOH 1 N (0,9 ml) y dioxano (3 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla a 20ºC durante 2 horas. A la mezcla se añadió HCl 1 N (0,9 ml) y el disolvente se evaporó al vacío. Al residuo se añadió CHCl_{3}. Se eliminó la sal insoluble mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío para dar ácido {3R)-1-[(2-(acetilamino)-4-{2-[4-({(Z)-[(terc-butoxicarbonil)amino][(terc-butoxicarbonil)imino]metil}-amino)fenil]etil}-1,3-tiazol-5-il)metil)-3-pirrolidincarboxílico (175,5 mg) como un sólido blanco, que se utilizó como material bruto en la siguiente reacción.
EM: 631,29 (M+H)^{+}.
Etapa 4
A una solución de ácido (3R)-1-[(2-(acetilamino)-4-{2-[4-({(Z)-[(terc-butoxicarbonil)amino][(terc-butoxicarbonil)imino]metil}amino)fenil]etil}-1,3-tiazol-5-il)metil]-3-pirrolidincarboxílico (60 mg) en 0,5 ml de diclorometano se añadió hidrocloruro de metilamina (10,1 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 19,3 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI, 52,118 \mul) y después se agitó la mezcla durante 14 horas a 20ºC. La mezcla de reacción se diluyó con 4 ml de diclorometano y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre tierra de diatomea y se evaporó al vacío para dar un aceite bruto amarillo claro. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía preparativa en capa delgada con gel de sílice con cloroformo/metanol (15:1) como eluyente para dar ((Z)-[(4-{2-[2-(acetilamino)-5-({(3R)-3-[(dimetilamino)carbonil]-1-pirrolidinil}metil)-1,3-tiazol-4-il]etil}fenil)amino)-metiliden}biscarbamato de di-terc-butilo (45,4 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,5 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,96-2,11 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,31-2,42 (1H, m), 2,44-2,53 (1H, m), 2,82-2,92 (5H, m), 2,94 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,01-3,08 (1H, m), 3,15-3,27 (1H, m), 3,57 (2H, s), 7,08, (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,88 (1H, s ancho), 10,24 (1H, s), 11,63 (1H, s).
EM: 659,3 (M+H)^{+}, 680,3 (M+Na)^{+}.
Etapa 5
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de la Etapa 4 del Ejemplo de Producción 12 de manera similar a la Etapa 15 del Ejemplo de Producción 2.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,72-3,74 (20H, m), 4,42-4,57 (2H, m), 7,12-7,18 (2H, m), 7,27-7,35 (2H, m), 7,43 (4H, s ancho), 9,91 (1H x 3/5, m), 9,97 (1H x 2/5, m), 10,26 (1H x 2/5, m), 11,01 (1H x 3/5, m), 12,32 (1H x 3/5, m), 12,34 (1H x 2/5, m).
EM: 458,4 (M+H)^{+}, 480,2 (M+Na)^{+} libre.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción 13
Síntesis de dihidrocloruro de (3R)-1-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{(amino(imino)metil)amino)fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il} metil)-N-metil-3-pirrolidincarboxamida
Etapa 1
Se preparó {(Z)-[(4-{2-[2-(acetilamino)-5-({(3R)-3-[(metilamino)carbonil]-1-pirrolidinil}metil)-1,3-tiazol-4-il)
etil}fenil)amino]metiliden)biscarbamato de di-terc-butilo a partir del compuesto de la Etapa 3 del Ejemplo de Producción 12 de manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo de Producción 12.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,5 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,88-1,99 (1H, m), 2,09-2,21 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,25-2,37 (2H, m), 2,78 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,79-2,37 (7H, m), 3,52 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,58 (1H, d, J = 14,2 Hz), 6,75 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,91 (1H, s ancho), 10,24 (1H, s), 11,63 (1H, s).
EM: 644,2 (M+H)^{+}, 666,3 (M+Na)^{+}.
Etapa 2
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de la Etapa 1 del Ejemplo de Producción 13 de manera similar a la Etapa 15 del Ejemplo de Producción 2.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1,79-3,74 (17H, m), 4,41-4,57 (2H, m), 7,11-7,18 (2H, m), 7,27-7,35 (2H, m), 7,42 (4H, s ancho), 8,13-8,25 (1H, m), 9,88 (1H x 2/3, s), 9,95 (1H x 1/3, s), 10,34 (1H x 1/3, s ancho), 10,99 (1H x 2/3, s ancho), 12,32 (1H x 2/3, s), 12,33 (1H x 1/3, s).
EM: 444,2 (M+H)^{+}, 466,1 (M+Na)^{+} libre.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción 14
Síntesis de dihidrocloruro de (3S)-1-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil}amino)fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il} metil)-N,N-dimetil-3-pirrolidincarboxamida
Etapa 1
Se preparó (3S)-1-({2-(acetilamino)-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil)-1,3-tiazol-5-il}metil)-3-pirrolidincarboxilato de metilo a partir de N-{4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil}-1,3-tiazol-2-il}acetamida de manera similar a la Etapa 1 del Ejemplo de Producción 12.
EM: 431,16 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Se preparó (3S)-1-[(2-(acetilamino)-4-{2-[4-({(Z)-[(terc-butoxicarbonil)amino]-[(terc-butoxicarbonil)imino}me-
til}amino)fenil)etil}-1,3-tiazol-5-il)metil]-3-pirrolidin-carboxilato de metilo a partir del compuesto de la Etapa 1 del Ejemplo de Producción 14 de manera similar a la Etapa 2 del Ejemplo de Producción 12.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,5 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,99-2,14 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,38-2,75 (3H, m), 2,79-3,07 (6H, m), 3,53 (2H, s), 3,68 (3H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,51 (1H, s ancho), 10,24 (1H, s), 11,64 (1H, s).
EM: 645,3 (M+H)^{+}, 667,3 (M+Na)^{+}.
Etapa 3
Se preparó ácido (3S)-1-[(2-(acetilamino)-4-{2-[4-({(Z)-[(terc-butoxicarbonil)-amino][(terc-butoxicarbonil)imino)metil}amino)fenil]etil)-1,3-tiazol-5-il)metil]-3-pirrolidin-carboxílico a partir del compuesto de la Etapa 2 del Ejemplo de Producción 14 de manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo de Producción 12.
EM: 631,29 (M+H)^{+}.
Etapa 4
Se preparó {(Z)-[(4-(2-[2-(acetilamino)-5-({(3S)-3-[(dimetilamino)carbonil]-1-pirrolidinil}metil)-1,3-tiazol-4-il)etil}fenil)amino]metiliden}biscarbamato de di-terc-butilo a partir del compuesto de la Etapa 3 del Ejemplo de Producción 14 de manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo de Producción 12.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,5 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,96-2,12 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,31-2,41 (1H, m), 2,44-2,52 (1H, m), 2,82-2,92 (5H, m), 2,94 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,01-3,08 (1H, m), 3,15-3,27 (1H, m), 3,57 (2H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,46,(2H, d, J = 8,8 Hz), 8,87 (1H, s ancho), 10,24 (1H, s), 11,63 (1H, s).
EM: 658,3 (M+H)^{+}, 680,3 (M+Na)^{+}.
Etapa 5
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de la Etapa 4 del Ejemplo de Producción 14 de manera similar a la Etapa 15 del Ejemplo de Producción 2.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,74-3,73 (20H, m), 4,42-4,58 (2H, m), 7,12-7,19 (2H, m), 7,27-7,35 (2H, m), 7,42 (4H, s ancho), 9,87 (1H x 4/7, s), 9,93 (1H x 3/7, s), 10,22 (1H x 3/7, s ancho), 10,94 (1H x 4/7, s ancho), 12,32 (1H x 4/7, s), 12,34 (1H x 3/7, s).
EM: 458,4 (M+H)^{+}, 480,2 (M+Na)^{+} libre.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción 15
Síntesis de dihidrocloruro de (3S)-1-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il)metil)-N-metil-3-pirrolidincarboxamida
Etapa 1
Se preparó {(Z)-[(4-{2-[2-(acetilamino)-5-({(3S)-3-[(metilamino)carbonil]-1-pirrolidinil}metil)-1,3-tiazol-4-il]
etil}fenil)amino)metiliden}biscarbamato de di-terc-butilo a partir del compuesto de la Etapa 3 del Ejemplo de Producción 14 de manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo de Producción 12.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,5 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,88-1,99 (1H, m), 2,09-2,21 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,26-2,37 (2H, m), 2,76-2,94 (10H, m), 3,52 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,58 (1H, d, J = 13,9 Hz), 6,76 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,91 (1H, s ancho), 10,25 (1H, s), 11,64 (1H, s).
EM: 644,3 (M+H)^{+}, 666,3 (M+Na)^{+}.
Etapa 2
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de la Etapa 1 del Ejemplo de Producción 15 de manera similar a la Etapa 15 del Ejemplo de Producción 2.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,79-3,76 (17H, m), 4,41-4,57 (2H, m), 7,11-7,18 (2H, m), 7,27-7,35 (2H, m), 7,43 (4H, s ancho), 8,1-8,3 (1H, m), 9,9 (1H x 2/3, s), 9,98 (1H x 1/3, s), 10,37 (1H x 1/3, s ancho), 11,04 (1H x 2/3, s ancho), 12,32 (1H x 2/3, s), 12,33 (1H x 1/3, s).
EM: 444,2 (M+H)^{+}, 467,2 (M+Na)^{+} libre.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción 16
Síntesis de hidrocloruro de N-((2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N-metil-4-(metilsulfonil)benzamida
Etapa 1
A una solución de N-{4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (1,0 g) en ácido acético (10 ml) se añadió hidrocloruro de N-metilamina (2,33 g) y paraformaldehído (124 mg) y se agitó la mezcla a 100ºC (temperatura del baño) durante 1 hora. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se ajustó a pH = 9 con NaHCO_{3} acuoso saturado, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar N-(5-[(metilamino)metil]-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida como una espuma naranja (0,92 g), que se utilizó como material bruto en la siguiente reacción.
EM: 333,29 (M+H)^{+}.
Etapa 2
A una solución de N-{5-[(metilamino)metil]-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (100 mg) en 1 ml de diclorometano se añadió ácido 4-(metilsulfonil)benzoico (60,2 mg), HOBt (61 mg) y EDCI HCl (86,5 mg) y después se agitó la mezcla durante 3 horas a 20ºC. La mezcla de reacción se diluyó con 4 ml de diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre tierra de diatomea y se evaporó al vacío para dar un aceite bruto amarillo pálido (144,3 mg, 93,2%). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía preparativa en capa delgada con gel de sílice con cloroformo/metanol (15:1) como eluyente para dar N-({2-(acetilamino)-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N-metil-4-(metilsulfonil)benzamida (144,3 mg).
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,11 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,79 (2H, s), 6,53-6,99 (2H, m), 7,3-8,28 (8H, m), 10,06 (1H, s ancho).
EM: 537,1 (M+Na)^{+}.
Etapa 3
Se combinaron N-({2-(acetilamino)-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N-metil-4-(metilsulfonil)
benzamida (131,9 mg), MeOH (3,5 ml), THF (3,5 ml), AcOH (0,5 ml) y después Pd/C al 10% (50% de humedad) (256 mg) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla a 20ºC durante 30 minutos bajo atmósfera de H_{2} (3 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se ajustó hasta pH = 9 con NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla se extrajo con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar N-((2-(acetilamino)-4-[2-(4-aminofenil)etil)-1,3-tiazol-5-il)-metil)-N-metil-4-(metilsulfonil)benzamida como un aceite incoloro, que se utilizó como material bruto en la siguiente
reacción.
EM: 487,15 (M+H)^{+}.
Etapa 4
A una solución de N-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-aminofenil)etil]-1,3-tiazol-5-il)metil)-N-metil-4-(metilsulfonil)
benzamida (103,6 mg) en THF (0,2 ml) se añadió N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina (99,1 mg) y se agitó la mezcla durante 14 horas a 20ºC. Se evaporaron los componentes volátiles al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa delgada sobre gel de sílice con cloroformo/metanol (15:1) como eluyente para dar {(E)-[(4-(2-(2-(acetilamino)-5-((metil[4-(metilsulfonil)benzoil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]etil}fenil)amino]metiliden)biscarbamato de di-terc-butilo (52,8 mg).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,48 (9H, s), 1,53 (9H, s), 2,25 (3H, s), 2,55-3,02 (7H, m), 3,06 (3H, s), 4,2 (2H x 2/7, s ancho), 4,61 (2H x 5/7, s ancho), 6,85-6,99 (2H x 2/7, m), 7,09 (2H x 5/7, d, J = 7,3 Hz), 7,37-7,51 (2H, m), 7,53-7,7 (2H, m), 7,99 (2H, d, J = 7,7 Hz), 8,96 (1H, s), 10,24 (1H, s), 11,62 (1H, s).
EM: 729,24 (M+H)^{+}.
Etapa 5
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de la Etapa 4 del Ejemplo de Producción 16 de manera similar a la Etapa 15 del Ejemplo de Producción 2.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,13 (3H, s), 2,7-2,85 (3H, m), 2,94 (4H, s), 3,26 (3H, s), 4,4 (2H x 1/4, s), 4,63 (2H x 3/4, s), 7,14 (2H+2H x 1/4, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H x 3/4, d, J = 8 Hz), 7,34 (4H, s ancho), 7,62 (2H, d, J = 8 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8 Hz), 9,68 (1H, s), 12,13 (1H, s).
EM: 529,2 (M+H)^{+}, 551,2 (M+Na)^{+} Libre.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción 17
Síntesis de hidrocloruro de N-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N,N',N'-trimetiltereftalamida
Etapa 1
Se preparó N-({2-(acetilamino)-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-5-il)metil)-N,N',N'-trimetiltereftalamida a partir del compuesto de la Etapa 1 del Ejemplo de Producción 16 de manera similar a la Etapa 2 del Ejemplo de Producción 16.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,14 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,12 (3H, s), 4,75 (2H, s ancho), 6,55-6,97 (2H, m), 7,3-8,29 (8H, m), 10,17 (1H, s ancho).
EM: 508,0 (M+H)^{+}, 530,2 (M+Na)^{+}.
Etapa 2
Se preparó N-((2-(acetilamino)-4-[2-(4-aminofenil)etil)-1,3-tiazol-5-il}metil)- N,N',N'-trimetiltereftalamida a partir del compuesto de la Etapa 1 del Ejemplo de Producción 17 de manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo de Producción 16.
EM: 480,22 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Se preparó [(Z)-((4-[2-(2-(acetilamino)-5-{[{4-[(dimetilamino)carbonil]benzoil}-(metil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)etil]fenil)amino)metiliden]biscarbamato de di-terc-butilo a partir del compuesto de la Etapa 2 del Ejemplo de Producción 17 de manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo de Producción 16.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,49 (9H, s), 1,53 (9H, s), 2,27 (3H, s), 2,6-2,88 (4H, m), 2,95 (6H, s), 3,12 (3H, s), 4,16-4,68 (2H, m), 6,89-7,18 (2H, m), 7,44 (6H, s), 10,27 (1H, s), 11,62 (1H, s).
EM: 722,3 (M+H)^{+}, 744,2 (M+Na)^{+}.
Etapa 4
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de la Etapa 3 del Ejemplo de Producción 17 de manera similar a la Etapa 15 del Ejemplo de Producción 2.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,13 (3H, s), 2,76 (3H, s), 2,84-3,06 (10H, m), 4,34-4,7 (2H, m), 7,03-7,56 (12H, m), 9,76 (1H, s), 12,12 (1H, s).
EM: 522,24 (M+H)^{+} Libre.
\newpage
Ejemplo de Producción 18
Síntesis de hidrocloruro de 4-acetal-N-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{(amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il)metil)-N-metilbenzamida
Etapa 1
Se preparó 4-acetil-N-({2-(acetilamino)-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N-metilbenzamida a
partir del compuesto de la Etapa 1 del Ejemplo de Producción 16 de manera similar a la Etapa 2 del Ejemplo de Producción 16.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,16 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,89 (3H, s), 4,78 (2H, s ancho), 6,58-6,98 (2H, m), 7,32-8,32 (8H, m), 10,03 (1H, s ancho).
EM: 479,2 (M+H)^{+}, 501,1 (M+Na)^{+}.
Etapa 2
Se preparó 4-acetil-N-((2-(acetilamino)-4-[2-(4-aminofenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N-metilbenzamida a partir del compuesto de la Etapa 1 del Ejemplo de Producción 18 de manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo de Producción 16.
EM: 451,17 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Se preparó [(E)-({4-[2-(2-(acetilamino)-5-{[(4-acetilbenzoil)(metil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)etil]fenil)amino)metiliden]biscarbamato de di-terc-butilo a partir del compuesto de la Etapa 2 del Ejemplo de Producción 18 de manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo de Producción 16.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,49 (9H, s), 1,53 (9H, s), 2,22 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,64-3,12 (7H, m), 4,05-4,77 (2H, m), 6,77-7,18 (2H, m), 7,31-7,65 (4H, m), 7,98 (2H, d, J = 8,0 Hz), 10,23 (1H, s), 11,62 (1H, s).
EM: 693,1 (M+H)^{+}, 715,3 (M+Na)^{+}.
Etapa 4
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de la Etapa 3 del Ejemplo de Producción 18 de manera similar a la Etapa 15 del Ejemplo de Producción 2.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta (ppm): 2,29 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,86 (3H, s), 2,96-3,18 (4H, m), 4,44-4,65 (2H, m), 7,02-8,19 (9H, m).
EM: 493,17 (M+H)^{+} Libre.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción 19
Síntesis de hidrocloruro de N-({2-(acetilamino)-4-(2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il)metil)-N-metil-4-nitrobenzamida
Etapa 1
A una solución de N-{5-[(metilamino)metil]-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (100 mg) en diclorometano (1,5 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,177 ml) y anhídrido trifluoroacético (0,127 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla durante 2 horas a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (30 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (30 ml x 3), el extracto se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío para dar N-({2-(acetilamino)-4-[(Z)-2-(4-nitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-5-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida como una espuma amarilla pálida (160,4 mg), que se utilizó como material bruto en la siguiente reacción.
EM: 429,06 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Se preparó [(E)-({4-[2-(2-(acetilamino)-5-{[metil(trifluoroacetil)amino]metil)-1,3-tiazol-4-il)etil]fenil}amino)metiliden]biscarbamato de di-terc-butilo a partir del compuesto de la Etapa 1 del Ejemplo de Producción 19 de manera similar a la Etapa 2 del Ejemplo de Producción 12.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,5 (9H, s), 1,53 (9H, s), 2,26-2,32 (3H, m), 2,82-3,11 (7H, m), 4,33-4,42 (2H, m), 6,97-7,13 (2H, m), 7,41-7,51 (2H, m), 10,3 (1H, s ancho), 11,63 (1H, s ancho).
EM: 643,2 (M+H)^{+}.
Etapa 3
A una solución de [(E)-({4-[2-(2-(acetilamino)5-{[metil(trifluoroacetil)amino]-metil)-1,3-tiazol-4-il)etil]fenil)amino)metiliden]biscarbamato de di-terc-butilo (26,4 mg) en metanol (0,5 ml) se añadió K_{2}CO_{3} acuoso al 10% (0,25 ml) a 0ºC, y después se agitó la mezcla durante 1,5 horas a 20ºC. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, se añadió salmuera (50 ml) y se extrajo la mezcla con CHCl_{3} (10 ml x 3), se secó el extracto sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar ((E)-{(4-(2-{2-(acetilamino)-5-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}etil)fenil)amino}metiliden)biscarbamato de di-terc-butilo (20,5 mg) como una espuma amarilla pálida, que se utilizó como material bruto en la siguiente reacción.
EM: 547,3 (M+H)^{+}.
Etapa 4
A una solución de ((E)-{[4-(2-{2-(acetilamino)-5-[(metilamino)metil)-1,3-tiazol-4-il}etil)fenil]amino}metiliden)biscarbamato de di-terc-butilo (20 mg) en diclorometano (0,5 ml) se añadió ácido 4-nitrobenzoico (6,11 mg), HOBt (7,42 mg) y EDCI HCl (10,5 mg), y después se agitó la mezcla durante 3 horas a 20ºC. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (4 ml) y se lavó la solución con agua. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío para dar un aceite bruto amarillo pálido. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía preparativa en capa delgada con gel de sílice con cloroformo/metanol (15:1) como eluyente y se purificó mediante PTLC (0,5 mm x 2, CHCl_{3}:MeOH = 15:1, después CHCl_{3}:AcOEt = 1:1) para dar [(E)-({4-[2-(2-(acetilamino)-5-{[metil(4-nitrobenzoil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)etil]fenil}amino)-metiliden}biscarbamato de di-terc-butilo (14,3 mg).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,4-1,62 (18H, m), 2,18-2,3 (3H, m), 2,54-3,1 (7H, m), 3,97-4,75 (2H, m), 6,68-8,37 (8H, m), 10,23 (1H, s ancho), 11,62 (1H, s ancho).
EM: 696,27 (M+H)^{+}.
Etapa 5
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de la Etapa 4 del Ejemplo de Producción 19 de manera similar a la Etapa 15 del Ejemplo de Producción 2.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,13 (3H, s), 2,69-3,04 (7H, m), 4,63 (2H, s), 7,14 (2H, d, J = 8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (4H, s), 7,63 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,63 (1H, s), 12,12 (1H, s).
EM: 496,1 (M+H) Libre.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción 20
Síntesis de hidrocloruro de (2E)-3-{2-(acetilamino)-4-[2-(4-([amino(imino)metil]amino}fenil)etil)-1,3-tiazol-5-il}- N,N-dimetilacrilamida
Etapa 1
Se disolvió 4-cloro-3-oxobutanoato de etilo (35 g) en diclorometano (70 ml) y después se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (17,1 ml) en diclorometano (20 ml) a la solución a 0ºC durante 15 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró al vacío. Se combinaron el aceite residual, ácido N'-((E)-etanoil)carbamimidotioico (25,1 g) y acetona (600 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2,5 horas. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se concentró al vacío. El sólido residual se lavó con agua y éter isopropílico para dar 2-(acetilamino)-4-(clorometil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (21,2 g) como un sólido amarillo claro.
pf. 164-165ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,30 (3H, t, J= 7,0 Hz), 2,19 (3H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,00 (2H, s), 12,72 (1H, s).
EM: 263 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa 2
2-(acetilamino)-4-((E)-2-(4-nitrofenil)etenil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 2-(acetilamino)-4-(clorometil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (1,0 g, 3,81 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió trifenilfosfina (1,2 g, 4,57 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 65ºC durante 5 horas. A la mezcla se añadió terc-butóxido de potasio (555 mg, 4,95 mmol) a 5ºC y se agitó la mezcla resultante a 5ºC durante 30 minutos. Se añadió p-nitrobenzaldehído (805 mg, 5,33 mmol) a 5ºC. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se desactivó con agua y la mezcla se filtró para dar el compuesto del título (1,0 g, 72,7%) como un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,33 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,59 (1H, d, J= 16,0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 16,0 Hz), 8,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,90 (1H, m).
Etapa 3
Se preparó 2-(acetilamino)-4-[2-(4-aminofenil)etil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo a partir del compuesto de la Etapa 2 del Ejemplo de Producción 20 de manera similar a la Etapa 6 del Ejemplo de Producción 10.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,27 (3H, s), 2,84 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,56 (2H, m), 4,31, (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,12 (1H, m).
Etapa 4
Se disolvió 2-(acetilamino)-4-[2-(4-aminofenil)etil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (310 mg) en tetrahidrofurano (6 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió bicarbonato de di(terc-butilo) (223 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) a la solución a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El sólido residual se lavó con éter etílico para dar 2-(acetilamino)-4-(2-{4-[(terc-butoxicarbonil)-amino)fenil}etil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (370,7 mg) como un sólido blancuzco.
pf. 213-214ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9H, s), 2,17 (3H, s), 2,85 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,23 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 42H, d, J = 8,5 Hz), 9,23 (1H, s ancho), 12,55 (1H, s ancho).
EM: 434 (M+H)^{+}.
Etapa 5
Se combinaron 2-(acetilamino)-4-(2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}etil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (3 g), solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (17,3 ml) y etanol (30 ml), y se sometió a reflujo la mezcla durante 5 horas. Después se enfrió hasta temperatura ambiente, se eliminó el disolvente orgánico al vacío. La solución acuosa se acidificó (pH = 4) con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El sólido residual se disolvió en piridina (45 ml) y después se añadió cloruro de acetilo (1,48 ml) gota a gota a la solución a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 13 horas y se eliminó la piridina al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 N. Se recogió el precipitado al vacío. El sólido se lavó con agua y éter etílico para dar ácido 2-(acetilamino)4-(2-{4-{(terc-butoxicarbonil)amino}fenil}etil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (2,23 g) como un sólido blancuzco.
pf. 237-238ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,46 (9H, s), 2,16 (3H, s), 2,85 (2H, m), 3,23 (2H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,24 (1H, s), 12,46 (1H, s).
EM: 404 (M+H)^{+}.
Etapa 6
A una solución de ácido 2-(acetilamino)-4-(2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-fenil}etil)-1,3-tiazol-5-carboxílico en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y DMF (3 ml) se añadió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (118 mg), EDCI (0,509 ml) y HOBt (188 mg) y después se agitó la mezcla durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (50 ml) y se lavó con agua (50 ml x 3). Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con IPE y se recogió mediante filtración para dar {4-[2-(2-(acetilamino)-5-([metoxi(metil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-4-il)etil]fenil}carbamato de terc-butilo (366 mg) como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,46 (9H, s), 2,15 (3H, s), 2,74-2,93 (2H, m), 3,12-3,29 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,59 (3H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,21 (1H, s), 12,34 (1H, s).
EM: 471,1 (M+Na)^{+}.
Etapa 7
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa 6 del Ejemplo de Producción 20 (3,93 g) en THF (80 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (499 mg) lentamente (durante 15 minutos) a 5-10ºC (bajo enfriamiento con hielo). Se agitó la mezcla a 5ºC durante 1 hora. Se añadieron 30 ml de solución acuosa de tartrato de sodio y potasio (1 M) lentamente bajo enfriamiento con hielo y después se agitó la mezcla durante otra 0,5 hora. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo pálido. Este aceite se trituró con IPE y EtOAc para dar (4-{2-[2-(acetilamino)-5-formil-1,3-tiazol-4-il]etil}fenil)carbamato de terc-butilo como un polvo amarillo pálido (2,67 g).
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,46 (9H, s), 2,19 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,22 (1H, s), 9,77 (1H, s), 12,68 (1H, s).
EM: 390 (M+H)^{+}.
Etapa 8
A una suspensión de (4-(2-[2-(acetilamino)-5-formil-1,3-tiazol-4-il]etil}fenil)-carbamato de terc-butilo (500 mg) en CHCl_{3} (10 ml) se añadió (carbetoximetilen)-trifenilfosforano (894 mg) a 20ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió salmuera, la mezcla se extrajo con CHCl_{3}, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de SiO_{2} (tolueno:AcOEt = 1:1) para dar una mezcla de (2E)-3-[2-(acetilamino)-4-(2-(4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}etil)-1,3-tiazol-5-il]acrilato de etilo y (2Z)-3-[2-(acetilamino)-4-(2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}etil}-1,3-tiazol-5-il]acrilato de etilo como un sólido amarillo pálido (495,9 mg).
Etapa 9
Se purificó una mezcla de (2E)-3-[2-(acetilamino)-4-(2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil)etil)-1,3-tiazol-5-il]acrilato de etilo y (2Z)-3-[2-(acetilamino)-4-(2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino)fenil}etil)-1,3-tiazol-5-il]acrilato de etilo (290 mg) mediante cromatografía en columna de SiO_{2} (CHCl_{3}:MeOH = 100:0-100:2) para dar (2E)-3-[2-(acetila-
mino)-4-(2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}etil)-1,3-tiazol-5-il]acrilato de etilo (118,6 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 2,16 (3H, s), 2,84 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,88 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 15,4 Hz), 9,22 (1H, s), 12,45 (1H, s),
EM: 457,67 (M+H)^{+}.
Etapa 10
Se combinaron (2E)-3-[2-(acetilamino)-4-(2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}-etil)-1,3-tiazol-5-il]acrilato de etilo (53,8 mg) y ácido trifluoroacético (TFA, 2 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 30 minutos y se concentró al vacío. Al residuo se añadió AcOEt (20 ml), THF (1 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar (2E)-3-[2-(acetilamino)-4-(2-{4-aminofenil)etil)-1,3-tiazol-5-il)acrilato de etilo bruto como un aceite amarillo (46,2 mg, EM:
360,14 (M+H)^{+}).
Se combinaron el (2E)-3-[2-(acetilamino)-4-(2-{4-aminofenil}etil)-1,3-tiazol-5-il]acrilato de etilo bruto (46,2 mg), N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina (54,5 mg) y THF (0,5 ml) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a 20ºC durante 17 horas y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía preparativa en capa delgada con gel de sílice con cloroformo/metanol (20:1) como eluyente para dar {2E)-3-(2-(acetilamino)-4-{2-(4-({(Z)-[(terc-butoxicarbonil)amino][(terc-butoxicarbonil)imino]metil}amino)fenil]etil}-1,3-
tiazol-5-il}acrilato de etilo (65,6 mg).
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,49 (9H, s), 1,53 (9H, s), 2,23 (3H, s), 2,8-3,13 (4H, m), 4,24 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,03 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 15,6 Hz), 9,99-10,56 (1H, s ancho), 11,64 (1H, s).
EM: 602,2 (M+H)^{+}, 624,2 (M+Na)^{+}.
\newpage
Etapa 11
Se combinaron (2E)-3-(2-(acetilamino)-4-(2-[4-({(Z)-[(terc-butoxicarbonil)-amino)[(terc-butoxicarbonil)imino]
metil}amino)fenil]etil}-1,3-tiazol-5-il)acrilato de etilo (65,4 mg), NaOH 1 N (0,543 ml) y dioxano (1 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla a 60ºC durante 2 horas. La mezcla se ajustó hasta pH = 2 con HCl 1 N y se evaporó el disolvente orgánico al vacío. Se extrajo la solución acuosa residual con AcOEt:THF (10:1). Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar ácido (2E)-3-(2-(acetilamino)-4-{2-[4-({(2)-((terc-butoxicarbonil)amino)[(terc-butoxicarbonil)imino]metil}amino)fenil)etil}-1,3-tiazol-5-il)acrilico bruto como un sólido amarillo, que se utilizó como material bruto en la siguiente reacción.
EM: 574,19 (M+H)^{+}.
Etapa 12
Se preparó ((Z)-{(4-(2-{2-(acetilamino)-5-((1E)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-propen-1-il]-1,3-tiazol-4-il}etil)fenil]amino}metiliden)biscarbamato de di-terc-butilo a partir del compuesto de la Etapa 11 del Ejemplo de Producción 20 de manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo de Producción 12.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,5 (9H, s), 1,53 (9H, s), 2,26 (3H, s), 2,85-3,21 (10H, m), 6,49 (1H, d, J = 14,6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 15 Hz), 9,15 (1H, s ancho), 10,25 (1H, s), 11,63 (1H, s).
EM: 601,0 (M+H)^{+}, 623,2 (M+Na)^{+}.
Etapa 13
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de la Etapa 12 del Ejemplo de Producción 20 de manera similar a la Etapa 15 del Ejemplo de Producción 2.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,17 (3H, s), 2,85-3,03 (7H, m), 3,08 (3H, s), 6,56 (1H, d, J = 15 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (4H, s), 7,39 (1H, d, J = 15 Hz), 9,71 (1H, s), 12,36 (1H, s).
EM: 401,2 (M+H)^{+}, 423,3 (M+Na)^{+} Libre.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción 21
Síntesis de N-{4-(2-(2-amino-1H-benzimidazol-7-il)etil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida
Etapa 1
A NaBH_{4} (678 mg) en THF (10 ml) a 0ºC bajo N_{2} se añadió ácido 2,3-dinitrobenzoico (2 g) en THF (4 ml) gota a gota durante 15 minutos, después se añadió el complejo trifluoruro de boro:éter dietílico (3,23 ml) gota a gota durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 20ºC y después la reacción se desactivó con HCl 1 N (40 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar alcohol 2,3-dinitrobencílico (2,52 g) como un sólido amarillo, y que se utilizó como material bruto en la siguiente reacción.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 4,81 (2H, s), 7,73 (1H, t, J = 8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8 Hz).
Etapa 2
Se añadió alcohol 2,3-dinitrobencílico (2,52 g) bruto lentamente a ácido bromhídrico al 48% (66 ml) y se agitó la mezcla durante 6 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta 20ºC, se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con éter terc-butilmetílico (40 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución acuosa de NaHCO_{3}, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar 1-bromometil-2,3-dinitrobenceno (2,34 g) como un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 4,48 (2H, s), 7,71 (1H, t, J = 8 Hz), 7,9 (1H, dd, J = 1,3, 8 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 1,5, 8 Hz).
Etapa 3
A una solución de 1-bromometil-2,3-dinitrobenceno (2,29 g) en acetona (60 g) se añadió trifenilfosfina (2,31 g) y se sometió a reflujo la mezcla durante 3 horas (temperatura del baño = 70ºC). La mezcla de reacción se enfrió hasta 20ºC, el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con éter dietílico para dar bromuro de (2,3-dinitrobencil)trifenilfosfonio como un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 5,29 (2H, d, J = 15 Hz), 7,47-8,01, (17H, m), 8,3 (1H, d, J = 8 Hz).
EM: 443,2 (M-Br-)^{+}.
Etapa 4
Se combinaron bromuro de (2,3-dinitrobencil)trifenilfosfonio (615 mg) y DMF (2 ml) bajo atmósfera de N_{2} y después se añadió terc-butóxido de potasio (145 mg) a la suspensión a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 10 minutos y se añadió N-(4-formil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (200 mg) a la mezcla a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 20ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo (50 ml) y se lavó la mezcla con agua (20 ml x 3) y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite bruto marrón (750 mg). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/AcOEt (1:1) como eluyente para dar N-{4-((Z)-2-(2,3-dinitrofenil)vinil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (135.6 mg) como una espuma naranja.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,09 (3H, s) 6,45 (1H, d, J = 12,2 Hz), 6,83 (1H, d, J = 12,3 Hz), 7,12 (1H, s), 7,79 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 1, 8,1 Hz), 11,8 (1H, s).
EM: 335,0 (M+H)^{+}, 357,1 (M+Na)^{+}.
Etapa 5
Se preparó N-{4-(2-(2,3-diaminofenil)etil)-1,3-tiazol-2-il}acetamida a partir del compuesto de la Etapa 4 del Ejemplo de Producción 21 de manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo de Producción 16.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,11 (3H, s), 2,7-2,86 (4H, m), 4,18 (2H, s), 4,41 (2H, s), 6,28-6,36 (2H, m), 6,41 (1H, dd, J = 2,2, 7 Hz), 6,77 (1H, s), 12,07 (1H, s).
EM: 277,09 (M+H)^{+}.
Etapa 6
A una suspensión de N-{4-(2-(2,3-diaminofenil)etil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (21,6 mg) en MeOH (0,2 ml) se añadió bromuro de cianógeno (12,4 mg) y después se agitó la mezcla a 20ºC durante 14 horas. A la mezcla de reacción se añadió NaOH 1 N acuoso (0,117 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Al residuo se añadió CHCl_{3}:MeOH = 10:1 (10 ml) y se eliminó el material insoluble mediante filtración. Se purificó el filtrado mediante cromatografía preparativa en capa delgada en gel de sílice NH con cloroformo/metanol (10:1) como eluyente para dar un sólido (16,4 mg). El sólido se lavó con CH_{2}Cl_{2} para dar N-{4-[2-(2-amino-1H-benzimidazol-7-il)etil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (15,4 mg) como un sólido blancuzco.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,11 (3H, s), 2,85-3 (2H, m), 3-3,15 (2H, m), 5,81-6,21 (2H, m), 6,59-6,85 (3H, m), 6,9-6,98 (1H, m), 10,56-10,96 (1H, m), 12,07 (1H, s).
EM: 302,2 (M+H)^{+}, 324,1 (M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción 22
Síntesis de hidrocloruro de N-(4-[3-(4-{[amino(imino)-metil]amino)fenil)propil}-1,3-tiazol-2-il}acetamida
Etapa 1
Se agitaron N-{4-[3-(4-nitrofenil)propil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (100 mg) y paladio al 10% sobre carbono (50% de humedad) (98,2 mg) en metanol (2 ml), tetrahidrofurano (2 ml) y ácido acético (0,3 ml) bajo atmósfera de hidrógeno de 3 atm a 20ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío para dar N-(4-[3-(4-aminofenil)propil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (94,3 mg) como un aceite amarillo pálido, que se utilizó como material bruto en la siguiente reacción.
EM: 276,21 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Se preparó {(Z)-((4-(3-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]propil}fenil)amino]-metiliden}biscarbamato de di-terc-butilo a partir del compuesto de la Etapa 1 del Ejemplo de Producción 22 de manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo de Producción 16.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,5 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,86-2,07 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 8 Hz), 2,66 (2H, t, J = 8 Hz), 6,53 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 10,26 (1H, s), 11,64 (1H, s).
EM: 518,2 (M+H)^{+}, 540,3 (M+Na)^{+}.
Etapa 3
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de la Etapa 2 del Ejemplo de Producción 22 de manera similar a la Etapa 15 del Ejemplo de Producción 2.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,86-1,98 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,57-2,65 (4H, m), 6,75 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (4H, s), 9,82 (1H, s), 12,03 (1H, s).
EM: 318,3 (M+H)^{+} libre.
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Ejemplo de Producción 23
Síntesis de hidrocloruro de N-(4-{3-[4-({[amino(imino)-metil]amino}metil)fenil]propil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida
Etapa 1
A una solución de 4-(4-oxopentil)benzoato de metilo (6,395 g) en MeOH (64 ml) se añadió Br_{2} (1,35 ml) y se agitó la mezcla durante 2 horas a 20ºC. A la mezcla de reacción se añadió tiourea (2,21 g) y K_{2}CO_{3} (10 g), se agitó la mezcla durante 2 horas a 50ºC y después se enfrió hasta 20ºC y se añadió CHCl_{3} (256 ml). Se eliminó el precipitado resultante mediante filtración. Se evaporó el filtrado y al residuo se añadió CHCl_{3} (200 ml) y se eliminó el material insoluble mediante filtración y el filtrado se evaporó al vacío para dar un aceite bruto marrón. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (100:0-100:2) como eluyente para dar 4-(3-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)propil]benzoato de metilo (1,68 g) como un aceite marrón.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,89-2,09 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,9 (3H, s), 5,19 (2H, s ancho), 6,08 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,2 Hz).
EM: 277,14 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Se disolvió 4-[3-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)propil]benzoato de metilo (1,68 g) en CH_{2}Cl_{2} (16,8 ml) bajo atmósfera de N_{2}. Después, se añadió piridina (1,57 ml) y AcCI (0,692 ml) gota a gota a la solución a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 20ºC durante 30 minutos. La solución orgánica se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera, después se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar un aceite bruto marrón (2,52 g, 130%). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/MeOH (100:0-100:2) como eluyente para dar 4-{3-(2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]propil)benzoato de metilo (1,974 g) como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,92-2,11 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,68 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,91 (3H, s), 6,52 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 8 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8 Hz).
EM: 319,11 (M+H)^{+}.
Etapa 3
A una solución agitada de 4-{3-(2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]propil)benzoato de metilo (1,968 g) en THF seco (40 ml) se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio, solución 1,0 M en tolueno (18,5 ml), durante 10 minutos a -78ºC bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 10 minutos a 20ºC durante 2 horas y después la reacción se desactivó con MeOH. Se añadió HCl 1 N a la mezcla y la mezcla se extrajo con AcOEt. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo bruto (1,36 g). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/AcOEt (100:0-1:1) como eluyente para dar N-(4-{3-[4-(hidroximetil)fenil]propil)-1,3-tiazol-2-il)acetamida (523 mg) como un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,99 (2H, quintuplete, J = 7,7 Hz), 2,13 (3H, s), 2,65 (4H, t, J = 7,5 Hz), 4,66 (2H, s), 6,54 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8 Hz).
EM: 291,3 (M+H)^{+}, 313,1 (M+Na)^{+}.
\newpage
Etapa 4
Se combinaron N-(4-{3-[4-(hidroximetil)fenil]propil)-1,3-tiazol-2-il)acetamida (100 mg), CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y DMF (1 ml) bajo atmósfera de N_{2} y después se añadieron Et_{3}N (60,0 \mul) y cloruro de metanosulfonilo (30,7 \mul) a la suspensión a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 20ºC durante 16 horas. Se añadieron CHCl_{3} y agua a la mezcla. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar N-(4-{3-(4-(clorometil)fenil]propil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida bruta como un aceite (EM: 309,03 (M+H)^{+}). A la N-(4-{3-[4-(clorometil)fenil]propil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida bruta en DMF (1 ml) se añadió ftalimida potásica (63,7 mg) y se agitó la mezcla a 50ºC durante 7 horas, después se añadió agua a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar N-[4-(3-(4-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil)propil)-1,3-tiazol-2-il)acetamida bruta (147,7 mg), que se utilizó como material bruto en la siguiente reacción.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,84-2,06 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,81 (2H, s), 6,51 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 8 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8 Hz), 7,63-7,93 (4H, m).
EM: 420,2 (M+H)^{+}, 442,1 (M+Na)^{+}.
Etapa 5
A una solución de N-[4-(3-{4-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil}fenil}-propil)-1,3-tiazol-2-il}aceta-
mida (140 mg) en acetonitrilo (1,4 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (162 \mul), y se agitó la mezcla a 50ºC durante 30 minutos. Se evaporaron los componentes volátiles. A la mezcla se añadió cloroformo (1 ml) y se eliminó el material insoluble mediante filtración para dar N-(4-{3-[4-(aminometil)fenil)-propil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida como una espuma bruta amarilla pálida (103,4 mg), que se utilizó como material bruto en la siguiente reacción.
EM: 290,10 (M+H)^{+}.
Etapa 6
Se preparó {(Z)-[(4-(3-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]propil}bencil}amino]-metiliden}biscarbamato de di-terc-butilo a partir del compuesto de la Etapa 5 del Ejemplo de Producción 23 de manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo de Producción 16.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,48 (9H, s), 1,52 (9H, s), 1,97-2,07 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,59-2,74 (4H, m), 4,6 (2H, d, J = 5,1 Hz), 6,55 (1H, s), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 8,56 (1H, s), 10,23 (1H, s ancho), 11,54 (1H, s).
EM: 532,3 (M+H)^{+}.
Etapa 7
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de la Etapa 6 del Ejemplo de Producción 23 de manera similar a la Etapa 15 del Ejemplo de Producción 2.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,85-1,95 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,54-2,63 (4H, m), 4,34 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,75 (1H, s), 7,22 (4H, s), 7,32 (4H, s ancho), 8,08 (1H, t, J = 5,9 Hz), 12,04 (1H, s).
EM: 332,2 (M+H)^{+} Libre.
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Ejemplo de Producción 24
Síntesis de N-(4-{3-[4-(2-{[amino(imino)-metil]amino)-etil)fenil]propil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida
Etapa 1
A una solución de N-(4-{3-[4-(hidroximetil)fenil]propil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (423 mg) en cloroformo (10 ml) y MeOH (0,6 ml) se añadió MnO_{2} (3,80 g) a 20ºC bajo atmósfera de N_{2} y se agitó la mezcla durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se evaporó para dar N-{4-[3-(4-formilfenil)propil-1,3-tiazol-2-il}acetamida (409,4 mg) como un sólido amarillo claro, que se utilizó como material bruto en la siguiente reacción.
EM: 289,04 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa 2
A una suspensión de N-{4-[3-(4-formilfenil)propil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (409,4 mg) en cloroformo (8 ml) se añadió (carbetoximetilen)trifenilfosforano (989 mg) a 20ºC y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se evaporó la mezcla de reacción. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1:1-1:2) como eluyente para dar (2E)-3-(4-(3-[2-4(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]propil}fenil)acrilato de etilo (463,9 mg) como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,26 (3H, t, J =7,1 Hz), 1,87-1,98 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,54-2,68 (4H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,58 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,76 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 8 Hz), 7,58-7,68 (3H, m), 12,04 (1H, s).
EM: 359,2 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Se combinaron (2E)-3-(4-{3-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il)propil}fenil)acrilato de etilo (100 mg), MeOH (2 ml), THF (2 ml) y después Pd/C al 10% (50% de humedad) (97,6 mg) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla a 20ºC durante 1 hora bajo atmósfera de H_{2} (3 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío para dar 3-(4-(3-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]propil}fenil)propanoato de etilo (109,8 mg) como un aceite incoloro, que se utilizó como material bruto en la siguiente reacción.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1,14 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,83-1,95 (2H, m), 2,1 (3H, s), 2,52-2,62 (6H, m), 2,76-2,84 (2H, m), 4,03 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,74 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8 Hz), 12,03 (1H, s).
EM: 361,3 (M+H)^{+}.
Etapa 4
A una solución de 3-(4-{3-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il)propil)fenil)propanoato de etilo (95,8 mg) en dioxano (958 \mul) se añadió NaOH 1 N (664,394 \mul) a 0ºC, después se agitó la mezcla durante 30 minutos a 20ºC. Se evaporaron los componentes volátiles al vacío. Se disolvió el residuo en agua (20 ml) y se lavó con AcOEt (20 ml). Se ajustó la capa acuosa hasta pH = 2 y se recogió el precipitado resultante mediante filtración para dar ácido 3-(4-{3-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]propil)fenil)propanoico (79,3 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,77-2 (2H, m), 2,1 (3H, s), 2,43-2,65 (6H, m), 2,78 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,75 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12,03 (2H, s).
EM: 333,3 (M+H)^{+}, 355,1 (M+Na)^{+}.
Etapa 5
Se preparó [2-(4-{3-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]propil)fenil)etil]carbamato de terc-butilo a partir del compuesto de la Etapa 4 del Ejemplo de Producción 24 de manera similar a la Etapa 13 del Ejemplo de Producción 2.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,36 (9H, s), 1,84-1,95 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,53-2,69 (6H, m), 3,06-3,15 (2H, m), 6,74 (1H, s), 6,86 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,1 (4H, s), 12,02 (1H, s).
EM: 404,2 (M+H)^{+}, 426,2 (M+Na)^{+}.
Etapa 6
Se combinaron (2-(4-{3-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]propil)fenil)etil]carbamato de terc-butilo (36,9 mg) y HCl 4 N en dioxano (1 ml) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 4 horas. Se evaporaron los componentes volátiles al vacío para dar un sólido blanco. Al sólido en DMF (0,9 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (60,524 \mul) y N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina (85,136 mg) y se agitó la mezcla durante 48 horas a 25ºC. Se evaporaron los componentes volátiles y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa delgada con gel de sílice con cloroformo/acetato de etilo (2:1) como eluyente para dar ((Z){[2-(4-{3-(2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il)propil)fenil)etil)-amino)metiliden)biscarbamato de di-terc-butilo (44,6 mg) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,47 (9H, s), 1,5 (9H, s), 1,93-2,04 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,56-2,71 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,6-3,7 (2H, m), 6,53 (1H, s), 7,1 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,33-8,42 (1H, m), 11,47 (1H, s ancho).
EM: 546,46 (M+H)^{+}.
Etapa 7
Se combinaron ((Z)-{[2-(4-{3-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]propil}fenil)etil]-amino)metiliden)biscarbamato de di-terc-butilo (39,1 mg) y HCl 4 N en dioxano (2 ml) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a 20ºC durante 14 horas. Se eliminó el disolvente al vacío. Se disolvió el residuo en agua, la solución se ajustó hasta pH = 9 con NaHCO_{3} acuoso saturado, se extrajo con AcOEt:THF = 1:1, el extracto se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar un aceite incoloro (25 mg). El aceite se purificó mediante cromatografía preparativa en capa delgada con gel de sílice NH con cloroformo/metanol (4:1) como eluyente para dar N-(4-{3-[4-(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)fenil]propil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (7,7 mg) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}:CD_{3}OD = 1:1) \delta (ppm): 1,98 (2H, quintuplete, J = 7,6 Hz), 2,23 (3H, s), 2,57-2,73 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,41 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,55 (1H, s), 7,15 (4H, s).
EM: 346,38 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de Producción 25
Síntesis de N-(4-{2-[4-(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)-fenil]etil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida
Se combinaron ((Z)-{[2-(4-{2-(2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}fenil)etil]amino}-metiliden)biscarbamato de di-terc-butilo (443,1 mg) y HCl 4 N en solución de 1,4-dioxano (10 ml) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a 20ºC durante 14 horas. Se eliminó el disolvente al vacío. Se disolvió el residuo en agua. La solución se alcalinizó (pH = 9) mediante solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. El precipitado se filtró al vacío para dar N-(4-{2-[4-(2-{[amino(imino)metil]amino}-etil)fenil]etil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (667,7 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 2,02 (3H, s ancho), 2,64-2,96 (6H, m), 3,13-3,5 (2H, m), 6,55 (1H, s ancho), 7,14 (4H, s), 8,32 (4H, s ancho).
EM: 332,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de Producción 26
Síntesis de 3-(4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il)etil)fenil)-N-(amino(imino)metil]propanamida
Etapa 1
A una solución de 3-(4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il)etil)fenil)propanoato de metilo (2,73 g) en dioxano (27 ml) se añadió NaOH 1 N (22,5 ml) a 0ºC y después se agitó la mezcla durante 30 minutos a 20ºC. Se evaporaron los componentes volátiles al vacío. Se disolvió el residuo en agua (20 ml) y se lavó con AcOEt (20 ml). La capa acuosa se ajustó hasta pH = 2 y el precipitado resultante se recogió mediante filtración para dar ácido 3-(4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil)fenil)propanoico (2,672 g) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,11 (3H, s), 2,43-2,56 (2H, m), 2,77 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,87 (4H, s), 6,73 (1H, s), 7,11 (4H, s), 12,09 (2H, s).
EM: 319,09 (M+H)^{+}.
Etapa 2
A una solución de ácido 3-(4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil)fenil)-propanoico (100 mg) en DMF (2 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (56 mg). Se agitó la mezcla a 50ºC durante 2 horas. A la mezcla se añadió una mezcla de hidrocloruro de guanidina (150 mg), DMF (1 ml) y metóxido de sodio al 28% en MeOH (0,307 ml) a 20ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 20ºC durante 15 horas y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en agua y la solución se ajustó hasta pH = 8 con HCl 1 N. Se recogió el precipitado. Se lavó el sólido con agua, CH_{3}CN y AcOEt para dar 3-(4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil)fenil)-N-[amino(imino)metil]propanamida (101,3 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,11 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,76 (2H, t, J = 8 Hz), 2,86 (4H, s), 6,73 (1H, s), 6,95 (4H, s ancho), 7,08 (4H, s), 11,99 (IH, s ancho).
EM: 360,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de Producción 27
Síntesis de N-[4-(2-{4-[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)etil)fenil)etil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida
Etapa 1
A una solución de ftalimida potásica (46,2 g) en N,N-dimetilformamida (300 ml) se añadió gota a gota 4-(2-bromoetil)benzaldehído (40,92 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a 60ºC y se agitó la mezcla durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 20ºC y después se vertió en agua (1,5 L). Se recolectó el precipitado resultante mediante filtración para dar un sólido amarillo. Se disolvió el sólido en cloroformo (250 ml) y se eliminó el material insoluble mediante filtración. Se concentró el filtrado al vacío. Se lavó el residuo con éter dietílico y se recolectó mediante filtración para dar 4-(2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]benzaldehído (19,65 g) como un sólido blancuzco.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,04 (2H, t, J = 7 Hz), 3,88 (2H, t, J = 7 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,75-7,89 (6H, m), 9,94 (1H, s).
EM: 280,1 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Se combinaron cloruro de {[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il)metil}(trifenil)fosfonio (46,9 mg) y DMF (190 ml) bajo atmósfera de N_{2} y después se añadió terc-butóxido de potasio (12,8 g) a la suspensión a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 15 minutos y se añadió 4-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-iI)etil}benzaldehído (19,28 g) a la mezcla a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 20ºC durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se recogió el precipitado resultante mediante filtración para dar un sólido bruto marrón. El sólido marrón se lavó con CH_{3}CN:IPE =1:1, después con CH_{3}CN para dar N-[4-({E)-2-{4-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-etil)fenil}vinil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida (24,88 g) como un sólido beige.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,15 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,12 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,16 (1H, s), 7,19 (2H, d, J = 8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,8-7,88 (4H, m), 12,22 (1H, s).
EM: 418,1 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Se combinaron N-[4-((E)-2-{4-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-fenil}vinil)-1,3-tiazol-2-il)acetamida (24,88 g), DMF (800 ml), MeOH (80 ml), AcOH (8 ml) y después Pd/C al 10% (50% de humedad) (24,4 g) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla a 20ºC durante 16 horas bajo atmósfera de H_{2} (4 atm). El catalizador se renovó cada 4 horas en el período de tiempo de reacción. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se lavó con IPE (200 ml) y se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/AcOEt (1:1) como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto buscado se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se lavó con IPE (200 ml) y se recogió mediante filtración para dar N-(4-(2-{4-(2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}etil)-1,3-tiazol-2-il)acetamida (17,86 g) como un sólido blancuzco.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,11 (3H, s), 2,78-2,92 (6H, m), 3,79 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,66 (1H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,1 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,79-7,89 (4H, m), 12,08 (1H, s).
EM: 420,2 (N+H)^{+}, 442,1 (M+Na)^{+}.
Etapa 4
A una solución de N-[4-(2-(4-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}-etil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida (2,06 g) en acetonitrilo (20 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (2,38 ml) y se agitó la mezcla a 50ºC durante 2 horas. Se evaporaron los componentes volátiles. A la mezcla se añadió cloroformo (10 ml) y se eliminó el material insoluble mediante filtración para dar una espuma bruta amarilla pálida (1,49 g, 104,8%). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice-NH_{2} con CHCl_{3}/MeOH (10:0-10:2) como eluyente para dar N-(4-(2-[4-(2-aminoetil)fenil)etil)-1,3-tiazol-2-il)acetamida (1,1304 g) como un sólido amarillo claro.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,11 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,81-2,94 (4H, m), 6,73 (1H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz).
EM: 290,2 (M+H)^{+}.
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Etapa 5
Se combinaron N-(4-{2-[4-(2-aminoetil)feniletil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (150 mg); 2-(metiltio)-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxilato de etilo (117,1 mg), AcOH (0,6 ml) y EtOH (3 ml) bajo atmósfera de N_{2} y se sometió a reflujo la mezcla durante 24 horas. Después de enfriar hasta 20ºC, la mezcla de reacción se diluyó con AcOEt. La solución se alcalinizó mediante solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se recolectó el precipitado resultante mediante filtración para dar N-[4-(2-{4-[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)etil]fenil}etil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida (111 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,11 (3H, s), 2,76 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,81-2,94 (4H, m), 3,37 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,12-3,82 (4H, m), 6,71 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,84 (1H, s ancho).
EM: 358,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de Producción 28
Síntesis de N-[4-(2-{4-[2-(etanimidoilamino)etil)fenil}etil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida
Se combinaron N-(4-{2-(4-(2-aminoetil)fenil)etil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (100 mg), hidroyoduro de etanimidotioato de metilo (150,0 mg) y MeOH (2 ml) y se agitó la mezcla durante 3 horas a 20ºC. Se evaporaron los componentes volátiles al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice-NH con CHCl_{3}/MeOH (5:0-5:1) como eluyente para dar una espuma blanca. Se trituró la espuma con IPE para dar N-[4-(2-{4-[2-(etanimidoilamino)etil]fenil}etil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida (97,4 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,83 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,72 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,8-2,93 (4H, m), 3,18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,69 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz).
EM: 331,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de Producción 29
Síntesis de N-[4-(2-{4-[2-(4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamino)etil]fenil)etil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida
Se combinaron N-(4-(2-[4-(2-aminoetil)fenil]etil)-1,3-tiazol-2-il)acetamida (100 mg), 2-(metiltio)-4,5-dihidro-1,3-tiazol (92,1 mg), HCl concentrado (0,04 ml) y 2-metoxietanol (1,5 ml) bajo atmósfera de N_{2} y se agitó la mezcla a 120ºC durante 24 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta 20ºC, se disolvió en agua (0,5 ml) y la solución se ajustó hasta pH = 10 mediante K_{2}CO_{3} acuoso y se recolectó el precipitado resultante mediante filtración para dar N-[4-(2-{4-[2-(4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamino)etil)fenil)etil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida (111,47 mg) como un sólido beige.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,11 (3H, s), 2,73 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,82-2,93 (4H, m), 3,21 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,31 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,82 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,73 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz).
EM: 375,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de Producción 30
Síntesis de N-(4-{2-[4-(2-([imino(metilamino)metil]amino]-etil)fenil)etil)-1,3-tiazol-2-il)acetamida
Etapa 1
Se disolvió N-(4-{2-[4-(2-aminoetil)fenil]etil)-1,3-tiazol-2-il)acetamida (200 mg) en acetona (2,8 ml) bajo atmósfera de N_{2} y después se añadió éster bencílico del ácido isotiociánico (93,2 \mul) gota a gota a la solución a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 20ºC durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla y el precipitado se filtró al vacío para dar un sólido bruto amarillo (237,9 mg, 76%). Se purificó el sólido bruto mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/MeOH (100:0-140:2) como eluyente para dar N-({(2-(4-{2-(2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}fenil)etil]amino)carbonotioil)benzamida (152,8 mg) como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,11 (3H, s), 2,81-2,96 (6H, m), 3,82 (2H, q, J = 6,7 Hz), 6,72 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8 Hz), 7,51 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,91 (2H, d, J = 7,7 Hz), 10,93 (1H, t, J = 5,3 Hz), 11,34 (1H, s), 12,09 (1H, s).
EM: 453,3 (M+H)^{+}, 475,1 (M+Na)^{+}.
Etapa 2
A una suspensión de N-({(2-(4-(2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil)fenil)etil)-amino}carbonotioil)benzamida (140 mg) en EtOH (1,5 ml) se añadió gota a gota NaOH 6 N acuoso (154,7 \mul) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a 20ºC y se neutralizó con HCl 1 N a 0ºC. Se recogió el precipitado mediante filtración para dar N-(4-(2-(4-(2-((aminocarbonotioil)amino)etil}fenil)etil)-1,3-tiazol-2-il}acetamida (98,6 mg) como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,11 (3H, s), 2,68-2,79 (2H, m), 2,82-2,95 (4H, m), 3,12-3,65 (2H, m), 6,74 (1H, s), 6,96 (2H, s ancho), 7,14 (4H, s), 7,46-7,71 (1H, m), 12,08 (1H, s).
EM: 349,1 (M+H)^{+}, 371,2 (M+Na)^{+}.
Etapa 3
A una solución de N-{4-[2-(4-{2-((aminocarbonotioil)amino]etil}fenil)etil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (50 mg) en MeOH (0,5 ml) se añadió yodometano (10,72 \mul) y se sometió a reflujo la mezcla durante 5 horas. Se evaporaron los componentes volátiles y el residuo se solidificó con AcOEt. Se recolectó el precipitado resultante mediante filtración para dar hidroyoduro de N-[2-(4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil)fenil)etil)-imidotiocarbamato de metilo (71,2 mg) como un aceite incoloro.
EM: 363,27 (M+H)^{+} Libre.
Etapa 4
Se combinaron hidroyoduro de N-[2-(4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}fenil)etil)imidotiocarbamato de
metilo (71,2 mg) y solución de metilamina 2 M en THF (726 \mul) a 0ºC bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas a 20ºC. Se evaporaron los componentes volátiles. Se disolvió el residuo en agua y MeOH y la solución se ajustó hasta pH = 8 con NaHCO_{3} acuoso saturado. Se evaporó el MeOH y después se añadieron agua y AcOEt. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración para dar N-(4-{2-[4-(2-{[imino(metilamino)metil]amino}-etil)fenil]etil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (42,8 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,02 (3H, s), 2,64-2,79 (5H, m), 2,79-2,92 (4H, m), 3,32 (2H, t, J = 7,7 Hz), 6,53 (1H, s), 7,13 (4H, s), 8,86 (3H, s ancho).
EM: 346,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de Producción 31
Síntesis de 2-[4-(2-{2-(acetilamino)-5-(4-(metilsulfonil)-bencil}-1,3-tiazol-4-il)etil)fenil)-N-[amino(imino)metil]acetamida
Etapa 1
A la solución de bromuro de [4-(carboximetil)bencil](trifenil)fosfonio (1,76 g) en DMF (30 ml) se añadió terc-butóxido de potasio (1,10 g) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. A la solución se añadió N-{4-formil-5-[4-(metiltio)bencil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (1,00 g) (preparado en la Etapa 6 del Ejemplo de Producción 11) y se agitó la mezcla durante 3 horas a 20ºC. La mezcla de reacción se vertió en HCl 0,1 N con hielo y se recogió el precipitado resultante mediante filtración. Se disolvió el polvo obtenido con NaOH 1 N (40 ml) y se lavó con AcOEt. La capa acuosa se ajustó hasta pH = 3 con ácido clorhídrico concentrado y el precipitado resultante se recogió mediante filtración para dar una mezcla de ácido [4-((E)-2-{2-(acetilamino)-5-[4-(metiltio)bencil]-1,3-tiazol-4-il}vinil)fenil]acético y ácido {4-((Z)-2-{2-(acetilamino)-5-(4-(metiltio)bencil]-1,3-tiazol-4-il}vinil)fenil]acético (E:Z = 1:2) (1,18 g) como un polvo amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,07 (3H x 2/3, s), 2,11 (3H x 1/3, s), 2,43 (3H x 2/3, s), 2,43 (3H x 1/3, s), 3,54 (2H x 2/3, s), 3,58 (2H x 1/3, s), 3,89 (2H x 2/3, s), 4,23 (2H x 1/3, s), 6,53 (1H x 2/3, d, J = 12,4 Hz), 6,63 (1H x 2/3, d, J = 12,4 Hz), 7,08 (2H x 2/3, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (2H x 2/3, d, J = 8 Hz), 7,17 (2H x 2/3, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (4H x 1/3, s), 7,23 (1H x 1/3, d, J = 15,4 Hz), 7,26 (2H x 1/3, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H x 2/3, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (1H x 1/3, d, J = 15,7 Hz), 7,56 (2H x 1/3, d, J = 8 Hz), 11,98 (1H x 2/3, s), 12,11 (1H x 1/3, s), 12,41 (1H, s ancho).
EM: 439,0 (M+H)^{+}, 461,0 (M+Na)^{+}.
Etapa 2
Se prepararon ácido [4-((E)-2-{2-(acetilamino)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il}vinil)fenil)acético y ácido (4-((Z)-2-{2-(acetilamino)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il)vinil)fenil]acético a partir de la mezcla de la Etapa 1 del Ejemplo de Producción 31 de manera similar a la Etapa 11 del Ejemplo de Producción 1.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,08 (3H x 2/5, s), 2,12 (3H x 3/5, s), 3,18 (3H, s), 3,54 (2H x 2/5, s), 3,58 (2H x 3/5, s), 4,09 (2H x 2/5, s), 4,42 (2H x 3/5, s), 6,54 (1H x 2/5, d, J = 12,4 Hz), 6,64 (1H x 2/5, d, J = 12,4 Hz), 7,15 (2H x 2/5, d, J = 8 Hz), 7,25 (1H x 3/5, d, J = 14,3 Hz), 7,26 (2H x 2/5 + 2H x 3/5, d, J = 8 Hz), 7,41 (2H x 2/5, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (1H x 3/5, d, J = 15,7 Hz), 7,54 (2H x 3/5, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (2H x 3/5, d, J = 8 Hz), 7,83 (2H x 2/5, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (2H x 3/5, d, J = 8 Hz), 12,04 (1H x 2/5, s), 12,17 (1H x 3/5, s), 12,4 (1H, s).
EM: 471,1 (M+H)^{+}, 493,0 (M+Na)^{+}.
Etapa 3
Se combinaron una mezcla de ácido (4-((E)-2-(2-(acetilamino)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il)vinil)fenil]acético y ácido [4-((Z)-2-{2-(acetilamino)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il}vinil)fenil]acético (1,010 g), MeOH (15 ml), THF (60 ml) y después Pd/C al 10% (50% de humedad) (1,01 g) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla a 20ºC durante 12 horas bajo atmósfera de H_{2} (4 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y al filtrado se añadió Pd/C al 10% (1,01 g) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla a 20ºC durante 12 horas bajo atmósfera de H_{2} (4 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se lavó con Et_{2}O y se recolectó mediante filtración para dar ácido [4-(2-{2-(acetilamino)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il}etil)fenil]acético (532,8 mg) como un sólido blancuzco.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,08 (3H, s), 2,85 (4H, s), 3,18 (3H, s), 3,52 (2H, s), 4,01 (2H, s), 7,08 (2H, d, J = 8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 12,06 (2H, s ancho).
EM: 473,2 (M+H)^{+}, 495,1 (M+Na)^{+}.
Etapa 4
A una solución de ácido [4-(2-{2-(acetilamino)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il}etil)fenil]acético (100 mg) en DMF (1 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (37,7 mg). Se agitó la mezcla a 50ºC durante 2 horas. A la mezcla se añadió una mezcla de hidrocloruro de guanidina (101,1 mg) y solución de metóxido de sodio al 28% en MeOH (0,216 ml) a 25ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 15 horas y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en agua y la solución se ajustó hasta pH = 8 con HCl 1 N y se extrajo con AcOEt/MeOH. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice con CHCl_{3}/MeOH (20:0-20:1) como eluyente y se trituró con éter dietílico para dar 2-[4-(2-{2-(acetilamino)-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-4-il)etil)fenil]-N-[amino(imino)metil]acetamida (49,2 mg) como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,07 (3H, s), 2,83 (4H, s), 3,18 (3H, s), 3,36 (2H, s), 4 (2H, s), 6,57 (2H, s ancho), 7,03 (2H, d, J = 8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8 Hz), 7,3 (2H, d, J = 8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz), 7,82 (2H, s ancho), 12,03 (1H, s ancho).
EM: 514,2 (M+H)^{+}.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención útiles como inhibidores de VAP-1 se enumeran en las siguientes Tablas.
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25
Ejemplo 1 Efecto inhibidor del presente compuesto sobre la actividad enzimática de VAP-1 (SSAO) en el ser humano
La actividad enzimática de VAP-1 (SSAO) en el plasma humano se determinó mediante un ensayo radioquímico-enzimático que utiliza ^{14}C-bencilamina como sustrato artificial. La suspensión de la enzima preparada a partir de plasma sanguíneo se pre-incubó con un compuesto de control (Ejemplo de Referencia 1) en microplaca de 96 pocillos a temperatura ambiente durante 30 minutos. La suspensión de la enzima después se incubó con ^{14}C-bencilamina (2 x 10^{-5} mol/l de concentración final) en un volumen final de 50 \mul a 37ºC durante 1 hora. La reacción de la enzima se interrumpió mediante la adición de 2 mol/l (50 \mul) de ácido cítrico. Los productos oxidados se extrajeron directamente en 200 \mul de tolueno para centelleo, y su radioactividad se midió mediante un espectrómetro de centelleo. La actividad de inhibición se expresó como valor de IC_{50} (\mumol/l).
Los compuestos de prueba (es decir, los presentes compuestos) inhibieron la actividad enzimática de SSAO en plasma humano en comparación con el compuesto de control según se muestra en la Tabla 1.
TABLA 1 Efecto inhibidor (valores de IC_{50}, \muM) de los compuestos de prueba
26
Aplicabilidad industrial
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), (II), (III) o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo útil como inhibidor de VAP-1, una composición farmacéutica, un método para prevenir o tratar una enfermedad asociada a VAP-1, especialmente el edema macular tal como edema macular diabético y edema macular no diabético, método que comprende administrar a un paciente que lo necesite un inhibidor de VAP-1 en una cantidad suficiente para tratar al paciente que sufre de la enfermedad asociada a VAP-1, y similares.
Esta solicitud se basa en la Solicitud Provisional de Patente No. 2004904196 presentada en Australia.

Claims (14)

1. Un compuesto de la fórmula (I), (II), (III) o (IV):
27
en donde
R^{1} es alquilcarbonilo;
X_{1} es un enlace o alquileno (C_{1}-C_{6});
Y_{1} es un enlace, alquileno (C_{1}-C_{6}), -CH_{2}-CO-, -CH_{2}-CH_{2}-CO-, -CH_{2}-CH_{2}-CO-CH_{2}- o -NH-CH_{2}-CH_{2}-; y
Z_{1} es -NH_{2}, -NH(alquilo (C_{1}-C_{6})) o alquilo (C_{1}-C_{6});
siempre que
cuando X_{1} es etileno, entonces Y_{1} debe ser alquileno C_{2}-C_{6}, -CH_{2}-CO-, -CH_{2}-CH_{2}-CO-, -CH_{2}-CH_{2}-CO-CH_{2}- o -NH-CH_{2}-CH_{2}-,
cuando X_{1} es un enlace, entonces Y_{1} debe ser un enlace, metileno, alquileno C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-CO-, -CH_{2}-CH_{2}-CO-, -CH_{2}-CH_{2}-CO-CH_{2}- o -NH-CH_{2}-CH_{2}-, y
cuando R^{1} es acetilo, X_{1} es etileno, Y_{1} es etileno y Z_{1} es -NH_{2}, entonces Y_{1} debe estar unido a la posición orto o meta del grupo fenilo;
28
en donde
R^{1} es alquilcarbonilo;
R^{2} es 100
en donde R^{a} es (alquil (C_{1}-C_{6}))sulfonilo, aminosulfonilo o di(alquil (C_{1}-C_{6}))aminosulfonilo,
29
en donde R^{b} es mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{6}))amino,
30
en donde R^{c} es alquilo (C_{1}-C_{6}) y R^{d} es (alquil (C_{1}-C_{6}))sulfonilo, di(alquil (C_{1}-C_{6}))aminocarbonilo, alquilcarbonilo o nitro, o -CH=CH-CO-di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino;
X_{2} es un enlace o alquileno (C_{1}-C_{6});
Y_{2} es un enlace, alquileno (C_{1}-C_{6}), -CH_{2}-CO- o -NH-CO-CH_{2}-; y
Z_{2} es -NH_{2};
siempre que
cuando R^{1} es acetilo, X_{2} es etileno, Y_{2} es un enlace y Z_{2} es -NH_{2}, entonces R^{2} no debe ser 3-(metanosulfonil)bencilo, 4-(metanosulfonil)bencilo, 4-(etanosulfonil)bencilo y 2-(dimetilaminocarbonil)-pirrolidin-1-ilmetilo;
31
en donde
R^{1} es alquilcarbonilo;
R^{3} es 32
X_{3} es alquileno (C_{1}-C_{6}); e
Y_{3} es alquileno (C_{1}-C_{6});
33
en donde
R^{1} es alquilcarbonilo; y
X_{4} es alquileno (C_{1}-C_{6});
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{1} es acetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z_{1} es -NH_{2}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es
N-{4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-5-[4-(aminosulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida,
N-{4-[4-(4-{[amino(imino)metil]amino}butil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida,
2-(4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}fenil)-N[amino(imino)metil]acetamida,
(3R)-1-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N,N-dimetil-3-
pirrolidincarboxamida,
(3S)-1-({2-(acetilamino)-4-(2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N,N-dimetil-3-
pirrolidincarboxamida,
\newpage
N-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N-metil-4-(metilsulfo-
nil)benzamida, o
N-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N-metil-4-nitroben-
zamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
6. Una composición farmacéutica, que comprende, como principio activo, el compuesto de la reivindicación 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un uso del compuesto de la reivindicación 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento como inhibidor de VAP-1.
8. El uso de la reivindicación 7, en donde el compuesto es
N-{4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-5-[4-(aminosulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida,
N-{4-[4-(4-{[amino(imino)metil]amino}butil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida,
2-(4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il)etil}fenil)-N-[amino(imino)metil)acetamida,
(3R)-1-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N,N-dimetil-3-
pirrolidincarboxamida,
(3S)-1-{{2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil)amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-N,N-dimetil-3-
pirrolidincarboxamida,
N-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil)amino}fenil)etil)-1,3-tiazol-5-il}metil)-N-metil-4-(metilsulfo-
nil)benzamida, o
N-({2-(acetilamino)-4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-5-il}-metil)-N-metil-4-nitroben-
zamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un uso del compuesto de la reivindicación 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad asociada a VAP-1.
10. El uso de la reivindicación 9, en donde dicha enfermedad asociada a VAP-1 se selecciona del grupo que consiste en cirrosis, hipertensión estabilizada esencial, diabetes, artrosis, daño endotelial (en diabetes, aterosclerosis e hipertensión), un trastorno cardiovascular asociado con diabetes y uremia, dolor asociado con gota y artritis, retinopatía (en pacientes diabéticos), una enfermedad o afección inflamatoria (tejido conjuntivo) (artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y osteoartritis o enfermedad degenerativa de las articulaciones, síndrome de Reiter, Síndrome de Sjögren, síndrome de Behçet, policondritis recidivante, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, esclerosis sistémica, fascitis eosinofílica, polimiositis, dermatomiositis, polimialgia reumática, vasculitis, arteritis temporal, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y artritis reumatoide juvenil), una enfermedad o afección inflamatoria gastrointestinal [enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome de intestino irritable (colon espástico), afecciones fibróticas del hígado, inflamación de la mucosa oral (estomatitis) y estomatitis aftosa recurrente], una enfermedad o afección inflamatoria del sistema nervioso central (esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y lesión por isquemia-reperfusión asociada con ataque isquémico), una enfermedad o afección inflamatoria pulmonar (asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos y enfermedad pulmonar obstructiva crónica), una enfermedad o afección inflamatoria de la piel (crónica) (psoriasis, lesiones alérgicas, liquen plano, pitiriasis rosada, dermatitis de contacto, dermatitis atópica y pitiriasis rubra pilaris), una enfermedad relacionada con el metabolismo de los carbohidratos (diabetes y complicaciones de la diabetes) incluyendo enfermedades microvasculares y macrovasculares (aterosclerosis, retinopatías vasculares, retinopatía, nefropatía, síndrome nefrótico y neuropatía (polineuropatía, mononeuropatías y neuropatía autonómica), úlceras en pies, problemas en articulaciones y riesgo de infección incrementado), una enfermedad relacionada con aberraciones en la diferenciación o función de los adipocitos o la función celular del músculo liso (aterosclerosis y obesidad), una enfermedad vascular [arteriosclerosis ateromatosa, arteriosclerosis no ateromatosa, cardiopatía isquémica incluyendo infarto de miocardio y oclusión arterial periférica, enfermedad y fenómeno de Raynaud, y tromboangeítis obliterante (enfermedad de Buerger)], artritis crónica, enfermedades intestinales inflamatorias, dermatosis de piel, diabetes mellitus, complicación mediada por SSAO [diabetes (diabetes mellitus insulino-dependiente (IDDM) y diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM)) y complicación vascular (ataque cardíaco, angina, accidentes cerebro-vasculares, amputaciones, ceguera y fallo renal)], edema macular (edema macular diabético y no diabético), hepatitis y transplante.
11. El uso de la reivindicación 10, en donde dicha enfermedad asociada con VAP-1 es edema macular.
12. El uso de la reivindicación 11, en donde dicho edema macular es edema macular diabético.
13. El uso de la reivindicación 11, en donde dicho edema macular es edema macular no diabético.
14. Un inhibidor de VAP-1, que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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