ES2324846T3 - Inhibidores de la proteina tirosina quinasa de imidazopirazina heterociclo-sustituida. - Google Patents
Inhibidores de la proteina tirosina quinasa de imidazopirazina heterociclo-sustituida. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la siguiente fórmula I o una sal del mismo: ** ver fórmula** en la que Q, conjuntamente con los átomos a los que está unido, forma un anillo heterocíclico de 5-, 6- ó 7 miembros; p es 0 o un número entero entre 1 y t, donde t = 3 cuando Q forma un anillo de 5 miembros, t = 4 cuando Q forma un anillo de 6 miembros, y t = 5 cuando Q forma un anillo de 7 miembros; cada R 1, y R 2 y R 3, se seleccionan independientemente entre: (1) hidrógeno o R6, donde R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con Z 1, Z 2 y uno o más grupos Z 3; (2) -OH u -OR6; (3) -SH o -SR 6; (4) -C(O)qH, -C(O)qR6, u -O-C(O)qR6, en las que q es 1 ó 2; (5) -SO 3H o -S(O) qR 6; (6) halo; (7) ciano; (8) nitro; (9) -Z4-N R7Ra; (10) -Z 4-N(R 9)-Z 5-NR 10R 11; (11) -Z4-N(R12)-Z5-R6; (12) -SiR 13R 14R 15; (13) -P(O)(OR6)2; (14) cualquiera de los dos grupos R 1 puede conjuntamente ser alquileno o alquenileno que completa un anillo saturado o no saturado de 3- a 8- miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z1, Z2 y Z3; o (15) cualquiera de los dos grupos R1 puede, junto con los átomos a los que están unidos, formar un grupo heterociclo, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z 1, Z 2 y Z 3; R4 y R5: (1) son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, R 6, o -C (O) R 6; o (2) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos completan un anillo heterocíclico saturado o no saturado de 3 a 8 miembros que está no sustituido o sustituido con Z1, Z2 y Z3, dicho anillo heterocíclico puede opcionalmente tener condensado a él un anillo de benceno no sustituido o sustituido con Z 1, Z 2 y Z 3; R7, R8, R9, R10, R11 y R12: (1) son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o R6; (2) R7 y R8 pueden conjuntamente ser alquileno o alquenileno, que completan un anillo no saturado o saturado de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno al que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z1, Z2 y Z3; o (3) cualquiera de los dos R 9, R 10 y R 11 pueden conjuntamente ser alquileno o alquenileno que completa un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros conjuntamente con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z1, Z2 y Z3; R13, R14 y R15 son cada uno de ellos independientemente: (1) alquilo; o (2) fenilo; Z 1, Z 2 y Z 3 son cada uno de ellos independientemente: (1) hidrógeno o Z6, donde Z6 es (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo, o heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) que él mismo está sustituido por uno o más de los mismos o grupos diferentes de los mismos o grupos diferentes (i); o (iii) un grupo (i) o (ii) que está sustituido por uno o más de los siguientes grupos (2) a (16) la definición de Z1, Z2 y Z3; (2) -OH u-OZ 6; (3) -SH o-SZ6; (4) -C(O)qH,-C (O)qZ6, o -O-C (O)qZ6; (5) -SO 3H o -S(O) qZ 6; (6) halo; (7) ciano; (8) nitro; (9) -Z 4-NZ 7Z 8; (10) -Z4-N (Z9)-Z5-NZ7Z8; (11) -Z 4-N(Z 10)-Z 5-Z 6; (12) -Z4-N(Z10)-Z5-H; (13) oxo; (14) -O-C(O)-Z6; (15) cualquiera de los dos Z1, Z2 y Z3 pueden ser conjuntamente alquileno o alquenileno, que completan un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z 1, Z 2 y Z 3; o (16) cualquiera de los dos Z1, Z2 y Z3 pueden ser conjuntamente -O-(CH2)q-O-; Z4 y Z5 son cada uno de ellos independientemente: (1) un enlace sencillo; (2) -Z 11-S(O) q-Z 12-; (3) -Z11-C(O)-Z12-; (4) -Z11-C(S)-Z12-; (5) -Z11-O-Z-; (6) -Z11-S-Z12-; (7) -Z 11-O-C(O)-Z 12-; u (8) -Z11-C(O)-O-Z12-; Z7, Z8, Z9 y Z10 (1) son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o Z6; (2) Z 7 y Z 8, o Z 6 y Z 10 pueden conjuntamente ser alquileno o alquenileno, que completa un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z1, Z2 y Z3; o (3) Z 7 o Z 8, junto con Z 9, pueden ser alquileno o alquenileno, que completa un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z1, Z2 y Z3; y Z 11 y Z 12 son cada uno de ellos independientemente: (1) un enlace sencillo; (2) alquileno; (3) alquenileno; o (4) alquinileno; Por lo que "alq" o "alquilo" se refieren a grupos hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 12 átomos de carbono; el término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace. El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10, preferiblemente 2 a 4, átomos de carbono que tienen al menos un triple enlace. El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 1 a 5 átomos de carbono conectado mediante enlaces sencillos que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C4. El término "alquenileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene uno o dos dobles enlaces que está conectado mediante enlaces sencillos y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C 1-C 4. El término "alquinileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene un triple enlace en él, está conectado mediante enlaces sencillos y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C4. Los términos "ar" o "arilo" se refieren a fenilo, naftilo y bifenilo. Los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se refieren a grupos hidrocarburo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono. Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "anillo no saturado" incluye anillos parcialmente no saturados y aromáticos. Los términos "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a grupos cíclicos completamente saturados o no saturados, incluyendo grupos cíclicos aromáticos ("heteroarilo") o no aromáticos por lo cual los grupos heterocíclicos monocíclicos se seleccionan entre pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, pi- 67 null ES 2 324 846 T3 perazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, diazepinilo, 4-piperidinoílo, piridilo, pirazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo. Los grupos heteriocíclicos bicíclicos se seleccionan entre benzotaizolilo, benzooxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo y tetrahidroquinolinilo y los grupos heterocíclcicos tricíclicos se seleccionan entre carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo y xanetnilo.
Description
Inhibidores de la proteína tirosina quinasa de
imidazopirazina heterociclo-sustituida.
La presente solicitud reivindica prioridad de la
Solicitud provisional de Estados Unidos nº de Serie 60/076.789,
presentada el 4 de marzo de 1998, que se incorpora en el presente
documento por referencia en su totalidad.
La presente invención se refiere a
imidazopirazinas heterociclo-sustituidas y sus
sales, a procedimientos de uso de tales compuestos en el
tratamiento de trastornos asociados a proteína tirosina quinasa
tales como trastornos inmunológicos, y a composiciones
farmacéuticas que contienen tales compuestos.
Las proteína tirosina quinasas (PTK) son enzimas
que, junto con ATP como sustrato, fosforilan los restos de
tirosina en péptidos y proteínas. Estas enzimas son elementos clace
en la regulación de la señalización de células que incluye la
proliferación celular y la diferenciación celular. Las PTK
comprenden, entre otros, tirosina quinasas receptoras (RPTK), que
incluyen los miembros de la familia quinasa del factor de
crecimiento epidérmico (por ejemplo, HER1 y HER2), factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), y quinasas que juagan un
papel en la angiogénesis (Tie-2 y KDR); y, además,
tirosina quinasas no receptoras, que incluyen los miembros de las
familias Syk, JAK y Src (por ejemplo, Src, Fyn, Lyn, Lck y Blk)
(véase Bolen, J. B., Rowley, R. B., Spana, C., y Tsygankov, A.
Y.,"The src family of tyrosine protein kinases in hemopoietic
signal transduction", FASEB J., 6, 3403-3409
(1992); Ullrich, A. y Schlessinger, J., "Signal transduction by
receptors with tyrosine kinase activity", Cell,
61,203-212 (1990); e Ihle, J. N.,"The Janus
protein tyrosine kinases in hematopoetic cytokine signaling",
Sem. Immunol., 7, 247-254 (1995)).
La actividad potenciada de las PTKs ha estado
implicada en una diversidad de enfermedades proliferativas malignas
y no malignas. Además, las PTK juegan un papel central en la
regulación de células del sistema inmune. Los inhibidores de las
PTK pueden así impactar una amplia diversidad de trastornos
oncológicos e inmunológicos. Tales trastornos se pueden mejorar
mediante inhibición selectiva de cierta PTK receptor o no receptora,
tal como Lck, o debido a la homología entre las clases de PTK,
mediante inhibición de más de una PTK mediante un inhibidor.
Una PTK de interés particular es Lck que se
encuentra en las células T donde está implicada en la fosforilación
de sustratos de proteínas clave. En ausencia de actividad Lck, la
cadena zeta de los receptores de células T (TCR) no está
fosforilada, la quinasa ZAP-70 no está activada, y
la movilización de Ca^{2+} esencial para la activación de las
células T no se produce (véase Weiss, A. y Littman, D. R., "Signal
transduction by lymphocyte antigen receptors", Cell, 76,
2363-274 (1994); Iwashima, M., Irving, B.A., van
Oers, N. S. C., Chan, A. C., y Weiss, A., "Sequential
interactions of the TCR with two distinct cytoplasmic tyrosine
kinases", Science, 263, 1136-1139 (1994); y
Chan, A. C., Dalton, M., Johnoson, R., Kong, G., Wang, T., Thoma,
R., y Kurosaki, T., "Activation of ZAP-70 kinase
activity by phosphorylation of tyrosine 493 is required for
lymphocyte antigen receptor function", EMBO J., 14,
2499-2508 (1995)). Los inhibidores de Lck son de
esta manera útiles en el tratamiento de trastornos mediados por
células T tales como enfermedades con un importante componente de
células T, por ejemplo artritis reumatoide, esclerosis múltiple y
lupus, así como enfermedades agudas en las que las células T se
sabe que juegan un papel esencial, por ejemplo rechazo de
transplantes y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado
(DHT).
La presente invención proporciona compuestos de
imidazopirazina heterociclo-sustituida de la fórmula
siguiente I y las sales de los mismos, para uso como inhibidores de
las proteína tirosina quinasas:
\newpage
en la
que
Q, conjuntamente con los átomos a los que está
unido, forma un anillo heterocíclico de 5-, 6- ó 7 miembros; p es 0
o un número entero entre 1 y t, donde t = 3 cuando Q forma un anillo
de 5 miembros, t = 4 cuando Q forma un anillo de 6 miembros, y t =
5 cuando Q forma un anillo de 7 miembros;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{1}, y R_{2} y R_{3}, se
seleccionan independientemente entre:
(1) hidrógeno o R_{6}, donde R_{6} es
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo,
o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está no sustituido o
sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más (preferiblemente, uno o
dos) grupos Z_{3};
(2) -OH u -OR_{6};
(3) -SH o -SR_{6};
(4) -C(O)_{q}H,
-C(O)_{q}R_{6}, u
-O-C(O)_{q}R_{6}, en las que q es
1 ó 2;
(5) -SO_{3}H o
-S(O)_{q}R_{6};
(6) halo;
(7) ciano;
(8) nitro;
(9) -Z_{4}-N
R_{7}R_{a};
(10)
-Z_{4}-N(R_{9})-Z_{5}-NR_{10}R_{11};
(11)
-Z_{4}-N(R_{12})-Z_{5}-R_{6};
(12) -SiR_{13}R_{14}R_{15};
(13) -P(O)(OR_{6})_{2};
(14) cualquiera de los dos grupos R_{1} puede
conjuntamente ser alquileno o alquenileno que completa un anillo
saturado o no saturado de 3- a 8- miembros junto con los átomos de
carbono a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o
sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}; o
(15) cualquiera de los dos grupos R_{1} puede,
junto con los átomos a los que están unidos, formar un grupo
heterociclo, dicho anillo está no sustituido o sustituido con
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} y R_{5}:
(1) son cada uno de ellos independientemente
hidrógeno, R_{6}, o-C (O) R_{6}; o
(2) junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos completan un anillo heterocíclico saturado o no saturado de
3 a 8 miembros que está no sustituido o sustituido con Z_{1},
Z_{2} y Z_{3}, dicho anillo heterocíclico puede opcionalmente
tener condensado a él un anillo de benceno no sustituido o
sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y
R_{12}:
(1) son cada uno de ellos independientemente
hidrógeno o R_{6};
(2) R_{7} y R_{8} pueden conjuntamente ser
alquileno o alquenileno, que completan un anillo no saturado o
saturado de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z_{1},
Z_{2} y Z_{3}; o
(3) cualquiera de los dos R_{9}, R_{10} y
R_{11} pueden conjuntamente ser alquileno o alquenileno que
completa un anillo saturado o no saturado de un 3 a 8 miembros
conjuntamente con los átomos de nitrógeno a los que están unidos,
dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y
Z_{3};
\newpage
R_{13}, R_{14} y R_{15} son cada uno de
ellos independientemente:
(1) alquilo; o
(2) fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno de ellos
independientemente:
(1) hidrógeno o Z_{6}, donde Z_{6} es (i)
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo,
cicloalquilarilo, heterociclo, o heterocicloalquilo; (ii) un grupo
(i) que él mismo está sustituido por uno o más de los mismos o
grupos diferentes de los mismos o grupos diferentes (i); o (iii)
un grupo (i) o (ii) que está sustituido por uno o más de los
siguientes grupos
(2) a (16) la definición de Z_{1}, Z_{2} y
Z_{3};
(2) -OH u -OZ_{6};
(3) -SH o -SZ_{6};
(4) -C(O)_{q}H,-C
(O)_{q}Z_{6}, o -O-C
(O)_{q}Z_{6};
(5) -SO_{3}H o
-S(O)_{q}Z_{6};
(6) halo;
(7) ciano;
(8) nitro;
(9)
-Z_{4}-NZ_{7}Z_{8};
(10) -Z_{4}-N
(Z_{9})-Z_{5}-NZ_{7}Z_{8};
(11)
-Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6};
(12)
-Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-H;
(13) oxo;
(14)
-O-C(O)-Z_{6};
(15) cualquiera de los dos Z_{1}, Z_{2} y
Z_{3} pueden ser conjuntamente alquileno o alquenileno, que
completan un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto
con los átomos a los que están unidos, dicho anillo está no
sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}; o
(16) cualquiera de los dos Z_{1}, Z_{2} y
Z_{3} pueden ser conjuntamente -O-
(CH2)_{q}-O-;
\vskip1.000000\baselineskip
Z_{4} y Z_{5} son cada uno de ellos
independientemente:
(1) un enlace sencillo;
(2)
-Z_{11}-S(O)_{q}-Z_{12}-;
(3)
-Z_{11}-C(O)-Z_{12}-;
(4)
-Z_{11}-C(S)-Z_{12}-;
(5)
-Z_{11}-O-Z-;
(6)
-Z_{11}-S-Z_{12}-;
(7)
-Z_{11}-O-C(O)-Z_{12}-;
u
(8)
-Z_{11}-C(O)-O-Z_{12}-;
\vskip1.000000\baselineskip
Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} y Z_{10}
(1) son cada uno de ellos independientemente
hidrógeno o Z_{6};
(2) Z_{7} y Z_{8}, o Z_{6} y Z_{10}
pueden conjuntamente ser alquileno o alquenileno, que completa un
anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos
a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o
sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}; o
(3) Z_{7} o Z_{8}, junto con Z_{9}, pueden
ser alquileno o alquenileno, que completa un anillo saturado o no
saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno a los
que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}; y
\vskip1.000000\baselineskip
Z_{11} y Z_{12} son cada uno de ellos
independientemente:
(1) un enlace sencillo;
(2) alquileno;
(3) alquenileno; o
(4) alquinileno.
\vskip1.000000\baselineskip
Lo siguiente son definiciones de términos usados
en la presente memoria descriptiva. La definición inicial
proporciona un grupo o término en este documento que se aplica a ese
grupo o término a lo largo de la presente memoria descriptiva, de
manera individual o como parte de otro grupo, salvo que se indique
de otra manera.
Los términos "alq" o "alquilo" se
refieren a grupos hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que
tienen 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 8 átomos de
carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquenilo" se refiere a grupos
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10,
preferiblemente 2 a 4, átomos de carbono que tiene al menos un
doble enlace. Cuando un grupo alquenilo está unido a un átomo de
nitrógeno, se prefiere que tal grupo no esté unido directamente a un
átomo de carbono directamente mediante un carbono que lleva un
doble enlace.
El término "alquinilo" se refiere a grupos
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10,
preferiblemente 2 a 4, átomos de carbono que tienen al menos un
triple enlace. Cuando un grupo alquinilo está unido a un átomo de
nitrógeno, se prefiere que tal grupo no se una directamente a través
de un carbono que tiene un triple enlace.
El término "alquileno" se refiere a un
puente de cadena de 1 a 5 átomos de carbono conectado mediante
enlaces sencillos (por ejemplo, -(CH_{2})_{x}- en la que
x es 1 a 5), que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo
C_{1}-C_{4}.
El término "alquenileno" se refiere a un
puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene uno o
dos dobles enlaces que está conectado mediante enlaces sencillos y
puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo
C_{1}-C_{4}. Los grupos alquileno ejemplares son
-CH=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH=CH-,
-CH_{2}-CH-=CH-CH_{2}-,
-C(CH_{3})_{2}CH=CH- y
-CH(C_{2}H_{5})-CH=CH-.
El término "alquinileno" se refiere a un
puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene un
triple enlace en él, está conectado mediante enlaces sencillos y
puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo
C_{1}-C_{4}. Los grupos alquileno ejemplares son
-CH\equivCH-, -CH_{2}-C\equivC-,
-CH(CH_{3})-C\equivC-, y
-C\equivC-CH(C_{2}H_{5})CH_{2}-.
Los términos "ar" o "arilo" se
refieren a fenilo, naftilo y bifenilo.
Los términos "cicloalquilo" y
"cicloalquenilo" se refieren a grupos hidrocarburo cíclicos de
3 a 8 átomos de carbono.
Los términos "halógeno" y "halo" se
refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "anillo no saturado" incluye
anillos parcialmente no saturados y aromáticos.
Los términos "heterociclo",
"heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a grupos
cíclicos saturados o no saturados, incluyendo aromáticos
("heetroarilo") o no aromáticos, por ejemplo, sistemas de
anillos monocíclicos de 4 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11
miembros, o tricíclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un
heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono.
Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo
puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de
nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, en los que los
heteroátomos de nitrógeno y de azufre se pueden opcionalmente oxidar
y los heteroátomos de nitrógeno se pueden opcionalmente
cuaternizar. El grupo heterocíclico puede estar unido en cualquier
heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillo.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos
ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo,
pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo,
tiadiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo,
furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo,
piperazinilo, 2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo,
azepinilo, diazepinilo, 4-piperidinoílo, piridilo,
pirazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de
tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano
y tetrahidro-1,1-dioxotienilo.
Los grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares
incluyen indolilo, benzotaizolilo, benzooxazolilo, benzodioxolilo,
benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo,
tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo,
benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo,
cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo,
indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales como
furo[2,3-c]piridinilo,
furo[3,2-b]piridinilo] o
furo[2,3-b]piridinilo),
dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como
3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo)
y tetrahidroquinolinilo.
Los grupos heterocíclcicos tricíclicos
ejemplares incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo,
acridinilo, fenantridinilo y xanetnilo.
Cuando q es 1 o 2,"-C (O) _{q}H"
significa-C (O)-H o -C
(O)-OH; "-C (O) _{q}R_{6}" o "-C (O)
_{q}Z_{6}" significan, respecti-
vamente,-C (O)-R_{6} o -C (O)-OR_{6}, o -C (O)-Z_{6} o -C (O)-OZ_{6}; "-O-C (O)_{q}R_{6}" o "-O-C (O) _{q}Z_{6}" significan, respectivamente, -O-C (O)-R_{6} o -O-C (O)-OR_{6}, o -O-C (O)-Z_{6} o -O-C (O)-OZ_{6}; y "-S (O) _{q}R_{6}" o "-S (O)_{q}Z_{6}" significan, respectivamente,-SO-R_{6} o-SO_{2}-R_{6}, o -SO-Z_{6} o -SO_{2}-Z_{6}.
vamente,-C (O)-R_{6} o -C (O)-OR_{6}, o -C (O)-Z_{6} o -C (O)-OZ_{6}; "-O-C (O)_{q}R_{6}" o "-O-C (O) _{q}Z_{6}" significan, respectivamente, -O-C (O)-R_{6} o -O-C (O)-OR_{6}, o -O-C (O)-Z_{6} o -O-C (O)-OZ_{6}; y "-S (O) _{q}R_{6}" o "-S (O)_{q}Z_{6}" significan, respectivamente,-SO-R_{6} o-SO_{2}-R_{6}, o -SO-Z_{6} o -SO_{2}-Z_{6}.
Los compuestos de fórmula I forman sales que
también están dentro del ámbito de la invención. Referencia a un
compuesto de al fórmula I en la que se entiende que incluye
referencia a las sales de los mismos, salvo que se indique otra
cosa. El término "sal (es)", como se emplean en esta memoria
descriptiva, denota sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y
bases inorgánicas y/u orgánicas. Los iones bipolares (sales internas
o interiores) están incluidos dentro del término "sal (es)"
como se usa en esta memoria descriptiva (y se pueden formar, por
ejemplo, en los que los sustituyentes R comprenden un resto ácido
tal como un grupo carboxilo). También incluidas dentro de las sales
de amonio cuaternarios tales como sales de alquilamonio. Se
prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no
tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque son útiles otras
sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación que se
pueden emplear durante la preparación. Las sales de los compuestos
de la fórmula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar
un compuesto I con una cantidad de ácido o base, tal como una
cantidad equivalente, en un medio tal como una sal que precipita o
en medio acuoso mediante
liofilización.
liofilización.
Las sales de adición de ácidos ejemplares
incluyen acetatos (tales como las formadas con ácido acético o
trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos,
alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfoantos,
bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos,
canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, dicluconatos,
dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos,
glierofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos,
clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos,
2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos,
metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos,
nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos,
3-fenilprpopionatos, fosfatos, picratos, pivalatos,
propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, (tales como los
formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los
mencionados en esta memoria descriptiva), tartratos, tiocianatos,
toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos,
y similares.
y similares.
Las sales básicas ejemplares (formadas, por
ejemplo, cuando los sustituyentes R comprenden un resto ácido tal
como grupo carboxilo) incluyen sales de amonio, sales de metales
alcalinos tales como sales de sodio, litio, y potasio, sales de
metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales
con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como
benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas,
N-metil-D-glucamias,
N-metil-D-glucamidas,
t-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como
arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno
básicos se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de
alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, y butilo,
bromuros y yoduros), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos
de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga
(por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo,
miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros
de bencilo y fenetilo), y otros.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de
la invención también se contemplan en esta memoria descriptiva. El
término "profármaco", como se emplea en esta memoria
descriptiva, denota un compuesto que, tras al administración a un
sujeto, se somete a conversión química mediante procedimientos
metabólicos o químicos produciendo un compuesto de fórmula I, o una
sal y/o solvato del mismo. Los solvatos de los compuestos de fórmula
I, o una sal y/o solvato de los mismos. Los solvatos de los
compuestos de fórmula I son preferiblemente hidratos.
\newpage
En ciertos casos, los compuestos de la fórmula
I, y sus sales, pueden existir en forma tautómera, por ejemplo, la
forma que tiene la siguiente estructura, y sus sales, donde R_{5}
es hidrógeno y Q, p, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como
se han definido anteriormente:
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\vskip1.000000\baselineskip
Todos estos tautómeros se contemplan en la
presente memoria descriptiva como parte de la presente
invención.
Todos los estereoisómeros de los presentes
compuestos, tales como los que pueden existir debido a carbonos
asimétricos de los sustituyentes R del compuesto de fórmula I,
incluyendo formas enantioméricas y diasetreoméricas, están
contempladas dentro del alcance de esta invención. Los
estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención
pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros,
o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con todos los
otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales
de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se
ha definido por las recomendaciones IUPAC 1974.
A lo largo de esta memoria descriptiva, los
grupos y sustituyentes de los mismos se eligen proporcionando
restos y compuestos estables.
Los compuestos de la presente invención son
compuestos de la fórmula I, y sus sales, en la que Q, junto con los
átomos a los que están unidos, forma piridina, pirimidina, pirazol o
imidazol y en la que uno o más, y especialmente todos, de p,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5} se seleccionan entre
las siguientes definiciones:
p es 0, 1 ó 2;
cada R_{1} se selecciona independiente entre
hidrógeno; -OR_{6}; -Z_{4}-NR_{7}R_{8};
-Z_{4}-N(R_{12})-Z_{5}-R_{6};
alcoxi; nitro; halo; o alquilo, arilo o heterociclo, cada uno de
los cuales está sustituido o no sustituido con Z_{1}, Z_{2} y
Z_{3};
R_{2} se selecciona entre hidrógeno,
-Z_{4}-N(R_{9})-Z_{5}-NR_{10}R_{11},
o alquilo, donde alquilo está no sustituido o sustituido con
Z_{1},
Z_{2} y Z_{3};
R_{3} se selecciona entre hidrógeno o
alquilo;
R_{4} es fenilo sustituido con Z_{1},
Z_{2} y uno o dos grupos Z_{3}, donde dichos sustituyentes
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} se seleccionan entre hidrógeno, halo,
alquilo inferior, alcoxi inferior,
-Z_{4}-NZ_{7}Z_{8}, o heterociclo; y
R_{5} es hidrógeno.
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Tales compuestos en los que Q, junto con los
átomos a los que está unido, forma piridina son particularmente
preferidos.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
mediante procedimientos tales como los ilustrados en los siguientes
esquemas i a V. Los disolventes, temperaturas, presiones, y otras
condiciones de reacción se pueden seleccionar fácilmente por los
expertos en al técnica. Todos los documentos citados se incorporan
en el presente documento por referencia en su totalidad. Los
materiales de partida están comercialmente disponibles o se pueden
preparar fácilmente por los expertos en la técnica.
Los procedimientos descritos en el presente
documento se pueden llevar a cabo con los materiales de partida y/o
reactivos en solución o como alternativa, cuando sea apropiado, con
uno o más materiales de partida o reactivos unidos a un soporte
sólido (véase (1) Thompson, L. A., Ellman, J. A., Chemical Reviews,
96, 555-600 (1996); (2) Terrett, N. K., Gardner, M.,
Gordon, W., Kobylecki, R. J., Steele, J., Tetrahedron,
51,8135-8173 (1995); (3) Gallop, M. A., Barrett, R.
W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A., Gordon, E. M., Journal of
Medicinal Chemistry, 37,1233-1251 (1994); (4)
Gordon, E. M., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A.,
Gallop, M. A., Journal of Medicinal Chemistry,
37,1385-1401 (1994); (5) Balkenhohl, F., von dem
Bussche-Hunnefeld, Lansky, A., Zechel, C.,
Angewandte Chemie International Edition in English, 35,
2288-2337 (1996); (6) Balkenhohl, F., von dem
Bussche-Hunnefeld, Lansky, A., Zechel, C.,
Angewandte Chemie, 108,2436-2487 (1996); y (7)
Sofia, M. J., Drugs Discovery Today, 1, 27-34
(1996)).
Esquema
I
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Como se muestra en el esquema I, un compuesto
nitro heterociclo apropiadamente sustituido que tiene grupos
salientes L_{1} y L_{2} (tal como halo) 1 se puede hacer
reaccionar con un imidazol sustituido 2 en la presencia de una
base tal como carbonato de sodio, potasio, o cesio, o una base de
amina tal como trietilamina, diisopropiletil amina,
1,8-diazabiciclo [5.4.0]
undec-7-eno ("DBU"), o
similares, en un disolvente apropiado proporcionando el derivado de
imidazol 3 (Davey, et al., J. Med. Chem., 34,2671 (1991)).
L_{2} puede opcionalmente estar ausente, donde R_{i} es
hidrógeno en el compuesto final I. También, más de un grupo L_{2}
puede estar presente sobre el anillo Q donde dos o más grupos
R_{i} están presentes en el compuesto final I. La reacción
también se puede llevar a cabo en la presencia de una sal de cobre I
tal como tal como cloruro cuproso, bromuro cuproso, o yoduro
cuproso (Sitkina, et al., Khim Geterotskil Soed en 143
(1966); Grimmett, et al., Aust. J. Chem., 32,2203 (1979);
Sugaya, et al., Synthesis, 73 (1994)). Los grupos salientes
preferidos en 1 (especialmente, L_{1}) son F y Cl en la ausencia
de una sal de y Br y I de cobre I en la presencia de una sal de
cobre I.
El grupo nitro de 3 se puede después reducir
proporcionando la correspondiente amina 4 mediante procedimientos
tales como los conocidos en la técnica (por ejemplo, Hudlicky,
"Reductions in Organic Chemistry", Wiley (1984)), por ejemplo,
mediante hidrogenación catalítica, o mediante el uso de SnCl_{2},
FeCl_{3}, ditionita de sodio, o similares.
Cuando R_{5} es hidrógeno, la amina 4 se puede
convertir en la urea 7 mediante tratamiento con un isocianato 5.
Como alternativa, la amina 4 se puede hacer reaccionar primero con
un cloroformiato de de arilo en la presencia de una base orgánica
tal como diisopropiletil amina proporcionando un intermedio
carbamato de arilo. El tratamiento de este carbamato con la amina
deseada 6 proporciona la urea 7.
La cicalción de la urea 7 a la imidazopirazina 8
deseada se puede llevar a cabo usando cloruro de fosforilo en la
presencia de piridina mediante un intermedio cloroimidato (Patente
de Estados Unidos Nº 4.191.766). Se pueden usar reactivos
diferentes de POCl_{3} que también pueden proporcionar un
procedimiento de reacción mediante el mismo intermedio cloroimidato
(por ejemplo, cloruro de p-toluensulfonilo,
PCl_{5}, y similares). Cuando estén presentes, el grupo L_{2}
de 8 se reemplaza por R_{1} formando un compuesto de la fórmula I
mediante contacto con un compuesto que lleva R_{1} en la presencia
de una base.
En la etapa de ciclación, cuando R_{2} es
hidrógeno, se pueden formar los regioisómeros 1,2- y 1,5, en los
que los carbonos en la posición 2- ó 5- del imidazol
respectivamente, ser convierten en un carbono de cabeza de puente
del anillo imidazol fucionado de los productos finales. El
regioisómero 1,5- proporciona el compuesto de la fórmula I, y el
regioisómero 1,2- correspondiente proporciona el compuesto que
tiene la siguiente fórmula
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Se prefiere para obtener un compuesto de la
fórmula I sustancialmente libre de su regioisómero 1,2-
correspondiente. El regioisómero 1,5- se puede separar del isómero
1,2- mediante procedimientos tales como cristalización fraccionada,
o cromatografís sobre gel de sílice o C-18.
Cuando R_{2} y R_{3} son hidrógeno en el
imidazol 2, los grupos R preferidos se pueden introducir en los
momentos posteriores en la secuencia mediante procedimientos
tales como los conocidos en la técnica.
\newpage
Esquema
II
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Como se muestra en el esquema II, el derivado de
aminoimidazol 4 se puede hacer reaccionar con carbonildiimidazol
(CDI) o tiacarbonildiimidazol, o como alternativa fosgeno o
equivalentes de fosgeno, proporcionando el derivado de
imidazopirazina 9 (Davey, et al., J. Med. Chem., 34, 2671
(1991)). El derivado de imidazopirazina 9 también puede existir en
forma de su tautómero 9a.
Cuando R_{2} es hidrógeno, como en el Esquema
I, es posible una mezcla de regioisómeros y el isómero 1,5 se
separa preferiblemente del isómero 1,2- mediante procedimientos
tales como los descritos anteriormente.
El derivado de Imidazopirazina 9 se puede
convertir en su cloroimidato 10 en la presencia de cloruro de
fosforilo, o reactivos análogos tales como SOCl_{2}, PCl_{5},
PPh_{3}/CCl_{4}, o similares, y 10 se hace reaccionar con la
amina apropiada 11 en la presencia de una base tal como carbonato de
sodio, potasio, o de cesio, o una base de amina tal como
trietilamina, diisopropiletil amina, DBU, o similares según se
requiera, proporcionando el compuesto 8 (Davey, et al., J.
Med. Chem., 34,2671 (1991)).
El compuesto 8 se puede convertir en un
compuesto de la fórmula I como se describe en el Esquema I.
Como se muestra a continuación, el compuesto 10
se puede convertir en en tioéter 12 mediante la adición de un tiol
a 10. La conversión a un compuesto de fórmula I se puede llevar a
cabo mediante la adición de una amina 11 en la presencia de de una
sal de mercurio II tal como cloruro mercúrico o acetato mercúrico
(Foloppe, et al., Heterocycles, 36,63 (1993)).
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\newpage
Esquema
III
Como se muestra en el Esquema III, un amino
heterociclo 13 sustituido de manera apropiada, donde L_{1} y
L_{2} son como se han definido anteriormente, se pueden convertir
en la correspondiente amida 16 mediante cualquiera de los dos
procedimientos: 1) acoplamiento directo con el ácido imidazol
carboxílico N protegido 14 que usa procedimientos de acoplamiento
de péptido tales como procedimientos convencionales conocidos en la
técnica (véase, por ejemplo, Bodanszky, "Principles of peptide
synthesis", Springer-Verlag (1984); Bodanszky y
Bodansky, "The Practice of Peptide Chemistry",
Springer-Verlag (1984)), seguido de la retirada del
grupo o protector de nitrógeno (véase, por ejemplo, Greene,
"Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley (1991)); o 2)
reacción de 13 con el dímero 15, el último preparado mediante
procedimientos tales como los conocidos en la técnica (Kasina y
Nematollahi, Synthesis, 162 (1975); Godefrol, et al., J. Org.
Chem., 29, 3707 (1964)). Los grupos protectores de nitrógeno
ejemplares incluyen carbobenciloxi o
t-butoxicarbonilo. El dímero 15 también se puede
preparar mediante acoplamiento del ácido imidazol carboxílico:
poniendo en contacto dicho ácido
con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, preferiblemente en la
presencia de dimetilformamida y
calor.
La amida 16 se puede después convertir en la
imidazooxopirazina 9 mediante procedimientos análogos a los
descritos para la conversión de 1 a 3 en el Esquema I. La conversión
de 9 en el compuesto I se puede después llevar a cabo como se
describe en el Esquema II.
Esquema
IV
Como se muestra en Esquema IV, la oxopirazina
heterociclo-sustituida 20. derivada de la
condensación de los heterociclos diamino 17 ó 23 con glioxolato 18
(Rb = alquilo, especialmente metilo o etilo) se puede hacer
reaccionar con isocianuro de tosilmetilo ("TOSMIC") en la
presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de
n-butil litio, litio, sodio, potasio, o de cesio, o
similares, proporcionando la imidazopirazina
heterociclo-sustituida 21 (Silvestri, et al.,
J. Heterocyclic Chem., 31,1033 (1994); Massa, et al., J.
Heterocyclic Chem., 30,749 (1993)). Después de la retirada del
grupo P protector de nitrógeno P, la conversión de 21 en el
compuesto I (R_{2}, R_{3} = H) se puede llevar a cabo mediante
la metodología descrita en el Esquema II.
Esquema
V
Como se muestra en el Esquema V, la diamina
heterocíclica 23 monoprotegida y sustituida apropiadamente se puede
hacer reaccionar con glioxylato (R_{1} = alquilo, especialmente
metilo o etinilo) en un disolvente alcohólico (tal como metanol)
proporcionando el compuesto 24. El compuesto 2 se puede hacer
reaccionar con isocianuro de tosilmetilo ("TOSMIC") en la
presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de
n-butil litio, litio, sodio, potasio, de cesio, o
similares proporcionando el imidazol
heterociclo-sustituido 25. La retirada de los
grupos protectores de nitrógeno, P, P', de 3 (P, P' pueden ser ambos
oxígeno y en ese caso, el grupo NO_{2} se reducirá mediante un
agente reductor, tal como hidrógeno, SnCl_{2}, FeCl_{3},
TiCl_{3}, oro similares) y la ciclación proporcionando la
imidazopirazina heterociclo-sustituida 26. La
conversión de 26 en el compuesto I se puede llevar a cabo mediante
la metodología descrita en el Esquema II.
Los compuestos de la presente invención inhiben
las proteína tirosina quinasas, especialmente la familia de Src
quinasas tales como Fyn, Lyn, Src, Tes, Hck, Fgr y Blky de esta
manera son útiles en el tratamiento, incluyendo prevención y
terapia, de trastornos asociados a proteína tirosina quinasas tales
como trastornos inmunológicos. "Los trastornos asociados a
proteína tirosina quinasas" son aquellos trastornos se producen
por actividad de tirosina quinasa aberrante, y/o que están
aliviados mediante la inhibición de una o más de estas enzimas. Por
ejemplo, los inhibidores de Lck son de valor en el tratamiento de un
número de tales trastornos (por ejemplo, el tratamiento de
enfermedades autoinmunes), como la inhibición de Lck bloquea la
activación de células T. El tratamiento de enfermedades mediadas
por células T, que incluye la inhibición de activación y
proliferación de células T, es una realización particularmente
preferida de la presente invención. Se prefieren los compuestos que
inhiben selectivamente la activación y proliferación de células T.
Los compuestos de la presente invención que bloquean la activación
de PTK de células endoteliales mediante estrés oxidante, limitando
por lo tanto la expresión de superficie de moléculas de adhesión
que inducen unión neutrófila, y que inhiben PTK necesaria para
activación neutrófila son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de
isquemia y lesión de reperfusión.
De este modo la presente invención proporciona
al menos un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de
trastornos asociados a proteína tirosina quinasas. Se pueden
emplear otros agentes terapéuticos tales como los descritos más
adelantes con los compuestos de la invención de acuerdo con la
presente invención. De acuerdo con la presente invención, tal (es)
agente (s) terapéutico (s) se pueden administrar antes de, o de
manera simultánea con después de la administración de los
compuestos de la presente invención.
El uso de los compuestos de la presente
invención en el tratamiento de trastornos asociados a proteína
tirosina quinasas se ejemplifica mediante, pero no se limita a,
tratamiento de un intervalo de trastornos tales como: trasplante
(tal como rechazo de trasplante de órganos, trasplante agudo o
heterotranslante u homotransplante (tal como se emplea en
tratamiento de quemaduras); protección de lesión isquémica o de
reperfusión tal como lesión isquémica o de reperfusión contraída
durante trasplante de órganos, infarto de miocardio, apoplejía u
otras causas; inducción de tolerancia a trasplante; artritis (tal
como artritis reumatoide, artritis psoriática u osteoartritis),
esclerosis múltiple; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD),
tal como enfisema, enfermedad inflamatoria del intestino,
incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Chron; lupus (lupus
sistémico eritematoso); enfermedad del injerto frente a huésped;
enfermedades de hipersensibilidad mediadas por células T,
incluyendo hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo
retardado, y enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca);
psoriasis; dermatitis de contacto (incluyendo la debida a hiedra
venenosa); tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Sjogren;
hipertiroidismo autoinmune, tal como enfermedad de Graves;
enfermedad de Addison (enfermedad autoinmune de las glándulas
suprarrenales); enfermedad poliglandular autoinmune (también
conocida como síndrome poliglandular autoinmune); alopecia
autoinmune; anemia perniciosa vitiligo; hipopituatarismo
autoinmune; síndrome de Guillain-Barre; otras
enfermedades autoinmunes; cánceres en los que Lck u otras quinasas
de la familia Srd tal como Src se activan o se sobreexpresan, tal
como carcinoma de colon y timoma, o cánceres en los que la
actividad de la quinasas de la familia Src facilita crecimiento
tumoral o supervivencia; glomerulonefritis, enfermedad de suero;
urticaria; enfermedades alérgicas tales como alergias respiratorias
(asma, fiebre de heno, rinitis alérgica) o alergias de piel;
escleracierma; micosis fungoides; respuestas inflamatorias agudas
(tales como insuficiencia respiratoria aguda e isquemia/lesión de
reperfusión); dermatomiositis; alopecia areata; dermatitis actínica
crónica; eccema; enfermedad de Behcet; pustulosis palmopanteris;
Pioderma gangrenum; síndrome de Sezary; dermatitis atópica;
esclerosis sistémica; y morfea. La presente invención también
proporciona un procedimiento para tratar los trastornos
anteriormente mencionados tales como dermatitis atópica mediante la
administración de cualquier compuesto capaz de inhibir la
proteína
tirosina quinasa.
tirosina quinasa.
Las quinasas de la familia de Src distintas de
Lck, tales como Hck y Frg, son importantes en el impulso
respiratorio brusco inducido por receptores gammma Fc de
neutrófilos así como las respuestas de receptores gammma Fc de
monocitos y macrófagos. Los compuestos de la presente invención
inhiben la respuesta de impulsos respiratorio brusco inducido por
gammma Fc en neutrófilos, y también inhiben la producción
dependiente de Fc gamma de TNF alfa en la línea celular de
monocitos THP-1 que no expresa Lck. La capacidad de
inhibir las respuestas dependientes de los receptores gamma Fc de
monocitos y macrófagos da como resultado una actividad
antiinflamatoria adicional para los compuestos presentes más allá
de sus efectos en las células T. Esta actividad es especialmente de
valor, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias
tales como artritis o enfermedad inflamatoria del intestino. En
particular, los presentes compuestos son de valor para el
tratamiento de glomerulonefritis autoinmunes y otros casos de
glomerulonefritis inducidos por deposición de complejos inmunes en
el riñón que activa las respuestas de los receptores gamma Fc que
conducen a daño en el riñón. Los presentes compuestos también
inhiben la producción de TNF alfa inducida por otros medios, tales
como, mediante el lipopolisacárido (LPS). De este modo, los
compuestos son de valor para el tratamiento de choque tóxico, choque
séptico, u otras enfermedades provocaads por LPS producidas por
infección bacteriana.
Además, las quinasas de la familia de Src
distintas de Lck, tales como Lyn y Src, son importantes en la
desgranulación inducida por el receptor epsilon Fc de mastocitos y
basófilos que juegan un papel importante en asma, rinitis alérgica,
y otras enfermedades alérgicas. Los receptores epsilon Fc están
estimulados por complejos IgE: antígeno. Los compuestos de la
presente invención inhiben las respuestas de desgranualción
inducidas por el epsilon Fc, que incluyen la línea celular de
basófilos RBL que no expresa Lck. La capacidad para inhibir las
respuestas de mastocitos y basófilos dependiente de receptor epsilon
Fc podrían da como resultado una actividad antiinflamatoria
adicional para los presentes compuestos más allá de sus efectos
sobre células T. En particular los presentes compuestos son de
valor para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, y otros casos
de enfermedad alérgica.
La actividad combinada de los presentes
compuestos contra monocitos, macrófagos, células T, etc pueden ser
de valor en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades
mencionadas anteriormente.
En una realización particular, los compuestos de
la presente invención son útiles para el tratamiento de los
trastornos ejemplares anteriormente mencionados independientemente
de su etilología, por ejemplo, para el tratamiento de rechazo de
transplantes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria del
intestino, lupus, enfermedad del injerto frente a huésped;
enfermedad de hipersensibilidad mediadas por células T, psoriasis;
tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Guillain-Barre,
cáncer, dermatitis de contacto, enfermedad alérgica tal como
rinitis alérgica, asma, lesión isquémica o de reperfusión, o
dermatitis atópica o no asociada a PTK.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los
compuestos de fórmula I capaces de tratar un trastorno asociado a
proteína tirosina quinasa en una cantidad eficaz de la misma, y un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones
de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos
descritos más adelante, y se pueden formular, por ejemplo, empleando
vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como
aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de
administración deseada (por ejemplo, excipientes, aglutinantes,
conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) de acuerdo a técnicas
tales como las bien conocidas en la técnica de la formulación
farmacéutica.
Los compuestos de fórmula I se pueden
administrar mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía
oral, tal como en forma de comprimidos, cápsula, gránulos o polvos;
por vía sublingual; bucal; parenteral, tal como mediante técnicas
de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, o
intrasternal (por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones
acuosas o no acuosas estériles inyectables); por vía nasal tal como
mediante pulverización por inhalación; por vía tópica, tal como en
la forma de una crema o pomada; o por vía rectal como en la forma
de supositorios; en formulaciones de dosificación unitaria que
contienen vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los
presentes compuestos se pueden, por ejemplo, administrar en una
forma adecuada para liberación inmediata o liberación extendida. La
liberación inmediata o liberación extendida se puede lograr
mediante el uso de composiciones farmacéuticas que comprenden los
presentes compuestos, o, particularmente en el caso de liberación
extendida, mediante el uso de dispositivos tales como implantes
subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos también se
pueden administrar por vía liposomal.
Las composiciones ejemplares para administración
oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo,
celulosa microcristalina para impartir granel, ácido algínico o
alginato sódico como agente de suspensión, metilcelulosa como un
potenciador de viscosidad, y edulcorantes o agentes aromatizantes
tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación
inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa
microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio
y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extensores,
disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidos en
la técnica. Los presentes compuestos también se pueden administrar
a través de la cavidad oral mediante administración sublingual y/o
bucal. Los comprimidos moldeados, comprimidos o comprimidos secados
por congelación son formas ejemplares que se pueden usar. Las
composiciones ejemplares incluyen las que formulan en el (los)
presente (s) compuesto (s) con diluyentes de disolución rápida
tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextinas. También
incluidos en tales formulaciones pueden ser excipientes de alto
peso molecular tales como celulosas (avicel) o polietilenglicoles
(PEG). Tales formulaciones también pueden incluir un excipiente
para ayudar adhesión mucosal tales como hidroxipropil celulosa
(HPC), hidroxi propil metil celulosa (HPMC), carboximetil celulosa
de sodio (SCMC), copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo,
Gantrez), y agentes para controlar la liberación tal como copolímero
poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 934). Lubricantes, deslizantes,
aromas, agentes colorantes y estabilizantes también se pueden
añadir para facilidad de fabricación
y uso.
y uso.
Las composiciones ejemplares para administración
por aerosol nasal o inhalación incluyen soluciones en solución
salina que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros
conservantes adecuados, promotores de absorción para potenciar la
biodisponibilidad, y/u otro agente solubilizante o dispersante tales
como los conocidos en al
técnica.
técnica.
Las composiciones ejemplares para administración
parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que
pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes no tóxicos,
parenteralmente aceptables adecuados, tales como manitol,
1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una
solución de cloruro sódico isotónica, u otros agentes de suspensión
dispersiantes o humectantes adecuados, incluyendo mono- o
diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido
oleico.
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Las composiciones ejemplares para administración
rectal incluyen supositorios que puede contener, por ejemplo, un
excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres
de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a
temperaturas ordinarias, pero se licuan y/o disuelven en al cavidad
rectal para liberar el fármaco.
Las composiciones ejemplares para administración
tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite
mineral gelificado con polietileno).
La cantidad eficaz de un compuesto de la
presente invención se puede determinar por los expertos en la
técnica, e incluye cantidades de dosificación ejemplar para un
adulto humano de entre aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg de peso
corporal de compuesto activo al día, que se puede administrar en una
sola dosis o en la forma de dosis individuales divididas, tal como
entre 1 y 4 veces al día. Se entenderá que el nivel de dosis
específico y frecuencia de dosificación para cualquier sujeto
particular se puede variar y dependerá de una diversidad de
factores que incluyen la actividad del compuesto específico
empleado, la estabilidad metabólica y longitud de acción de ese
compuesto, la especie, la edad, peso corporal, salud general, sexo y
dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, velocidad de
excreción, combinación de fármacos, y gravedad de al afección
particular. Los sujetos preferidos para tratamiento incluyen
animales, lo más preferiblemente especies de mamíferos tales como
seres humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos y
similares, sujetos a trastornos asociados a proteína tirosina
quinasa.
Los compuestos de la presente invención se
pueden emplear solos o en combinación entre sí y/u otro agente
terapéutico adecuado útil en el tratamiento de trastornos asociados
a proteína tirosina quinasa tales como inhibidores de PTK distintos
de la presente invención, antiinflamatorios, antiproliferativos,
agentes quimioterapéuticos, e inmunosupresores.
Los ejemplares tales como agentes terapéuticos
incluyen los siguientes: ciclosporinas (por ejemplo, ciclosporina
A), CTLA4-Ig, anticuerpos tales como
anti-ICAM, receptor
anti-IL-2
(anti-Tac), anti-CD45RB,
anti-CD2, anti-CD3
(OKT-3), anti-CD4,
anti-CD80, anti-CD86, anticuerpo
monoclonal OKT3, agentes que bloquean la interacción entre CD40 y
gp39, tales como anticuerpos específicos para CD40 y/o CD39 (es
decir, CD154), proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y
gp39 (CD40Ig y CD8gp39), inhibidores, tales como inhibidores de
traslocación nuclear, de función de NF-kappa, tales
como desoxipergualina (DSG), fármacos antiinflamatorios no
esteroides (NSAIDS) tales como ibuprofeno, esteroides tales como
prednisona o dexametasona, compuestos de oro, agentes
antiproliferativos tales como metotrexaro, FK506 (tacrolimus,
Prograf), micofenolato mofetil, fármacos coitotóxicos tales como
azatriprina y ciclofosfamida, inhibidores de
TNF-\alpha tal como tenidap, anticuerpos
anti-TNF o recetor de TNF solubles, rapamicina
(sirolimus o Rapamune), leflunimida (Arava), e inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como
celecoxib (Celebrex) y rofecoxib (Vioxx),,o derivados de los mismos
y los inhibidores de PTK descritos en las siguientes Solicitudes de
Patente de Estados Unidos, incorporadas en el presente documento
por referencia en su totalidad en el presente documento: Nº de serie
60/069.159, presentada el 9/12/97 (Expediente de agente nº
OA202a*), Nº de serie 09/097.338, presentada el 15/6/98 (Expediente
de agente nº OA202b), Nº de serie 60/056.797, presentada el 25/8/97
(Expediente de agente nº OA205*), Nº de serie 09/094.797, presentada
el 15/6/98 (Expediente de agente nº OA205a), Nº de serie
60/065.042, presentada el 11/11/97 (Expediente de agente nº
OA207*), y Nº de serie 09/173,413, presentada 15/10/98, (Expediente
de agente nº OA207a). Véanse los siguientes documentos Nº de serie
60/056,770, presentada 25/8/99 (Expediente de agente nº OA202*), y
las referencias citadas en ellos: Hollenbaugh, D., Douthwright, J.,
McDonald, V., y Aruffo, A., "Cleavable CD401g fusion proteins y
the binding to sgp39", J. lmmunol. Methods (Netherlands),
188(1), p. 1-7 (15 de dic de 1995);
Hollenbaugh, D., Grosmaire, L.S., Kullas, C.D., Chalupny, N.J.,
Braesch-Andersen, S., Noelle, R.J., Stamenkovic,
l., Ledbetter, JA, y Aruffo, A., "The human T cell antigen gp39, a
member of the TNF gene family, is a ligand for the CD40 receptor:
expression of a soluble form of gp39 with B cell
co-stimulatory activity", EMBO J (Inglaterra),
11 (12), p 4313-4321 (dic de 1992); y Moreland, LW.
et al., "Treatment of rheumatoid arthritis with a
recombinant human tumor necrosis" factor receptor
(p75)-Fc fusion protein, New England J. of
Medicine, 337(3), p. 141-147 (1997).
Los otros agentes terapéuticos anteriores,
cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente
invención se pueden usar, por ejemplo, en aquellas cantidades
indicadas en la referencia de mesa del médico (PDR) o como se
determina de otra manera por los expertos en la técnica.
Se pueden emplear los siguientes ensayos en la
determinación del grado de actividad de un compuesto ("compuesto
de ensayo") como inhibidor de PTK. Los compuestos descritos en
los siguientes ejemplos se han ensayado en uno o más de estos
ensayos, y han mostrado actividad.
El siguiente ensayo se ha llevado a cabo usando
la proteína tirosina quinasas Lck, Fyn, Lyn, Hck, Fgr, Src, Blk
y Yes.
La proteína tirosina quinasa de interés se
incuba en tampón quinasa (MOPS 20 mM, pH 7, MgCl_{2} 10 mM) en
presencia del compuesto de ensayo. La reacción se inicia mediante la
adición de sustratos a la concentración final de ATP 1 \muM, 3,3
\muCi/ml [33P] gamma-ATP, y 0,1 mg/ml de enolasa
desnaturalizada por ácido (preparada como se ha descrito en Cooper,
J. A., Esch, F. S., Taylor, S. S., y Hunter, T., "Phosphorilation
sites in enolase y lactate dehidrogenase utilized by tyrosine
protein kinases in vivo y in vitro", J. Biol.
Chem., 259, 7835-7841 (1984)). La reacción se
detiene después de 10 minutos mediante la adición de ácido
tricloroacético al 10%, pirofosfato sódico 100 mM seguido de 2 mg/ml
de albúmina sérica bovina. El sustrato de proteína enolasa marcado
se precipita a 4 grados, se recoge en placas Packard Unifilter y se
cuentan en un contador de centelleo Topcount para determinar la
actividad inhibidora de la proteína tirosina quinasa del compuesto
de ensayo (actividad inversamente proporcional a la cantidad de la
proteína de enolasa marcada obtenida). La concentración exacta de
reactivos y la cantidad de marca se puede variar según se desee.
Este ensayo es ventajoso ya que emplea un
sustrato exógeno (enolasa) para cinética de enzima más exacta, y se
puede llevar cabo en un formato de 96 pocillos que se automatiza
fácilmente. Además, las proteína tirosina quinasas marcadas con His
(descritas más adelante) ofrecen rendimientos de producción mucho
más altos y pureza relativa a la proteína de fusión
GST-proteína tirosina quinasa.
Las proteínas tirosina quinasas se pueden
obtener a partir de fuentes comerciales o mediante procedimientos
recombinantes descritos en el presente documento. Para la
preparación de Lck recombinante, Lck humana se preparó como una
proteína de fusión marcada con His usando el vector baculovirus
pFastBac Hta de Life Technologies (Gibco comercialmente disponible)
en células de insecto. Un ADNc que codifica Lck humana aislado
mediante PCR (reacción en cadena de al polimerasa) se insertó en el
vector y al proteína se expresó usando los procedimientos descritos
por el fabricante. La Lck se purificó mediante cromatografía de
afinidad. Para la producción de Lck en células de insecto que usan
baculovirus, véase Spana, C., O'Rourke, E, C., Bolen, J. B., y
Fargnoli, J., "Analysis of the tyrosine kinase p561ck expressed
as a glutathione S-transferase protein in
Spodoptera frugiperda cells", Protein expression y
purification, vol. 4, 390-397 (1993), se pueden
usar procedimientos similares para la producción recombinante de
otras quinasas de la familia Src.
\vskip1.000000\baselineskip
Células Jurkat T se incuban con el compuesto de
ensayo y después se estimulan mediante la adición de anticuerpo a
CD3 (anticuerpo monoclonal G19-4). Las células se
lisan después de 4 minutos o en otro momento deseado mediante la
adición de un tampón de lisis que contiene detergente
NP-40. La fosforilación de las proteínas se detecta
mediante inmunotransferencia de anti-fosfotirosina.
La detección de la fosforilación de proteínas específicas de
interés tales como ZAP-70 se detecta mediante
inmunoprecipitación con anticuerpo
anti-ZAP-70 seguido de
inmunotransferencia de anti-fosfotirosina. Tales
procedimientos se describen en Schiven, G. L., Mittler, R. S.,
Nadler, S. G., Kirihara, J. M., Bolen, J. B., Kanner, S. B., y
Ledbetter, J. A., "ZAP-70 tyrosine kinase, CD 45
and T cell receptor involvement in UV y H_{2}O_{2} induced cell
signal transduction", J. Biol. Chem., 269,
20718-20726 (1994), y las referencias incorporadas
en ellos. Los inhibidores de Lck inhiben la fosforilación de
tirosina de proteínas celulares inducidas por anticuerpos
anti-CD3.
Para la preparación de G19-4,
véase Hansen, J. A., Martin. P. J., Beatty, P. G., Clark, E. A. y
Ledbetter, J. A., "Human T lymphocyte cell surface molecules
defined by the workshop monocloinal antibodies,", en Leukocyte
Typing I, A. Bernard, J. Boumsell, J. Daussett, C. Milstein, y
S. Scholossman, eds. (Nueva York: Springer Verlag), p.
195-212 (1984); y Ledbetter, J. A., June, C. H.,
Rabinovitch, P. S., Grossman, A., Tsu, T. T., e Imboden, J. B.,
"Signal transduction through CD4 receptors: stimulatory vs.
inhibitory activity is regulated by CD4 proximity to the CD3/T cell
receptor", Eur. J. Immunol., 18, 525 (1988).
Los inhibidores de Lck bloquean la movilización
de calcio en células T estimuladas con anticuerpos
anti-CD3. Las células se cargan con el tinte de
indicador de calcio indo-1, tratado con anticuerpo
anti-CD3 tal como el anticuerpo monoclonal
G19-4, y movilización de calcio se mied
usandocitometrái de flujo registrando los cambios en la relación
indo-1 azul/violeta como se describe en Schieven, G.
L., Mittler, R. S., Nadler, S. G., Kirihara, J. M., Bolen, J. B.,
Kanner, S. B., y Ledbetter, J. A., "ZAP-70
tyrosine kinase, CD 45 y T cel receptor involvement in UV y
H_{2}O_{2} induced cell signal transduction", J. Biol.
Chem., 269, 20718-20726 (1994), y las
referencias incorporadas en
ellos.
ellos.
Los inhibidores de Lck inhiben la proliferación
de células T de sangre periférica humana normal estimuladas para
crecer con anti-CD3 más anticuerpos
anti-CD28. Una placa de 96 pocillos está revestida
con un anticuerpo monoclonal a CD3 (tal como
G19-4), el anticuerpo se deja unir, y después la
placa se lava. El anticuerpo unido a la placa sirve para estimular
las células. Las células T de sangre periférica humana normal se
añaden a los pocillos junto con el compuesto de ensayo más
anticuerpo anti-CD28 para proporcionar la
co-estimulación. Después de un período deseado de
tiempo (por ejemplo, 3 días), se añade la
[3H]-timidina a las células, y después de
incubación adicional para permitir la incorporación del marcador en
ADN sintetizado recientemente, las células se recogen y se cuentan
en un contador de centelleo para medir la proliferación celular.
Los siguientes ejemplos ilustran las
realizaciones de la presente invención, y no pretenden limitar el
alcance de las reivindicaciones. Las abreviaturas empleadas en los
ejemplos se definen más adelante. Los compuestos de los ejemplos se
identifican mediante el ejemplo y etapa en la que se preparan (por
ejemplo, "1ª" denota el compuesto del título de la etapa A del
ejemplo 1), o mediante el ejemplo solamente en el que el compuesto
sea el compuesto del ejemplo (por ejemplo, "2" denota el
compuesto del título del ejemplo 2).
- DMF =
- dimetilformamida
- EtOAc =
- acetate de etilo
- EtOH =
- etanol
- h =
- horas
- Me =
- metilo
- MeOH =
- metanol
- min. =
- minutos
- Pd-C =
- paladio sobre carbono
- Ph =
- fenilo
- Ret Time =
- tiempo de retención
- THF =
- tetrahidrofurano
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\vskip1.000000\baselineskip
A
3-amino-2-cloropiridina
(2,87 g, 22,3 mmol) en THF (13 ml) enfriada en un baño a -10ºC se
añadió hexametildisilaziduro de sodio (51 ml, 51 mmol, 1 M en THF).
La mezcla se agitó durante 1 hr, después se añadió una suspensión de
dímero imidazol carbonil (2 g, 10,6 mmol, véase 15 en el Esquema
III anterior) en THF (20 ml) y se dejó calentar hasta temperatura
ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h después se inactivó con
ácido acético. La reacción se concentró a vacío seguido de la
adición de agua y bicarbonato de sodio. Se recogió el producto
sólido mediante filtración con agua y lavado con hexano, después
se secó a vacío proporcionando el producto deseado 1A.
Una mezcla de 1A (1,89 g, 8,49 mmol) y carbonato
de potasio (3,5 g, 25,5 mmol) en dimetilacetamida (40 ml) se
calentó a reflujo durante 6 h. Después la mezcla de reacción se
concentró a vacío seguido de la adición de agua y cloruro amónico
saturado. Se recogió el producto sólido mediante filtración con un
lavado con agua y después se secó a vacío proporcionando el
producto deseado 1B.
A 1B (1,37 g, 7,6 mmol) se añadió oxicloruro de
fósforo (20 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 12 hr. La
reacción se concentró a vacío y se enfrió en un baño de hielo. Se
añadió agua al resto y se neutralizó con bicarbonato sódico
saturado. Se recogió el producto sólido mediante filtración y se
purificó mediante cromatografía en columna produciendo 1C.
A
2-cloro-6-metilanilina
(12,46 mg, 0,088 mmol) en THF (0,.4 ml) se añadió
hexametildisilaziduro de sodio (0,22 ml, 0,22 mmol, 1 M en THF) y
la reacción se calentó a reflujo durante 0,5 h. La reacción se
enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió 1C (18 mg, 0,088
mmol) en THF (0,8 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 0,5 h
después se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó con ácido
acético. La reacción se concentró a vacío seguido de la adición de
agua y bicarbonato sódico saturado. El producto sólido se aisló
mediante filtración con agua enjuagues de hexano, después se secó a
vacío proporcionando el producto deseado 1D. HPLC: 3,255 min
(columna YMC ODS-A C18 S-5, 4,6 x 50
mm, 4 min gradiente de 0 a 100% B con 2 min mantenido a 100% B.
Disolvente A: 90% H_{2}O-10%
MeOH-0,2% H_{3}PO_{4}; disolvente B: 10%
H_{2}O-90% MeOH-0. 2%
H_{3}PO_{4}).
Ejemplos 2 a
6
Los siguientes compuestos 2 a 6 (Ejemplos 2 a 6)
se prepararon a partir de 1C mediante una vía análoga a la usada
para la preparación de 1D. Estos compuestos tienen la estructura
mostrada a continuación.
en la que W_{1} se define en la
siguiente Tabla 1. Los tiempos de retención de HPLC de la Tabla 1 se
obtuvieron mediante el procedimiento del Ejemplo 1. "X_{1}"
en la Tabla 1 no es un sustituyente, pero en su lugar muestra el
punto de unión de W_{1} al resto del compuesto de fórmula I. Las
valencias no completadas sobre nitrógeno indican la presencia de
un
hidrógeno.
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\vskip1.000000\baselineskip
A 3-amino-2,
6-dicloropiridina (0,28 g, 1,7 mmol) en THF (1,4 ml)
enfriada en un baño de hielo/MeOH se añadió hexametildisilaziduro
de sodio (3,4 ml, 3,4 mmol). Se agitó la mezcla durante 0,5 h
seguido de la adición de dímero de imidazol carbonilo (0,16 g, 0,86
mmol) en THF (2 ml). La reacción se calentó hasta temperatura
ambiente durante 15 min después se inactivó con ácido acético. Se
concentró la reacción a vacío, después se añadió agua y
bicarbonato sódico saturado. El producto sólido se aisló mediante
filtración con agua y lavados de hexano, después se secó a vacío
produciendo 7A.
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El Compuesto 7B se preparó mediante un
procedimiento análogo al de 1B, excepto que la reacción fue a
130ºC.
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El Compuesto 7C se preparó mediante un
procedimiento análogo al de 1C.
El Compuesto 7D se preparó mediante un
procedimiento análogo al de 1D. Tiempo de retención de HPLC: 4,066
min. (procedimiento del Ejemplo 1).
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A 7D (300 mg, 0,87 mmol) se añadió
N-metilpiperazina (5 ml). La mezcla se calentó hasta
180ºC durante 2 h después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se
añadió agua y bicarbonato sódico saturado a la reacción y el
producto sólido se recogió mediante filtración con varios lavados de
agua. El producto se secó a vacío produciendo 8. Tiempo de
retención de HPLC: 2.114 min. (procedimiento del Ejemplo 1).
Ejemplos 9 a
46
Los siguientes compuestos 9 a 46 (Ejemplos 9 a
46) se prepararon mediante un procedimiento análogo al de 8
(Ejemplo 8). Estos compuestos tienen la estructura mostrada a
continuación:
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en la que R_{1} y W_{1} se
definen en la siguiente Tabla 2. Los tiempos de retención de HPLC de
la Tabla 2 se obtuvieron mediante el procedimiento del Ejemplo 1.
"X_{1}" y "X_{2}" en la Tabla 2 no son sustituyentes,
pero en su lugar muestra el punto de unión de R_{1} y W_{1},
respectivamente, al resto del compuesto de fórmula I. Las
valencias no completadas sobre nitrógeno indican la presencia de un
hidrógeno.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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A 14 (20 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (0,4
ml) enfriado en un baño de hielo se añadió anhídrido acético (5,3
\mul, 0,056 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura
ambiente durante 0,5 h después se añadió agua y bicarbonato sódico
saturado y se retiró el diclorometano a vacío. El producto sólido se
recogió mediante filtración con enjuagues de agua y se secó a alto
vacío produciendo 47. Tiempo de retención de HPLC: 3,040 min.
(procedimiento del Ejemplo 1).
\newpage
Ejemplos 48 a
50
Los siguientes compuestos 48 a 50 (Ejemplos 48 a
50) se prepararon a partir de 14 mediante procedimientos análogos a
los usados para la preparación de 47. Estos compuestos tienen la
estructura mostrada a continuación:
en la que R_{1} y W_{1} se
definen en la siguiente Tabla 3. Los tiempos de retención de HPLC de
la Tabla 3 se obtuvieron mediante el procedimiento del Ejemplo 1.
"X_{1}" y "X_{2}" en la Tabla 3 no son sustituyentes,
pero en su lugar muestra un punto de unión de R_{1} y W_{1},
respectivamente, al resto del compuesto de fórmula I. Las
valencias no completadas de nitrógeno indican la presencia de un
hidrógeno.
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La mezcla de
3-nitro-2-cloropiridina
(159 mg, 1,0 mmol), cloruro de hidrógeno de 2,4dimetoxibencil amina
(244 mg, 1,2 mmol) y diisopropiletilamina (0,436 ml, 2,5 mmol) en
1,0 ml de DMF seco se calentó a 125ºC durante 1,0 h, después se
enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua, y
se extrajo con acetato de etilo (x2). Se lavaron los extractos
orgánicos combinados con agua y salmuera, y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración a vacío proporcionó 51A
bruto que se usó directamente en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
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La mezcla de 51A bruto (661 mg) y 150 mg de 10%
de Pd-C en 10 ml de MeOH se agitó bajo una atmósfera
de hidrógeno durante 4,0 h. Se retiró el catalizador mediante
filtración y el filtrado se concentró a vacío proporcionando 612 mg
de 51B bruto que se usó directamente en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
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La mezcla de 51B bruto (612 mg) y glioxilato de
etilo (0,476 ml, 2,4 mmol, solución al 50% en tolueno) en 2,5 ml de
etanol se calentó a reflujo durante 2,0 hrs. Después del
enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se dejó en
reposo durante toda una noche. El material cristalino se recogió
mediante filtración y se lavó con etanol frío, y se secó a alto
vacío proporcionando 228.3 mg of 51C en forma de agujas de color
amarillo pálido.
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56 mg de NaH (dispersión al 60% en aceite
mineral, 1,39 mmol) se lavó una vez con hexano y se suspendió en
1,5 ml de THF seco. A esta suspensión enfriada a 0ºC se añadió una
mezcla de 51C (188 mg, 0,632 mmol) e isocianuro de tosilmetilo (136
mg, 0,696 mmol) en THF seco (3,5 ml). La mezcla de reacción se agitó
a 0ºC durante 30 min, se calentó hasta temperatura ambiente y se
agitó durante 1,0 hr adicional. La mezcla de reacción sobre una
mezcla de hielo-agua (15 ml). Se recogió el
precipitado mediante filtración y se lavó con agua y éter. El
secado a alto vacío proporcionó 185 mg de 51D en forma de un sólido
blanquecino.
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Una solución de 185 mg de 51D en 3 ml de ácido
trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante 3,0 hrs.
La mezcla se concentró a vacío, y se recogió el resto en agua (5
ml). A esto se añadió cuidadosamente una solución de NaHCO_{3}
saturado hasta que el pH fue neutro. El precipitado se recogió
mediante filtración y se lavó con agua y éter. El secado a alto
vacío proporcionó 121 mg de 51E en forma de un sólido de color
amarillo claro.
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Una mezcla de 189 mg de 51E y 3 ml de oxicloruro
de fósforo se calentó a reflujo durante toda una noche. La mezcla
se concentró a vacío, y se recogió el resto en
hielo-agua (5 ml). A esto se añadió cuidadosamente
una solución de NaHCO_{3} saturado hasta que el pH fue neutro. Se
usó acetato de etilo para la extracción (X3), y se secaron los
extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La
concentración a vacío proporcionó 39 mg de 51F en forma de un
sólido de color naranja.
El compuesto del título 51G se prepara a partir
de 51F mediante una vía análoga a la usada a la preparación de 1D.
Tiempo de retención de HPLC: 2,389 min. (columna YMC
ODS-A C18 S-5, 4,6 x 50 mm,
gradiente de 4 min desde 0 a 100% de B con retención de 2 min a
100% de B. Disolvente A: 90% de H_{2}O-10%
MeOH-0,2% de H_{3}PO_{4}; disolvente B: 10% de
H_{2}O-90% de MeOH-0,2% de
H_{3}PO_{4}).
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El compuesto del título 52 se preparó a partir
de 51F mediante una vía análoga a la usada para la preparación de
1D. Tiempo de retención de HPLC: 2.292 min. (procedimiento del
Ejemplo 51).
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El compuesto 53A se preparó a partir de
3,4-diaminopiridina mediante una vía análoga a la
usada para la preparación de 51C.
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El Compuesto 53B se preparó mediante un
procedimiento análogo al usado para la preparación de 51D.
El Compuesto 53C se preparó mediante un
procedimiento análogo al usado para la preparación de 51E.
El Compuesto 53D se preparó mediante un
procedimiento análogo al usado para la preparación de 51F.
El compuesto del título 53E se preparó a partir
de 53D mediante un procedimiento análogo al usado para la
preparación de 1D. Tiempo de Retención de HPLC: 4,75 min. (columna
YMC ODS-A C18 S-3, 6 x 150 mm; 25
min de gradiente lineal desde 40%-100% de B con 5 minutos de
retención a 100% B (A = 90% de H_{2}O/MeOH + 0,2%
H_{3}PO_{4}; B = 90% MeOH/H_{2}O + 0,2% H_{3}PO_{4}).
El compuesto del título 54 se preparó a partir
de 53D mediante un procedimiento análogo al usado para la
preparación de 1D. Tiempo de retención de HPLC: 2,47 min. (Columna
YMC ODS-A C18 S-3, 6 x 150 mm; 25
min de gradiente lineal desde 50%-100% B con 5 min de retención a
100% B (A = 90% H_{2}O/MeOH + 0,2% H_{3}PO_{4}; B = 90% de
MeOH/H_{2}O + 0,2% H_{3}PO_{4}).
El compuesto del título 55 se preparó a partir
de 7D mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación
de 8. Tiempo de retención de HPLC: 2,250 min. (procedimiento del
Ejemplo 1).
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El compuesto del título 56 se preparó a partir
de 7D mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación
de 8. Tiempo de retención de HPLC: 2,196 min. (procedimiento del
Ejemplo 1).
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Una mezcla de 7D (51 mg; 0,15 mmol), ácido
benceno bórico (40 mg; 0,3 mmol), 0,7 ml de solución de carbonato
de sodio 2 M, 0,8 ml de EtOH y 1 ml de tolueno seco se calentó hasta
85ºC con agitación rápida durante 2 hr. Después de enfriamiento, la
mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. Se lavó la fase
orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
resto se filtró a través de gel de sílice usando una mezcla de
EtOAc-hexano como eluyente. La concentración a vacío
proporcionó, después de trituración con MeOH, 30 mg (52%) del
compuesto del título 57 en forma de un sólido de color amarillo
claro. Tiempo de retención de HPLC: 22,67 min. (columna YMC
ODS-A C18 S-3, 6 x 150 mm; 25 min de
gradiente lineal desde 40%-100% de B con 5 min de retención a 100%
de B (A = 90% de H_{2}O/MeOH + 0,2% de H_{3}PO_{4}; B = 90% de
MeOH/H_{2}O + 0,2% de H_{3}PO_{4}).
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título 58 se preparó a partir
de 7D mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación
de 57. Tiempo de retención de HPLC: 5,72 min. (Columna YMC
ODS-A C18 S-3, 6 x 150 mm; 25 min de
gradiente lineal desde 50%-100% B con 5 min de retención a 100% de
B (A = 90% H_{2}O/MeOH + 0,2% H_{3}PO_{4}; B = 90% de
MeOH/H_{2}O + 0,2% de H_{3}PO_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 59A se preparó a partir de
4-amino-2-cloro-5-fluoropirimidina
mediante una vía análoga a la usada para la preparación de 1A.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 59B se preparó a partir de 59A
mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación de
1B.
Una solución de 59B (500 mg, 2,25 mmol) en 9 ml
de DMF seca se añadió a una solución de metóxido de sodio (257 mg,
4,51 mmol) en 4,5 ml de DMF. La mezcla se calentó a reflujo durante
8 horas, después se filtró a través de celita, se lavó con DMF
seca. Se concentró el filtrado a vacío seguido de la adición de
NH_{4}Cl sat. y agua. El sólido se recogió mediante filtración y
se trituró con etanol a 70ºC durante 3 horas, y finalmente se
recogió mediante filtración y se secó a vacío proporcionando el
compuesto 59C.
El Compuesto 59D se preparó a partir de 59C
mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación de
1C.
El compuesto del título 59E se preparó a partir
de 59D mediante un procedimiento análogo al usado para la
preparación de 1D. Tiempo de retención de HPLC: 3,53 min.
(procedimiento del Ejemplo 51).
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\vskip1.000000\baselineskip
5-Cloro-1-metil-imidazol
(4,0 g, 34,32 mmol) se disolvió en una mezcla de 4,0 g de ácido
nítrico concentrado y 14 ml de agua, y se concentró a vacío
proporcionando una suspensión de color amarillo. A esta mezcla se
añadieron gota a gota 12 g de ácido sulfúrico concentrado y se
calentó hasta 95ºC durante 2 horas. Después de enfriamiento, se
añadió hielo a la mezcla de reacción, que después se dejó en reposo
durante 10 horas a 5ºC. La precipitación de color blanco se recogió
mediante filtración, se lavó con agua, se volvió a cristalizar en
etanol y se secó a vacío proporcionando el compuesto 60A.
\vskip1.000000\baselineskip
60A (427 mg, 2,06 mmol) en 12 ml de metanol que
contenía 200 mg de Pd/C se agitó bajo atmósfera de hidrógeno
durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de celita, se lavó con
metanol, y se concentró el filtrado a vacío proporcionando el
compuesto 60B.
\vskip1.000000\baselineskip
Isocianato de
2-Cloro-6-metilfenilo
(86 \mul, 0,62 mmol) se añadió a una solución de 60B (100 mg, 0,56
mmol) en 2,8 ml de DMF a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 20 min. Se añadió agua, la mezcla se extrajo con
acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de siodio, y se concentró a vacío. Se trituró el
sólido resultante con éter proporcionando el compuesto 60C.
To 60C (40 mg, 0,12 mmol) se añadieron 12 ml de
piridina, seca, oxicloruro de fósforo (16 \mul, 0,17 mmol) y 4
dimetilaminopiridina (21 mg, 0,17 mmol). La mezcla se calentó a
reflujo durante 10 horas. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió agua al resto y la mezcla se
neutralizó con bicarbonato sódico saturado, y se extrajo con
acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y
se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título 60D.
Tiempo de retención de HPLC: 2,04 min. (procedimiento del Ejemplo
51).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título 61 se preparó a partir
de
5-cloro-1,3-dimetil-4-nitropirazol
mediante una vía análoga a la usada para la preparación de 60D.
Tiempo de retención de HPLC: 2,04 min. (procedimiento del Ejemplo
51).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título 62 se preparó a partir
de 7C mediante una vía análoga a la usada para la preparación de 8.
Tiempo de retención de HPLC: 2,243 min. (procedimiento del Ejemplo
1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título 63 se preparó a partir
de 7C mediante una vía análoga a la usada para la preparación de 8.
Tiempo de retención de HPLC: 2,396 min. (procedimiento del Ejemplo
1).
\newpage
Ejemplos
64-168
Los siguientes compuestos 64-168
se prepararon a partir de 7C mediante un procedimiento análogo al de
8. Estos compuestos tienen la estructura mostrada a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la que R_{1} y R_{2} se definen en la
siguiente Tabla 4. Los tiempos de retención de HPLC de la Tabla 4
se obtuvieron mediante el procedimiento del Ejemplo 1.
"X_{1}" y "X_{2}" en la Tabla 4 no son sustituyentes,
pero en su lugar muestra el punto de unión de R_{1} y R_{2},
respectivamente, al resto del compuesto de fórmula I. Las valencias
no completadas sobre nitrógeno indican la presencia de un
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 169A se preparó de acuerdo con la
bibliografía, Robert J. Rousseau y Roland K. Robins, J. Heterocyclic
Chem., (1965), Vol. 2, 196- 201.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 169A (995 mg, 5,75 mmol),
dicarbonato de di-terc-butilo (1,50
g, 6,90 mmol) y DMAP (140 mg, 1,15 mmol) en 60 ml de
CH_{2}C_{12} se agitó durante 1 hr. La mezcla de reacción se
diluyó con CH_{2}C_{12} y se lavó con 1 N HCl (2X), NaCl
saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a
vacío proporcionó 1,54 g de 169B.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 169B (1,54 g, 5,6 mmol) en 70 ml de
MeOH que contenía 2,1 g de Níquel Raney se agitó en atmósfera de
hidrógeno (agitador Parr, 40 psi) durante 2,0 hrs. Se retiró el
catalizador mediante filtración y se concentró el filtrado a vacío.
La purificación by cromatografía ultrarrápida (Hexano/EtOAc: 4: 1)
sobre gel de sílice proporcionó 980 mg de 169C.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 169C (300 mg, 1,23 mmol) y
glioxilato de etilo (solución al 50% en tolueno, 0,32 ml, 1,60 mmol)
en MeOH se calentó a 65ºC durante 5 hrs. La mezcla de reacción se
diluyó con MeOH y el precipitado resultante se retiró mediante
filtración. Se concentró el filtrado a vacío proporcionando 435 mg
de 169D en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 169D (435 mg, 1,22 mmol),
isocianuro de tosilmetilo (592 mg, 3,04 mmol) y K_{2}CO_{3}
sólido (670 mg, 4,86 mmol) en 11 ml de EtOH se calentó a 60 C
durante 3 hrs. Se añadió agua y el precipitado de color beige se
recogió mediante filtración, se enjuagó con más agua. El secado a
alto vacío proporcionó 430 mg de 169E.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 169E (430 mg) y ácido
trifluoroacético (3 ml) se agitó durante 15 min. La concentración a
vacío y el resto se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
NaHCO_{3} saturado, agua, NaCl saturado y se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. La cromatografía ultrarrápida
(Hexano/EtOAc: 3: 1) sobre gel de sílice proporcionó 223 mg del
intermedio en forma de un sólido de color amarillo.
Una mezcla del intermedio anterior (830 mg,
3,12 mmol) y K_{2}CO_{3} sólido (760 mg, 5,5 mmol) en 35 ml de
DMF seca se calentó a reflujo durante 1,0 hr. La concentración a
vacío y seguido de la adición de AcOH al resto (pH 7,0). El
precipitado se recogió mediante filtración, se enjuagó con agua y se
secó a alto vacío proporcionando 568 mg de 169F en forma de un
sólido de color beige.
Una mezcla de 169F (341 mg, 1,55 mmol),
Et_{3}N (0,43 ml, 3,10 mmol) y POCl_{3} (16 ml) se calentó a
reflujo durante 1,5 hrs. Se concentró la mezcla de reacción a vacío,
evaporación azeotrópica varias veces con tolueno y el resto se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} y y NaHCO_{3} semisaturada a 0ºC. Se
continuó la agitación durante 3 hrs. Se separó la fase orgánica y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a vacío seguida de
cromatografía ultrarrápida (Hexano-EtOAc: 75: 35)
sobre gel de sílice proporcionó 260 mg de 169G en forma de un
sólido de color beige.
El compuesto 169H se preparó mediante un
procedimiento análogo al de 7D.
El compuesto del título 169I se preparó mediante
un procedimiento análogo al de 8. Tiempo de retención de HPLC:
2,276 min (procedimiento del Ejemplo 1).
Ejemplos
170-171
Los compuestos 170-171 se
prepararon a partir del Compuesto 169H mediante un procedimiento
análogo al de Compuesto 169I. Estos compuestos tienen la estructura
mostrada a continuación:
en la que R_{1} y R_{2} se
definen en la siguiente Tabla 5. Los tiempos de retención de HPLC de
la Tabla 5 se obtuvieron mediante el procedimiento del Ejemplo 1.
"X_{1}" y "X_{2}" en la Tabla 5 no son sustituyentes,
pero en su lugar muestra el punto de unión de R_{1} y R_{2},
respectivamente, al resto del compuesto de fórmula I. Las valencias
no completadas sobre nitrógeno indican la presencia de un
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 172A se preparó de acuerdo con la
bibliografía, A. Albert y G. B. Barlin, J. Chem. Soc., (1963),
5156-5166.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 172A (192 mg, 1,0 mmol) en 1,0
ml de DMF seca enfriada a 0ºC se añadió trietilamina (0,14 ml, 1,0
mmol), seguido de dipfenilnilfosporil azida (0,216 ml, 1,0 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 hr y se vertió
en una mezcla de hielo-agua-EtOAc.
La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (x2) y los extractos
combinados se lavaron con agua, NaHCO_{3} saturado, NaCl saturado
y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a vacío
proporcionó 217 mg de de sólido de color tostado claro.
El sólido anterior se disolvió 2,5 ml de
tolueno seco y se calentó a reflujo. Se añadió una solución de
alcohol terc-butílico en 1,0 ml de tolueno seco y
la mezcla se calentó a 90-95 C durante 4,0 hrs. La
concentración a vacío seguida de cromatografía ultrarrápida
(hexano-EtOAc: 95: 5) sobre gel de sílice
proporcionó 168 mg de aceite incoloro.
El material anterior se trató con ácido
trifluoroacético (1,5 ml) y CH_{2}Cl_{2} (0.5 ml). Se concentró
a a vacío y el resto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (x 2) y los
extractos combinados se lavaron con agua, NaHCO_{3} saturado,
NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a
vacío proporcionó 104 mg de 172B en forma de un sólido de color
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 172C se preparó a partir de 172B
mediante un procedimiento análogo al de 7A.
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El Compuesto 172D se preparó a partir de 172C
mediante un procedimiento análogo al de 7B, excepto que
K_{2}CO_{3} se reemplazó con DBU, dimetilacetamida se reemplazó
con DMF, y la mezcla se calentó a 150-160 C durante
1,0 hora.
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El compuesto 172E se preparó a partir de 172D
mediante un procedimiento análogo al de 7C.
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El compuesto 172F se preparó a partir de 172E
mediante un procedimiento análogo al de 7D.
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El compuesto del título 172G se preparó a partir
de 172F mediante un procedimiento análogo al de 8. Tiempo de
retención de HPLC: 2,304 min (procedimiento del Ejemplo 1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 173 se preparó a partir de 172F
mediante un procedimiento análogo al de 8. Tiempo de retención de
HPLC: 2,404 min (procedimiento del Ejemplo 1).
\vskip1.000000\baselineskip
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A una solución del Compuesto 6 (1,8 g, 6,22
mmol) en 120 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió bis (trimetilsilil)
amiduro de sodio (7,5 ml, 7,46 mmol, solución 1,0 M en THF). Después
de 20 min, se añadió dicarbonato de terc-butilo
(2,03 g, 9,34 mmol), seguido de DMAP (152 mg, 1,24 mmol). La mezcla
de reacción se agitó durante 2,0 hrs, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 1 N HCl (2X), agua, NaCl saturado y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a vacío seguida de
cromatografía ultrarrápida (Hexano-EtOAc: 4: 1)
sobre gel de sílice proporcionó 1,65 g del intermedio.
A una solución del intermedio preparado
anteriormente (1,2 g, 3,08 mmol) en 30 ml de THF seco enfriado a
-78ºC se añadió una solución de LDA (2,78 ml, 5,55 mmol, 2,0M en
THF). Después de 20 min, se añadió de una vez una solución de
N-clorosuccinimida (1,64 g, 12,32 mmol) en 30 ml de
THF seco y se continuó la agitación durante 2,0 hrs adicionales a
-78ºC, después a temperatura ambiente durante toda una noche. Se
añadió CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se lavó con 1 N HCl (2X), agua,
NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a
vacío seguida de cromatografía ultrarrápida (Hexano EtOAc: 4: 1)
sobre gel de sílice proporcionó 0,68 g del Compuesto 174A en forma
de un sólido de color marrano claro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 174A (220 mg, 0,52 mmol) y
4-metoxibencilamina (5 ml) se calentó a 160 C
durante 5 hrs. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de
EtOAc-agua. Se lavó la fase orgánica con NH_{4}Cl
saturado, agua, NaCl saturado y y se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro. La concentración a vacío seguida de cromatografía
ultrarrápida (Hexano-EtOAc: 4: 1) sobre gel de
sílice proporcionó 70 mg del Compuesto 174B en forma de un sólido
de color marrón
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 174B (35 mg, 0,083 mmol) e
isocianato de n-butilo (0,014 ml, 0,123 mmol) en 1,5
ml de THF seco que contenía 0,5 ml de piridina seca se agitó
durante 3,0 hrs a 50 C. El compuesto volátil se retiró a presión
reducida y se recogió el resto en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de
reacción se lavó con 1 N HCl (2X), agua, NaCl saturado y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a vacío proporcionó un
producto bruto que se usó inmediatamente en la siguiente
reacción.
La mezcla de 174C y ácido trifluoroacético (1,5
ml) se calentó a 50ºC durante toda una noche. La concentración a
vacío y la mezcla se lavó con NaHCO0 saturado, agua, NaCl saturado y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a vacío seguida de
cromatografía ultrarrápida (Hexano EtOAc: 3: 2) sobre gel de sílice
proporcionó 10 mg del compuesto del título en forma de un sólido de
color marrón claro. Tiempo de retención de HPLC: 3,540 min
(procedimiento del Ejemplo 1).
Ejemplos
175-177
Los compuestos 175-177 se
prepararon a partir de 174B, mediante un procedimiento análogo de
174D. Estos compuestos tienen la estructura mostrada a
continuación:
en la que R_{1} y R_{2} se
definen en la siguiente Tabla 6. Los Tiempos de retención de HPLC de
la Tabla 6 se obtuvieron mediante el procedimiento del Ejemplo 1.
"X_{1}" y "X" en la Tabla 6 no son sustituyentes, pero
en su lugar se muestra el punto de unión de R_{1} y R_{2},
respectivamente, al resto del Compuesto de fórmula I. Las valencias
no completadas sobre nitrógeno indican la presencia de un
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (17)
1. Un compuesto de la siguiente fórmula I o una
sal del mismo:
en la
que
Q, conjuntamente con los átomos a los que está
unido, forma un anillo heterocíclico de 5-, 6- ó 7 miembros; p es 0
o un número entero entre 1 y t, donde t = 3 cuando Q forma un anillo
de 5 miembros, t = 4 cuando Q forma un anillo de 6 miembros, y t =
5 cuando Q forma un anillo de 7 miembros;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{1}, y R_{2} y R_{3}, se
seleccionan independientemente entre:
(1) hidrógeno o R_{6}, donde R_{6} es
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo,
o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está no sustituido o
sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más grupos Z_{3};
(2) -OH u -OR_{6};
(3) -SH o -SR_{6};
(4) -C(O)_{q}H,
-C(O)_{q}R_{6}, u
-O-C(O)_{q}R_{6}, en las que q es
1 ó 2;
(5) -SO_{3}H o
-S(O)_{q}R_{6};
(6) halo;
(7) ciano;
(8) nitro;
(9) -Z_{4}-N
R_{7}R_{a};
(10)
-Z_{4}-N(R_{9})-Z_{5}-NR_{10}R_{11};
(11)
-Z_{4}-N(R_{12})-Z_{5}-R_{6};
(12) -SiR_{13}R_{14}R_{15};
(13) -P(O)(OR_{6})_{2};
(14) cualquiera de los dos grupos R_{1} puede
conjuntamente ser alquileno o alquenileno que completa un anillo
saturado o no saturado de 3- a 8- miembros junto con los átomos de
carbono a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o
sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}; o
(15) cualquiera de los dos grupos R_{1} puede,
junto con los átomos a los que están unidos, formar un grupo
heterociclo, dicho anillo está no sustituido o sustituido con
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} y R_{5}:
(1) son cada uno de ellos independientemente
hidrógeno, R_{6}, o -C (O) R_{6}; o
(2) junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos completan un anillo heterocíclico saturado o no saturado de
3 a 8 miembros que está no sustituido o sustituido con Z_{1},
Z_{2} y Z_{3}, dicho anillo heterocíclico puede opcionalmente
tener condensado a él un anillo de benceno no sustituido o
sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y
R_{12}:
(1) son cada uno de ellos independientemente
hidrógeno o R_{6};
(2) R_{7} y R_{8} pueden conjuntamente ser
alquileno o alquenileno, que completan un anillo no saturado o
saturado de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z_{1},
Z_{2} y Z_{3}; o
(3) cualquiera de los dos R_{9}, R_{10} y
R_{11} pueden conjuntamente ser alquileno o alquenileno que
completa un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros
conjuntamente con los átomos de nitrógeno a los que están unidos,
dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y
Z_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{13}, R_{14} y R_{15} son cada uno de
ellos independientemente:
(1) alquilo; o
(2) fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno de ellos
independientemente:
(1) hidrógeno o Z_{6}, donde Z_{6} es (i)
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo,
cicloalquilarilo, heterociclo, o heterocicloalquilo; (ii) un grupo
(i) que él mismo está sustituido por uno o más de los mismos o
grupos diferentes de los mismos o grupos diferentes (i); o (iii)
un grupo (i) o (ii) que está sustituido por uno o más de los
siguientes grupos
(2) a (16) la definición de Z_{1}, Z_{2} y
Z_{3};
(2) -OH u-OZ_{6};
(3) -SH o-SZ_{6};
(4) -C(O)_{q}H,-C
(O)_{q}Z_{6}, o -O-C
(O)_{q}Z_{6};
(5) -SO_{3}H o
-S(O)_{q}Z_{6};
(6) halo;
(7) ciano;
(8) nitro;
(9)
-Z_{4}-NZ_{7}Z_{8};
(10) -Z_{4}-N
(Z_{9})-Z_{5}-NZ_{7}Z_{8};
(11)
-Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6};
(12)
-Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-H;
(13) oxo;
(14)
-O-C(O)-Z_{6};
(15) cualquiera de los dos Z_{1}, Z_{2} y
Z_{3} pueden ser conjuntamente alquileno o alquenileno, que
completan un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto
con los átomos a los que están unidos, dicho anillo está no
sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}; o
(16) cualquiera de los dos Z_{1}, Z_{2} y
Z_{3} pueden ser conjuntamente
-O-(CH2)_{q}-O-;
\vskip1.000000\baselineskip
Z_{4} y Z_{5} son cada uno de ellos
independientemente:
(1) un enlace sencillo;
(2)
-Z_{11}-S(O)_{q}-Z_{12}-;
(3)
-Z_{11}-C(O)-Z_{12}-;
(4)
-Z_{11}-C(S)-Z_{12}-;
(5)
-Z_{11}-O-Z-;
(6)
-Z_{11}-S-Z_{12}-;
(7)
-Z_{11}-O-C(O)-Z_{12}-;
u
(8)
-Z_{11}-C(O)-O-Z_{12}-;
\vskip1.000000\baselineskip
Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} y Z_{10}
(1) son cada uno de ellos independientemente
hidrógeno o Z_{6};
(2) Z_{7} y Z_{8}, o Z_{6} y Z_{10}
pueden conjuntamente ser alquileno o alquenileno, que completa un
anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos
a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o
sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}; o
(3) Z_{7} o Z_{8}, junto con Z_{9}, pueden
ser alquileno o alquenileno, que completa un anillo saturado o no
saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno a los
que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}; y
\vskip1.000000\baselineskip
Z_{11} y Z_{12} son cada uno de ellos
independientemente:
(1) un enlace sencillo;
(2) alquileno;
(3) alquenileno; o
(4) alquinileno;
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo que "alq" o "alquilo" se
refieren a grupos hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que
tienen 1 a 12 átomos de carbono; el término "alquenilo" se
refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a
10 átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace.
El término "alquinilo" se refiere a grupos
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10,
preferiblemente 2 a 4, átomos de carbono que tienen al menos un
triple enlace.
El término "alquileno" se refiere a un
puente de cadena lineal de 1 a 5 átomos de carbono conectado
mediante enlaces sencillos que puede estar sustituido con 1 a 3
grupos alquilo C_{1}-C_{4}.
El término "alquenileno" se refiere a un
puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene uno o
dos dobles enlaces que está conectado mediante enlaces sencillos y
puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo
C_{1}-C_{4}.
El término "alquinileno" se refiere a un
puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene un
triple enlace en él, está conectado mediante enlaces sencillos y
puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo
C_{1}-C_{4}.
Los términos "ar" o "arilo" se
refieren a fenilo, naftilo y bifenilo.
Los términos "cicloalquilo" y
"cicloalquenilo" se refieren a grupos hidrocarburo cíclicos de
3 a 8 átomos de carbono.
Los términos "halógeno" y "halo" se
refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "anillo no saturado" incluye
anillos parcialmente no saturados y aromáticos.
Los términos "heterociclo",
"heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a grupos
cíclicos completamente saturados o no saturados, incluyendo grupos
cíclicos aromáticos ("heteroarilo") o no aromáticos
por lo cual los grupos heterocíclicos
monocíclicos se seleccionan entre pirrolidinilo, pirrolilo,
pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo,
isoxazolilo, tiazolilo, tiadiadiazolilo, tiazolidinilo,
isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo,
oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo,
2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo,
azepinilo, diazepinilo, 4-piperidinoílo, piridilo,
pirazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de
tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano
y tetrahidro-1,1-dioxotienilo.
Los grupos heteriocíclicos bicíclicos se
seleccionan entre benzotaizolilo, benzooxazolilo, benzodioxolilo,
benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo,
tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo,
benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo,
cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo,
indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales como
furo[2,3-c]piridinilo,
furo[3,2-b]piridinilo] o
furo[2,3-b]piridinilo o
furo[2,3-b]piridinilo),
dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo y tetrahidroquinolinilo y
los grupos heterocíclcicos tricíclicos se seleccionan entre
carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo
y xanetnilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que Q, conjuntamente con los átomos a los que está unido, forma un
anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo constituido por
piridina, pirimidina, pirazol e imidazol.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en
el que p es 0, 1 ó 2. 4.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 a 3, en
el que cada R_{1} se selecciona independientemente del hidrógeno;
-OR_{6}; -Z_{4} -NR_{7} R_{8}; -Z_{4}-N
(R_{12})-Z_{5}-R_{6}; como se
ha definido alcoxi previamente; nitro; halo; o alquilo definido
anteriormente, arilo o heterociclo definido anteriormente, cada uno
de los cuales está no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2}
y Z_{3}.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 a 4, en
el que R_{2} es hidrógeno, -Z_{4}-N
(R_{9})-Z_{5}-NR_{10}R_{11},
o alquilo como se ha definido previamente, en el que alquilo está
no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}.
6. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{3} es hidrógeno o
alquilo.
7. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que uno de R_{4} o R_{5} es
hidrógeno, y en el que el otro de R_{4} o R_{5} es fenilo
sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o dos grupos Z_{3}.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, dicho
compuesto de la fórmula I o sal del mismo se selecciona entre el
grupo constituido por
N-(2-Cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Bromofenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-4,6-dimetilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(4-Bromo-2,6-dimetilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2,4,6-Trimetilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2,6-Dimetilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
2-Cloro-N-(2-cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]
pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-morfolinil)imidazo[1,5a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-[2-(4-morfolinil)etil]iidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2,6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[2-(4-morfolinil)etoxi]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-(3-piridinilmetil)imidazo[1,5a]pirido[3,2-e]pirazin-2,6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(2-metoxietoxi)imidazo[1,5a]pirido[3,2-e]pirazin-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(1-piperazinil)imidazo[1,5a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(3,5-dimetil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]
pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-fenil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]
pirazin-6-amina;
\newpage
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(1-piperidinil)imidazo[1,(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(1-piperidinil)imidazo[1,5a]pirido
[3,2-e]pirazin-6-amina;
[3,2-e]pirazin-6-amina;
2-(4,1'-Bipiperidin-1-il)-N-(2-cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-metil-1-piperidinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-metil-N^{2}-(1-metil-4-piperidinil)imidazo[1,5a]pirido[3,2-e]pirazin-2,6-amina;
N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-[2-(dimetilamino)etil]-N^{2}-etilimidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2,6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(1H-imidazol-1-il)imidazo[1,5a]pirido[3,2-e]pirazin-6-
amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-etil-1-piperazinil)imidazo[1,5a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-ciclohexil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]
pirazin-6-amina;
N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2},N^{2}-dimetilimidazo-[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2},N^{2}-dietilimidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
N^{2}-Butil-N^{6}-(2-cloro-6-metilfenil)-N^{2}-metilimidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
2-Cloro-N-(2,6-diclorofenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2,6-Diclorofenil)-2-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2,6-Diclorofenil)-2-(1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2,6-Diclorofenil)-2-(3,5-dimetil-1-piperazinil)imidazo[1,5a]pirido
[3,2-e]
pirazin-6-amina;
N^{6}-(2,6-Diclorofenil)-N^{2},N^{2}-dimetilimidazo[1,5-a]pirido(2,6-Diclorofenil)-N^{2},N^{2}-dimetilimidazo[1,5-a]pirido
[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-metilimidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
N-(2,6-Diclorofenil)-2-(4-morfolinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N^{6}-(2,6-Diclorofenil)-N^{2}-metilimidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
N^{2}-(2-Aminoetil)-N^{6}-(2-cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-(2-hidroxietil)imidazo[1,5a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1-piperazinil]imidazo[1,5-a]pirido
[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2,6-Diclorofenil)-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1-piperazinil]imidazo[1,5-
a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N^{2}-(2-Aminoetil)-N^{6}-(2,6-diclorofenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
N-(4-Bromo-2-cloro-6-metilfenil)-2-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-Ciclopropil-3,5-dicloro-4-[[2-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-il]amino]benzamida;
N-[1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3-pirrolidinil]acetamida;
N-[1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3-pirrolidinil]-N-metilacetamida;
4-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]piperazinona;
1-Acetil-4-[6-[(2-cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]piperazina;
4-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-1-(metilsuIfonil)piperazina;
Éster metílico del ácido
4-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-1-piperazina
carboxílico;
1-Acetil-4-[6-[(2,6-diclorofenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]piperazina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-amina;
N-(2,6-Dimetilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-amina;
N-(2,6-Dimetilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,4-e]pirazin-4-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,4-e]pirazin-4-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-fenilimidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-3-metoxiimidazo[1,5-f]pteridin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-1,8-dimetildiimidazo[1,5-a:4',5'-e]pirazin-5-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-1,3,8-trimetilimidazo[1,5-a]pirazolo[4,3-e]pirazin-5-amina;
N-(2-Fluoro-6-metilfenil)-2-(1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
y
2-(3,5-Dimetil-1-piperazinil)-N-(2-fluoro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(4-etil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(4-morfolinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(2,6-dimetil-4-morfolinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
1-[6-[(2-Cloro-6-fluorofenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-4-piperidinol;
N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(2,6-dimetil-4-morfolinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-4-
piperidinol;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-metoxiimidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
4-[6-[(2-Cloro-6-fluorofenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-1-piperazinaetanol;
N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-[4-[2-(4-morfolinil)etil]-1-piperazinil]imidazo[1,5-]
pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-[4-[3-(dimetilamino)propil]-1-piperazinil]imidazo[1,5-]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-[4-(2-metoxietil)-1-piperazinil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-[4-[2-(dimetilamino)etil]-1-piperazinil]imidazo[1,5-a]
pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[4-(2-metoxietil)-1-piperazinil]imidazo[1,5-]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-
metilfenil)-2-[4-[2-(dimetilamino)etil]-1-piperazinil]imidazo[1,5-]
pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[4-[3-(dimetilamino)propil]-1-piperazinil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[4-[2-(4-morfolinil)etil]-1-piperazinil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
(S)-N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(3-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
(R)-N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(3-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
(S)-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(3-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
(R)-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(3-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
(S)-N-(2,6-Dimetilfenil)-2-(3-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
(R)-N-(2,6-Dimetilfenil)-2-(3-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2,6-Dimetilfenil)-2-(3,5-dimetil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2,6-Dimetilfenil)-2-(1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
2-[4-[2-(Dimetilamino)etil]-1-piperazinil]-N-(2,6-dimetilfenil)imidazo[1,5-a]
pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2,6-Dimetilfenil)-2-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2,6-Dimetilfenil)-2-(hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-
e]pirazin-6-amina;
N-(2,6-Dimetilfenil)-2-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)imidazo[1,5-a]
pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
(R)-1-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3-
pirrolidinol;
(S)-1-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3-
pirrolidinol;
(R)-1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3-
pirrolidinol;
Éster 1,1-dimetílico del ácido
(R)-[1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-
a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3-pirrolidinil]carbámico;
Éster 1,1-dimetílico del ácido
(S)-[1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-
a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3-pirrolidinil]carbámico;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(1-pirrolidinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-
amina;
1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3-
pirrolidinol;
(R)-2-(3-Amino-1-pirrolidinil)-N-(2-cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-
e]pirazin-6-amina;
(S)-2-(3-Amino-1-pirrolidinil)-N-(2-cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-
e]pirazin-6-amina;
(S)-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[2-(metoximetil)-1-pirrolidinil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
(R)-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[2-(metoximetil)-1-pirrolidinil]imidazo[1,5-a]
pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3-
piperidinol;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)imidazo[1,5-a]pirido
[3,2-e]pirazin-6-amina;
(8)-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-4-
piperidinecarboxamida;
(R)-1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2-
pirrolidinemetanol;
(S)-1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2-
pirrolidinemetanol;
1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2-
piperidinemetanol;
1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3-
piperidinametanol;
1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-4-
piperidinemetanol;
1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3-
piperidinacarboxamida;
(S)-1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2-
pirrolidinecarboxamida;
(R)-1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3-
pirrolidinol;
(R)-N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-[1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
(S)-N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-[1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-
e]pirazina-6-amina;
(R)-N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-(3-pirrolidinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
(S)-N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-(1-pirrolidinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
2-[[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-
il]metilamino]etanol;
2,2'-[[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]
imino]bis[etanol];
2-[[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]amino]etanol;
2-[[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-
il]metilamino]etanol;
2,2'-[[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-
il]imino]bis[etanol];
3-[[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]amino]-1,2-
propanodiol;
3-[[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]metilamino]-1,2-propanodiol;
2-[[6-[(2-Cloro-6-fluorofenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]amino]-1,3-propanodiol;
(R)-1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2-
pirrolidinecarboxamida;
N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-[2-(dimetilamino)etil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-metilimidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
N^{6}-(2,6-Dimetilfenil)-N^{2}-[2-(dimetilamino)etil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
N^{2}-[2-(Dimetilamino)etil]-N^{6}-(2,6-dimetilfenil)-N^{2}-metilimidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
(35-trans)-1-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-
3,4-pirrolidinediol;
6-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-tiomorfolinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-
amina;
(S)-3-[[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-
il]metilamino]-1,2-propanodiol;
2-[[2-[[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-
il]metilamino]etil]amino]etanol;
6-(2,6-Dimetilfenil)-2-(4-tiomorfolinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
2-[[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]
imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]amino]-2-metil-1,3-propanodiol;
(3R-trans)-1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-
il]-3,4-pirrolidinadiol;
(3R-trans)-1-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-
3,4-pirolidinadiol;
3-[[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]amino]-
1,2-propanodiol;
3-[[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-
il]metilamino]-1,2-propanodiol;
1-[[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]metilamino]-1-desoxi-D-glucitol;
4-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-1-
piperazinaetanol;
(S)-3-[[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-
il]metilamino]-1,2-propanodiol;
1-Desoxi-1-[[6-[(2,6-dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-
il]metilamino]-D-glucitol;
4-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-1-
piperazinaetanol;
2-[[2-[[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]
metilamino]etil]amino]etanol;
(R)-3-[[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]
metilamino]-1,2-propanodiol;
(R)-3-[[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-
il]metilamino]-1,2-propanodiol;
N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-metil-N^{2}-[2-(metilamino)etil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
N^{6}-(2,6-Dimetilfenil)-N^{2}-metil-N^{2}-[2-(metilamino)etil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-tiomorfolinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-
amina1-óxido;
6-(2,6-Dimetilfenil)-2-(4-tiomorfolinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina
1-óxido;
4-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2-
piperazinametanol;
4-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2-
piperazinametanol;
3-[[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]metilamino]-1,2-propanodiol;
N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-(2,2-dimetoxietil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;
(R)-3-[4-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-1-piperazinil]-1,2-propanodiol;
(R)-3-[4-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-1-
piperazinil]-1,2-propanediol;
(S)-4-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5,a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2-
piperazinametanol;
(S)-4-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2-
piperazinametanol;
(R)-4-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2-
piperazinametanol;
(R)-4-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2-
piperazinametanol;
trans-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(2,5-dimetil-1-piperazinil)imidazo[1,5-
a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-7-(1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[4,3-e]pirazin-4-
amina;
N^{4}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{7}-[2-(dimetilamino)etil]imidazo[1,5-a]pirido[4,3-e]pirazina-4,7-diamina;
N^{4}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{7}-[2-(4-morfolinil)etil]imidazo[1,5-a]pirido[4,3-e]pirazina-4,7-diamina;
(S)-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-8-(3-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,4-
e]pirazin-4-amina;
cis-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-8-(3,5-dimetil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,4-e]pirazin-4-amina;
N-Butil-N'-[6-[(2,6-dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-9-il]urea;
N-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-9-il]-N'-(fenilmetil)urea;
N-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-9-il]-N'-propyl
urea;
N-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-9-il]-N'-(1-
metiletil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Uso de al menos un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno
asociado a proteína tirosina quinasa.
10. Uso de la reivindicación 9, en el que dicho
trastorno asociado a proteína tirosina quinasa es rechazo de
transplante, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad
inflamatoria del intestino, lupus, enfermedad del injerto frente a
huésped; una enfermedad de hipersensibilidad mediadas por células T,
psoriasis; tiroiditis de Hashimoto; síndrome de
Guillain-Barre, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, un cáncer donde una quinasa de la familia Src está
activada o sobreexpresada o donde la quinasa de la familia Src
facilita el crecimiento del tumor o supervivencia, dermatitis de
contacto, una enfermedad alérgica, asma, lesión isquémica o de
reperfusión, dermatitis atópica, o rinitis alérgica.
\newpage
11. Uso de la reivindicación 9, en el que dicha
proteína tirosina quinasa es Lck, Fyn, Lyn, Hck, Fgr, Src, Blk o
Yes.
12. Uso de la reivindicación 9, en el que dicho
compuesto de la fórmula I o su sal se administra de manera
simultánea o secuencial, con un agente antiinflamatorio,
antiproliferativo, quimioterapéutico, inmunosupresor o inhibidor de
PTK distinto de un compuesto de la fórmula I o su sal.
13. Uso de la reivindicación 12, en el que dicho
compuesto de la fórmula I o su sal se administra con uno o más de:
otros inhibidoers de PTK; ciclosporina A; CTLA4-lg;
anticuerpos seleccionados entre
anti-ICAM-3, receptor de
anti-IL-2
(Anti-Tac), antiCD45RB, anti-CD2,
anti-CD3 (OKT-3),
anti-CD4, anti-CD80,
anti-CD86, y anticuerpo monoclonal OKT3; agentes
que bloquean la interacción entre CD40 y gp39; proteínas de fusón
construidas a partir de CD40 y gp39; inhibidores de la función de
NF-kappa B; fármacos antiinflamatorios no esteroides
(NSAID); esteroides; compuestos de oro; agentes antiproliferativos;
FK506 (tacrolimus, Prograf); micofenolato mofetilo; fármacos
citotóxicos; inhibidores de TNF-\Box; anticuerpos
anti-TNF o receptor de TNF soluble; rapamicina
(sirolimus o Rapamune); leflunimida (Arava); e inhibidores de la
ciclooxigenasa-2; o sus derivados.
14. Uso de al menos un compuesto de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1-8 para la preparación
de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno
asociado a células T.
15. Uso de la reivindicación 14, en el que está
inhibida la activación de las células T.
16. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y al menos un
compuesto de la fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable, de
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
17. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la siguiente fórmula 9 o su sal:
en la
que
Q, conjuntamente con los átomos a los que está
unido, forma un anillo heterocíclico de 5-, 6- ó 7 miembros;
L representa uno o más grupos salientes
opcionalmente presentes;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} y R_{3}, se seleccionan
independientemente entre:
(1) hidrógeno o R_{6},
en el que R_{6} es alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo,
cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, o
heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está no sustituido o
sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más (preferiblemente, uno o
dos) grupos Z_{3};
(2) -OH u-OR_{6};
(3) -SH o-SR_{6};
(4) -C(O)_{q}H,
-C(O)_{q}R_{6}, u
-O-C(O)_{q}R_{6}, en los que q es
1 ó 2;
(5) -SO_{3}H o
-S(O)_{q}R_{6};
(6) halo;
(7) ciano;
(8) nitro;
(9) -Z_{4}-N
R_{7}R_{a};
(10)
-Z_{4}-N(R_{9})-Z_{5}-NR_{10}R_{11};
(11)
-Z_{4}-N(R_{12})-Z_{5}-R_{6};
(12) -SiR_{13}R_{14}R_{15}; ó
(13) -P(O)(OR_{6})_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y
R_{12}:
(1) son cada uno de ellos independientemente
hidrógeno o R_{6};
(2) R_{7} y R_{8} pueden conjuntamente ser
alquileno o alquenileno, que completan un anillo no saturado o
saturado de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z_{1},
Z_{2} y Z_{3}; o
(3) cualquiera de dos de entre R_{9}, R_{10}
y R_{11} pueden conjuntamente ser alquileno o alquenileno,
completando un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros
conjuntamente con los átomos de nitrógeno a los que están unidos,
dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y
Z_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{13}, R_{14} y R_{15} son cada uno
independientemente:
(1) alquilo; o
(2) fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno
independientemente:
(1) hidrógeno o Z_{6}, en el que Z_{6} es
(i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo,
alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo, o heterocicloalquilo;
(ii) un grupo (i) que él mismo está sustituido por uno o más de los
mismos o grupos diferentes de los mismos o grupos diferentes (i);
o (iii) un grupo (i) o (ii) que está sustituido por uno o más de los
siguientes grupos
(2) a (16) la definición de Z_{1}, Z_{2} y
Z_{3};
(2) -OH u -OZ_{6};
(3) -SH o -SZ_{6};
(4) -C(O)_{q}H,-C
(O)_{q}Z_{6}, o -O-C
(O)_{q}Z_{6};
(5) -SO_{3}H o
-S(O)_{q}Z_{6};
(6) halo;
(7) ciano;
(8) nitro;
(9)
-Z_{4}-NZ_{7}Z_{8};
(10) -Z_{4}-N
(Z_{9})-Z_{5}-NZ_{7}Z_{8};
(11)
-Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6};
(12)
-Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-H;
(13) oxo;
(14)
-O-C(O)-Z_{6};
(15) cualquiera de dos de entre Z_{1}, Z_{2}
y Z_{3} pueden ser conjuntamente alquileno o alquenileno, que
completan un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto
con los átomos a los que están unidos, no; ó
(16) cualquiera de dos de entre Z_{1}, Z_{2}
y Z_{3} pueden ser conjuntamente -O-
(CH2)_{q}-O-;
\vskip1.000000\baselineskip
Z_{4} y Z_{5} son cada uno de ellos
independientemente:
(1) un enlace sencillo;
(2)
-Z_{11}-S(O)_{q}-Z_{12}-;
(3)
-Z_{11}-C(O)-Z_{12}-;
(4)
-Z_{11}-C(S)-Z_{12}-;
(5)
-Z_{11}-O-Z_{12}-;
(6)
-Z11-S-Z_{12}-;
(7)
-Z_{11}-O-C(O)-Z_{12}-;
u
(8)
-Z_{11}-C(O)-O-Z_{12}-;
\vskip1.000000\baselineskip
Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} y Z_{10}
(1) son cada uno de ellos independientemente
hidrógeno o Z_{6};
(2) Z_{7} y Z_{8}, o Z_{6} y Z_{10}
pueden conjuntamente ser alquileno o alquenileno, que completa un
anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos
a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o
sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}; o
(3) Z_{7} o Z_{8}, junto con Z_{9}, pueden
ser alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o no
saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno a los
que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}; y
\vskip1.000000\baselineskip
Z_{11} y Z_{12} son cada uno de ellos
independientemente:
(1) un enlace sencillo;
(2) alquileno;
(3) alquenileno; o
(4) alquinileno;
por lo que el que "alq" o "alquilo" se
refieren a grupos hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que
tienen de 1 a 12 átomos de carbono; el término "alquenilo" se
refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a
10 átomos de carbono, que tienen al menos un doble enlace.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "alquinilo" se refiere a grupos
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10, átomos de
carbono, que tienen al menos un triple enlace.
El término "alquileno" se refiere a un
puente de cadena lineal de 1 a 5 átomos de carbono, que tiene uno
o dos dobles enlaces que se conectan mediante enlaces sencillos y
puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo
C_{1}-C_{4}.
El término "alquenileno" se refiere a un
puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene uno o
dos dobles enlaces que está conectado mediante enlaces sencillos y
puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo
C_{1}-C_{4}.
C_{1}-C_{4}.
El término "alquinileno" se refiere a un
puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene un
triple enlace en él, que está conectado mediante enlaces sencillos
y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo
C_{1}-C_{4}.
Los términos "ar" o "arilo" se
refieren a fenilo, naftilo y bifenilo.
Los términos "cicloalquilo" y
"cicloalquenilo" se refieren a grupos hidrocarburo cíclicos de
3 a 8 átomos de carbono.
Los términos "halógeno" y "halo" se
refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
\newpage
El término "anillo no saturado" incluye
anillos parcialmente no saturados y aromáticos, los términos
"heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclo" se
refieren a grupos cíclicos completamente saturados o no saturados,
incluyendo grupos cíclicos aromáticos ("heteroarilo") o no
aromáticos
por lo cual los grupos heterocíclicos
monocíclicos se seleccionan entre pirrolidinilo, pirrolilo,
pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo,
isoxazolilo, tiazolilo, tiadiadiazolilo, tiazolidinilo,
isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo,
oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo,
2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo,
azepinilo, 4-piperidinoílo, piridilo, pirazinilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo,
morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo,
tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y
tetrahidro-1,1-dioxotienilo; los
grupos heteriocíclicos bicíclicos se seleccionan entre
benzotaizolilo, benzooxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo,
quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo,
benzofurilo, cromonilo, comarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo,
quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales
como furo[2,3-c]piridinilo,
furo[2,3-c]piridinilo, o
furo[2,3-b]piridinilo] o
furo[2,3-b]piridinilo),
dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo y tetrahidroquinolinilo y
los grupos heterocíclcicos tricíclicos se seleccionan entre
bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo y
xanetnilo
que comprende la etapa de poner en contacto un
compuesto de la siguiente fórmula 16 o su sal.
en la que L_{1} es un grupo
saliente, y Q, L_{2}, R_{2} y R_{3} son como se han definido
anteriormente; con una base, en la que opcionalmente una sal de
cobre I se emplea con dicha
base.
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