KR102587444B1 - 미생물총의 건강한 균형을 유지하기 위한 상승 조성물 - Google Patents

미생물총의 건강한 균형을 유지하기 위한 상승 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 조성물, 특히 여성 비뇨생식기관에서 건강한 미생물총의 유지 및 지지에 유용한 조성물, 뿐만 아니라 질 감염을 예방하는 방법에 관한 것이다. 본원에 개시된 건강한 미생물총을 지지하는데 유용한 조성물은, 일반적으로 제1 당과 제2 당 또는 유기산을 포함한다. 당류는 예를 들어, 오탄당, 이당류, 사이클로덱스트린, 펙틴 물질 또는 비-소화성 다당류일 수 있다. 유기산은 예를 들어 말산일 수 있다.

Description

미생물총의 건강한 균형을 유지하기 위한 상승 조성물
본 발명은 미생물총의 건강한 균형을 유지하기 위한 상승 조성물에 관한 것이다.
인간의 위장관에서, 피부에서, 그리고 구강, 눈 표면 및 질과 같은 다른 상피 및 조직 적소(niche)에서 미생물이 대량 서식한다. 건강한 사람에서 단일한 국소 또는 조직 유형에는 수백 개의 상이한 박테리아 종이 서식할 수 있다. 이런 집단에서 다양한 박테리아 종 사이 및 박테리아와 인간 숙주 사이의 상호작용은 다양한 박테리아 종의 분포에 영향을 미치는 자원의 유효성 및 자원에 대한 경쟁력을 가지는 군집 구조를 형성한다. 그런 자원은 식품, 박테리아가 성장하기 위한 공간의 위치 및 유효성 또는 박테리아가 부착할 수 있는 물리적 구조물일 수 있다.
건강한 미생물 세균총(flora)은 숙주에게 광범위의 병원균에 대한 군집화 내성, 필수 영양소 생합성 및 흡수, 및 면역 자극을 포함하여, 다수의 혜택을 제공한다. 예를 들어, 정상적인 질은 일반적으로 질액의 밀리리터당 약 104보다 많은 락토바실러스를 함유한다. 정상적인 조건 하에서, 질의 세균총은 병원성 미생물의 침입에 대해 보호하는 것을 돕는 약산성 환경을 제공한다. 유감스럽게도, 이런 질의 균형은 궁극적으로는 질 감염을 유발하는 여러 외부 인자들에 의해 쉽게 무너질 수 있다. 질 감염은 임상적 증후군이고 세 가지 일차 형태, 즉 세균성 질증, 칸디다성 질증("효모") 및 편모충 질염("trich")으로 존재한다.
질의 세균성 감염에 대한 현재의 처방은 다양한 광범위한 항생물질, 예컨대 메트로니다졸의 사용을 포함한다. 그러나, 항생물질들은 종종, 유익한 락토바실러스를 포함하여, 질의 광범위한 정상 세균총을 죽일 수 있기 때문에 바람직하지 못하다. 이것은 이차 합병증을 유발할 수 있는데, 그 이유는 락토바실러스가 점검 중인 질에서 다양한 기회감염적 병원균을 유지하기 때문이다. 다음에 신체에 락토바실러스를 대체하기 위해 추가의 처방, 예컨대 배양된 유제품의 섭취, 뿐만 아니라 항균제에 의한 처리를 필요로 하게 된다. 더욱이, 락토바실러스의 결핍으로 인한 혐기성 미생물의 수준의 상승은 추가로 감염을 복잡하게 만들 수 있을 것이다. 추가적으로, 항생물질은 질 내에서 빈번하게 사용될 때, 질로부터의 흡수를 통해서 전신적인 독성을 유발할 수 있다.
그러므로, 현재 비뇨생식기 영역에서 미생물총의 건강한 균형을 지지하고 유지하기 위해 개선된 조성물, 보다 구체적으로 개선된 질 조성물이 요구된다.
(특허문헌 1) US 2012/0201796 A1
현재 놀랍게도 두 상이한 탄소 공급원을 포함하는 조성물을 투여함으로써 락토바실러스의 특정 균주들의 성장이 상승적으로 증가될 수 있는 것으로 발견되었다. 탄소 공급원은 제1 당 및 제2 당 또는 유기산으로 구성될 수 있다. 유익한 락토바실러스의 성장을 증가시키는 것은 비뇨생식기 감염과 관련된 병원균의 성장을 효과적으로 억제할 수 있고 비뇨생식기 영역에서 건강한 미생물총 균형을 유지하는 것을 도울 수 있다. 그러므로 제1 당 및 제2 당 또는 유기산을 포함하는 조성물은 비뇨생식기 영역에서 미생물총의 건강한 균형을 지지 및 유지하기 위한 여성의 비뇨생식기 영역으로의 국소 투여에 잘 맞는다. 예를 들어, 오탄당과 이당류를 포함하는 조성물을 제공하는 것은 대장균 또는 가드네렐라 바기날리스(Gardnerella vaginalis) 와 같은 병원성 박테리아의 성장을 촉진하지 않으면서 락토바실러스 종의 성장을 상승적으로 촉진한다. 따라서, 일 실시예에서 본 발명은 오탄당 또는 이당류로 구성되는 제1 제제 및 비-소화성 다당류, 유기산, 사이클로덱스트린, 펙틴 물질, 오탄당 또는 이당류로 구성되는 군으로부터 선택된 제2 제제를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 실시예에서 본 발명은 락툴로오스, 트레할로오스, 람노오스 말토오스, 말토트리오스, 락토오스 및 락티톨로 구성되는 군으로부터 선택된 이당류, 및 리보오스, 리불로오스, 아라비노오스, 자일로오스, 자일룰로오스 및 릭소오스, 메틸 β-D-리보푸라노사이드 및 2-데옥시-D-리보오스로 구성되는 군으로부터 선택된 오탄당을 포함하는 조성물을 제공한다. 특히 바람직한 실시예에서 이당류는 약 0.05 내지 약 1.0 중량/부피%를 포함하고 이당류 대 오탄당의 비율은 약 1:1 내지 약 1:10이다.
또 다른 실시예에서 본 발명은 리보오스, 리불로오스, 아라비노오스, 자일로오스, 자일룰로오스 및 릭소오스, 메틸 β-D-리보푸라노시드 및 2-데옥시-D-리보오스로 구성되는 군으로부터 선택된 오탄당, 및 시트르산, 락트산, 메틸락트산, 페닐락트산, 말산, 만델산, 글리콜산, 타르트론산, 타르타르산으로 구성되는 군으로부터 선택된 유기산을 포함하는 조성물을 제공한다. 특히 바람직한 실시예에서 오탄당은 약 0.05 내지 약 1.0 중량/부피%를 포함하고 오탄당 대 유기산의 비율은 약 1:1 내지 약 1:10이다.
또 다른 실시예에서 본 발명은 α-메틸-D-글루코시드, β-메틸-D-글루코피라노시드 및 살리신으로 구성되는 군으로부터 선택된 제1 제제 및 오탄당, 이당류, 비-소화성 다당류, 유기산, 사이클로덱스트린 및 펙틴 물질로 구성되는 군으로부터 선택된 제2 제제를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 실시예에서 본 발명은 사용자에게 투여하기 위한 조성물을 제공한다. 적합한 제형은 예를 들어 액체, 용액, 페이스트 또는 겔을 포함할 수 있다. 따라서, 한 바람직한 실시예에서 본 발명은 오탄당 또는 이당류로 구성되는 제1 제제 및 유기산, 사이클로덱스트린, 펙틴 물질, 오탄당 또는 이당류로 구성되는 제2 제제 및 겔란 검을 포함하는 약 0.05 내지 약 5.0 중량/부피%의 적어도 하나의 겔화제를 포함하는 제형을 제공한다. 특히 바람직한 실시예에서 제1 제제 및 제2 제제는 약 0.1 내지 약 2.0 중량/부피%를 포함하고 제1 제제 대 제2 제제의 비율은 약 1:1 내지 약 1:10이다. 특히 바람직한 실시예에서 제형은 비뇨생식기 영역에 국소적으로 도포되고 비뇨생식기 영역에서 미생물총의 건강한 균형을 지지하고 유지할 수 있다.
또 다른 실시예에서 본 발명의 조성물은 도포용 도구(applicator)에 적용될 수 있다. 적합한 도포용 도구로는 습식 레이드 티슈 웹 또는 에어 레이드 웹과 같은 웹, 거즈, 면봉, 경피용 패치, 용기 또는 홀더를 포함한다. 그러므로, 소정의 실시예에서 조성물은 부직포 웹, 예컨대 용융취입, 코폼(coform), 스펀본드(spubond), 에어레이드, 수력엉킴 부직포, 스펀레이스(spunlace), 본디드 카디드 웹 및 그것들의 적층체, 뿐만 아니라 티슈 웹과 같은 습식 레이드 섬유 웹에 적용될 수 있다. 따라서, 일 실시예에서 본 발명은 부직 웹 및 그 위에 배치된 조성물을 포함하는 물수건(wipe)을 제공하고, 여기서 조성물은 오탄당과 이당류를 포함한다.
다른 측면으로 본 발명의 조성물은 락토바실러스 종의 성장을 유지 및 지지하고 병원균을 억제하기 위하여 사용자에게 투여될 수 있다. 따라서, 일 실시예에서 본 발명은 오탄당 또는 이당류로 구성되는 제1 제제 및 유기산, 사이클로덱스트린, 펙틴 물질, 오탄당 또는 이당류로 구성되는 제2 제제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 락토바실러스 성장 또는 활성을 생체 내에서 증대시키는 방법을 제공한다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "억제하다"는 일반적으로 측정 가능한 양으로 감소시키거나 전체적으로 방지하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "비뇨생식기의"는 외음, 질, 요로, 방광 및 주변 영역을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 미생물총의 건강한 균형을 유지하고 지지하기에 충분한 양이다. 실제로, 필요하지는 않더라도, 정상적인 질의 세균총의 성장 특징에 유의미하게 영향을 주지 않거나 억제하지 않는 또는 그렇지 않으면 억제, 비세포독성 또는 임상적 농도에서 사용될 때 질 조직을 유의미하게 자극하는 농도를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 제제(들)은 바람직하게 약 0.01 내지 약 20.0 중량/부피%의 농도로, 일부 실시예에서는 약 0.1 중량/부피% 내지 약 10.0 중량/부피%의 농도로, 일부 실시예에서는 약 0.2 중량/부피% 내지 약 5.0 중량/부피%의 농도로, 그리고 일부 실시예에서는 약 0.5 중량/부피% 내지 약 4.5 중량/부피%의 농도로 사용된다. 단위용량은 환자의 연령, 상태 및 환자가 고통받는 감염 유형에 따라 달라질 수 있고, 당업계의 숙련자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "효과"는 본 발명의 조성물 및 제형이 하기 기술되는 효과 프로토콜에 따라 측정된 대장균에 비해 L. 크리스파투스(L. crispatus) 의 성장을 자극하는 능력을 나타낸다. 일반적으로 효과는 L. 크리스파투스 대 대장균의 비율로서 표시되고 바람직하게는 약 30보다 크고, 보다 바람직하게는 약 50보다 크고, 더욱 바람직하게는 약 100보다 크다.
본원에서 사용되는 바, "중량/부피%" 또는 "중량/부피"라는 표시는 물질의 중량(그람으로 표시)을 용액의 부피(밀리리터로 표시)로 나눈 후 100을 곱함으로써 얻어진 값을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바 본 발명에서 사용되는 용어 "비-소화성 다당류"는 인간의 하부 소화관(소장 및 위)에 존재하는 산 또는 소화 효소의 작용에 의해 장에서 소화되지 않거나 단지 부분적으로 소화되지만, 인간의 소장 세균총에 의해 발효되는 다당류를 나타낸다. 예를 들어, 수크로오스, 락토오스, 말토오스 및 말토덱스트린은 소화 가능한 것으로 여겨진다. 바람직하게 비-소화성 다당류는 당 단위의 75% 이상, 바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상, 더욱 더 바람직하게는 99% 이상이 글루코오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 만노오스, 리보오스, 람노오스, 아라비노오스 및 자일로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비-소화성 중성 다당류다이다. 바람직하게 본 비-소화성 다당류는 결장에서 하나 또는 제한된 수의 프로바이오틱 박테리아 종의 성장 및/또는 활성을 자극하는 프리바이오틱 다당류다이다.
본원에서 사용되는 용어 "오탄당"은 일반적으로 5-원 푸라노오스 고리를 포함하는 단당류를 나타낸다. 적합한 오탄당은 일반식 C5H10O5를 가지며, 예컨대 리보오스, 리불로오스, 아라비노오스, 자일로오스, 자일룰로오스 및 릭소오스 및 그것들의 이성질체들을 예로 들 수 있다. 용어 오탄당은 또한 산 조건하에서 반응하여 메틸 β-D-리보푸라노시드와 같은 아세탈을 형성하는 5-원 푸라노오스 고리를 포함한다. 용어 오탄당은 또한 2-데옥시-D-리보오스와 같이 산소 원자의 손실에 의해 일반식 C5H10O5를 가지는 오탄당으로부터로부터 유도된 5-원 푸라노오스 고리를 포함한다. 오탄당은 바람직하게 5-원 푸라노오스 고리의 형태로 제공되어, 오탄당과 동일한 선형 구조를 가질 수 있지만, 하나 이상의 알코올 기로 변형되는 당 알코올을 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "펙틴 물질"은 일반적으로 펙틴, 펙테이트, 폴리갈락투론산 및 그것들의 혼합물을 나타낸다. 펙틴 물질은 일반적으로 육상 식물의 이차 세포 벽으로부터 유도된 복잡한 유기 다당류이다. 본원에서 언급된 폴리갈락투론산은 α-(1→4) 결합에 의해 연결된 갈락투론산 단위들의 반복 단위로 구성된다. 펙틴은 그것의 주요 성분으로서 갈락투란의 메틸 에스테르인 갈락투로닉 메틸 에스테르를 함유한다. 그러나 갈락투론산 단위는 완전히 에스테르화되지 않는다. 갈락투란 에틸 에스테르는 분자량이 대략 30,000 내지 약 300,000인 선형 분자이다.
본원에서 사용되는 용어 "당"은 일반적으로 다당류, 올리고당 또는 단당류를 나타낸다. 주로, 당에 대한 언급은 단당류, 예컨대 오탄당, 이당류, 예컨대 락툴로오스, 트레할로오스, 람노오스 말토오스, 말토트리오스, 락토오스 및 락티톨, 사이클로덱스트린, 펙틴 또는 비-소화성 다당류를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "가용성"은 오탄당, 이당류, 유기산, 사이클로덱스트린, 펙틴 물질 또는 비-소화성 다당류에 대해 언급될 때 그 물질이 L. Prosky 등, J. Assoc. Off. Anal. Chem. 71, 1017-1023 (1988)에 기술된 방법에 따라 적어도 가용성인 것을 의미한다.
본 발명은 건강한 미생물총의 유지 및 지지에 유용한 조성물에 관련된다. 조성물은 특히 건강한 미생물총을 지지하고 유지하기 위해 비뇨생식기관(urogenital tract)에 투여하기에 잘 맞는다. 추가적으로 본 발명의 조성물 및 제형은 피부, 방광 또는 위장관에서 건강한 미생물총 균형을 지지하고 유지하는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 건강한 미생물총의 유지 및 지지는 조성물을 신체의 비뇨생식기관 또는 다른 영역에 국소적으로 투여함으로써 이루어질 수 있다. 다른 실시예에서 본 발명의 조성물은 위장관에서 건강한 미생물총을 지지하고 유지하기 위해 환자에게 경구 투여하기 위해 제형되고 경구적으로 투여될 수 있다.
건강한 미생물총을 지지하고 유지하는 데 유용한 조성물은 일반적으로 당 또는 유기산일 수 있는 제1 제제 및 제2 제제를 포함한다. 제1 제제는 α-메틸-d-글루코시드, β-메틸-D-글루코피라노시드 또는 살리신일 수 있다. 다른 실시예에서 제1 제제는 오탄당, 이당류, 비-소화성 다당류, 유기산, 사이클로덱스트린 및 펙틴 물질로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
제제로서 유용한 당류는, 예를 들면 오탄당, 이당류, 사이클로덱스트린, 펙틴 물질 또는 비-소화성 다당류일 수 있다. 제제로서 유용한 유기산은, 예를 들면 시트르산, 락트산, 메틸락트산, 페닐락트산, 말산, 만델산, 글리콜산, 타르트론산, 타르타르산 및 글루콘산일 수 있다. 특히 바람직한 유기산은 말산이다.
본 발명의 비뇨생식기 조성물은 일반적으로 락토바실러스 종과 같은 건강한, 천연, 박테리아의 성장을 자극하고 사용자에게 여려 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 비뇨생식기 조성물은 사용자에게 투여하기 위한 제형으로서 제조될 수 있거나 또는 사용자에게 투여하기 위한 기질(substrate), 예컨대 청소(wiping) 기질에 적용될 수 있다. 바람직하게 본 발명에 유용한 당류는 사용자에게 발명의 제형의 투여를 용이하게 하기 위해 가용성이다.
놀랍게도 제1 당 및 제2 당 또는 유기산을 포함하는 조성물은 락토바실러스 종, 보다 구체적으로 락토바실러스 크리스파투스와 같은 건강한 박테리아의 성장을 병원성 박테리아, 예컨대 가드네렐라 (예컨대 가드네렐라 바기날리스) 또는 칸디다 (예컨대 칸디다 알비칸스)의 성장을 촉진하지 않으면서 상승적으로 촉진한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 경쟁하는 병원성 박테리아의 성장을 자극하지 않으면서 락토바실러스의 성장을 상승적으로 및 선택적으로 자극하기 위해 사용자에게 투여될 수 있다. 그러므로, 사용 중에, 제1 당 및 제2 당 또는 유기산을 포함하는 제형의 투여는 사용자에서 락토바실러스 종과 같은 건강한 박테리아의 성장 및 군집화를 증대시킬 수 있고, 그로써 질환 발생률을 감소시키는 것을 도울 수 있다.
따라서, 바람직한 실시예에서, 비뇨생식기 조성물은 제1 제제 및 제2 제제를 포함하고 여기서 조성물은 하기 기술되는 프로토콜을 사용하여 측정되는 바 대장균을 뛰어넘는 L. 크리스파투스의 성장에 상승적으로 영향을 미친다. 바람직하게 조성물은 약 30보다 큰, 보다 바람직하게는 약 50보다 큰, 더욱 바람직하게는 200보다 큰, 더욱 더 바람직하게는 약 300보다 큰 L. 크리스파투스 대 대장균의 비율을 유발한다.
일반적으로 본 발명에 유용한 조성물은 적어도 두 가지 제제를 포함한다. 예를 들어, 제1 제제는 α-메틸-d-글루코시드, β-메틸-D-글루코피라노시드 또는 살리신일 수 있고 제2 제제는 오탄당, 이당류, 비-소화성 다당류, 유기산, 사이클로덱스트린 및 펙틴 물질로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게 제1 및 제2 제제는 상이하다.
소정의 실시예에서 제1 제제는 당을 포함할 수 있고 제2 제제는 유기산 또는 당일 수 있다. 예를 들어, 일 실시예에서, 조성물은 이당류와 함께 오탄당을 포함할 수 잇다. 적합한 오탄당은 리보오스, 리불로오스, 아라비노오스, 자일로오스, 자일룰로오스 및 릭소오스, 메틸 β-D-리보푸라노시드 및 2-데옥시-D-리보오스를 포함할 수 있다. 특히 바람직한 오탄당은 아라비노오스 및 2-데옥시-D-리보오스를 포함한다. 바람직하게 오탄당은 하나 이상의 알코올기로 변형되지 않는다. 적합한 이당류는 락툴로오스, 트레할로오스, 람노오스 말토오스, 말토트리오스, 락토오스 및 락티톨로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 특히 바람직한 이당류는 락툴로오스 및 트레할로오스이다. 따라서, 한 바람직한 실시예에서 조성물은 아라비노오스 또는 2-데옥시-D-리보오스 및 락툴로오스 또는 트레할로오스를 포함한다. 다른 바람직한 실시예에서 조성물은 락툴로오스 또는 트레할로오스 및 펙틴 물질, 사이클로덱스트린, 비-소화성 다당류, 오탄당 및 유기산으로 구성되는 군으로부터 선택된 제2 제제를 포함한다.
다른 실시예에서 제제 중 하나는 펙틴, 펙테이트 및 폴리갈락투론산으로 구성되는 군으로부터 선택된 펙틴 물질일 수 있다. 펙틴 물질은 바람직하게는 본 발명에 유용한 조성물을 제조하기 위해 오탄당, 이당류 또는 사이클로덱스트린과 조합된다. 그러므로, 특히 바람직한 실시예에서 조성물은 펙틴 물질 및 리보오스, 아라비노오스, 2-데옥시-D-리보오스 및 메틸 β-D-리보푸라노시드로 구성되는 군으로부터 선택된 오탄당을 포함한다. 다른 실시예에서 조성물은 펙틴 물질 및 락툴로오스, 트레할로오스, 람노오스 말토오스, 말토트리오스, 락토오스 및 락티톨로 구성되는 군으로부터 선택된 이당류를 포함한다. 특히 바람직한 실시예에서 조성물은 트레할로오스, 락툴로오스, 아라비노오스 또는 2-데옥시-D-리보오스로 구성되는 제1 성분 및 펙틴으로 구성되는 제2 성분을 포함한다.
또 다른 실시예에서 제제는 유기산일 수 있다. 본 발명에 유용한 유기산은 일반적으로 하나 이상의 하이드록실 작용기를 갖는 모노- 또는 폴리카르복실산으로 구성되며, 상기 하이드록실 작용기 중 적어도 하나는 α-위치에(즉, 카르복실 작용기에 인접한 탄소원자 상에) 도입된다. 특히 유용한 유기산의 예로는 시트르산, 락트산, 메틸락트산, 페닐락트산, 말산, 만델산, 글리콜산, 타르트론산, 타르타르산 및 글루콘산을 포함한다. 특히 바람직한 실시예에서, 유기산은 시트르산, 락트산, 말산, 글리콜산 및 타르타르산으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 소정의 실시예에서 유기산에는 적절한 반대 이온, 예컨대 칼슘, 나트륨 또는 마그네슘이 제공될 수 있다. 특히 바람직한 실시예에서 조성물은 트레할로오스, 락툴로오스, 아라비노오스 또는 2-데옥시-D-리보오스로 구성되는 제1 성분 및 유기산으로 구성되는 제2 성분을 포함한다. 다른 바람직한 실시예에서 조성물은 제1 제제 및 시트르산, 락트산, 말산, 글리콜산 및 타르타르산으로 구성되는 군으로부터 선택된 유기산을 포함하고, 여기서 제1 제제는 트레할로오스, 락툴로오스, 아라비노오스 또는 2-데옥시-D-리보오스이다.
다른 실시예에서 제제는 사이클로덱스트린일 수 있다. 본 발명에 유용한 적합한 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸 β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 γ-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸 γ-사이클로덱스트린, α-사이클로덱스트린 및 메틸 β-사이클로덱스트린을 포함한다. 적합한 사이클로덱스트린은 통상적으로 적어도 약 10 중량%의 수성 용해도를 가져야 한다. 알파-사이클로덱스트린이 바람직한 사이클로덱스트린이다. 일 실시예에서 조성물은 오탄당, 이당류 또는 펙틴 물질 및 α-사이클로덱스트린으로 구성되는 군으로부터 선택된 제1 성분을 포함한다.
또 다른 실시예에서 제제는 인간에 의해 소화될 수 없는 다당류일 수 있다. 적합한 비-소화성 다당류는, 예를 들면 덱스트린, 이눌린, 프룩토-올리고당(FOS) 및 아이소말토-올리고당을 포함한다. 특히 바람직한 실시예에서, 비-소화성 다당류는 적어도 하나의 베타-글리코시드(예컨대 베타 갈락토시드 또는 베타 글루코시드) 결합 또는 적어도 하나의 α-글리코시드 (예컨대 α-갈락토시드 또는 α-글루코시드) 결합을 포함하며, 인간 소화계에 의해 소화될 수 없지만, 박테리아에 의해 소화될 수 있다. 일 실시예에서, 박테리아는 비피도박테리아(Bifidobacterium) 종 또는 락토바실러스 종이다. 특히 바람직한 비-소화성 다당류는 덱스트린 및 이눌린이다. 특히 바람직한 실시예에서 조성물은 덱스트린 또는 이눌린 및 오탄당, 이당류, 사이클로덱스트린 및 펙틴 물질로 구성되는 군으로부터 선택된 제2 제제를 포함한다.
일반적으로 본 발명의 조성물은 약 10.0 중량/부피% 미만의 제제를 포함한다. 즉, 말하자면, 모든 제제, 예컨대 오탄당, 이당류, 펙틴 물질, 사이클로덱스트린 및 유기산의 총량은 일반적으로 약 10.0 중량/부피% 미만이다. 특히 바람직한 실시예에서 제제의 총량은 약 5.0 중량/부피% 미만, 보다 바람직하게는 약 2.5 중량/부피% 미만, 예컨대 약 0.1 내지 약 2.0 중량/부피%, 보다 바람직하게는 약 0.2 내지 약 1.5 중량/부피%이다. 예를 들어, 일 실시예에서, 조성물은 락툴로오스, 트레할로오스, 람노오스 말토오스, 말토트리오스, 락토오스 및 락티톨로 구성되는 군으로부터 선택된 약 0.1 내지 약 2.0 중량/부피%의 이당류 및 약 0.1 내지 약 2.0 중량/부피%의 오탄당, 펙틴 물질, 사이클로덱스트린 또는 유기산을 포함한다.
추가로, 제1 및 제2 제제는 사용자에게 투여될 때 상승 효과를 제공하기에 충분한 양으로 제공되어야 한다. 예를 들어, 조성물이 오탄당 및 유기산을 포함하는 경우에 오탄당 및 유기산은 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 크리스파투스, 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 스트렙토코쿠스 파에시움(Streptococcus faecium) 및 스트렙토코쿠스 써모필루스(Streptococcus thermophilus)와 같은 특정 건강한 박테리아의 성장을 자극하기에 충분한 양으로 존재한다. 따라서, 소정의 실시예에서, 유기산은 0.05 내지 2.0 중량/부피%, 예컨대 약 0.1 내지 약 1.5 중량/부피%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1.0 중량/부피%의 범위일 수 있고, 오탄당은 약 0.1 내지 약 2.0 중량/부피%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.5 중량/부피%의 범위일 수 있다.
일반적으로 본 발명의 조성물은 두 상이한 제제 및 보다 바람직하게는 별개의 분자 조성을 가지는 제제들을 포함한다. 즉, 말하자면, 한 제제가 이당류인 경우에 제2 제제는 이당류가 아니거나 또는 한 제제가 오탄당인 경우에 제2 제제는 오탄당이 아니다. 제제들의 특히 바람직한 조합은, 예를 들면, 이당류와 오탄당, 이당류와 사이클로덱스트린, 이당류와 펙틴 물질, 오탄당과 펙틴 물질, 오탄당과 유기산, 펙틴 물질과 비-소화성 다당류, 오탄당 또는 이당류와 비-소화성 다당류, 및 오탄당과 사이클로덱스트린을 포함한다.
제1 및 제2 제제의 양은 서로에 대해 달라질 수 있다. 예를 들어, 소정의 실시예에서, 제1 제제 대 제2 제제의 비율은 약 1:1 내지 약 1:50, 예컨대 약 1:1 내지 약 1:20, 보다 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:5의 범위일 수 있다. 따라서, 소정의 실시예에서 조성물은 약 0.1 내지 약 2.0 중량/부피%의 이당류 또는 오탄당 및 약 0.1 내지 약 1.0 중량/부피%의 유기산, 펙틴 물질 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 사용자에게 투여하기 위해 제형될 수 있다. 조성물은 일반적으로 질 세척 제형, 스프레이, 모이스춰라이저, 로션, 크림, 젤리, 도찰제, 연고, 고약, 오일, 발포제, 겔, 필름, 세척액, 좌제, 서방성 중합체, 코팅, 액체, 질캡슐, 질정, 질용 필름, 질용 스폰지, 질좌약, 등의 형태로 적용된다. 조성물은 또한 질 삽입물, 탐폰, 물수건 또는 패드에 적용된 후, 질에 투여될 수 있다. 제형은 제1 당 및 제2 당 또는 유기산, 용매 및 선택적으로 피부과학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "피부과학적으로 허용되는 담체”는 일반적으로 케라틴성 조직에 대한 국소 적용에 적합하고 프리바이오틱과 부합할 수 있는 담체를 나타낸다. 피부과학적으로 허용되는 담체는 예를 들면 단순 용액(물-기반 또는 오일-기반) 형태, 고체 형태(예컨대 겔 또는 스틱) 및 에멀션과 같은 광범위하게 다양한 형태로 존재할 수 있다.
용매는 수성 또는 비-수성 중 하나일 수 있다. 물이 특히 바람직한 수성 용매이다. 비-수성 용매로는, 예를 들면 글리콜류, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 트라이에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에톡시다이글리콜 및 다이프로필렌 글리콜; 알코올류, 예컨대 에탄올, n-프로판올 및 아이소프로판올; 트라이글리세리드류; 에틸 아세테이트; 아세톤; 트라이아세틴; 및 그것들의 조합을 예로 들 수 있다. 통상적으로, 용매는 약 75 중량/부피% 이상, 보다 구체적으로는 약 85 중량/부피% 이상, 더욱 더 바람직하게는 약 90 중량/부피% 이상을 구성한다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 산성으로, 즉 약 7.0 미만의, 보다 바람직하게는 약 6.0 미만의 pH, 예컨대 약 3.0 내지 약 6.0, 보다 더 바람직하게는 약 4.0 내지 약 5.0의 pH를 가진다. 특히 바람직한 실시예에서 pH는 정상적인 질 상태에 상응하여 약간 산성으로 유지될 수 있다. 예를 들면, pH는 약 3.0 내지 약 6.0, 일부 실시예에서는 약 3.5 내지 약 5.0, 일부 실시예에서는 약 4.0 내지 약 4.5의 범위 내에 있을 수 있다. 전술한 산 pH는 또한 다른 혜택을 제공한다. 예를 들어, 조성물이, 예컨대 아래에서 기술되는 것과 같이 겔을 형성하기 위해 구성될 때, 낮은 pH 수준은 또한 질 안으로 조성물의 삽입 직후에 누출 가능성을 감소시키기 위하여 겔화 속도 및 겔 강도를 개선시킬 수 있다.
전술한 측면에서, 소정의 실시예에서 조성물은 아라비노오스 또는 2-데옥시-D-리보오스로 구성되는 제1 제제 및 트레할로오스, 락툴로오스, 펙틴, α-사이클로덱스트린 또는 말산으로 구성되는 제2 제제를 포함할 수 있고, 여기서 제제의 총량은 약 0.1 내지 약 2.0 중량/부피%이고 제1 제제 대 제2 제제의 비율은 약 1:1 내지 약 1:50, 예컨대 약 1:1 내지 약 1:20, 보다 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:5의 범위일 수 있다. 다른 실시예에서 조성물은 약 3.0 내지 약 6.0, 보다 바람직하게는 약 3.5 내지 약 5.0의 pH를 가질 수 있고, 트레할로오스 또는 락툴로오스로 구성되는 제1 제제 및 아라비노오스, 2-데옥시-D-리보오스, 펙틴, α-사이클로덱스트린 또는 말산으로 구성되는 제2 제제를 포함할 수 있고, 여기서 제제의 총량은 약 0.1 내지 약 2 중량/부피%이고 제1 제제 대 제2 제제의 비율은 약 1:1 내지 약 1:50, 예컨대 약 1:1 내지 약 1:20, 보다 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:5의 범위일 수 있다.
본 발명의 한 소정의 실시예에서, 예를 들어 조성물은 질에 적용될 때 신속하게 겔을 형성하기 위해 구성된다. "겔"은 콜로이드로, 그것의 분산상이 분산 매질과 조합되어 젤리-유사, 고체 또는 반고체 물질을 생성한다. 겔은 약 한 시간 미만 이내에, 일부 실시예에서는 약 1분 미만 이내에, 일부 실시예에서는 약 30초 미만 이내에 형성될 수 있다. 다른 것들 중에서도, 그런 신속한 겔화는 사용 중에 누출 가능성을 감소시킨다. 또한, 겔이 질내에서 형성될 수 있기 때문에, 연장된 시간 동안 그것의 구조 및 형상을 보유할 가능성이 더 많다. 이런 방식으로, 겔은 질 감염을 억제하는 제제의 연장된 방출을 제공할 수 있다. 예를 들어, 겔은 원하는 효과를 제공하기 위해 약 2 내지 약 48시간 동안 질 내에서 유지될 수 있다.
비록 다양한 화합물이 사용될 수 있지만, 생체 적합성을 최적화하기 위하여 겔에 대한 분산 매질로서 물이 통상적으로 사용된다. 다른 가능한 분산 매질은, 예를 들면 글리콜류, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 트라이에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에톡시다이글리콜 및 다이프로필렌 글리콜; 알코올류, 예컨대 에탄올, n-프로판올 및 아이소프로판올; 트라이글리세리드류; 에틸 아세테이트; 아세톤; 트라이아세틴; 및 그것들의 조합을 포함하여, 비-수성 용매를 포함한다. 통상적으로, 분산 매질(예컨대 물)은 조성물의 약 75 중량/부피% 이상, 일부 실시예에서는 약 90 중량/부피% 이상, 일부 실시예에서는 약 95 내지 약 99 중량/부피%를 구성한다.
겔의 분산상은 온도 반응성("열 겔화") 화합물, 이온 반응성 화합물, 등등을 포함하여, 다양한 상이한 겔화제 중 임의의 것으로부터 형성될 수 있다. 열 겔화 시스템은, 예를 들면, 온도 변화(예컨대 온도의 증가)에 액체로부터 겔로 바뀜으로써 반응한다. 일반적으로 말하면, 관심의 온도 범위는 약 25℃ 내지 약 40℃이고, 일부 실시예에서는 약 35℃ 내지 약 39℃이며, 한 특정 실시예에서는, 인간 체온(약 37℃)이다. 약 이 온도에서 상태를 변화시키는 조성물은 그것들이 예를 들어 전달된 후에 체강(body cavity)에서 유지될 것이기 때문에 유용하다. 질에 적용될 때 겔화할 수 있는 다양한 열 겔화 화합물 중 임의의 것이 본 발명에 사용될 수 있다. 일부 경우에, 열 겔화 블록 공중합체, 그라프트 공중합체 및/또는 단일중합체가 사용될 수 있다. 예를 들어 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체는 본 발명의 일부 실시예에서 열-겔화 조성물을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 열-겔화 조성물은, 예를 들면 단일중합체, 예컨대 폴리(N-메틸-N-n-프로필아크릴아미드), 폴리(N- n-프로필아크릴아미드), 폴리(N-메틸-N-아이소프로필아크릴아미드), 폴리(N-n-프로필메타크릴아미드), 폴리(N-아이소프로필아크릴아미드), 폴리(N,n-다이에틸아크릴아미드), 폴리(N-아이소프로필메타크릴아미드), 폴리(N-사이클로프로필아크릴아미드), 폴리(N-에틸메틸아크릴아미드), 폴리(N-메틸-N-에틸아크릴아미드), 폴리(N-사이클로프로필메타크릴아미드) 및 폴리(N-에틸아크릴아미드)를 포함할 수 있다. 적합한 열 겔화 중합체의 또 다른 실례는 셀룰로오스 에테르 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 에틸하이드록시에틸 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 더욱이 열 겔화 중합체는 단량체들 사이에서 (중에서) 공중합체를 제조함으로써, 또는 그런 단일중합체를 다른 수용성 중합체, 예컨대 아크릴계 단량체(예컨대 아크릴 또는 메타크릴산, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 아크릴아미드 또는 메타크릴아미드, 및 그것들의 유도체)와 조합함으로써 만들어질 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 이온 반응성 화합물을 포함할 수 있다. 그런 화합물은 일반적으로 당업계에 잘 알려져 있고, 특정 이온의 존재 하에 또는 특정 pH에서 겔을 형성하는 경향이 있다. 예를 들어, 본 발명에 사용될 수 있는 이온 반응성 화합물의 한 가지 적합한 부류는 음이온성 다당류이다. 음이온성 다당류는 겔의 분산상으로서 작용하는 삼-차원 중합체 네트워크를 형성할 수 있다. 일반적으로 말하면, 음이온성 다당류는 전체적으로 음이온 전하를 가지는 다당류, 뿐만 아니라 음이온성 작용기를 함유하는 중성 다당류를 포함한다.
질 점막과 접촉될 때 겔을 형성할 수 있는 다양한 음이온성 다당류 중 어느 것이든지 본 발명에 사용될 수 있다. 그런 겔-형성 음이온성 다당류는 통상적으로 질에서 발견된 정상적인 산성 pH 값(예컨대 약 2.5 내지 약 5.5)에 걸쳐 안정적이다. 예를 들어, 겔-형성 음이온성 다당류의 일부 적합한 실례는 천연 검, 예컨대 겔란 검 및 알긴산염 검(예컨대 알긴산의 염의 암모늄 및 알칼리 금속); 키토산; 카르복시메틸셀룰로오스, 펙틴, 카라기난, 크산탄 검 및 그것들의 유도체 또는 염을 포함한다. 선택된 음이온성 다당류의 특정 유형은 부분적으로는, 조성물 및 그 안에 사용된 다른 성분들의 성질에 좌우될 것이다. 예를 들어, 카라기난은 특정 유형의 양이온에 민감한데, 예컨대 그것은 통상적으로 나트륨이 아니라 칼륨의 존재 하에 겔이 된다. 마찬가지로, 글리쿠로난은 통상적으로 일가 양이온(예컨대 Na+)이 아니라, 이가 양이온(예컨대 Ca2+)의 존재 하에 겔이 된다. 크산탄 검은 이가 양이온의 존재 하에, 그러나 단지 상대적으로 높은 pH에서 겔이 될 수 있다.
비록 상기 기술된 음이온성 다당류 중 어느 것이든지 본 발명에 사용될 수 있지만, 겔란 검이 일가 및 이가 양이온 둘 다를 포함하여, 광범위한 다양한 상이한 양이온의 존재 하에 겔을 형성할 수 있기 때문에, 본 발명에, 단독으로 또는 다른 겔화제와 조합하여 사용하기에 특히 바람직하다. 겔란 검은 천연 겔란, 정화된 겔란, 탈아실화된 겔란, 비아실화된 겔란(예컨대 유전자공학 처리된 박테리아로부터 생성된), 정화된 겔란(다당류는 전체적으로 또는 부분적으로 박테리아 파편으로부터 제거됨), 화학적으로 변형된 겔란, 등을 포함하여 임의의 형태의 겔란을 포함하는 것으로 의도된다. 다양한 유형의 겔란 검 및 그런 검의 형성 방법은 미국 특허 번호 4,326,052; 4,326,053; 4,377,636; 4,385,123 및 4,563,366에서 기술된다. 적합한 겔란 검은 다양한 상이한 공급원으로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 예를 들어, GELRITE™ 겔란 검은 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich Chemical Co.로부터 입수 가능하고, 탈아실화 및 정화 후에 자연적으로 발생하는 다당류로부터 생성된다. 탈아실화된 겔란은 또한 미국 일리노이주 시카고 소재의 CP Kelco U.S., Inc.로부터 KELCOGEL®의 명칭하에 입수 가능하다.
겔란 검은 고 또는 저 아실 겔란 중 하나일 수 있다. 고 아실(또는 "천연") 형태에서, 두 아실 치환기, 아세테이트 및 글리세레이트가 존재한다. 두 치환기 모두 동일한 글루코오스 잔기에 위치하고, 평균적으로, 반복 단위당 하나의 글리세레이트와 매 두 반복 단위당 하나의 아세테이트가 있다. 저 아실 형태에서, 아실기들은 탈아실화를 통해서 전체적으로 또는 부분적으로 제거될 수 있다. 탈아실화된 겔란 검의 탈아실화도는 적어도 약 20%, 일부 실시예에서 적어도 약 50%, 및 일부 실시예에서 적어도 약 75%일 수 있다. 대안으로, 저 아실 겔란 검은 유전자 공학처리된 박테리아에 의해 아실기 없이 형성된다는 점에서 간단하게 "비아실화"될 수 있다. 그것들이 형성되는 방식과 관계없이, 저 아실 겔란 검은 일반적으로 30 내지 50℃ 범위 내의 겔화 온도를 가지며, 특히 본 발명에서 사용하기에 잘 맞아서 약 37℃의 체온에서 겔이 될 수 있지만, 약 25℃의 통상적인 저장 및 수송 온도에서 안정하게 유지될 수 있다. 또한, 저 아실 겔란 검은 또한 단단하고 탄성이어서, 질강(vaginal cavity)에 전달된 후 그것들의 형상을 보유할 수 있다.
대부분의 실시예에서 겔화제(들)은 조성물의 약 0.01 내지 약 10.0 중량/부피%, 일부 실시예에서는 약 0.05 내지 약 5.0 중량/부피%, 일부 실시예에서는 약 0.1 내지 약 1.0 중량/부피%의 양으로 존재한다.
원한다면, 겔화 조성물은 임의의 바람직한 형태(예컨대 액체, 분말, 등)로 제공될 수 있다. 실제로, 조성물의 한 가지 특정 유익은 그것이 액체로서 투여될 수 있고, 그렇지 않으면 고체 또는 반고체 겔에 대해 활용될 수 있는 것보다 더 광범위한 다양한 투여 기법의 선택을 허용한다는 것이다. 사용될 수 있는 한 기법은 액체 도포용 도구, 예컨대 주사기 또는 튜브를 통해 조성물을 질강 안으로 분배하는 것을 포함한다. 조성물의 투여된 부피는 단일 용량 또는 둘 이상의 용량을 구성할 수 있다. 비록 반드시 필요하지는 않더라도, 조성물은 투여 전에 또한 멸균될 수 있다. 멸균은 당업계에 알려져 있는 임의의 기법에 의해, 예컨대 가스(예컨대 에틸렌 옥사이드), 방사선(예컨대 감마선) 또는 열(오토클레이빙)을 사용함으로써 이루어질 수 있다. 원한다면, 조성물은 오염물질의 제거를 돕기 위해 멸균 전에 하나 이상의 여과 단계가 수행될 수 있다.
본 발명의 비뇨생식기 조성물은 적합한 기질에 적용될 수 있고, 그것은 계속해서 사용자에게 프리바이오틱을 적용하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 도포용 도구로는 습식 레이드 티슈 웹 또는 에어 레이드 웹과 같은 웹, 거즈, 면봉, 경피용 패치, 용기 또는 홀더를 포함한다. 특히 바람직한 도표용 도구로는 수세식 및 비-수세식 셀룰로오스 웹을 포함하는 섬유상 웹 및 합성 섬유상 물질의 부직포 웹이 있다. 유용한 웹은 습식 레이드, 에어 레이드, 용융취입 또는 스펀본드된 웹일 수 있다. 적합한 합성 섬유상 물질로는 용융취입 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌과 폴리프로필렌의 공중합체, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌을 포함하는 2성분 섬유 등이 있다. 유용한 부직포 웹은 용융취입, 코폼, 스펀본드, 에어레이드, 수력엉킴 부직포, 스펀레이스, 본디드 카디드 웹일 수 있다.
소정의 실시예에서, 특히 비뇨생식기 조성물이 웹에 적용되는 그런 실시예에서, 제형은 특정 물리적 속성, 예컨대 부드럽고, 매끄러우며, 번들거리지 않는 느낌을 가짐; 적어도 부분적으로 웹으로부터 사용자의 피부로 전달될 수 있는 능력; 대략 실온에서 웹 상에 보유될 수 있는 용량; 또는 웹 제조 공정과 부합할 수 있는 능력을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 소정의 실시예에서 조성물의 적어도 일부는 사용 중에 티슈로부터 사용자의 피부로 전달되는 것이 바람직하다.
조성물은 웹의 형성 중에 또는 웹이 형성되고 건조된 후에 웹에 적용될 수 있고, 그것은 때때로 오프-라인 또는 후-처리로서 언급된다. 조성물을 웹에 적용하는 적합한 방법으로는 당업계에 알려져 있는 방법들, 예컨대 그라비아 인쇄, 플렉소그래픽 인쇄, 분무, WEKO™, 슬롯 다이 코팅 또는 정전기 분무가 있다. 오프-라인 적용의 한 가지 특히 바람직한 방법은 윤전 그라비어 인쇄이다.
조성물이 웹의 형성 중에 및 건조 전에 웹에 첨가되는 그런 경우에, 조성물을 웹의 표면에 통합시키는 적용 방법을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 프리바이오틱을 웹 표면에 첨가하는 한 가지 방법은 조성물을 티슈 웹의 크레이프 처리 중에 적용하는 것에 의해 이루어진다. 놀랍게도, 조성물 자체는 크레이프 처리 조성물로서 사용되거나 또는 다른 잘 알려져 있는 크레이프 처리 조성물과 조합되어 강도, 강성 또는 벗겨짐과 같은 중요한 웹 특성을 유의미하게 저하시키지 않으면서 티슈 웹에 조성물을 적용시킬 수 있다.
본 개시에 따라 제조된 조성물을 포함하는 섬유상 웹은 여러 겹 제품에 혼입될 수 있다. 예를 들면, 한 측면에서, 본 발명에 따라 제조된 섬유상 웹은 원하는 특징을 갖는 청소 제품(wiping product)을 형성하기 위해 하나 이상의 다른 섬유상 웹에 부착될 수 있다. 본 개시의 섬유상 웹에 적층된 다른 웹은 예를 들면, 습식 크레이프된 가공 웹, 캘린더 가공 웹, 엠보싱 웹, 통기 건조 웹, 크레이프된 통기 건조 웹, 비-크레이프된 통기 건조 웹, 에어레이드 웹, 기타 등등일 수 있으며, 프리바이오틱을 포함할 수도 있고 포함하지 않을 수도 있다.
다른 실시예에서, 조성물은 건강한 미생물총의 균형을 촉진, 유지 또는 증대시키기 위하여 피부에 적용될 수 있다. 적용은 물수건, 로션, 윤활제, 크림, 모이스춰라이저, 패치 또는 다른 국소 적용 방법으로서 이루어질 수 있다.
소정의 실시예에서 조성물은 위장관에서 건강한 미생물총의 균형을 촉진, 유지 또는 증대시키기 위하여 섭취될 수 있었다.
시험 방법
프로토콜
L. 크리스파투스 및 대장균의 콜로니를 다음과 같이 제조하였다. L. 크리스파투스의 콜로니를 7 ml의 MRS 부용(broth)에 옮기고 혐기적으로(인디케이터가 달린 BD GasPak EZ 혐기 용기 시스템을 사용하여) 37℃에서 흔들지 않고 18 내지 20시간 동안 인큐베이션하였다. 대장균의 콜로니를 5 ml의 TSB 부용에 옮기고 공기 중에서(100 rpm에서 흔들면서) 37℃에서 18 내지 20시간 동안 인큐베이션하였다.
다음에 콜로니들을 다음과 같이 접종하였다. 박테리아 배양물을 부드럽게 와류 혼합하고 1 mL의 각 배양물을 상응하는 2.0 mL 마이크로-원심분리 튜브에 옮긴 후 2분 동안 14,500 rpm에서 원심분리하였다. 배양 상층액을 제거하고 세포 펠릿을 1 mL의 0.95%(중량/부피%) 식염수에 재현탁하였다. 재현탁된 콜로니를 다음에 2분 동안 14,500 rpm에서 원심분리하고 상층액을 제거하였다. L. 크리스파투스에 대해, 펠릿을 1 mL의 0.95% 식염수에 재현탁하여 ~107 - 108 cfu/mL을 이루었다. 대장균에 대해, 펠릿을 1 mL의 0.95% 식염수에 재현탁하여 ~108 - 109 cfu/mL을 이루었다.
배지를 다음과 같이 제조하였다.
성분 g/L
펩톤 15
트립톤 10
효모 추출물 10
Tween 80 1
표 1의 모든 성분을 조합하고 pH를 6.5로 조정하였다. 배지를 다음에 20분 동안 125℃에서 오토클레이빙하였다. 다양한 제제가 박테리아의 성장에 미치는 효과를 평가하기 위하여 상술한 것과 같이 제조한 LAPT-g 배지를 다양한 제제로 0.1 내지 1.0%의 최종 시험 농도로 보충하였다.
5 밀리리터(5 mL)의 각 배지를 후속 접종을 위해 이중으로 시험 튜브에 옮겼다. 상술한 것과 같이 제조한, L. 크리스파투스와 대장균의 마스터 혼합물을 1,000:1 비율로 제조하였다. 각(5 ml) 시험 튜브를 마스터 혼합물로 접종하여 튜브당 105 - 106 총 CFU L. 크리스파투스 및 100-1,000 총 CFU 대장균을 얻었다.
음성 대조군을 수립하기 위하여, 한 튜브를 와류 혼합하고 100 μL를 제거하여 연속 희석 및 플레이팅(희석당 2 플레이트)에 의해 초기 세포 농도를 측정하였다. L. 크리스파투스를 혐기적으로 37℃에서 2일 동안 인큐베이션한 MRS 아가 플레이트에서 선택한다. 대장균을 공기 중에서 37℃에서 1일 동안 인큐베이션한 TSA 플레이트에서 선택한다. 공동-배양을 BD GasPak이 달린 혐기 용기에서 37℃에서 36시간 동안 인큐베이션하였다.
L. 크리스파투스 대 대장균의 비율에 미치는 탄소 공급원의 효과를 접종 후 36시간 후에 측정하였다. 공동-배양 튜브를 와류 혼합하고 100 μL를 제거하여 연속 희석 및 플레이팅(희석당 2 플레이트)에 의해 최종 세포 농도를 측정하였다. L. 크리스파투스를 혐기적으로 37℃에서 2일 동안 인큐베이션한 MRS 아가 플레이트에서 선택한다. 대장균을 공기 중에서 37℃에서 1일 동안 인큐베이션한 TSA 플레이트에서 선택한다.
실시예
발명의 샘플을 상술한 것과 같이 제조한 LAPT-g 배지를 하기 표 2에 기술한 다양한 제제로 보충함으로써 제조하였다. 그런 다음 제형의 효과를 상기 시험 방법 섹션에서 상술한 분석법을 사용하여 측정하였다. 효과를 L. 크리스파투스 대 대장균의 비율로서 하기에 요약한다. 개별적인 제제의 비율의 합보다 큰 L. 크리스파투스/ 대장균의 비율을 초래한 제제의 조합을 상승적인 것으로 여겼다.
샘플
번호		 제제(중량/부피%) CAS # L. 크리스파투스/대장균 비율
D-트레할로오스(0.5%) + 펙틴(0.5%)1 6138-23-4, 9000-69-5 653.3
2 D-트레할로오스(0.5%) + α-사이클로덱스트린(0.5%) 6138-23-4, 10016-20-3 100.4
3 D-트레할로오스(0.5%) + D-아라비노오스(0.5%) 6138-23-4, 28697-53-2 197.3
4 펙틴(0.5%) + α-사이클로덱스트린(0.5%) 9000-69-5, 10016-20-3 43.2
5 펙틴(0.5%) + α-메틸-D-글루코시드(0.5%) 9000-69-5, 97-30-3 32.3
6 2-데옥시-D-리보오스(0.1%) + 말산(0.1%) 533-67-5, 6915-15-7 340
7 2-데옥시-D-리보오스(0.1%) + D-트레할로오스(0.9%) 533-67-5, 6138-23-4 103.8
8 2-데옥시-D-리보오스(0.1%) + 락툴로오스(0.1%) 533-67-5, 4618-18-2 562.3
9 D-트레할로오스(0.1%) + 펙틴(0.4%) 6138-23-4, 9000-69-5 315.7
10 덱스트린(0.1%) + 펙틴(0.4%) 9004-53-9, 9000-69-5 245.6
11 덱스트린(0.1%) + 펙틴(0.4%) 9004-53-9, 9000-69-5 184.4
12 D-트레할로오스(0.5%) + P95 FOS(0.5%) 6138-23-4, 9005-80-5 163.7
13 D-트레할로오스(0.4%) + HSI 이눌린(0.6%) 6138-23-4, 9005-80-5 126.5
14 D-트레할로오스(0.8%) + HSI 이눌린(0.2%) 6138-23-4, 9005-80-5 109.3
15 말산(0.1%) + 펙틴(0.4%) 6915-15-7, 9000-69-5 105.5
16 펙틴(0.5%) + HSI 이눌린(0.5%) 9000-69-5, 9005-80-5 105.1
17 살리신(0.1%) + 펙틴(0.4%) 138-52-3, 9000-69-5 81.3
18 펙틴(0.5%) + P95 FOS(0.5%) 9000-69-5, 9005-80-5 65.8
19 D-트레할로오스(0.5%) + HSI 이눌린(0.5%) 6138-23-4, 9005-80-5 40.5
20 α-사이클로덱스트린(0.5%) + α-메틸-D-글루코시드(0.5%) 10016-20-3, 97-30-3 33.9
21 2-데옥시-D-리보오스(0.1%) 533-67-5 1.7
22 α-메틸-D-글루코시드(1%) 97-30-3 3
23 α-사이클로덱스트린(1%) 10016-20-3 6.5
24 D-아라비노오스(1%) 28697-53-2 2.2
25 덱스트린(0.1%) 9004-53-9 0.9
26 D-트레할로오스(1%) 6138-23-4 30.1
27 HSI 이눌린(1%) 9005-80-5 0.5
28 락툴로오스(0.1%) 4618-18-2 3.9
29 말산(0.1%) 6915-15-7 30.7
30 P95 FOS(1%) 9005-80-5 1.1
31 펙틴(0.5%) 9000-69-5 9.5
32 살리신(0.1%) 138-52-3 1.5
전술한 설명 및 실시예의 관점에서, 본 발명은, 제1 실시예에서, 오탄당 또는 이당류로 구성되는 제1 제제 및 비-소화성 다당류, 유기산, 사이클로덱스트린, 펙틴 물질, 오탄당 또는 이당류로 구성되는 군으로부터 선택된 제2 제제를 포함하고, 여기서 제1 제제와 제2 제제는 상이한 조성물을 제공한다. 제1 실시예의 조성물은 액체, 용액, 페이스트 또는 겔로서 제형될 수 있다.
본 발명은 추가로 제2 실시예에서 제1 제제와 제2 제제의 중량비가 약 1:1 내지 약 1:50인 제1 실시예의 조성물을 제공한다.
또 추가로, 본 발명은 제3 실시예에서 제1 또는 제2 실시예의 조성물을 제공하는데, 제1 제제는 약 0.1 내지 약 2.0 중량/부피%를 포함하고, 제2 제제는 약 0.1 내지 약 2.0 중량/부피%를 포함하며 조성물의 pH는 약 3.5 내지 약 6.0이다.
본 발명은 또한 제4 실시예에서 제1 제제가 리보오스, 리불로오스, 아라비노오스, 자일로오스, 자일룰로오스 및 릭소오스, 메틸 β-D-리보푸라노시드 및 2-데옥시-D-리보오스로 구성되는 군으로부터 선택된 오탄당인, 제1 내지 제3 실시예 중 어느 하나의 조성물을 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 제5 실시예에서 제1 제제가 락툴로오스, 트레할로오스, 람노오스 말토오스, 말토트리오스, 락토오스 및 락티톨로 구성되는 군으로부터 선택된 이당류인, 제1 내지 제4 실시예 중 어느 하나의 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 제6 실시예에서 제2 제제가 시트르산, 락트산, 메틸락트산, 페닐락트산, 말산, 만델산, 글리콜산, 타르트론산, 타르타르산 및 글루콘산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 유기산인, 제1 내지 제5 실시예 중 어느 하나의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 제7 실시예에서 제2 제제가 덱스트린, 이눌린, 프룩토-올리고당(FOS) 및 아이소말토-올리고당으로 구성되는 군으로부터 선택된 비-소화성 다당류인, 제1 내지 제6 실시예 중 어느 하나의 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 제8 실시예에서 제1 제제가 오탄당 또는 이당류이고 제2 제제가 펙틴, α-사이클로덱스트린, 덱스트린, 이눌린 및 말산으로 구성되는 군으로부터 선택된, 제1 내지 제7 실시예 중 어느 하나의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 제9 실시예에서 조성물이 대장균에 비해 L. 크리스파투스의 성장을 상승적으로 촉진하여서 효과가 약 30보다 크고, 보다 바람직하게는 약 50보다 크며, 더욱 더 바람직하게는 약 100보다 큰, 제1 내지 제8 실시예 중 어느 하나의 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 제10 실시예에서 비-소화성 다당류로 구성되는 제1 제제 및 유기산, 사이클로덱스트린, 펙틴 물질, 오탄당 또는 이당류로 구성되는 군으로부터 선택되는 제2 제제를 포함하는 조성물을 제공한다.
제10 실시예의 조성물은 약 3.0 내지 약 5.0의 pH를 가지고 약 0.1 내지 약 2.0 중량/부피%의 제1 제제 및 약 0.1 내지 약 2.0 중량/부피%의 제2 제제를 포함하는 액체, 페이스트 또는 겔로서 제형될 수 있다.
제11 실시예에서 본 발명은 α-메틸-d-글루코시드, β-메틸-D-글루코피라노시드 및 살리신으로 구성되는 군으로부터 선택된 제1 제제 및 오탄당, 이당류, 비-소화성 다당류, 유기산, 사이클로덱스트린 및 펙틴 물질로 구성되는 군으로부터 선택된 제2 제제를 포함하는 조성물을 제공한다. 특히 바람직한 실시예에서 제1 제제는 α-메틸-d-글루코시드 또는 살리신이고 제2 제제는 펙틴 또는 α-사이클로덱스트린이다.
본 발명은 또한 제12 실시예에서 비뇨생식기 영역에서 건강한 미생물총 균형을 유지하기 위한 방법을 제공하고, 그 방법은 제1 내지 제11 실시예 중 어느 하나의 조성물을 그것을 필요로 하는 환자의 비뇨생식기 영역에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시예에서 본 발명은 제1 내지 제11 실시예 중 어느 하나의 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 생체 내에서 락토바실러스 성장 또는 활성을 증대시키는 방법을 제공한다.

Claims (20)

  1. 그것을 필요로 하는 환자의 비뇨생식기 영역에서 건강한 미생물총 균형을 유지 또는 지지하기 위한 조성물로서,
    D-트레할로오스를 포함하는 제1 제제 및 펙틴을 포함하는 제2 제제를 포함하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 제제와 상기 제2 제제의 중량비가 1:1 내지 1:50인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제의 총량은 상기 조성물의 10 중량/부피% 미만을 포함하는, 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 제제는 0.1 내지 2.0 중량/부피%를 포함하고, 상기 제2 제제는 0.1 내지 2.0 중량/부피%를 포함하는, 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 대장균에 비해 L. 크리스파투스의 성장을 상승적으로 촉진하여서 대장균에 대한 L. 크리스파투스의 성장을 자극하는 효과가 30보다 큰, 조성물.
  6. 그것을 필요로 하는 환자의 비뇨생식기 영역에서 건강한 미생물총 균형을 유지 또는 지지하기 위한 조성물로서,
    덱스트린을 포함하는 제1 제제 및 펙틴을 포함하는 제2 제제를 포함하는, 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 제1 제제와 상기 제2 제제의 중량비가 1:1 내지 1:50인, 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제의 총량은 상기 조성물의 10 중량/부피% 미만을 포함하는, 조성물.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 제1 제제는 0.1 내지 2.0 중량/부피%를 포함하고, 상기 제2 제제는 0.1 내지 2.0 중량/부피%를 포함하는, 조성물.
  10. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 조성물은 대장균에 비해 L. 크리스파투스의 성장을 상승적으로 촉진하여서 대장균에 대한 L. 크리스파투스의 성장을 자극하는 효과가 30보다 큰, 조성물.
  11. 그것을 필요로 하는 환자의 비뇨생식기 영역에서 건강한 미생물총 균형을 유지 또는 지지하기 위한 조성물로서,
    2-데옥시-D-리보오스를 포함하는 제1 제제 및 락툴로오스를 포함하는 제2 제제를 포함하는, 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 제1 제제와 상기 제2 제제의 중량비가 1:1 내지 1:50인, 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 제1 제제 및 상기 제2 제제의 총량은 상기 조성물의 10 중량/부피% 미만을 포함하는, 조성물.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 제1 제제는 0.1 내지 2.0 중량/부피%를 포함하고, 상기 제2 제제는 0.1 내지 2.0 중량/부피%를 포함하는, 조성물.
  15. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 조성물은 대장균에 비해 L. 크리스파투스의 성장을 상승적으로 촉진하여서 대장균에 대한 L. 크리스파투스의 성장을 자극하는 효과가 30보다 큰, 조성물.
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