ES2274106T3 - Derivados de pirano como inhibidores tanto de ace como de nep. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula**, en el que R representa hidrógeno, alquilo inferior, aril(carbocíclico o heterocíclico)- alquilo(inferior) o cicloalquil-alquilo(inferior); R1 representa hidrógeno, cicloalquilo, arilo carbocíclico o heterocíclico o bi- arilo; alk representa alquileno inferior; R3 representa hidrógeno o acilo; R4 representa oxacicloalquilo, (tia-, oxotia- o dioxotia)-cicloalquilo, azaci- cloalquilo u oxacicloalquil-(tia-, oxotia- o dioxotia)-cicloalquil- o -azacicloalquil-alquilo(inferior); R5 representa hidrógeno o alquilo inferior; R6 representa alquilo inferior, arilo carbocíclico o heterocíclico, (aril carbocí- clico o heterocíclico)-alquilo(inferior), cicloalquilo, cicloalquil- alquilo(inferior), biarilo o biaril-alquilo(inferior); R7 representa alquilo inferior, (aril carbocíclico o heterocíclico)- alquilo(inferior), cicloalquil-alquilo(inferior) o biaril-alquilo(inferior); o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están enlazados, representan ci- cloalquilideno de3 a 10 miembros que puede estar substituido por alquilo in- ferior o aril-alquilo(inferior) o puede estar condensado a un anillo de 5 a 7 miembros carbocíclico saturado o insaturado; o (oxacicloalquilideno, tiaci- cloalquilideno o azacicloalquilideno) de 5 ó 6 miembros, cada uno substituido opcionalmente por alquilo inferior o aril-alquilo(inferior); o 2, 2- norbornilideno; COOR2 representa carboxilo o carboxilo derivado en forma de un éster far- macéuticamente aceptable; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de pirano como inhibidores tanto de
ACE como de NEP.
EP-A-0 468 339
describe ciertos compuestos como inhibidores de la actividad de
prolil endopeptidasa, en particular el compuesto hidrocloruro de
éster bencílico de
2-hidroxi-2-(pirrolidin-2-il)acetil]-D-leucilvalina
y un producto intermedio, hidrocloruro de éster bencílico de
N-benciloxicarbonilvalilvalil-[2-hidroxi-2-(pirrolidin-2-il)acetil)-D-leucilvalina.
EP-A-0 468 339 no describe que tal
inhibidor de endopeptidasa tenga también una actividad inhibidora de
ACE.
La presente invención se dirige a nuevos
inhibidores de vasopeptidasas descritos posteriormente que son
útiles como inhibidores dobles tanto de enzima convertidora de
angiotensina (ACE) como de endopeptidasa neutra (NEP, EC3.4.24.11).
Los compuestos de la invención son particularmente útiles para el
tratamiento y/o la prevención de estados que son sensibles a la
inhibición de ACE y NEP. Puede observarse que los compuestos de la
invención también inhiben enzima convertidora de endotelina (ECE) y
son útiles para el tratamiento y/o la prevención de estados que son
sensibles a la inhibición de ECE.
La presente invención se refiere a los
compuestos inhibidores de ACE y NEP dobles de fórmula I
en la
que
- R representa hidrógeno, alquilo inferior, aril(carbocíclico o heterocíclico)-alquilo(inferior) o cicloalquil-alquilo(inferior);
- R_{1} representa hidrógeno, cicloalquilo, arilo carbocíclico o heterocíclico o biarilo; alk representa alquileno inferior;
- R_{3} representa hidrógeno o acilo;
- R_{4} representa oxacicloalquilo, (tia-, oxotia- o dioxotia)-cicloalquilo, azacicloalquilo u oxacicloalquil-(tia-, oxotia- o dioxotia)-cicloalquil- o -azacicloalquil-alquilo(inferior);
- R_{5} representa hidrógeno o alquilo inferior;
- R_{6} representa alquilo inferior, arilo carbocíclico o heterocíclico, (aril carbocíclico o heterocíclico)-alquilo(inferior), cicloalquilo, cicloalquil-alquilo(inferior), biarilo o biaril-alquilo(inferior);
- R_{7} representa alquilo inferior, (aril carbocíclico o heterocíclico)-alquilo(inferior), cicloalquil-alquilo(inferior) o biaril-alquilo(inferior); o
- R_{6} y R_{7}, junto con el átomo de carbono al que están enlazados, representan cicloalquilideno de 3 a 10 miembros que puede estar substituido por alquilo inferior o aril-alquilo(inferior) o puede estar condensado a un anillo de 5 a 7 miembros carbocíclico saturado o insaturado; o (oxacicloalquilideno, tiacicloalquilideno o azacicloalquilideno) de 5 ó 6 miembros, cada uno substituido opcionalmente por alquilo inferior o aril-alquilo(inferior); o 2,2-norbornilideno;
- COOR_{2} representa carboxilo o carboxilo derivado en forma de un éster farmacéuticamente aceptable;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos;
- -
- en donde el arilo representa arilo carbocíclico o heterocíclico, ya sea monocíclico o bicíclico, en donde el arilo carbocíclico monocíclico representa fenilo opcionalmente substituido por de uno a tres substituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alcanoil(inferior)-amino, alquil(inferior)-(tio, sulfinilo o sulfonilo), alcoxi(inferior)-carbonilo, mono- o di-alquil(inferior)-carbamoílo o mono- o di-alquil(inferior)-amino; o alquilendioxi inferior;
- el arilo carbocíclico bicíclico representa 1- ó 2-naftilo o 1- ó 2-naftilo substituido preferiblemente por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
- el arilo heterocíclico monocíclico representa tiazolilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, imidazolilo u oxadiazolilo, estando cada uno opcionalmente substituido por alquilo inferior;
- el arilo heterocíclico bicíclico representa indolilo o benzotiazolilo opcionalmente substituido por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
- -
- en donde el acilo se deriva de un ácido carboxílico y representa alcanoílo inferior opcionalmente substituido, aril(carbocíclico)-alcanoílo(inferior), aroílo, alcoxi(inferior)-carbonilo o aril-alcoxi(inferior)-carbonilo; en donde el alcanoílo inferior está opcionalmente substituido por alcoxi(inferior)-carbonilo, alcanoiloxi inferior, alcanoil(inferior)-tio, alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio, hidroxi, di-alquil(inferior)-amino, alcanoil(inferior)-amino, morfolino, piperidino, pirrolidino o 1-alquil(inferior)-piperazino;
- -
- en donde alquileno inferior se refiere a una cadena carbonada divalente lineal o ramificada que puede estar substituida por alcoxi inferior; y
- -
- en donde el término "inferior" mencionado aquí en relación con radicales o compuestos orgánicos define respectivamente estos con hasta e incluyendo 7 átomos de carbono.
La presente invención también se dirige a
composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos; a
métodos para la preparación de dichos compuestos; a productos
intermedios y a métodos para tratar trastornos en mamíferos que son
sensibles a la inhibición de ACE y NEP y, opcionalmente, a la
inhibición de ECE mediante la administración de dichos compuestos a
mamíferos que necesiten tal tratamiento.
Ésteres farmacéuticamente aceptables son
preferiblemente derivados estéricos de profármaco, siendo estos
convertibles mediante solvolisis o bajo condiciones fisiológicas en
los ácidos carboxílicos libres de fórmula I.
Ésteres de profármaco farmacéuticamente
aceptables son preferiblemente, por ejemplo, ésteres alquílicos
inferiores, ésteres
aril-alquílicos(inferiores), ésteres
\alpha-(alcanoiloxi
inferior)-alquílicos(inferiores) tales como
el éster pivaloiloxi-metílico y ésteres
\alpha-(alcoxi(inferior)-carbonil,
morfolinocarbonil, piperidinocarbonil, pirrolidinocarbonil o
di-alquil(inferior)aminocarbonil)-alquílicos(inferiores).
Las sales farmacéuticamente aceptables son sales
derivadas de bases farmacéuticamente aceptables para cualesquiera
compuestos ácidos de la invención, por ejemplo aquellas en las que
COOR_{2} representa carboxilo. Estas son, por ejemplo, sales de
metales alcalinos (por ejemplo, sales sódicas, potásicas), sales de
metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales magnésicas, cálcicas),
sales de amina (por ejemplo, sales de trometamina).
Los compuestos de fórmula I, dependiendo de la
naturaleza de los substituyentes, poseen dos o más átomos de carbono
asimétricos. Los diastereoisómeros y los antípodas ópticos
resultantes son abarcados por la presente invención. La
configuración preferida está indicada en la fórmula Ia
en las que los carbonos asimétricos
que tienen los substituyentes -alk-R y R_{4}
tienen típicamente la configuración
S.
Se prefieren los compuestos de fórmula I y Ia en
los que R y R_{5} representan hidrógeno; R_{1} representa
hidrógeno, cicloalquilo C_{5} o C_{6}, arilo carbocíclico o
heterocíclico o biarilo; alk representa alquileno inferior; R_{3}
representa hidrógeno o acilo; R_{4} representa oxacicloalquilo u
oxacicloalquil-alquilo(inferior); R_{6} y
R_{7} representan alquilo inferior; o R_{6} y R_{7}, junto con
el átomo de carbono al que están enlazados, representan
cicloalquilideno de 5 ó 6 miembros; COOR_{2} representa carboxilo
o carboxilo derivado en forma de un éster farmacéuticamente
aceptable; derivados de disulfuro que derivan de dichos compuestos
en los que R_{3} es hidrógeno; y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Se prefieren adicionalmente dichos compuestos de
fórmula I y Ia en los que R y R_{5} representan hidrógeno;
R_{1} representa arilo carbocíclico o heterocíclico o biarilo;
R_{3} representa hidrógeno o alcanoílo inferior opcionalmente
substituido; R_{4} representa tetrahidropiranilo o
4-tetrahidropiranilmetilo; R_{6} y R_{7}
representan alquilo C_{1}-C_{4} y son idénticos;
alk representa metileno o etileno; COOR_{2} representa carboxilo,
alcoxi(inferior)-carbonilo,
di-(alquil(inferior)-aminocarbonil)-alcoxi(inferior)-carbonilo
o (morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo o
pirrolidinocarbonil)-alcoxi(inferior)-carbonilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se prefieren particularmente dichos compuestos
de fórmula I o Ia en los que R y R_{5} representan hidrógeno;
R_{1} representa arilo carbocíclico o arilo heterocíclico en el
que el arilo carbocíclico representa fenilo o fenilo substituido
por uno o dos de hidroxi, alcanoiloxi inferior, alquilo inferior,
alcoxi inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi o halo y en el
que el arilo heterocíclico representa indolilo; R_{3} representa
hidrógeno o alcanoílo inferior; R_{4} representa
4-tetrahidropiranilo; R_{6} y R_{7} representan
metilo; alk representa metileno o etileno y COOR_{2} representa
carboxilo o alcoxi(inferior)-carbonilo; y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se prefieren los compuestos anteriores
de fórmula I o Ia en los que R y R_{5} representan hidrógeno;
R_{1} representa fenilo, fluorofenilo, metoxifenilo,
2-tienil-5-piridilo,
4-bifenililo o 3-indolilo; R_{3}
representa hidrógeno o alcanoílo inferior; R_{4} representa
4-tetrahidropiranilo; R_{6} y R_{7} representan
etilo; alk representa metileno o etileno y COOR_{2} representa
carboxilo o alcoxi(inferior)-carbonilo; y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En particular, se prefieren compuestos de
fórmula Ia en los que R y R_{5} representan hidrógeno; R_{1}
representa fenilo que no está substituido o está substituido por
fenilo o alcoxi C_{1}-C_{4}; o R_{1}
representa indolilo o piridilo substituido por tienilo; R_{2}
representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{3} representa hidrógeno o alcanoílo
C_{2}-C_{5}; R_{4} representa
tetrahidropiranilo o 4-tetrahidropiranilmetilo;
R_{6} y R_{7} representan alquilo
C_{1}-C_{4}; o R_{6} y R_{7}, junto con el
átomo de carbono al que están enlazados, representan
ciclopentilideno; alk representa etileno C_{1} a C_{2}; o una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Las definiciones, como tales o en combinación,
según se usan aquí, a no ser que se indique otra cosa, tienen los
siguientes significados dentro del alcance de la presente
invención.
Arilo representa arilo carbocíclico o
heterocíclico, ya sea monocíclico o bicíclico.
El arilo carbocíclico monocíclico representa
fenilo opcionalmente substituido, siendo preferiblemente fenilo o
fenilo substituido por de uno a tres substituyentes, siendo estos
ventajosamente alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi,
halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino,
alcanoil(inferior)-amino,
alquil(inferior)-(tio, sulfinilo o sulfonilo),
alcoxi(inferior)-carbonilo, mono- o
di-alquil(inferior)-carbamoílo
o mono- o
di-alquil(inferior)-amino; o
fenilo substituido por alquilendioxi inferior.
El arilo carbocíclico bicíclico representa 1- ó
2-naftilo o 1- ó 2-naftilo
substituido preferiblemente por alquilo inferior, alcoxi inferior o
halógeno.
El arilo heterocíclico monocíclico representa
preferiblemente tiazolilo, tienilo, furanilo, piridilo,
pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, imidazolilo u
oxadiazolilo, estando cada uno opcionalmente substituido por alquilo
inferior.
El furanilo opcionalmente substituido representa
2- ó 3-furanilo o 2- ó 3-furanilo
substituido preferiblemente por alquilo inferior.
El piridilo opcionalmente substituido representa
2-, 3- ó 4-piridilo o 2-, 3- ó
4-piridilo substituido preferiblemente por alquilo
inferior, halógeno o ciano.
El tienilo opcionalmente substituido representa
2- ó 3-tienilo o 2- ó 3-tienilo
substituido preferiblemente por alquilo inferior.
El arilo heterocíclico bicíclico representa
preferiblemente indolilo o benzotiazolilo opcionalmente substituido
por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno,
ventajosamente 3-indolilo o
2-benzotiazolilo.
El arilo, como en
aril-alquilo(inferior), es preferiblemente
fenilo o fenilo substituido por uno o dos de alquilo inferior,
alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halógeno,
trifluorometilo, ciano,
alcanoil(inferior)-amino o
alcoxi(inferior)-carbonilo; además, naftilo
opcionalmente substituido.
El aril-alquilo(inferior)
es ventajosamente bencilo o 1- ó 2-fenetilo
opcionalmente substituido en el fenilo por uno o dos de alquilo
inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halógeno o
trifluorometilo.
El término "inferior" mencionado aquí en
relación con radicales o compuestos orgánicos define respectivamente
estos con hasta e incluyendo 7, preferiblemente hasta e incluyendo
4 y ventajosamente uno o dos átomos de carbono. Estos pueden ser de
cadena lineal o ramificados.
Alquilo inferior opcionalmente substituido se
refiere a alquilo inferior o alquilo inferior substituido por, por
ejemplo, halo, hidroxi, alcoxi inferior, amino, (mono- o
di-alquil(inferior))amino, alquilamino,
1-alquil(inferior)-piperazino,
morfolino, piperidino, pirrolidino y similares.
Alquileno inferior se refiere a una cadena
carbonada divalente lineal o ramificada que tiene preferiblemente
de 1 a 4 átomos de carbono, que puede estar substituida por alcoxi
inferior, por ejemplo -CH_{2}-, -CH(CH_{3})-,
-CH_{2}CH_{2}- y similares.
Un grupo alquilo inferior contiene
preferiblemente 1-4 átomos de carbono que pueden ser
de cadena lineal o ramificados y representa, por ejemplo, etilo,
propilo, butilo o, ventajosamente, metilo.
Un grupo alcoxi inferior contiene
preferiblemente 1-4 átomos de carbono que pueden ser
de cadena lineal o ramificados y representa, por ejemplo, metoxi,
propoxi, isopropoxi o, ventajosamente, etoxi.
Cicloalquilo representa un radical
hidrocarbonado cíclico saturado que contiene preferiblemente de 5 a
7 carbonos de anillo, preferiblemente ciclopentilo o
ciclohexilo.
El oxacicloalquilo representa, preferiblemente,
oxacicloalquilo de 5 a 7 miembros, por ejemplo, tetrahidropiranilo,
tal como 4-tetrahidropiranilo.
El tiacicloalquilo representa preferiblemente
tiacicloalquilo de 5 a 7 miembros, por ejemplo,
tetrahidrotiopiranilo, tal como
4-tetrahidrotiopiranilo.
El azacicloalquilo representa preferiblemente
azacicloalquilo de 5 a 7 miembros, por ejemplo pirrolidinilo o
piperidinilo en el que el nitrógeno puede estar substituido por
alquilo inferior o aril-alquilo(inferior),
tal como 4-piperidinilo o
3-pirrolidinilo opcionalmente substituido en N por
alquilo inferior.
El término
cicloalquil-alquilo(inferior) representa
preferiblemente (ciclopentil o ciclohexil)-metilo,
1- ó 2-(ciclo-
pentil o ciclohexil)-etilo, 1-, 2- ó 3-(ciclopentil o ciclohexil)-propilo o 1-, 2-, 3- ó 4-(ciclopentil o ciclohexil)-butilo. De forma similar, (oxaciclil, tiacicloalquil o azacicloalquil)-alquilo(inferior).
pentil o ciclohexil)-etilo, 1-, 2- ó 3-(ciclopentil o ciclohexil)-propilo o 1-, 2-, 3- ó 4-(ciclopentil o ciclohexil)-butilo. De forma similar, (oxaciclil, tiacicloalquil o azacicloalquil)-alquilo(inferior).
Un grupo
alcoxi(inferior)-carbonilo contiene
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono en la porción de alcoxi y
representa, por ejemplo, metoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo o, ventajosamente, etoxicarbonilo.
El cicloalquilideno es de 3 a 10 miembros,
preferiblemente de 5 a 6 miembros, y representa un grupo de conexión
de cicloalcano en el que los dos grupos enlazados están enlazados al
mismo carbono del anillo de cicloalcano, por ejemplo
ciclopentilideno o ciclohexilideno.
El oxacicloalquilideno de 5 ó 6 miembros
representa un grupo de conexión de tetrahidrofurano o
tetrahidropirano, es decir, tetrahidrofuranilideno o
tetrahidropiranilideno, en el que los dos grupos enlazados están
enlazados al mismo átomo de carbono de los anillos respectivos, por
ejemplo, en la posición 3 ó 4 de los mismos.
El tiacicloalquilideno de 5 ó 6 miembros
representa un grupo de conexión de tetrahidrotiofeno o
tetrahidrotiopirano en el que los dos grupos enlazados están
enlazados al mismo átomo de carbono de los anillos respectivos, por
ejemplo, en la posición 3 ó 4 de los mismos.
El azacicloalquilideno de 5 ó 6 miembros
representa un grupo de conexión de pirrolidina o piperidina en el
que los dos grupos enlazados están enlazados al mismo átomo de
carbono de los anillos respectivos, por ejemplo, en la posición 3 ó
4 de los mismos, y el nitrógeno puede estar substituido por alquilo
inferior, por ejemplo metilo, o por
aril-alquilo(inferior), por ejemplo
bencilo.
El cicloalquilideno condensado a un anillo
representa, por ejemplo, cicloalquilideno condensado a benzo, por
ejemplo 1,1- ó 2,2-tetralinilideno o 1,1- ó
2,2-indanilideno.
El halógeno (halo) representa preferiblemente
fluoro o cloro, pero también puede ser bromo o yodo.
El acilo se deriva de un ácido carboxílico y
representa preferiblemente alcanoílo inferior opcionalmente
substituido,
aril(carbocíclico)-alcanoílo(inferior),
aroílo, alcoxi(inferior)-carbonilo o
aril-alcoxi(inferior)-carbonilo,
ventajosamente alcanoílo inferior opcionalmente substituido o
aroílo.
El alcanoílo inferior es preferiblemente
acetilo, propionilo, butirilo o pivaloílo.
El alcanoílo inferior opcionalmente substituido,
por ejemplo, representa alcanoílo inferior o alcanoílo inferior
substituido por, por ejemplo,
alcoxi(inferior)-carbonilo, alcanoiloxi
inferior, alcanoil(inferior)-tio, alcoxi
inferior, alquil(inferior)-tio, hidroxi,
di-alquil(inferior)-amino,
alcanoil(inferior)-amino, morfolino,
piperidino, pirrolidino o
1-alquil(inferior)-piperazino.
El aroílo es aroílo carbocíclico o
heterocíclico, preferiblemente aroílo carbocíclico monocíclico o
heterocíclico monocíclico.
El aroílo carbocíclico monocíclico es
preferiblemente benzoílo o benzoílo substituido por alquilo
inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo.
El aroílo heterocíclico monocíclico es
preferiblemente piridilcarbonilo o tienilcarbonilo.
\newpage
El aciloxi es preferiblemente alcanoiloxi
inferior opcionalmente substituido,
alcoxi(inferior)-carboniloxi, aroiloxi
carbocíclico monocíclico o aroiloxi heterocíclico monocíclico,
opcionalmente substituido, por ejemplo, según se describe para los
grupos implicados.
El
aril-alcoxi(inferior)-carbonilo
es preferiblemente alcoxi(inferior)-carbonilo
carbocíclico monocíclico, ventajosamente benciloxicarbonilo.
El biarilo representa el agrupamiento
-Ar-Ar' en el que Ar y Ar' representan
independientemente arilo carbocíclico o heterocíclico monocíclico, a
saber (i) aril(carbocíclico
monocíclico)-arilo(carbocíclico monocíclico)
(bifenililo opcionalmente substituido), (ii)
aril(carbocíclico
monocíclico)-arilo(heterocíclico
monocíclico), (iii) aril(heterocíclico
monocíclico)-arilo(carbocíclico monocíclico)
o (iv) aril(heterocíclico
monocíclico)-arilo(heterocíclico
monocíclico). El arilo heterocíclico monocíclico en los grupos Ar
y/o Ar' en el biarilo es preferiblemente piridilo opcionalmente
substituido (por ejemplo, 3- o 4-piridilo), tienilo
(por ejemplo, 2- o 3-tienilo), oxazolilo (por
ejemplo, 2-, 4- o 5-oxazolilo), tiazolilo (por
ejemplo, 2-, 4- o 5-tiazolilo), oxadiazolilo (por
ejemplo, 3-[1,2,4]oxadiazolilo), furanilo (por ejemplo, 2- o
3-furanilo), isoxazolilo (por ejemplo,
4-isoxazolilo) o pirimidinilo (por ejemplo,
5-pirimidinilo), en particular piridilo y tienilo.
Ejemplos son 4-bifenililo, opcionalmente substituido
en uno o ambos anillos fenílicos por, por ejemplo, alquilo
inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo; también
5-fenil-(2- o 3-tienilo),
5-fenil-(2- o 3-furanilo),
2-fenil-(4- o 5-oxazolilo),
2-fenil-(4- o 5-tiazolilo),
5-fenil-(3-[1,2,4]-oxadiazolilo) o
6-fenil-3-piridilo
opcionalmente substituido; también
4-(5-isoxazolil)-fenilo, 4-(2-, 3-
o 4-piridil)-fenilo, 4-(2- o
3-pirrolil)-fenilo, 4-(2- o
3-furanil)-fenilo, 4-(2- o
3-tienil)-fenilo o
4-(5-pirimidinil)-fenilo
opcionalmente substituido; también 6-(2- o
3-tienil)-3-piridilo,
6-(3-piridil)-3-piridilo,
6-(2- o
3-furanil)-3-piridilo
o
6-(2-tiazolil)-3-piridilo
opcionalmente substituido. Substituyentes opcionales en el fenilo
son como los indicados para el bifenililo y substituyentes
opcionales en los grupos arilo heterocíclicos son preferiblemente
alquilo inferior, tal como metilo.
Los nuevos compuestos de la invención son
inhibidores de ACE que inhiben la conversión de angiotensina I en la
substancia presora angiotensina II y así disminuyen la presión
sanguínea en mamíferos. Por otra parte, los compuestos de la
invención demuestran inhibición de NEP y así potencian los efectos
cardiovasculares (por ejemplo, diurético y natriurético) de factores
natriuréticos auriculares (ANF). El efecto combinado es beneficioso
para el tratamiento de trastornos cardiovasculares en mamíferos, en
particular hipertensión, estados cardíacos tales como fallo cardíaco
congestivo y fallo renal incluyendo fallo renal crónico y agudo.
Las propiedades citadas anteriormente se
demuestran en pruebas in vitro e in vivo, usando
ventajosamente mamíferos, por ejemplo ratones, ratas, perros, monos
u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Dichos
compuestos pueden aplicarse in vitro en forma de soluciones,
por ejemplo soluciones preferiblemente acuosas, e in vivo
enteralmente, parenteralmente, ventajosamente oralmente o
intravenosamente (i.v.), por ejemplo como una suspensión o en
solución acuosa. La dosificación in vitro puede variar entre
concentraciones de 10^{-6} molar y 10^{-9} molar. La
dosificación in vivo puede variar, dependiendo de la ruta de
administración, entre 0,01 y 50 mg/kg, ventajosamente entre 0,1 y 25
mg/kg.
La prueba in vitro es la más apropiada
para los ácidos carboxílicos libres de la invención. El compuesto de
prueba se disuelve en dimetilsulfóxido, etanol o solución de
bicarbonato sódico 0,25M, y la solución se diluye con tampón hasta
la concentración deseada.
La inhibición in vitro de la ACE mediante
los compuestos de esta invención puede mostrarse mediante un método
análogo al dado en Biochem. Pharmacol., Vol. 20, p. 1637
(1971). El tampón para el ensayo de ACE es NaCl 300 mM,
KH_{2}PO_{4} 101 mM (pH 8,3). La reacción se inicia mediante la
adición de 100 \mul de
hipuril-histidil-leucina (2 mg/ml)
a tubos que contienen enzima y fármaco en un volumen de 150 \mul y
los tubos se incuban durante 30 minutos a 37ºC. La reacción se
termina mediante la adición de 0,75 ml de NaOH 0,6 N. Se añaden 100
\mul de solución de o-ftalaldehído recientemente
preparada (2 mg/ml en metanol), el contenido se mezcla y se deja
reposar a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se añaden 100
\mul de HCl 6 N. Los tubos se centrifugan y la densidad óptica del
sobrenadante se lee a 360 nm. Los resultados se representan frente a
la concentración de fármaco para determinar la IC_{50}, es decir,
la concentración de fármaco que da la mitad de la actividad de la
muestra de control que no contiene fármaco.
Típicamente, los compuestos de la invención
demuestran una IC_{50} en el intervalo de 0,1-50
nM para la inhibición de ACE.
Ilustrativo de la invención, el compuesto del
Ejemplo 2g demuestra una IC_{50} de 5,9 nM en el ensayo in
vitro de ACE.
La inhibición de ACE puede demostrarse in
vivo con administración oral o i.v. midiendo la inhibición de la
respuesta presora inducida por angiotensina I en ratas
normotensas.
La prueba in vivo para compuestos
administrados i.v. se realiza con ratas normotensas macho, que se
anestesian con metofano sódico. Una arteria femoral y una vena
femoral se canulan respectivamente para la medida directa de la
presión sanguínea durante la administración i.v. de angiotensina I y
la administración i.v. o p.o. de un compuesto de esta invención.
Después de que la presión sanguínea basal se estabilice, se obtienen
las respuestas presoras a 3 estimulaciones de 300 ng/kg de
angiotensina I i.v. a intervalos de 15 minutos. Tales respuestas de
presión se obtienen de nuevo habitualmente a los 15, 30 y 90
minutos, y a continuación cada hora hasta 6 horas después de la
administración i.v. o p.o. del compuesto que ha de probarse, y se
comparan con las respuestas iniciales. Cualquier disminución
observada de dicha respuesta presora es una indicación de inhibición
de ACE.
Ilustrativo de la invención, el compuesto del
Ejemplo 1f inhibe la respuesta presora inducida por angiotensina I
durante 4 horas con una dosis de 10 mg/kg p.o. en 98%.
La inhibición in vitro de NEP (EC
3.4.24.11) puede determinarse como sigue:
La actividad de NEP 3.4.24.11 se determina
mediante la hidrólisis del substrato
glutaril-Ala-Ala-Phe-2-naftilamida
(GAAP) usando un procedimiento de Orlowski y Wilk (1981)
modificado. La mezcla de incubación (volumen total 125 \mul)
contiene 4,2 \mul de proteína (membranas de corteza de riñón de
rata preparadas mediante el método de Maeda y otros (1983), tampón
de tris 50 mM, pH 7,4, a 25ºC, substrato 500 \muM (concentración
final) y leucina aminopeptidasa M (2,5 \mug). La mezcla se incuba
durante 10 minutos a 25ºC y se añaden 100 \mul de Fast Garnet
(250 \mug de Fast Garnet/ml de Tween 20 al 10% en acetato sódico
1M, pH 4,2). La actividad de la enzima se mide
espectrofotométricamente a 540 nm. Una unidad de actividad de NEP
24.11 se define como 1 nmol de 2-naftilamina
liberado por minuto a 25ºC a pH 7,4. Se determinan los valores de
IC_{50}, es decir, la concentración de compuesto de prueba
requerida para la inhibición de 50% de la liberación de
2-naftilamina.
Típicamente, los compuestos de la invención
demuestran una IC_{50} en el intervalo de 0,1-50
nM para la inhibición de NEP.
Ilustrativo de la invención, el compuesto del
Ejemplo 2g demuestra una IC_{50} de 4,8 nM en el ensayo in
vitro de GAAP.
La actividad antihipertensiva puede
determinarse, por ejemplo, en la rata espontáneamente hipertensa
(SHR) y la rata hipertensa con sal de acetato de
desoxicorticosterona (DOCA), por ejemplo, de acuerdo con Trapani y
otros, J. Cardiovasc. Pharmacol., Vol. 14, pp.
419-424 (1989).
Ilustrativo de la invención, el compuesto del
Ejemplo 1(f) reduce la presión arterial media en SHR
conscientes en 16 mm de Hg a una dosis de 11,6 mg/kg p.o.
La actividad diurética (salurética) puede
determinarse en rastreos diuréticos estándar, por ejemplo según se
describe en "New Antihypertensive Drugs", Spectrum
Publications, pp 307-321 (1976) o midiendo la
potenciación de la natriuresis y la diuresis inducidas por factor
natriurético auricular en la rata.
La inhibición in vitro de ECE puede
determinarse, por ejemplo, como sigue:
Se purifica parcialmente ECE de células
endoteliales aórticas primarias porcinas mediante cromatografía en
columna de intercambio aniónico DE52 y su actividad se cuantifica
mediante RIA según se describe en Anal. Biochem. Vol. 212,
pp. 434-436 (1993). Alternativamente, la enzima
natural puede substituirse por una forma recombinante de ECE, según
se describe, por ejemplo, en Cell, Vol. 78, pp.
473-485 (1994). La ECE-1 humana ha
sido descrita por varios grupos (véanse Schmidt y otros, FEBS
Letters, Vol. 356, pp. 238-243 (1994); Kaw y
otros, 4^{th} Int. Conf. on Endothelin; 23-25 de
abril, Londres, UK (1995) C6; Valdenaire y otros, J. Biol.
Chem. Vol. 270, pp. 29794-29798 (1995); Shimada
y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun. Vol. 207, pp.
807-812 (1995)). La inhibición de ECE puede
determinarse según se describe en Biochem. Mol. Biol. Int.
Vol. 31, Nº 5, pp. 861-867 (1993), mediante RIA para
medir ET-1 formada a partir de ET-1
grande.
Para determinar el efecto de un inhibidor sobre
la actividad de ECE-1, 10 \mug de proteína se
preincuban con el compuesto a una concentración deseada durante 20
minutos a temperatura ambiente en TES 50 mM, pH 7,0, y Triton
X-100 al 0,005% en un volumen de 10 \mul.
ET-1 grande humana (5 \mul) se añade a
continuación hasta una concentración final de 0,2 \muM y la mezcla
de reacción se incuba adicionalmente durante 2 horas a 37ºC. La
reacción se detiene añadiendo 500 \mul de tampón de RIA que
contiene Triton X-100 al 0,1%, albúmina de suero
bovino al 0,2% y NaN_{3} al 0,02% en solución salina tamponada con
fosfato.
Muestra diluidas (200 \mul) obtenidas a partir
del ensayo enzimático anterior se incuban a 4ºC durante la noche con
25 \mul de cada uno de [^{125}I]ET-1
(10.000 cpm/tubo) y anticuerpos de conejo diluidos 1:20.000 veces
que reconocen específicamente el triptófano carboxiloterminal de
ET-1. Anti-(anticuerpos de conejo) caprinos
acoplados a cuentas magnéticas (70 \mug) se añaden a continuación
a cada tubo y la mezcla de reacción se incuba adicionalmente
durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las cuentas se nodulizan
usando un bastidor magnético. El sobrenadante se decanta y la
radiactividad del nódulo se cuenta en un contador gamma. La unión
total y no específica se mide en ausencia de ET-1
no radiactiva y anticuerpos anti-ET,
respectivamente. Bajo estas condiciones, ET-1 y
ET-1 grande desplazan la unión de
[^{125}I]ET-1 a los anticuerpos con valores
de IC_{50} de 21 \pm 2 y 260.000 \pm 66.000 nmol (media \pm
EEM, n = 3-5), respectivamente.
Para determinar el valor de IC_{50} de un
inhibidor, se determina una curva de
concentración-respuesta de cada inhibidor. Se usa
una versión compatible con IBM del programa ALLFIT para ajustar los
datos a un modelo monolocal.
La inhibición de ECE también puede determinarse
in vivo midiendo la inhibición de respuesta presora inducida
por ET-1 grande en la rata anestesiada o consciente,
según se describe posteriormente. El efecto de la inhibición sobre
la respuesta presora resultante de estimulación con
ET-1 grande se mide en ratas
Sprague-Dawley según se describe en Biochem.
Mol. Biol. Int. Vol. 31, Nº 5, pp. 861-867
(1993). Los resultados se expresan como porcentaje de inhibición de
la respuesta presora inducida por ET-1 grande en
comparación con vehículo.
Ratas Sprague-Dawley macho son
anestesiadas con Inactin (100 mg/kg i.p.) y dotadas de catéteres en
la arteria y la vena femoral para registrar la presión arterial
media (MAP) y administrar compuestos, respectivamente. Se realiza
una traqueostomía y una cánula se inserta en la tráquea para
asegurar la potencia de las vías respiratorias. La temperatura
corporal de los animales se mantiene a 37 \pm 1ºC por medio de una
manta calentadora. Después de la cirugía, se deja que la MAP se
estabilice antes de interrumpir la neurotransmisión autónoma con
clorisondamina (3 mg/kg i.v.). Las ratas se tratan a continuación
con el compuesto de prueba a 10 mg/kg i.v. o vehículo y se estimulan
con ET-1 grande (1 nmol/kg i.v.) 15 y 90 minutos más
tarde. Generalmente, los datos se presentan como el incremento
máximo en MAP producido por ET-1 grande en animales
tratados con el compuesto de control o vehículo.
La inhibición de ECE también puede determinarse
in vivo midiendo la inhibición de la respuesta presora
inducida por ET-1 grande en ratas SHR conscientes,
por ejemplo, según se describe en Biochem. Biophys. Res.
Commun. Vol. 204, pp. 407-412 (1994).
El grado de falta de potencial inmunoestimulante
no deseable de los compuestos de la invención puede determinarse con
el ensayo del nódulo linfático poplíteo murino descrito en
Toxicology Letters, Vols. 112/113, pp.
453-459 (2000).
Debido a sus propiedades inhibidoras, los
compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el
tratamiento y/o la prevención de trastornos cardiovasculares, tales
como hipertensión, fallo renal (incluyendo edema y retención de
sales), por ejemplo fallo renal crónico o agudo, edema pulmonar,
fallo cardíaco (incluyendo fallo cardíaco congestivo),
aterosclerosis, dolor, depresión, ciertos estados psicóticos,
trastornos cognitivos, angina, síndrome premenstrual, enfermedad de
Meniere, hiperaldosteronismo, hipercalciurea, ascitis, glaucoma,
asma, trastornos gastrointestinales tales como diarrea, síndrome de
intestino irritable e hiperacidez gástrica, isquemia cerebral
(apoplejía), hemorragia subaracnoide, lesión cerebral traumática,
vasoespasmo cerebral, hipertrofia arterial, restenosis, enfermedad
de Raynaud, infarto de miocardio, obesidad, hiperplasia prostática,
migraña, diabetes mellitus, por ejemplo nefropatía diabética,
preeclampsia, rechazo de trasplantes tal como en el trasplante de
aorta u órganos sólido, y disfunción eréctil.
Por otra parte, se describen productos
intermedios de compuestos de acuerdo con la fórmula I, en particular
de compuestos de fórmula VI indicada aquí posteriormente, en los que
las variables alk, R, R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7} tienen los significados dados en cada caso para las
variables correspondientes de compuestos de fórmula I o Ia,
respectivamente.
Los compuestos de la invención pueden
prepararse, por ejemplo,
a) condensando un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
- en el que los símbolos alk, R, R_{1}, R_{6} y R_{7} tienen el significado que se define anteriormente y COOR_{2} representa carboxilo esterificado, con un ácido carboxílico de la fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
- o un derivado funcional reactivo del mismo, en el que R_{4} y R_{5} tienen el significado que se define anteriormente; R_{3}' representa hidrógeno o un grupo protector de S lábil, por ejemplo acilo, t-butilo o bencilo opcionalmente substituido; o
\newpage
(b) condensando un compuesto de la fórmula
IV
- o un derivado funcional reactivo del mismo en el que los símbolos R_{3}', R_{4}-R_{5} y R_{6}-R_{7} tienen el significado que se define anteriormente, con un éster de aminoácido de la fórmula V
- en la que alk, R y R_{1} tienen el significado que se define anteriormente y COOR_{2} representa carboxilo esterificado; o
(c) condensando bajo condiciones básicas un
compuesto de la fórmula VI
- en la que los símbolos R, R_{1}, COOR_{2}, R_{4}-R_{7} y alk tienen el significado que se define anteriormente e Y representa un grupo hidroxilo esterificado reactivo (por ejemplo, cloro o bromo) como un grupo de salida, con un compuesto de la fórmula
(VII)R_{3}'SH
- o una sal del mismo, en el que R_{3}' representa un grupo protector de S lábil, por ejemplo acilo, t-butilo o bencilo opcionalmente substituido;
- y convirtiendo un producto resultante en un compuesto de fórmula I en la que R_{3} es hidrógeno;
- y en dicho procedimiento anterior, si se protege temporalmente cualquier grupo o grupos reactivos interferentes, retirando dicho grupo o grupos protectores y a continuación aislando el compuesto resultante de la invención; y, si se desea, convirtiendo cualquier compuesto resultante de la invención en otro compuesto de la invención; y/o, si se desea, convirtiendo una función ácido carboxílico libre en un derivado de éster farmacéuticamente aceptable, o convirtiendo un éster resultante en el ácido libre o en otro derivado de éster; y/o, si se desea, convirtiendo un compuesto libre resultante en una sal o una sal resultante en el compuesto libre o en otra sal, y/o, si se desea, separando una mezcla de isómeros o racematos, y/o, si se desea, resolviendo un racemato obtenido en los antípodas ópticos.
En compuestos de partida y productos intermedios
que se convierten en los compuestos de la invención de la manera
descrita aquí, grupos funcionales presentes, tales como grupos tiol,
carboxilo, amino e hidroxilo, se protegen opcionalmente mediante
grupos protectores convencionales que son comunes en la química
orgánica preparativa. Grupos tiol, carboxilo, amino e hidroxi
protegidos son aquellos que pueden convertirse bajo condiciones
suaves en grupos tiol, carboxilo, amino e hidroxi libres sin que
tengan lugar otras reacciones secundarias no deseables.
El propósito de introducir grupos protectores es
proteger los grupos funcionales de reacciones no deseadas con
componentes de reacción y bajo las condiciones usadas para llevar a
cabo una transformación química deseada. La necesidad y la elección
de grupos protectores para una reacción particular son conocidas por
los expertos en la técnica y dependen de la naturaleza del grupo
funcional que ha de protegerse (grupo tiol, carboxilo, amino, etc.),
la estructura y la estabilidad de la molécula de la que es parte el
substituyente, y las condiciones de reacción.
Grupos protectores bien conocidos que cumplen
estas condiciones y su introducción y retirada se describen, por
ejemplo, en J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic
Chemistry", Plenum Press, Londres, N.Y. (1973), T. W. Greene y P.
G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley,
N.Y. 3ª Ed. (1999); y también en "The Peptides", Vol. I,
Schroeder y Luebke, Academic Press, Londres, N.Y. (1965).
La preparación de compuestos de la invención de
acuerdo con el procedimiento (a) que implica la condensación de una
amina de fórmula II con el ácido de fórmula III o un derivado
reactivo funcional del mismo se lleva a cabo mediante una
metodología bien conocida para la síntesis de péptidos.
La condensación de acuerdo con el procedimiento
(a) de un aminoéster de fórmula II con un ácido carboxílico libre de
fórmula III se lleva a cabo ventajosamente en presencia de un agente
de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida,
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida,
hidroxibenzotriazol,
1-hidroxi-7-azabenzotriazol,
clorodimetoxitriazina, hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(reactivo de BOP) o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU), solos o en combinación, y trietilamina o
N-metilmorfolina, en un disolvente polar inerte, tal
como dimetilformamida o cloruro de metileno, preferiblemente a
temperatura ambiente.
La condensación de un aminoéster de fórmula II
con un derivado funcional reactivo de un ácido de fórmula III en
forma de un haluro de ácido, ventajosamente un cloruro de ácido o un
anhídrido mixto, se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como
tolueno o cloruro de metileno, ventajosamente en presencia de una
base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato potásico o
una base orgánica tal como trietilamina,
N-metilmorfolina o piridina, preferiblemente a
temperatura ambiente.
Derivados funcionales reactivos de ácidos
carboxílicos de fórmula III son preferiblemente haluros de ácido
(por ejemplo, el cloruro de ácido) y anhídridos mixtos, tales como
el anhídrido de pivaloílo o isobutiloxicarbonilo, o ésteres
activados, tales como éster de benzotriazol,
7-azabenzotriazol o hexafluorofenilo.
El material de partida de fórmula II puede
prepararse de acuerdo con métodos descritos aquí e ilustrados en los
ejemplos.
La preparación de un material de partida de
fórmula II implica la acilación de un éster de fórmula VIII
en la que alk, R y R_{1} tienen
el significado que se define anteriormente aquí y COOR_{2}
representa carboxilo esterificado (por ejemplo, en el que R_{2} es
alquilo inferior o bencilo) con un aminoácido apropiadamente
protegido en N (o un derivado funcional reactivo) de fórmula
IX
en la que R_{6} y R_{7} tienen
el significado que se define anteriormente aquí y R_{8} es un
grupo protector de amino lábil, por ejemplo
t-butoxicarbonilo, para obtener el compuesto
protegido en N correspondiente de fórmula
II.
La condensación de un compuesto de fórmula VIII
con un compuesto de fórmula IX se lleva a cabo mediante una
metodología bien conocida en las síntesis de péptidos, por ejemplo
según se describe anteriormente para la condensación de un
compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III. El grupo
protector de N se retira de acuerdo con métodos bien conocidos en
la técnica, por ejemplo el t-butoxicarbonilo se
retira con ácido anhidro, tal como ácido trifluoroacético o HCl.
Los aminoésteres y ácidos de partida de
compuestos de fórmula VIII y IX, respectivamente, son conocidos en
la técnica o, si son nuevos, pueden prepararse de acuerdo con
métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, o ilustrados
aquí. Los ésteres de aminoácido de fórmula VIII son preferiblemente
los enantiómeros S.
Los materiales de partida de fórmula III son
conocidos o, si son nuevos, pueden prepararse de acuerdo con métodos
convencionales. Los materiales de partida se preparan, por ejemplo,
a partir de los correspondientes
\alpha-aminoácidos racémicos u ópticamente
activos, mediante conversión de los mismos en el derivado bromado en
\alpha seguido por desplazamiento del mismo con inversión de la
configuración usando el derivado tiólico apropiado de fórmula VII,
bajo condiciones básicas, por ejemplo según se ilustra en la
Solicitud de Patente Europea Nº 524.553 publicada el 27 de enero de
1993. La S-desbencilación de los productos finales
resultantes se lleva a cabo mediante disociación reductiva, por
ejemplo con níquel Raney en etanol. La
S-desacilación se lleva a cabo, por ejemplo,
mediante hidrólisis catalizada con base con hidróxido sódico acuoso
diluido. Los materiales de partida cíclicos de fórmula III pueden
prepararse mediante el tratamiento del ácido carboxílico cíclico
(por ejemplo, ácido ciclopentanocarboxílico) con azufre en presencia
de una base fuerte, tal como dietilamida de litio.
La preparación de los compuestos de la invención
de acuerdo con el procedimiento (b) que implica la condensación de
un ácido de fórmula IV con un éster de aminoácido de fórmula V se
lleva a cabo de un modo similar al procedimiento (a). De forma
similar, los materiales de partida de fórmula IV se preparan
mediante la condensación de un ácido de fórmula III con un éster
correspondiente a aminoácidos disubstituidos en gem de fórmula IX
(en la que R_{8} es ahora hidrógeno) bajo condiciones similares a
las descritas anteriormente, seguido por retirada del grupo
protector de carboxilo.
La preparación de los compuestos de la invención
de acuerdo con el procedimiento (c) que implica el desplazamiento
de un grupo de salida Y en un compuesto de fórmula VI con un
derivado tiólico R_{3}'-SH como una sal del mismo
se lleva a cabo con métodos bien conocidos en la técnica.
Un grupo hidroxilo esterificado reactivo,
representado por Y, es un grupo hidroxilo esterificado por un ácido
inorgánico u orgánico fuerte. Grupos Y correspondientes son, en
particular, halo, por ejemplo cloro, bromo o yodo, también grupos
sulfoniloxi, tales como grupos alquil(inferior)- o
aril-sulfoniloxi, por ejemplo grupos (metano-,
etano-,
benceno- o tolueno-)sulfoniloxi, también el grupo trifluorometilsulfoniloxi.
benceno- o tolueno-)sulfoniloxi, también el grupo trifluorometilsulfoniloxi.
El desplazamiento se lleva a cabo en un
disolvente inerte, tal como dimetilformamida o cloruro de metileno,
en presencia de una base, tal como carbonato potásico, trietilamina,
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares,
a temperatura ambiente o elevada. Usando una sal de R_{3}'SH (por
ejemplo, tioacetato potásico), la reacción se lleva a cabo en
ausencia de una base, en un disolvente inerte, tal como
tetrahidrofurano o dimetilformamida.
De forma similar, los materiales de partida de
fórmula VI pueden prepararse haciendo reaccionar el derivado
dipeptídico de fórmula II con un ácido de la fórmula
en la que R_{4} y R_{5} e Y
tienen el significado que se define previamente, bajo condiciones
descritas para el procedimiento
(a).
Los compuestos de fórmula X en la que Y es halo,
tales como los ácidos \alpha-bromocarboxílicos,
son conocidos y se preparan, por ejemplo, según se describe en la
Solicitud Internacional WO 99/55726 publicada el 4 de noviembre de
1999.
Ciertos compuestos de la invención y productos
intermedios pueden convertirse unos en otros de acuerdo con
reacciones generales bien conocidas en la técnica.
Los mercaptanos libres pueden convertirse en los
derivados acilados en S mediante reacción con un derivado reactivo
de un ácido carboxílico (correspondiente a que R_{3} sea acilo en
la fórmula I), tal como un anhídrido de ácido o dicho cloruro,
preferiblemente en presencia de una base, tal como trietilamina en
un disolvente inerte, tal como acetonitrilo o cloruro de
metileno.
Los alcoholes y los fenoles libres pueden
convertirse en los derivados acilados correspondientes, por ejemplo
mediante reacción con un cloruro de ácido correspondiente en
presencia de una base, tal como trietilamina.
Los mercaptanos libres, en los que R_{3}
representa hidrógeno, pueden oxidarse hasta los disulfuros
correspondientes, por ejemplo mediante oxidación con aire o con el
uso de agentes oxidantes suaves, tales como yodo en solución
alcohólica. A la inversa, los disulfuros pueden reducirse hasta los
mercaptanos correspondientes, por ejemplo con agentes reductores,
tales como borohidruro sódico, zinc y ácido acético, o
tributilfosfina.
Los ésteres de ácido carboxílico pueden
prepararse a partir de un ácido carboxílico mediante condensación
con, por ejemplo, el haluro correspondiente hasta
R_{2}-OH, en presencia de una base, o con un
exceso del alcohol en presencia de un catalizador ácido, de acuerdo
con métodos bien conocidos en la técnica.
Los ésteres de ácido carboxílico y los derivados
acilados en S pueden hidrolizarse, por ejemplo, con álcali acuoso,
tal como carbonatos o hidróxidos de metales alcalinos. Los grupos
3-acilo y éster pueden retirarse selectivamente
según se ilustra aquí.
Preferiblemente, y siempre que sea posible, los
isómeros preferidos de la invención de fórmula Ia se preparan a
partir de enantiómeros puros.
\newpage
En el caso de que se obtengan mezclas de
estereoisómeros (por ejemplo, diastereoisómeros), estas pueden
separarse mediante procedimientos conocidos, tales como
cristalización fraccionada y cromatografía (por ejemplo,
cromatografía en capa fina, en columna, de desarrollo rápido). Los
ácidos libres racémicos pueden resolverse en los antípodas ópticos
mediante cristalización fraccionada de sales de d- o
l-(\alpha-metilbencilamina, cinconidina,
cinconina, quinina, quinidina, deshidroabietilamina, brucina o
estricnina) y similares. Los productos racémicos, si no son
diastereoisómeros, pueden convertirse en primer lugar en
diastereoisómeros con reactivos ópticamente activos, tales como
alcoholes ópticamente activos, para formar ésteres, que pueden
separarse a continuación según se describe anteriormente y, por
ejemplo, hidrolizarse hasta el enantiómero individual. Los productos
racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral,
por ejemplo cromatografía líquida de alta presión usando un
adsorbente quiral; también mediante resolución enzimática, por
ejemplo de ésteres con alcalasa.
Las reacciones mencionadas anteriormente se
llevan a cabo de acuerdo con métodos estándar, en presencia o
ausencia de diluyentes, preferiblemente tales que son inertes para
los reactivos y son disolventes de los mismos, de catalizadores,
agentes de condensación alcalinos o ácidos o dichos otros agentes,
respectivamente; y/o inertes para los reactivos y son disolventes
de los mismos, de catalizadores, agentes de condensación alcalinos o
ácidos o dichos otros agentes, respectivamente; y/o atmósferas
inertes, a bajas temperaturas, temperatura ambiente o temperaturas
elevadas, preferiblemente cerca del punto de ebullición de los
disolventes usados, a presión atmosférica o superatmosférica.
La invención incluye además cualquier variante
de dichos procedimientos, en la que un producto intermedio obtenible
en cualquier fase del procedimiento se usa como un material de
partida y se llevan a cabo cualesquiera etapas restantes, o el
procedimiento se interrumpe en cualquier fase del mismo, o en el que
los materiales de partida se forman bajo las condiciones de
reacción, o en el que los componentes de la reacción se usan en
forma de sus sales o antípodas ópticamente puros. Principalmente,
deben usarse en dichas reacciones aquellos materiales de partida que
conducen a la formación de aquellos compuestos indicados
anteriormente como preferidos.
La presente invención se refiere adicionalmente
a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la
invención y sus sales de adición de ácidos atóxicas
farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación con uno o más
de otros agentes farmacéuticamente activos. Estos pueden ser agentes
antihipertensivos, agentes antiateroscleróticos, agentes cardíacos,
agentes diuréticos, agentes que disminuyen el colesterol y
similares. Cuando se usan en combinación con otros agentes
terapéuticos, estos pueden administrarse separadamente o en una
combinación fija.
Ejemplos de agentes terapéuticos que pueden
usarse en combinación con antagonistas de receptores de angiotensina
II, tales como valsartán, losartán, candesartaá, eprosartán,
irbesartán, olmesartán, saprisartán, tasosartán y telmisartán;
bloqueadores \beta, tales como bisoprolol, propanolol, atenolol,
sotalol y metoprolol; inhibidores de renina, tales como aliskirén,
detikirén, terlakirén y zankirén; bloqueadores de canales del
calcio, tales como amlodipina, verapamil, dilotiazem, bepridil,
felodipina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina,
niguldipina, niludipina, riosidina, nimodipina y nisoldipina;
inhibidores de aldosterona sintasa/antagonistas de aldosterona,
tales como eplerenona, (+)-fadrozol (WO 01/76574),
espironolactona, anastrozol, exemesartano y canrenona; diuréticos,
tales como bumetanida, ácido etacrínico, furosemida, torsemida,
hidroclorotiazida, indapamida, metazolona, amilorida,
hidroflumetoazida, metiloclotiazida, metolazona, diclorfenamida,
triamtereno, clorotialidona y clarotiazida; antagonistas de
receptores de vasopresina, tales como OPC 21268, SR 49059,
SR121463A, VPA985, WAY 140288, OPC31260 e YM087; fármacos
cardiotónicos, tales como enoximona y levosimendano; antagonistas de
endotelina e inhibidores de ECE, tales como atrasentán, bosentán,
darusentán, sitaxentán, tezosentán, BMS193884, J 104132, S 0139,
TBC3711, YM 598 y compuestos descritos en WO 99/55726; agentes
antiateroscleróticos, particularmente agentes que disminuyen el
colesterol, tales como los secuestradores de ácidos biliares (por
ejemplo, colestiramina y colestipol); inhibidores de la absorción de
colesterol, tales como ezetimibe; fibratos, tales como fenofibrato y
gemfibrozil; inhibidores de estatina HMG CoA reductasa, tales como
atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina,
dihidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina,
mevastatina, pravastatina, rivastatina, rosuvastatina, velostatina,
simvastatina y pitavastatina; y derivados de ácido nicotínico;
agentes tiromiméticos, tales como los descritos en la Patente de
EE.UU. Nº 5.569.674 y WO 00/58279; también agentes antidiabéticos,
tales como repaglinida, nateglinida, metformina, rosiglitazona,
pioglitazona, darglitazona, englitazona, ciglitazona, AD 5075, AY
31637, BM 13.1246, DN 108, DRF 2189, KRP 297, MCC 555, T 174, YM
268, carbutamida, cloropropamida, glibenclamida, glibomurida,
glibuzol, gliclazida, gliquidona, glisoxepid, glibutiazol,
glicopiramida, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida,
tolazamida, tolbutamida, tolciclamida,
1-butil-3-meanilurea,
gliburida, glipizida, glimepirida,
isoleucin-tiazolidida, DPP728, LAF237, KAF 1229,
NH622, glimepirida, mitiglinida, GLP-1
(7-36), GLP-1
(7-37),
GLP-1(7-36)NH_{2},
GLN^{9}-GLP-1
(7-37),
D-GLN^{9}-GLP-1(7-37),
acetil-LYS^{9}-GLP-1((7-37),
LYS^{18}-GLP-1((7-37),
GLP-1(7-37)OH,
GLY^{8}-GLP-1(7-37),
VAL^{8}-GLP-1(7-37),
THR^{8}-GLP-1(7-37),
Thr^{18}-Lys^{18}-GLP-1(7-37),
MET^{8}-GLP-1(7-37),
4-imidazopropionil-GLP-1,
exedina-4, amilina, pramlintida, CCK 8, miglitol,
vaglibosa, acarbosa, insulina y los compuestos descritos en WO
99/20614, en particular DRF4158 que tiene la siguiente
estructura:
Además, la presente invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la
presente invención y sus sales de adición de ácidos atóxicas
farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación con uno o más
de otros agentes farmacéuticamente activos como los nombrados
anteriormente aquí para el tratamiento o la prevención de estados o
trastornos ya descritos aquí.
Por otra parte, la presente invención se refiere
a compuestos de fórmula I, solos o en combinación con uno o más
agentes farmacéuticamente activos como los indicados aquí, para la
inhibición de la actividad de ACE y NEP y, opcionalmente, para la
inhibición de la actividad de ECE.
La presente invención también se refiere al uso
de los compuestos o las combinaciones de la invención para la
preparación de composiciones farmacéuticas y a composiciones para la
preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención
de estados o trastornos indicados aquí, respectivamente.
Además, la presente invención se refiere al uso
del compuesto de la presente invención para la preparación de un
medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos
modulados por la inhibición de enzima convertidora de angiotensina
y endopeptidasa neutra. El compuesto puede administrarse a un
mamífero que lo necesite solo o en combinación con uno o más de
otros agentes farmacéuticamente activos como los indicados
anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención son las adecuadas para administración enteral, tal como
oral o rectal, transdérmica y parenteral a mamíferos, incluyendo el
hombre, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto
farmacológicamente activo de la invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, sola o en combinación con
uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, así como en
combinación con otros agentes terapéuticos también útiles para el
tratamiento o la prevención de estados o trastornos como los
indicados anteriormente.
Los compuestos farmacológicamente activos de la
invención son útiles en la fabricación de composiciones
farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de los mismos
junto o mezclada con excipientes o portadores adecuados para dicha
aplicación enteral o parenteral. Se prefieren tabletas y cápsulas de
gelatina que comprenden el ingrediente activo, junto con a)
diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol,
sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice,
talco, ácido esteárico, sus sales magnésicas o cálcicas y/o
polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo
silicato de magnésico y aluminio, pasta de almidón, gelatina,
tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o
polivinilpirrolidona; si se desea, d) desintegrantes, por ejemplo
almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica o mezclas
efervescentes; y, si se desea, absorbentes, colorantes, sabores y
edulcorantes. Las composiciones inyectables son preferiblemente
soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, y los supositorios se
preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones
grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener
adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes,
humectantes o emulsionantes, promotores de la solución, sales para
regular la presión osmótica y/o tampones. Además, las composiciones
también pueden contener otras substancias terapéuticamente
valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos de
mezcladura, granulación o revestimiento convencionales,
respectivamente, y contienen de 0,1 a 75%, preferiblemente de 1 a
50%, del ingrediente activo.
Formulaciones adecuadas para la aplicación
transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la
invención con portador. Portadores ventajosos incluyen disolventes
farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a
través de la piel del paciente. Característicamente, los
dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que
comprende un miembro de soporte, un depósito que contiene el
compuesto, opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera
de control de la velocidad para aportar el compuesto a la piel del
paciente a una velocidad controlada y predeterminada a lo largo de
un período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el
dispositivo a la piel.
Una dosificación unitaria para un mamífero de 50
a 70 kg puede contener entre 10 y 200 mg del ingrediente activo. La
dosificación de compuesto activo depende de la especie de animal de
sangre caliente (mamífero), el peso corporal, la edad y el estado
individual, y de la forma de administración.
Los siguientes ejemplos están destinados a
ilustrar la invención. Las temperaturas se dan en grados
centígrados. Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se
realizan bajo presión reducida, preferiblemente entre 15 y 100 mm
de Hg. Las rotaciones ópticas (expresadas en grados) se miden a
temperatura ambiente a 589 mM (línea D del sodio) u otras longitudes
de onda como las especificadas en los ejemplos. La estructura de los
compuestos se confirma mediante métodos analíticos estándar tales
como espectro de masas, análisis elemental, NMR, espectroscopía IR y
similares.
Los prefijos L, D o R y S se usan para indicar
la configuración absoluta de un centro asimétrico. La estructura de
los agentes activos identificados por número de código, nombres
genéricos o comerciales puede tomar la forma de la edición actual
del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos,
por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World
Publications). El contenido correspondiente de las mismas se
incorpora aquí mediante referencia. Cualquier experto en la técnica
es totalmente capaz de identificar los agentes activos y, basándose
en estas referencias, asimismo es capaz de fabricar y probar las
indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de prueba
estándar, tanto in vitro como in vivo.
Los ingredientes activos correspondientes o las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden
usarse en la forma de un solvato, tal como un hidrato, o incluir
otros disolventes usados para la cristalización.
Una mezcla de tioacetato potásico (1,66 g, 14,6
mmol) y éster etílico de
N-[1-[(R)-2-bromo-2-(4-tetrahidropiranil)acetilamino]-ciclopentanocarbonil)-L-homofenilalanina
(1,84 g, 3,52 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano se agita a
temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluye con
acetato de etilo, se lava con agua, con solución saturada de
bicarbonato sódico, con salmuera y a continuación se seca sobre
sulfato magnésico. La mezcla se filtra y se concentra hasta sequedad
a vacío. El aceite residual se cromatografía sobre gel de sílice
con hexano:acetato de etilo (50:50) para dar el compuesto del
título, p.f. 107-111ºC; [\alpha_{D}] - 56,27º
(c=0,994, metanol).
El material de partida se prepara como
sigue:
Una solución de nitrito sódico (4,71 g, 68,3
mmol) en 35 ml de agua se añade gota a gota a una solución
refrigerada (0ºC) de
(D)-\alpha-(4-tetrahidropiranil)-glicina
(J. Am. Chem. Soc., Vol. 117, pp. 9375-9376 (1995)
(7,05 g, 44,3 mmol) y HBr (acuoso) al 48% (70 ml) en 35 ml de agua.
Al terminar la adición, la mezcla se deja calentar hasta temperatura
ambiente, y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La
mezcla se extrae con acetato de etilo; la capa orgánica se lava
secuencialmente con agua, tiosulfato sódico acuoso al 5% y salmuera,
a continuación se seca sobre sulfato magnésico anhidro. La mezcla se
filtra y se concentra a vacío para dar ácido
(D)-\alpha-bromo-\alpha-(4-tetrahidropiranil)-acético
como un sólido.
El otro producto intermedio se prepara como
sigue:
Cloruro de hidrógeno gaseoso se burbujea a
través de una solución de (L)-homofenilalanina (5,13
g, 28,7 mmol) en 100 ml de etanol durante 5 minutos. La mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se
concentra a vacío para dar hidrocloruro de éster etílico de
L-homofenilalanina como un sólido blanco.
Una mezcla de hidrocloruro de éster etílico de
(L)-homofenilalanina (6,87 g, 28,3 mmol),
N-CBZ-cicloleucina (7,69 g, 29,2
mmol), hidrocloruro de
1-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(5,44 g, 28,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (3,96 g,
29,3 mmol) y trietilamina (2,90 ml, 28,7 mmol) en 150 ml de cloruro
de metileno se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La
mezcla se concentra a vacío, el residuo se recoge en acetato de
etilo, la solución se lava con agua, HCl (acuoso) 1N, solución
saturada de bicarbonato sódico y salmuera, y a continuación se seca
sobre sulfato magnésico. La mezcla se filtra y se concentra a vacío
para dar éster etílico de
N-(1-CBZ-aminociclopentanocarbonil)-(L)-homofenilalanina
como un sólido blanco; MS: M + 1 = 453.
Una solución de
N-(1-CBZ-aminociclopentanocarbonil)-(L)-homofenilalanina
(4,85 g, 10,7 mmol) en 150 ml de etanol se hidrogena en presencia de
paladio al 10% sobre carbono (0,5 g) a 3,2 kg/cm^{2} (45 psi) de
presión de hidrógeno en una botella de Parr durante 3 horas. La
mezcla se filtra a través de un bloque de celita y se concentra a
vacío para dar éster etílico de
N-(1-aminociclopentanocarbonil)-(L)-homofenilalanina;
MS: M + 1 = 319.
Una mezcla de éster etílico de
N-(1-aminociclopentanocarbonil)-(L)-homofenilalanina
(3,62 g, 11,4 mmol), ácido
(D)-\alpha-bromo-\alpha-(4-tetrahidropiranil)acético
(2,37 g, 10,7 mmol), hidrocloruro de
1-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(2,07 g, 0,8 mmol) y
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(1,49 g, 11,0 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) se agita a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evapora a
sequedad a vacío, el residuo se recoge en acetato de etilo, la
solución de acetato de etilo se lava secuencialmente con agua, HCl
(acuoso) 1N, solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, a
continuación se seca sobre sulfato magnésico anhidro y se evapora
hasta sequedad a vacío. El sólido resultante se cromatografía sobre
gel de sílice con hexano y acetato de etilo (50:50) para dar éster
etílico de
N-[1-[(R)-2-bromo-2-(4-tetrahidropiranil)acetilamino]ciclopentanocarbonil]-(L)-homofenilalanina;
MS: M + 1 = 522.
Se preparan de forma similar:
- (b)
- éster etílico de N-[1-[(S)-2-acetiltio-2-(4-tetrahidropiranil)-acetilamino]-ciclopentanocarbonil]-(L)-triptófano; p.f. 67-77ºC; [\alpha]_{D} -49.13º (c 1.079, DMSO).
- (c)
- éster etílico de N-[1-[(S)-2-acetiltio-2-(4-tetrahidropiranil)-acetilamino]-ciclopentanocarbonil]-4-metoxifenilalanina, p.f. 125-126ºC.
- (d)
- éster etílico de N-[1-[2-acetiltio-3-(4-tetrahidropiranil)-propionilamino]-ciclopentanocarbonil]-(L)-homofenilalanina, p.f. 33-38ºC.
- (e)
- éster etílico de N-[2-[(S)-2-acetiltio-2-(4-tetrahidropiranil)-acetilamino]-2-metilpropionil]-(L)-homofenilalanina; p.f. 83-85ºC: [\alpha]_{D} -45.48º (c 1,0, metanol); usando BOC-\alpha-metilalanina en lugar de CBZ-cicloleucina.
- (f)
- éster etílico de N-[2-[(S)-2-acetiltio-2-(4-tetrahidropiranil)-acetilamino]-2-metilpropionil]-(L)-4-metoxifenilalanina, p.f. 39-42ºC; [\alpha]_{D} -44.3º (c 1,05, metanol).
- (g)
- éster etílico de N-[2-[(S)-2-acetiltio-2-(4-tetrahidropiranil)-acetilamino]-2-metilpropionil]-(L)-4-bifenilalanina; p.f. 121-122ºC.
- (h)
- éster n-butílico de N-[2-[(S)-2-acetiltio-2-(4-tetrahidropiranil)-acetilamino]-2-metilpropionil]-(L)-[2-(2- tienil)-5-piridil]-alanina; p.f. 55-60ºC.
- (i)
- éster etílico de N-[1-[2-acetiltio-3-(4-tetrahidropiranil)-propionilamino]-ciclopentanocarbonil]-(L)-homofenilalanina; p.f. 33-38ºC.
- (j)
- éster etílico de N-[1-[2-[(S)-2-acetiltio-2-(4-tetrahidropiranil)-acetilamino]-2-metilpropionil]-(L)-triptófano, p.f. 55-63ºC.
Bajo una atmósfera de argón, una solución de
N-[1-[(S)-2-acetiltio-2-(4-tetrahidropiranil)-acetilamino]-ciclopentanocarbonil)-L-triptófano
(0,54 g, 1,0 mmol) en MeOH (5,0 ml) se trata con NaOH 1N (5,0 ml) y
se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se
acidifica con HCl 1N y se concentra a vacío para retirar la mayoría
del MeOH. El residuo acuoso se extrae en EtOAc (3 x 5,0 ml) y los
extractos se combinan y se lavan con agua (5,0 ml) y solución de
salmuera (5,0 ml). La solución se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtra y se concentra a vacío. El producto se cristaliza en
t-butil-metil-éter-hexano
para dar el compuesto del título; p.f. 212-215ºC;
[\alpha]_{D} -6,58º (c 1,026, DMSO).
Se preparan de forma similar:
- (b)
- N-[1-[(S)-2-mercapto-2-(4-tetrahidropiranil)-acetilamino]-ciclopentanocarbonil]-(L)-homofenilala- nina; p.f. 193-195ºC; [\alpha]_{D} -23.33º (c 1,05, metanol).
- (c)
- N-[2-[(S)-2-mercapto-2-(4-tetrahidropiranil)-acetilamino]-2-metilpropionil]-(L)-homofenilalanina; p.f. 194-195ºC; [\alpha]_{D} -8.2º (c 0,3, metanol).
- (d)
- N-[2-[(S)-2-mercapto-2-(4-tetrahidropiranil)-acetilamino]-2-metilpropionil]-(L)-[2-(2-tienil)-5-piridil]alanina; p.f. 192-193ºC.
- (e)
- N-[2-[(S)-2-mercapto-2-(4-tetrahidropiranil)-acetilamino]-2-metilpropionil]-(L)-bifenilalanina; p.f. 199- 200ºC.
- (f)
- N-[1-[(S)-2-mercapto-2-(4-tetrahidropiranil)-acetilamino]-ciclopentanocarbonil]-(L)-4-metoxifenila- lanina; p.f. 220-221ºC.
- (g)
- N-[2-[(S)-2-mercapto-2-(4-tetrahidropiranil)-acetilamino]-2-metilpropionil]-(L)-4-metoxifenilalanina; p.f. 182-183ºC.
- (h)
- N-[1-[(S)-2-mercapto-3-(4-tetrahidropiranil)-propionilamino]-ciclopentanocarbonil]-(L)-homofenilala- nina; p.f. 145-147ºC.
- (i)
- N-[2-[(S)-2-mercapto-2-(4-tetrahidropiranil)-acetilamino]-2-metilpropionil]-(L)-triptófano; p.f. 195- 201ºC.
Bajo una atmósfera de argón, el compuesto del
ejemplo 1(e) (0,49 g, 1,0 mmol) se disuelve en etanol
absoluto (5 ml) y la solución se trata con NaOH 1N (1,0 ml, 1,0
mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y
a continuación se trata con HCl 1N hasta pH 3. La mezcla se evapora
para retirar la mayoría del etanol y el producto se extrae con
acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lava con agua y
a continuación con salmuera. La solución se seca a continuación
sobre sulfato sódico y se evapora hasta sequedad. El producto se
tritura en metil-t-butil-éter y
hexano, a continuación se recoge mediante filtración para dar el
compuesto del título; p.f. 157-158ºC;
[\alpha]_{D}
-21,93º (c 0,66, metanol).
-21,93º (c 0,66, metanol).
Se preparan de forma similar:
- (b)
- éster etílico de N-[2-[(S)-2-mercapto-2-(4-tetrahidropiranil)-acetilamino]-2-metilpropionil]-(L)-triptófano, p.f. 138-145ºC; [\alpha]_{D} -34,31º (c 1,057, DMSO).
- (c)
- éster etílico de N-[1-[(S)-2-mercapto-2-(4-tetrahidropiranil)-acetilamino]-ciclopentanocarbonil]-(L)-triptófano, p.f. 186-190ºC; [\alpha]_{D} -25,72º (c 1,01, DMSO).
- (d)
- éster etílico de N-[1-[2-mercapto-2-(4-tetrahidropiranil)-propionilamino]-ciclopentanocarbonil]-(L)-homofenilalanina; p.f. 92-94ºC; [\alpha]_{D} -9,28º (c 1,14, metanol).
Claims (19)
1. Un compuesto de la fórmula
en el
que
- R representa hidrógeno, alquilo inferior, aril(carbocíclico o heterocíclico)-alquilo(inferior) o cicloalquil-alquilo(inferior);
- R_{1} representa hidrógeno, cicloalquilo, arilo carbocíclico o heterocíclico o biarilo; alk representa alquileno inferior;
- R_{3} representa hidrógeno o acilo;
- R_{4} representa oxacicloalquilo, (tia-, oxotia- o dioxotia)-cicloalquilo, azacicloalquilo u oxacicloalquil-(tia-, oxotia- o dioxotia)-cicloalquil- o -azacicloalquil-alquilo(inferior);
- R_{5} representa hidrógeno o alquilo inferior;
- R_{6} representa alquilo inferior, arilo carbocíclico o heterocíclico, (aril carbocíclico o heterocíclico)-alquilo(inferior), cicloalquilo, cicloalquil-alquilo(inferior), biarilo o biaril-alquilo(inferior);
- R_{7} representa alquilo inferior, (aril carbocíclico o heterocíclico)-alquilo(inferior), cicloalquil-alquilo(inferior) o biaril-alquilo(inferior); o
- R_{6} y R_{7}, junto con el átomo de carbono al que están enlazados, representan cicloalquilideno de 3 a 10 miembros que puede estar substituido por alquilo inferior o aril-alquilo(inferior) o puede estar condensado a un anillo de 5 a 7 miembros carbocíclico saturado o insaturado; o (oxacicloalquilideno, tiacicloalquilideno o azacicloalquilideno) de 5 ó 6 miembros, cada uno substituido opcionalmente por alquilo inferior o aril-alquilo(inferior); o 2,2-norbornilideno;
- COOR_{2} representa carboxilo o carboxilo derivado en forma de un éster farmacéuticamente aceptable;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
- -
- en donde el arilo representa arilo carbocíclico o heterocíclico, ya sea monocíclico o bicíclico, en donde el arilo carbocíclico monocíclico representa fenilo opcionalmente substituido por de uno a tres substituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alcanoil(inferior)-amino, alquil(inferior)-(tio, sulfinilo o sulfonilo), alcoxi(inferior)-carbonilo, mono- o di-alquil(inferior)-carbamoílo o mono- o di-alquil(inferior)-amino; o alquilendioxi inferior;
- el arilo carbocíclico bicíclico representa 1- ó 2-naftilo o 1- ó 2- naftilo substituido preferiblemente por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
- el arilo heterocíclico monocíclico representa tiazolilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, imidazolilo u oxadiazolilo, estando cada uno opcionalmente substituido por alquilo inferior;
- el arilo heterocíclico bicíclico representa indolilo o benzotiazolilo opcionalmente substituido por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
- -
- en donde el acilo se deriva de un ácido carboxílico y representa alcanoílo inferior opcionalmente substituido, aril(carbocíclico)-alcanoílo(inferior), aroílo, alcoxi(inferior)-carbonilo o aril-alcoxi(inferior)-carbonilo; en donde el alcanoílo inferior está opcionalmente substituido por alcoxi(inferior)-carbonilo, alcanoiloxi inferior, alcanoil(inferior)-tio, alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio, hidroxi, di-alquil(inferior)-amino, alcanoil(inferior)-amino, morfolino, piperidino, pirrolidino o 1-alquil(inferior)-piperazino;
\newpage
- -
- en donde alquileno inferior se refiere a una cadena carbonada divalente lineal o ramificada que puede estar substituida por alcoxi inferior; y
- -
- en donde el término "inferior" mencionado aquí en relación con radicales o compuestos orgánicos define respectivamente estos con hasta e incluyendo 7 átomos de carbono.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, de la fórmula
en el que los carbonos asimétricos
que tienen los substituyentes -alk-R_{1} y R_{4}
tienen típicamente la configuración S, o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de fórmula I, en el que R y R_{5} representan hidrógeno;
R_{1} representa hidrógeno, cicloalquilo C_{5} o C_{6}, arilo
carbocíclico o heterocíclico o biarilo; alk representa alquileno
inferior; R_{3} representa hidrógeno o acilo; R_{4} representa
oxacicloalquilo u
oxacicloalquil-alquilo(inferior); R_{6} y
R_{7} representan alquilo inferior; o R_{6} y R_{7}, junto con
el átomo de carbono al que están enlazados, representan
cicloalquilideno de 5 ó 6 miembros; COOR_{2} representa carboxilo
o carboxilo derivado en forma de un éster farmacéuticamente
aceptable; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 de fórmula Ia, en el que R y R_{5} representan hidrógeno;
R_{1} representa hidrógeno, cicloalquilo C_{5} o C_{6}, arilo
carbocíclico o heterocíclico o biarilo; alk representa alquileno
inferior; R_{3} representa hidrógeno o acilo; R_{4} representa
oxacicloalquilo u
oxacicloalquil-alquilo(inferior); R_{6} y
R_{7} representan alquilo inferior; o R_{6} y R_{7}, junto con
el átomo de carbono al que están enlazados, representan
cicloalquilideno de 5 ó 6 miembros; COOR_{2} representa carboxilo
o carboxilo derivado en forma de un éster farmacéuticamente
aceptable; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de fórmula I, en el que R y R_{5} representan hidrógeno; R_{1}
representa arilo carbocíclico o heterocíclico o biarilo; R_{3}
representa hidrógeno o alcanoílo inferior en donde el alcanoílo
inferior está opcionalmente substituido por
alcoxi(inferior)-carbonilo, alcanoiloxi
inferior, alcanoil(inferior)-tio, alcoxi
inferior, alquil(inferior)-tio, hidroxi,
di-alquil(inferior)-amino,
alcanoil(inferior)-amino, morfolino,
piperidino, pirrolidino o
1-alquil(inferior)-piperazino;
R_{4} representa tetrahidropiranilo o
4-tetrahidropiranilmetilo; R_{6} y R_{7}
representan alquilo C_{1}-C_{4} y son
idénticos; alk representa metileno o etileno; COOR_{2} representa
carboxilo, alcoxi(inferior)-carbonilo,
di-(alquil(inferior)-aminocarbonil)-alcoxi(inferior)-carbonilo
o (morfolinocarbonil, piperidinocarbonil o
pirrolidinocarbonil)-alcoxi(inferior)-carbonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 de fórmula Ia, en el que R y R_{5} representan hidrógeno;
R_{1} representa arilo carbocíclico o heterocíclico o biarilo;
R_{3} representa hidrógeno o alcanoílo inferior en donde el
alcanoílo inferior está opcionalmente substituido por
alcoxi(inferior)-carbonilo, alcanoiloxi
inferior, alcanoil(inferior)-tio, alcoxi
inferior, alquil(inferior)-tio, hidroxi,
di-alquil(inferior)-amino,
alcanoil(inferior)-amino, morfolino,
piperidino, pirrolidino o
1-alquil(inferior)-piperazino;
R_{4} representa tetrahidropiranilo o
4-tetrahidropiranilmetilo; R_{6} y R_{7}
representan alquilo C_{1}-C_{4} y son
idénticos; alk representa metileno o etileno; COOR_{2} representa
carboxilo, alcoxi(inferior)-carbonilo,
di-(alquil(inferior)-aminocarbonil)-alcoxi(inferior)-carbonilo
o (morfolinocarbonil, piperidinocarbonil o
pirrolidinocarbonil)-alcoxi(inferior)-carbonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de fórmula I, en el que R y R_{5} representan hidrógeno;
R_{1} representa arilo carbocíclico o arilo heterocíclico en el
que el arilo carbocíclico representa fenilo o fenilo substituido
por uno o dos de hidroxi, alcanoiloxi inferior, alquilo inferior,
alcoxi inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi o halo y en el
que el arilo heterocíclico representa indolilo; R_{3} representa
hidrógeno o alcanoílo inferior; R_{4} representa
4-tetrahidropiranilo; R_{6} y R_{7} representan
metilo; alk representa metileno o etileno y COOR_{2} representa
carboxilo o alcoxi(inferior)-carbonilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 de fórmula Ia, en el que R y R_{5} representan hidrógeno;
R_{1} representa arilo carbocíclico o arilo heterocíclico en el
que el arilo carbocíclico representa fenilo o fenilo substituido
por uno o dos de hidroxi, alcanoiloxi inferior, alquilo inferior,
alcoxi inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi o halo y en el
que el arilo heterocíclico representa indolilo; R_{3} representa
hidrógeno o alcanoílo inferior; R_{4} representa
4-tetrahidropiranilo; R_{6} y R_{7} representan
metilo; alk representa metileno o etileno y COOR_{2} representa
carboxilo o alcoxi(inferior)-carbonilo; o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de fórmula I, en el que R y R_{5} representan hidrógeno;
R_{1} representa fenilo, fluorofenilo, metoxifenilo,
4-bifenililo,
2-tienil-5-piridilo
o 3-indolilo; R_{3} representa hidrógeno o
alcanoílo inferior; R_{4} representa
4-tetrahidropiranilo; R_{6} y R_{7} representan
metilo; alk representa metileno o etileno y COOR_{2} representa
carboxilo o alcoxi(inferior)-carbonilo; o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2 de fórmula Ia, en el que R y R_{5} representan
hidrógeno; R_{1} representa fenilo que no está substituido o está
substituido por fenilo o alcoxi C_{1}-C_{4}; o
R_{1} representa indolilo o piridilo substituido por tienilo;
R_{2} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; R_{3} representa hidrógeno o
alcanoílo C_{2}-C_{5}; R_{4} representa
tetrahidropiranilo o 4-tetrahidropiranilmetilo;
R_{6} y R_{7} representan alquilo
C_{1}-C_{4}; o R_{6} y R_{7}, junto con el
átomo de carbono al que están enlazados, representan
ciclopentilideno; alk representa alquileno C_{1} a C_{2}; o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2 de fórmula Ia, en el que R y R_{5} representan
hidrógeno; R_{1} representa fenilo, fluorofenilo, metoxifenilo,
4-bifenililo,
2-tienil-5-piridilo
o 3-indolilo; R_{3} representa hidrógeno o
alcanoílo inferior; R_{4} representa
4-tetrahidropiranilo; R_{6} y R_{7} representan
metilo; alk representa metileno o etileno y COOR_{2} representa
carboxilo o alcoxi(inferior)-carbonilo; o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2, que es éster etílico de
N-[2-[(S)-2-acetiltio-2-(4-tetrahidropiranil)-acetilamino]-2-metilpropionil]-(L)-4-metoxifenilalanina,
N-[2-[(S)-2-mercapto-2-(4-tetrahidropiranil)-acetilamino]-2-metilpropionil]-(L)-4-metoxifenilalanina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la preparación
de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de
trastornos modulados por la inhibición de enzima convertidora de
angiotensina y endopeptidasa neutra.
14. Un uso de acuerdo la reivindicación 13, que
comprende la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o
la prevención de trastornos modulados por la inhibición de enzima
convertidora de endotelina.
15. Un uso de acuerdo con la reivindicación 13 ó
14, para el tratamiento y/o la prevención de trastornos
cardiovasculares, tales como hipertensión, fallo renal incluyendo
edema y retención de sales, por ejemplo fallo renal crónico o agudo,
edema pulmonar, fallo cardíaco incluyendo fallo cardíaco congestivo,
aterosclerosis, dolor, depresión, ciertos estados psicóticos,
trastornos cognitivos, angina, síndrome premenstrual, enfermedad de
Meniere, hiperaldosteronismo, hipercalciurea, ascitis, glaucoma,
asma, trastornos gastrointestinales tales como diarrea, síndrome de
intestino irritable e hiperacidez gástrica, isquemia cerebral
(apoplejía), hemorragia subaracnoide, lesión cerebral traumática,
vasoespasmo cerebral, hipertrofia arterial, restenosis, enfermedad
de Raynaud, infarto de miocardio, obesidad, hiperplasia prostática,
migraña, diabetes mellitus, por ejemplo nefropatía diabética,
preeclampsia, rechazo de trasplantes tal como en el trasplante de
aorta u órganos sólido, y disfunción eréctil.
16. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en combinación o uno o más portadores
farmacéuticamente aceptables.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 16, para inhibir enzima convertidora de
angiotensina y endopeptidasa neutra.
18. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 16, para inhibir enzima convertidora de
endotelina.
19. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 16, que comprende además al menos un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en antagonistas de receptores de
angiotensina II, inhibidores de renina, bloqueadores de canales del
calcio, inhibidores de aldosterona sintasa/antagonistas de
aldosterona, diuréticos, antagonistas de receptores de vasopresina,
fármacos cardiotónicos, antagonistas de endotelina, inhibidores de
ECE, agentes antiateroscleróticos, inhibidores de la absorción de
colesterol, fibratos, estatinas, agentes tiromiméticos y agentes
antidiabéticos.
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