ES2322202T3 - Formulacion de liberacion retardada para pralnacasan. - Google Patents
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Abstract
Un comprimido de liberación retardada consistente en al menos dos capas, caracterizado porque al menos una capa suministra el medicamento (1S,9S)-(RS,3S)-N-(2-etoxi-5-oxo-tetrafuran-3-il)-6,10-dioxo-9-(isoquinolin-1oil-amino)-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]-diazepin-1-carboxamida y/o sus sales o derivados y/o los ácidos libres de los mismos rápidamente, y al menos una capa suministra el medicamento (1S,9S)-(RS,3S)-N- (2-etoxi-5-oxo-tetrafuran-3-il)-6,10-dioxo-9-(isoquinolin-1-oil-amino)-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-6H-piridazino[1,2a][1,2]-diazepin-1-carboxamida y/o sus sales o derivados y/o los ácidos libres de los mismos de forma retardada.
Description
Formulación de liberación retardada para
pralnacasán.
La invención se refiere a una formulación de
liberación retardada que contiene pralnacasán.
El pralnacasán
(1S,9S)-(RS,3S)-N-(2-etoxi-5-oxo-tetrafuran-3-il)-6,10-dioxo-9-(isoquinolin-1-oil-amino)-1,2,3,4,
7,8,9,10-octahidro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxamida,
así como sus sales y derivados son conocidos por el documento WO
97/22619 para el tratamiento, por ejemplo, de enfermedades
autoinmunes, artritis reumatoide, osteoartritis, diabetes de tipo I
y de tipo II y psoriasis. El compuesto que es eficaz a este respecto
es el compuesto de cadena abierta ácido
3S-(1S,9S)-3-[6,10-dioxo-9-(isoquinolin-1-oilamino)-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxamido]-4-oxobutanoico,
mientras que el pralnacasán es el profármaco o medicamento del
mismo. En el documento WO 97/22619 se describe también una tabla
estándar para la liberación rápida del profármaco.
Era misión de la invención proporcionar un
comprimido de liberación retardada que haga posible con una
dosificación de sólo dos veces al día que el suministro de
pralnacasán y/o sus sales y/o derivados sea uniforme con, al mismo
tiempo, una dosis diaria total reducida comparada con el comprimido
estándar.
Se resuelve el problema mediante un comprimido
de liberación retardada consistente en al menos dos capas, en el que
al menos una capa suministra el pralnacasán y/o sus sales y/o sus
derivados rápidamente (dosis inicial) y al menos una segunda capa
suministra el pralnacasán y/o sus sales y/o derivados en forma
retardada (dosis de mantenimiento). Las capas pueden apilarse en
forma de sándwich, pero también pueden disponerse como núcleo y
cubierta.
Por suministro "rápido" se entiende que al
menos un 60% del pralnacasán o sus sales y/o derivados se libera del
comprimido en sólo 30 minutos. Por suministro "retardado" se
entiende que al menos un 90% del pralnacasán o sus sales y/o
derivados se libera del comprimido en sólo 180 minutos. En este
caso, la ventana de absorción se prolonga de 6 h a 8 h. En
comprimidos convencionales que suministran el medicamento
rápidamente, el pralnacasán tiene una eficacia insuficiente o
necesitaría utilizarse en una dosis tan alta que se temerían efectos
secundarios indeseados. Sin embargo, la administración tres veces al
día, que evitaría una dosificación única elevada, no es deseable en
términos de cumplimiento del paciente. Por otro lado, un comprimido
de liberación retardada convencional es igualmente insatisfactorio
para la administración dos veces al día (liberación del medicamento
durante 2 x 6 = 12 h) porque, en primer lugar, la liberación del
medicamento tiene lugar demasiado lentamente, de modo que no se
alcanzan niveles en sangre suficientemente altos terapéuticamente
eficaces inicialmente y, en segundo lugar, la proporción de
medicamento que no se libera hasta el tramo inferior del intestino
(intestino grueso) no es resorbida allí y por tanto permanece
ineficaz. Sin embargo, una combinación de comprimido convencional
con comprimido de liberación retardada también parece indeseable,
porque las dos partes de dicho comprimido tienen normalmente efectos
adversos entre
sí.
sí.
Se ha encontrado sorprendentemente que, con el
comprimido de liberación extendida que tiene al menos dos capas
según la invención, el suministro rápido del medicamento no está
afectado adversamente por la parte de liberación retardada, es
decir, la o las capas con la porción inicial posibilitaron que el
inicio de acción del comprimido de liberación retardada de la
invención no fuera sorprendentemente más lento que el del comprimido
estándar, y la porción de liberación retardada se absorbe
suficientemente larga y completamente, aunque esta porción se
absorbe exclusivamente en el tracto gastrointestinal (GI) superior,
es decir, la porción de liberación retardada no sólo no se afecta
adversamente por la porción inicial sino que, sorprendentemente, se
afecta de hecho beneficiosamente. Este modo de acción en particular
no era predecible para un comprimido de combinación.
Con el comprimido de liberación retardada de la
invención, se evita sorprendentemente la aparición de grandes picos
de nivel en sangre que son normalmente responsables de los efectos
secundarios tóxicos de un medicamento. Mejora la complacencia del
paciente mediante el uso del comprimido de liberación retardada de
la invención, porque necesita tomarse menos medicamento al día en
dosis mayores. A pesar de una pluralidad de capas del medicamento,
el comprimido de liberación retardada necesario no es más voluminoso
que un comprimido estándar. Esto es importante y ventajoso, en
particular para pacientes ancianos.
El comprimido de liberación retardada de acuerdo
con la invención consiste preferiblemente en dos capas que están
dispuestas ambas en forma de núcleo y cubierta, preferiblemente
concéntricamente en forma de esferoide o elipsoide, y en forma de
capas apiladas. El comprimido en capas puede ser un comprimido que
tenga una forma circular u oval. En la disposición de
núcleo-cubierta, la dosis inicial se localiza
preferiblemente en la cubierta externa, y la dosis de liberación
extendida se localiza en la región de núcleo.
Las preferiblemente dos capas del comprimido de
acuerdo con la invención pueden comprender en cada caso, además del
medicamento, en cada caso una o más cargas, preferiblemente dos o
tres, y uno o más aglutinantes, se prefiere un aglutinante, y uno o
más, preferiblemente un lubricante. Las cargas, aglutinantes y
lubricantes pueden ser diferentes en las capas respectivas de cada
comprimido. El número de los mismos puede diferir también en cada
caso. Se prefiere que estén presentes tres cargas diferentes en la
capa de liberación retardada, mientras que hay dos cargas diferentes
en la capa de liberación rápida.
Los aglutinantes y lubricantes presentes en las
capas son preferiblemente los mismos.
La capa de liberación retardada comprende además
adicionalmente uno o más formadores de gel, especialmente cuando la
capa de liberación retardada representa la capa externa del
comprimido. Se prefiere un formador de
gel.
gel.
La capa de liberación rápida comprende
adicionalmente uno o más disgregantes, se prefiere un
disgregante.
Son ejemplos de cargas almidón de maíz, fosfatos
tales como fosfato de calcio, lactosa, por ejemplo lactosa D80,
sacarosa tal como manitol o celulosas microcristalinas, por ejemplo,
de tipo 102. Se prefieren lactosa, manitol o celulosa
microcristalina. Las cargas se presentan en las respectivas capas en
el intervalo de 0-400 mg/capa, preferiblemente
10-200, de forma particularmente preferible
20-100. Si van a estar presentes dos o tres cargas
por capa, éstas están presentes en relación de aproximadamente 2:1 ó
2:1:1. Si van a estar presentes dos cargas, son preferiblemente
lactosa D80 y manitol o celulosa microcristalina.
Si van a estar presentes tres cargas, son
preferiblemente lactosa D80, celulosa microcristalina y manitol.
La capa de liberación retardada comprende
preferiblemente tres cargas, y la capa de liberación rápida dos
car-
gas.
gas.
De los aglutinantes entran en consideración, en
general, éteres de celulosa o polivinilpirrolidona. Se prefiere
hidroxipropilcelulosa en el intervalo de 5-30
mg/capa, preferiblemente 10-20 mg/capa.
Los lubricantes pueden ser los estearatos
conocidos por el trabajador experto, tales como estearato de
magnesio y fumaratos, por ejemplo estearilfumarato de sodio. Están
presentes 5-20 mg de los mismos en cada capa, y
están preferiblemente presentes en la capa de liberación rápida
1-5 mg de lubricante.
La capa de liberación retardada comprende
adicionalmente uno o más formadores de gel tales como, por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa o carragenina, preferiblemente
hidroxipropilmetilcelulosa en el intervalo de 20-100
mg/capa, de forma particularmente preferible 30-50
mg/capa. En la capa de liberación rápida está contenido,
adicionalmente, al menos un disgregante tal como, por ejemplo,
croscarmelosa o crospovidona, preferiblemente croscarmelosa, en el
intervalo de 5-20 mg/capa, preferiblemente
6-15 mg/capa.
Todos los ingredientes del comprimido que
aparecen en las dos capas están en principio presentes en la
relación 1,5-1,0 a 3,0-1,0,
preferiblemente 2,0-1,0 en la capa de liberación
retardada, comparada con la capa de liberación rápida.
Esto se aplica también al medicamento. La capa
de liberación retardada comprende 200-600 mg de
medicamento/capa, preferiblemente 300-500 mg/capa.
La capa de liberación rápida contiene 50-400 mg de
medicamento/capa, preferiblemente 100-300
mg/capa.
La relación es preferiblemente de 400:200
mg/capa. Como medicamento entra en consideración el pralnacasán y/o
sus derivados y las sales respectivas, así como los compuestos
activos respectivos (ácidos libres).
También es posible que estén presentes mezclas
de pralnacasán y/o sus sales y/o sus derivados o mezclas de los
respectivos ácidos libres. Pueden emplearse también mezclas de
pralnacasán o sus derivados con los ácidos libres.
La preparación del comprimido de liberación
retardada de acuerdo con la invención se realiza granulando el
medicamento. Este granulado se mezcla con excipientes adicionales
tales como carga, aglutinante y lubricante. Finalmente,
específicamente para la capa de liberación retardada, se añade el
formador de gel, y se añade disgregante a la capa de liberación
rápida. Se comprimen las dos capas conjuntamente, proporcionando un
comprimido.
En la Figura 1 compara la liberación de
ingrediente activo de la formulación de liberación retardada de la
invención (comprimido bicapa) con un comprimido de liberación rápida
y un comprimido de liberación retardada (comprimido monocapa).
Sorprendentemente, se demuestra que el
comprimido de acuerdo con la invención libera al menos un 60% del
medicamento después de sólo 30 minutos, y al menos un 90% después de
180 minutos. Conforme a la Figura 2, el comprimido de acuerdo con la
invención prolonga por tanto la concentración terapéutica en la
sangre en 2 horas más allá de la estrecha ventana de absorción de 6
horas, comparado con el comprimido de liberación rápida.
Se prefiere la formulación de liberación
retardada de acuerdo con la invención para el tratamiento de
enfermedades autoinmunes, diabetes de tipo I y de tipo II, artritis
reumatoide, osteoartritis y psoriasis. En general, todas las
enfermedades mencionadas en el documento WO 97/22619 pueden tratarse
con los comprimidos de liberación retardada de acuerdo con la
invención.
La formulación de liberación retardada de
acuerdo con la invención puede administrarse por vía oral en forma
de cápsulas y comprimidos. La formulación de liberación retardada se
administra preferiblemente una vez al día. La dosis del medicamento
es de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente de 1
a 50 mg/kg de peso corporal al día. La invención se debe explicar
mediante los siguientes ejemplos (comprimido bicapa):
Claims (8)
1. Un comprimido de liberación retardada
consistente en al menos dos capas, caracterizado porque al
menos una capa suministra el medicamento
(1S,9S)-(RS,3S)-N-(2-etoxi-5-oxo-tetrafuran-3-il)-6,10-dioxo-9-(isoquinolin-1-oil-amino)-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]-diazepin-1-carboxamida
y/o sus sales o derivados y/o los ácidos libres de los mismos
rápidamente, y al menos una capa suministra el medicamento
(1S,9S)-(RS,3S)-N-(2-etoxi-5-oxo-tetrafuran-3-il)-6,10-dioxo-9-(isoquinolin-1-oil-amino)-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]-diazepin-1-carboxamida
y/o sus sales o derivados y/o los ácidos libres de los mismos de
forma retardada.
2. Comprimido de liberación retardada según la
reivindicación 1, caracterizado porque el comprimido consiste
en dos capas, y éstas se disponen en forma de capa o en forma de
núcleo y cubierta.
3. Comprimido de liberación retardada según una
o más de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la
capa de liberación retardada está presente en forma del núcleo de
una disposición núcleo-cubierta.
4. Comprimido de liberación retardada según una
o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque las
dos capas contienen al menos una carga, al menos un aglutinante y al
menos un lubricante.
5. Comprimido de liberación retardada según una
o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la
capa de suministro rápido comprende adicionalmente al menos un
disgregante.
6. Comprimido de liberación retardada según una
o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el
comprimido de liberación retardada comprende al menos un formador de
gel.
7. Comprimido de liberación retardada según una
o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque al
menos un 60% del medicamento se libera del comprimido después de no
más de 30 minutos, y al menos un 90% después de 180 minutos.
8. Comprimido de liberación retardada según una
o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de
enfermedades autoinmunes, diabetes de tipo I y de tipo II, artritis
reumatoide, osteoartritis y/o psoriasis.
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