ES2321227T3 - Compuestos no esteroides que modulan la actividad del receptor glucocorticoide. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto según la fórmula general: ** ver fórmula** o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que: - R1 es -H o alquilo de C1-C4; - R 2 es -C(O)R 15 o -S(O) 2R 15; - R3 es -H, alquilo de C1-C4 o -OR16; - R 4 es -H, alquilo de C 1-C 4 o -OR 16; - R6 es -H o -C(H)NOR16; - R 7 es -H, halógeno, -ciano; o R7 es alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 todos ellos sustituidos opcionalmente con OH, halógeno, o NH2, o R 7 es -C(H)NOR 16, -OR 16, -C(O)OR 16 o -C(O)R 16; - R8 es -H, ciano, -halógeno o nitro; o R 8 es alquilo de C 1-C 6, alquenilo de C 2-C 6, alquinilo de C 2-C 6, O-alquilo de C 1-C 6, todos ellos sustituidos opcionalmente con -amino, -hidroxilo o halógeno; o R8 es -(hetero)arilo, sustituido opcionalmente con -ciano, -halógeno; alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alcoxi (C 1-C 4)alquilo(C 1-C 4); o R8 es -C(H)NOR16, -C(O)NHR17, -C(O)R18, -C(O)OR19, -NHC(O)R20, NHS(O)2R21 o -C(alquilo (C1-C4)NOR21; R9 es -H, halógeno, ciano o alquilo de C1-C4, sustituido opcionalmente con halógeno; R 10 es -H o alquilo de C 1-C 4, R11 es H; R 12 es -H, ciano o alquilo de C 1-C 4, R13 es -H, alquilo de C1-C4, halógeno o formilo; R 14 es -H, halógeno, -ciano, alquilo de C 1-C 4, alquenilo de C 2-C 6, C(O)R 21 o (hetero)arilo; R15 es -H; o R 15 es alquilo de C 1-C 6, alquenilo de C 2-C 6, alquinilo de C 2-C 6, -O-alquilo de C 2-C 6, -O-alquenilo de C 2-C 6, o -O-alquinilo de C 2-C 6, todos ellos sustituidos opcionalmente con uno o más -OH, -halógeno, -ciano o -(hetero)arilo; null ES 2 321 227 T3 o R15 es -(hetero)arilo sustituido opcionalmente con alquilo de C1-C4, halógeno, ciano, nitro o amino; o R15 es -NH2; (di)alquil(C1-C4)amino, alquilo de C1-C4 alcoxiamina, alquil C1-C4 tio alquilo C1-C4, alcoxi C1- C 4, alquilo C 1-C 4; cada R16 es independientemente -H, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6; R17 es -H; alcoxi de C1-C4 o cicloalquilo de C3-C6; o R 7 es alquilo de (C 1-C 6), sustituido opocionalmente con halógeno; o R17 es (hetero)arilo sustituido opcionalmente con halógeno; alquilo de C1-C4 o alcoxi de C1-C4. R 18 es -H, -NH 2, -C(O)R 21 o S-alquilo de C 1-C 4; o R18 es alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente con -OH, -halógeno, ciano; R 19 es -H o alquilo de C 1-C 6, sustituido opcionalmente con -OH o halógeno; R20 es -H, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, sustituidos ambos opcionalmente con halógeno, -O(alquilo de C1- C6), -(hetero)arilo, sustituido opcionalmente con alquilo de C1-C4, o halógeno; o R 20 es cicloalquio de C 3-C 6, alcoxi de C 1-C 6, alqueniloxi de C 1-C 6, o (hetero)arilo, sustituido opcionalmente con alquilo de C1-C4,; -NH2, -NH(alquilo de C1-C6) o -NH(hetero)arilo; cada R21 es independientemente -H o alquilo de C1-C6.
Description
Compuestos no esteroides que modulan la
actividad del receptor glucocorticoide.
La presente invención se refiere a compuestos
moduladores de receptor de glucocorticoide, así como al uso de
dichos compuestos en terapia.
Los receptores intracelulares constituyen una
clase de proteínas estructuralmente relacionadas que participan en
la regulación de proteínas genéticas. Los receptores esteroides
constituyen un subgrupo de dichos receptores, que incluye receptor
de glucorticoide (GR), receptor de progesterona (PR), receptor de
andrógeno (AR), receptor de estrógeno (ER) y receptor de
mineralcorticoide (MR). La regulación de un gen a través de dichos
receptores o factores requiere al receptor intracelular y un ligando
correspondiente que tiene la capacidad de unirse selectivamente al
receptor de manera que afecta a la transcripción del gen.
Los moduladores de receptor de glucocorticoide
esteroides actuales (glucocorticoides) como prednisolona a.o. son
agentes anti-inflamatorios muy eficaces que se están
utilizando en la actualidad para tratar más de 100 indicaciones en
los campos de reumatología, hematología, pulmología, dermatología,
gastroenterología, endocrinología, neurología y nefrología. Entre
las indicaciones tratadas se incluyen artritis reumatoide (RA),
enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), lupus, alergias, asma,
psoriasis y muchas otras indicaciones (J.D. Baxter, Advances in
Internal Medicine 45: 317-349; 2000). Se cree que
los efectos anti-inflamatorios de estos compuestos
están mediados por la inhibición de la expresión de mediadores
pro-inflamatorios como las moléculas de adhesión,
citoquinas, quimioquinas y enzimas a través de un mecanismo que
implica la interacción de GR unido a ligando con factores de
transcripción. Este mecanismo se denomina
trans-represión (M. Karin, Cell 93;
487-490; 1998).
El uso de los actuales glucocorticoides
esteroides está asociado a efectos metabólicos y otros efectos
secundarios (v.g., diabetes, hipertensión, osteoporosis, desgaste
muscular, a.o.). Se cree que parte de estos efectos secundarios
están mediados por la interacción directa del GR unido a ligando con
elementos sensibles a glucocorticoide (GREs) en el ADN de los genes
diana y la subsiguiente inducción de la expresión genética (J.D.
Baxter, Advances in Internal Medicine 45; 317-349;
2000; M. Karin, Cell 93; 487-490; 1998). Otra parte
de estos efectos secundarios podría deberse a la
trans-reactividad con otros receptores esteroides
como mineralcorticoides (MR) o el receptor de progesterona
(PR).
Los glucocorticoides no esteroides no tienen
similitud estructural molecular con los esteroides y por lo tanto
sería de esperar también diferencias en las propiedades
físico-químicas, los parámetros
fármaco-cinéticos (PK), la distribución en el
tejido (v.g., el SNC frente al periférico) y, lo que es más
importante, es posible que los glucocorticoides no esteroides no
presenten trans-reactividad, o menos
trans-reactividad, con otros receptores esteroides
o podrían no presentar efectos metabólicos u otros efectos
secundarios, o menos de ellos.
La presente invención proporciona compuestos no
esteroides que modulan la actividad del receptor glucocorticoide.
Más en particular, la presente invención proporciona compuestos no
esteroides de alta afinidad para unión al GR que presentan efectos
anti-inflamatorios in vitro e in vivo.
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos
que están representados por la fórmula general I, un profármaco de
los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención proporciona compuestos no
esteroides que modulan la actividad de receptor de glucocorticoide.
Más en particular, la presente invención proporciona compuestos no
esteroides de alta afinidad que son agonistas, agonistas parciales
o antagonistas del receptor de glucocorticoide. De acuerdo con la
presente invención, se proporcionan compuestos que están
representados por la fórmula general I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
En dicha fórmula, los grupos R tienen los
siguientes significados:
- R_{1} es -H o alquilo de
C_{1}-C_{4};
- R_{2} es
-C(O)R_{15} o
-S(O)_{2}R_{15};
- R_{3} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{4} o -OR_{16};
- R_{4} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{4} o -OR_{16};
- R_{6} es -H o
-C(H)NOR_{16};
- R_{7} es -H, halógeno, -ciano;
alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6} todos ellos sustituidos
opcionalmente con OH, halógeno, ONH_{2},
-C(H)NOR_{16}, -OR_{16},
-C(O)R_{16} o
-C(O)OR_{16};
- R_{8} es -H, ciano, -halógeno,
nitro, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, O-alquilo de
C_{1}-C_{6,} todos ellos sustituidos
opcionalmente con -amino, -hidroxilo o halógeno;
-(hetero)arilo, sustituido opcionalmente con
-ciano, -halógeno; alquilo de C_{1}-C_{4},
alcoxi de C_{1}-C_{4},
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4});
- C(H)NOR_{16},
-C(O)NHR_{17}, -C(O)R_{18},
-C(O)OR_{19}, -NHC(O)R_{20,}
NHS(O)_{2}R_{21} o -C(alquilo
(C_{1}-C_{4})NOR_{21};
R_{9} es -H, halógeno, ciano o
alquilo de C_{1}-C_{4}, sustituido opcionalmente
con halógeno;
R_{10} es -H o alquilo de
C_{1}-C_{4},
R_{11} es;
R_{12} es -H, ciano o alquilo de
C_{1}-C_{4},
R_{13} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{4}, halógeno o formilo;
R_{14} es -H, halógeno, -ciano,
alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, C(O)R_{21} o
(hetero)arilo;
R_{15} es -H; alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, -O-alquilo de
C_{2}-C_{6}, -O-alquenilo de
C_{2}-C_{6}, o
-O-alquinilo de C_{2}-C_{6},
todos ellos sustituidos opcionalmente con uno o más
-OH, -halógeno, -ciano o -(hetero)arilo;
- (hetero)arilo sustituido opcionalmente
con alquilo de C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano,
nitro o amino o -NH_{2};
-di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alquilo de C_{1}-C_{4} alcoxiamina, alquil
C_{1}-C_{4} tio alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4};
- R_{16} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6},
R_{17} es -H; alquilo de
C_{1}-C_{6}, sustituido opcionalmente con
halógeno; alcoxi de C_{1}-C_{4}, o
(hetero)arilo, sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo
de C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{6} o (hetero)arilo, sustituido
opcionalmente con halógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4} o alcoxi de
C_{1}-C_{4};
R_{18} es -H, -NH_{2},
-C(O)R_{21} o alquilo de
C_{1}-C_{4}, sustituido opcionalmente con
-OH, -halógeno, ciano, o -S(alquilo
de C_{1}-C_{4}),
R_{19} es -H o alquilo de
C_{1}-C_{6}, sustituido opcionalmente con
-OH o halógeno;
R_{20} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, sustituidos ambos opcionalmente
con halógeno, -O(alquilo de C_{1}-C_{6}),
-(hetero)arilo, sustituido opcionalmente con alquilo de
C_{1}-C_{4}, o halógeno; cicloalquio de
C_{3}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alqueniloxi de
C_{1}-C_{6}, o (hetero)arilo, sustituido
opcionalmente con alquilo de C_{1}-C_{4},;
-NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{6}) o
-NH(hetero)arilo y
R_{21} es -H o alquilo de
C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Según esto, se ha observado ahora que la clase
de compuestos representada por la fórmula I que se ha mencionado, o
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tienen
actividad moduladora de receptor de glucocorticoide.
El término alquilo de
C_{1}-C_{6}, tal como se utiliza en la
definición de la invención significa un grupo alquilo ramificado o
sin ramificar que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo y terc-butilo, pentilo y
hexilo. Entre los preferibles se incluyen los alquilos de
C_{1}-C_{4}. El término alquilo de
C_{1}-C_{4}, tal como se utiliza en la
definición de la invención significa un grupo alquilo ramificado o
sin ramificar que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, como por
ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo y terc-butilo. Entre los
preferibles se incluyen metilo y etilo, prefiriéndose sobre todo
metilo.
El término cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, significa un grupo alquilo cíclico
que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
El término halógeno significa flúor, cloro,
bromo o yodo.
El término alquenilo de
C_{2}-C_{6}, significa un grupo alquenilo
ramificado o sin ramificar que tiene de 2 a 6 átomos de carbono
como etenilo, 2-butenilo, pentenilo y hexenilo. Se
prefiere alquenilo de C_{2}-C_{4}.
El término alquenilo de
C_{2}-C_{4} significa un grupo alquenilo
ramificado o sin ramificar que tiene de 2 a 4 átomos de carbono,
como etenilo y 2-butenilo.
El término alquinilo de
C_{2}-C_{6}, significa un grupo alquinilo
ramificado o sin ramificar que tiene de 2 a 6 átomos de carbono,
como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo. Se prefiere
alquinilo de C_{2}-C_{4}.
El término alquinilo de
C_{2}-C_{4}, se refiere a un grupo alquinilo
ramificado o sin ramificar que tiene de 2 a 4 átomos de carbono
como etinilo y propinilo.
El término -O(alquilo de
C_{1}-C_{6}), significa un alquiloxi de
C_{1}-C_{6}, teniendo el alquilo de
C_{1}-C_{6} el significado que se ha definido
anteriormente.
El término -O(alquenilo de
C_{2}-C_{6}), significa un alqueniloxi de
C_{2}-C_{6}, teniendo el alquenilo de
C_{2}-C_{6} el significado que se ha definido
anteriormente.
El término -O(alquinilo de
C_{2}-C_{6}), significa un alquiniloxi de
C_{2}-C_{6}, teniendo el alquinilo de
C_{2}-C_{6} el significado que se ha definido
anteriormente.
El término alquiloxi de
C_{1}-C_{4}, significa un grupo alquiloxi que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, teniendo la fracción alquilo el
mismo significado que el que se ha definido anteriormente. Son
preferibles los grupos alquiloxi de
C_{1}-C_{2}.
El término
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4})_{
}significa un alcoxi de C_{1}-C_{4}, unido al
grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, teniendo ambos
grupos los significados que se han definido anteriormente.
El término
-(di)alquil(C_{1}-C_{4})amino
significa una fracción amino, con al menos, opcionalmente dos
hidrógenos sustituidos con un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, tal como se han definido
anteriormente.
El término
-S-alquilo(C_{1}-C_{4})
significa un grupo alquiltio de C_{1}-C_{4},
teniendo el grupo alquilo de C_{1}-C_{4} el
significado que se ha definido anteriormente.
El término
alquil(C_{1}-C_{4})tio
alquilo(C_{1}-C_{4}) significa un grupo
alquil(C_{1}-C_{4})tio unido a un
grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, teniendo ambos el
mismo significado que se ha definido anteriormente.
El término arilo significa un sistema de anillo
aromático de 6 eslabones.
El término -(hetero)arilo
significa un sistema de anillo aromático de 5 ó 6 eslabones que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que
consiste en N, o y S, en un anillo de 5 eslabones y N en un anillo
de 6 eslabones, como por ejemplo piridilo, pirimidilo, tetrazolilo o
tiadiazolilo.
El término (hetero)arilo significa arillo
o heteroarilo tal como se han definido antes.
El término sal farmacéuticamente aceptable
representa a aquellas sales que, dentro del marco del criterio del
médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los
seres humanos o animales inferiores sin producir una indebida
toxicidad, irritación, respuesta alérgica o similares, y que están
calibradas con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales
farmacéuticamente aceptables son muy conocidas dentro de la
especialidad. Se pueden obtener durante el aislamiento y
purificación final de los compuestos de la invención o por separado
haciendo reaccionar la función de base libre con un ácido mineral
adecuado como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido fosfórico o
ácido sulfúrico, o con un ácido orgánico como por ejemplo ácido
ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido
maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido
succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico y
similares. La función ácido se puede hacer reaccionar con una base
orgánica o mineral, como por ejemplo hidróxido sódico, hidróxido
potásico o hidróxido de litio.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención poseen
al menos dos átomos de carbono quirales y pueden obtenerse por lo
tanto como enantiómeros puros, o como una mezcla de enantiómeros, o
como una mezcla de diastereómeros. Los métodos para obtener los
enantiómeros puros son conocidos en la especialidad, v.g.,
cristlaización de sales, que se obtienen a partir de ácidos
ópticamente activos y la mezcla racémica, o cromatografía utilizando
columnas quirales. Para la separación de diastereómeros, se pueden
utilizar columnas de fase inversa o fase lineal.
La invención se refiere también compuestos según
la fórmula I en los que R_{7} es -H, halógeno
o-OR_{16}.
La invención se refiere también a compuestos
según la fórmula I en la que R_{2} es
-C(O)R_{15.}
En otro aspecto más, la invención se refiere a
compuestos según la fórmula I en la que R_{7} es H.
La invención se refiere además a compuestos en
los que R_{10} en la fórmula I es metilo.
La invención se refiere también a compuestos en
los que R_{4} en la fórmula I es -H, alquilo de
C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención se refiere a
compuestos según la fórmula I en la que R_{16} es -H,
alquilo de C_{1}-C_{6}.
En otro aspecto más, la invención se refiere a
compuestos en los que R_{14} es alquilo de
C_{1}-C_{4}.
En otro aspecto más, la invención se refiere a
compuestos en los que R_{15} es alquilo de
C_{1}-C_{4}, sustituido opcionalmente por
halógeno, ciano, nitro o amino.
En otro aspecto más, la invención se refiere a
compuestos en los que R_{15} es alquilo de
C_{1}-C_{4}, sustituido opcionalmente por
halógeno.
En otro aspecto más, la invención se refiere a
compuestos de fórmula I en los que R_{15} es trifluorometilo o
(hetero)arilo, sustituido opcionalmente con alquilo de
C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere también a compuestos de
fórmula I en los que R_{15} es (hetero)arilo sustituido
opcionalmente por alquilo de C_{1}-C_{4}.
En otro aspecto más, R_{21} en los compuestos
según la fórmula I es alquilo de
C_{1}-C_{4}.
La invención se refiere asimismo a compuestos
según la fórmula I en los que -R_{8} es
-H, halógeno, ciano, nitro, -C(O)R_{18},
-NHC(O)R_{20} o (hetero)arilo, sustituido
opcionalmente con -ciano, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4},
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4})
o (hetero)arilo.
La invención se refiere también a compuestos
según la fórmula I en la que que -R_{8} es
-H, halógeno, ciano, nitro, -C(O)R_{18},
-NHC(O)R_{20} o (hetero)arilo, sustituido
opcionalmente con -ciano, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4},
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}).
La invención se refiere asimismo a compuestos en
los que R_{8} es H, ciano, piridilo o nitro.
En otro aspecto más, la invención se refiere a
compuestos en los que R_{8} es ciano, piridilo o nitro. La
invención se refiere también a compuestos en los que R_{8} es
ciano.
En otro aspecto más, la invención se refiere a
compuestos según la fórmula I en la que R_{1}, R_{3}, R_{4},
R_{6}, R_{7}, R_{9}, R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14}
son H.
En otro aspecto más, la invención se refiere a
compuestos en los que todas las definiciones específicas de los
grupos R_{1} a R_{2}, tal como se han definido, se combinan en
el compuesto de fórmula I.
La invención se refiere también a compuestos
según la fórmula I que son altamente específicos para el receptor
de glucocorticoide. Específicamente, se pueden determinar analizando
el compuesto, tal como se describirá más adelante para el receptor
de glucocorticoide con otros receptores muy conocidos, como receptor
de progesterona, receptor de andrógeno, receptor mineralcorticoide
o receptor de estrógeno.
En el esquema 1 se describe la secuencia de las
etapas para sintetizar los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar acoplando primero 2-halonitroarilos
de estructura general 1, en la que X tiene el significado que se ha
definido antes para halógenos, con derivados de
(N-alquil)anilina.
Esta reacción se lleva a cabo típicamente a una
temperatura elevada en presencia de carbonato potásico con o sin el
uso de un disolvente orgánico. Los 2-halonitroarilos
de fórmula 1 están disponibles en el comercio o pueden ser
accesibles fácilmente a través de rutas de síntesis bien
documentadas en la bibliografía. La reacción está descrita en la
bibliografía por G.W. Rewcastle y cols., J. Med. Chem., 30, 1987,
843. Alternativamente, se pueden llevar a cabo estas reacciones en
presencia de carbonato de cesio, acetato de paladio y BINAP para
llevar a cabo un producto análogo.
\newpage
Esquema
1
A continuación, se pueden reducir los compuestos
de estructura general 2 para dar lugar a compuestos de estructura
general 3.
Esta reacción se lleva a cabo típicamente a
temperatura ambiente en presencia de cloruro de estaño (II) con un
disolvente orgánico, y después se trata con hidróxido.
Los compuestos de estructura general 3 se pueden
N-formilar a continuación para dar lugar a
compuestos de estructura general 4.
Esta reacción se lleva a cabo típicamente en
ácido fórmico a reflujo, sin el uso de ningún disolvente
orgánico.
A continuación, se pueden cerrar en anillo C los
compuestos de estructura general 4 para dar lugar a compuestos
tricíclicos de estructura general 5.
Esta reacción se lleva a cabo típicamente a
temperatura ambiente en presencia de pentacloruro de fósforo, con
el uso de un disolvente orgánico. Alternativamente, estas reacciones
se pueden llevar a cabo en presencia de ácido polifosfórico y óxido
de tricloruro de fósforo (V), sin el uso de ningún disolvente
orgánico, para dar el producto deseado.
A continuación, se puede hacer reaccionar los
compuestos de estructura general 5 en una reacción de tipo
hetero-Diels-Alder para formar un
anillo de piperina y dar lugar a los compuestos tetracíclicos.
Después, se pueden reducir estos compuestos in situ para dar
alcoholes tetracíclicos de estructura general 6, que se obtienen
principalmente en configuración trans-.
La reacción de Diels-Alder se
lleva a cabo típicamente a una temperatura reducida, en presencia de
trimetil[(I-metilen-2-propenil)oxi]silano,
trimetil[(1-metilen-2-butenil)oxi]silano,
o
[(3-metoxi-1-metilen-2-propenil)oxi]trimetilsilano
(dieno de Danishefsky) y trifluorometanosulfonato de iterbio, con
el uso de un disolvente orgánico. A continuación, se pueden reducir
los productos en bruto a temperatura ambiente en presencia de
borohidruro sódico, con el uso de un disolvente orgánico.
A continuación, se pueden hacer reaccionar
compuestos de estructura general 6 en condiciones de Mitsunobu para
dar lugar a compuestos azida de estructura general 7.
Esta reacción se lleva a cabo típicamente a
temperatura ambiente en presencia de trifenilfosfina,
diisopropilazodicarboxilato y difenilfosforil azida, con el uso de
un disolvente orgánico.
\newpage
A continuación, se pueden reducir los compuestos
de estructura general 7 para dar los compuestos de amina libre de
estructura general 8. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a
temperatura ambiente en presencia de trifenilfosfina y agua, con el
uso de un disolvente orgánico. A continuación, se pueden acoplar
estos compuestos a través de procedimientos generales con derivados
de ácido carboxílico (ácidos, cloruros de ácido o ésteres) para dar
lugar a productos de amida 9.
Los compuestos 6, 8 y 9 son compuestos
intermedios clave para la formación de los demás compuestos
descritos. La funcionalidad de estos productos intermedios clave
puede conseguirse seleccionando los materiales de partida
apropiados, o por halogenación, nitración, formilación, etc. y
modificarse posteriormente a través de los métodos aquí descritos
(v.g.,Buchwald, Suzuki, Stille, sustitución aromática, etc.) para
dar las entidades 9 deseadas con la
cis-estereoquímica deseada.
Los compuestos de la presente invención poseen
al menos dos átomos de carbono estereogénicos y por lo tanto se
pueden obtener como enantiómeros puros, como una mezcla de
enantiómeros, o como una mezcla de diastereómeros. Generalmente, se
aíslan como una mezcla de enantiómeros. Los diastereoisómeros se
pueden separar utilizando cromatografía de fase inversa o fase
lineal. Los métodos para obtener los enantiómeros puros son muy
conocidos dentro de la especialidad, v.g., cromatografía utilizando
columnas quirales.
Los métodos para determinar la unión a receptor,
así como los ensayos in vitro e in vivo para
determinar la actividad biológica de los compuestos son muy
conocidos dentro de la especialidad. En general, se trata el
receptor expresado con el compuesto que se va a someter a ensayo y
se mide la unión, la estimulación o inhibición de una respuesta
funcional.
Para medir la unión, se puede utilizar citosol
aislado que contiene el GR expresado. También se pueden utilizar
compuestos radioactivos o etiquetados con fluorescencia. Como
compuesto de referencia, se puede utilizar hormona nativa u otros
compuestos que se unen al receptor. Como alternativa, se pueden
realizar también ensayos de unión de competencia. Estos ensayos de
unión pueden desarrollarse preparándolos o se pueden adquirir como
ensayos de unión disponibles en el comercio (equipos). Los métodos
experimentales para determinar las afinidades de unión son muy
conocidos dentro de la especialidad.
Para seleccionar los moduladores de GR, se
deberán unir los compuestos con una afinidad de < 10^{-5} M al
receptor. Más preferiblemente, la afinidad de unión es <
10^{-7} M, siendo sobre todo preferible la afinidad de unión de
< 10^{-8} M.
Para medir una respuesta funcional, se expresa
el ADN aislado que codifica el gen de receptor de glucocorticoide,
preferiblemente el receptor humano, en células huésped adecuadas,
como por ejemplo en células U2OS osteoblásticas humanas.
Los métodos para construir líneas celulares que
expresan receptor de glucocorticoide recombinante son muy conocidas
dentro de la especialidad. La expresión del receptor se obtiene por
expresión del ADN que codifica la proteína deseada. Las técnicas
para mutagénesis dirigida a sitio, ligadura de secuencias
adicionales, PCR y construcción de sistemas de expresión adecuados
son todos ellos muy conocidos dentro de la especialidad
actualmente. Las porciones o el ADN entero que codifica la proteína
deseada se pueden construir por síntesis utilizando técnicas en
fase sólida normales, preferiblemente, para que incluyan sitios de
restricción para facilitar la ligadura. Los elementos de control
adecuados para la transcripción y la traducción de la secuencia de
codificación incluida se pueden proporcionar a las secuencias de
codificación de ADN. Tal como se sabe perfectamente, actualmente,
se dispone de sistemas de expresión que son compatibles con una
amplia variedad de huéspedes incluyendo huéspedes procarióticos
como bacterias y huéspedes eucarióticos, como levadura, células
vegetales, células de insectos, células de mamífero, células aviares
y similares.
In vitro, se puede simular la
inflamación en una línea celular humana, transfectar establemente
con ADN de GR humano que se estimula para secretar citoquinas,
quimioquinas y otros mediadores inflamatorios. Los efectos
anti-inflamatorios de los compuestos se pueden
determinar cuantitativamente midiendo la inhibición de la respuesta
inflamatoria en la línea celular. Al determinar por ensayo las
curvas de respuesta a dosis completa, se pueden calcular los
valores EC_{50} para ambos compuestos y un compuesto de referencia
como prednisolona. Los valores EC_{50} podrían compararse con los
valores EC_{50} obtenidos para prednisolona dentro del mismo
ensayo celular. Preferiblemente, los compuestos tienen valores
EC_{50} que se encuentran en el intervalo de EC_{50} obtenidos
para prednisolona. Más preferiblemente, los valores EC_{50} son
inferiores a los obtenidos para prednisolona.
Las personas especializadas en la técnica
reconocerán que los valores EC_{50} deseables dependen del
compuesto que se somete a ensayo. Por ejemplo, un compuesto con un
valor EC_{50} que es inferior a 10^{-5} M se considera, por lo
general, como candidato para la selección de fármaco.
Preferiblemente, este valor es inferior a 10^{-7} M. No obstante,
puede ser incluso un mejor candidato un compuesto que tiene un
EC_{50} superior, pero que es selectivo para el receptor en
particular.
In vivo, se puede someter a ensayo el
efecto anti-inflamatorio de los compuestos en
ratones a los que se trata con lipopolisacárido (LPS). Se pueden
administrar los compuestos sistémicamente en el momento del
tratamiento con LPS o antes del tratamiento con LPS. Se pueden
determinar cuantitativamente los efectos
anti-inflamatorios como inhibición de TNF\alpha
inducida por LPS en el suero de los ratones o cualquier otra
citoquina o quimioquina inflamatoria (S.R. Hyde & R.E. McCallum,
Infection and Immunity, 60, 976-982 (1992)). La
potencia para inhibir la artritis podría someterse a ensayo en un
modelo de artritis inducida por colágeno de tipo II en ratones
(CIA) en función de su capacidad para inhibir la inflamación de la
pata (D.E. Trenhtam y cols., J. Exp. Med. 146;
857-868 (1977)) u otro modelo de artritis.
La invención se refiere asimismo a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal del
mismo, que presenta la fórmula general I. Por lo tanto, los
compuestos representados por la fórmula I pueden utilizarse en
terapia.
Las rutas de administración adecuadas para los
compuestos de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos, denominados en el presente documento también ingrediente
activo, son inyecciones intramusculares, inyecciones subcutáneas,
inyecciones intravenosas, o inyecciones intraperitoneales,
administración oral e intranasal. Preferiblemente, los compuestos
se pueden administrar por vía oral. La dosis exacta y el régimen de
administración del ingrediente activo, o una composición
farmacéutica del mismo, dependerá necesariamente del efecto
terapéutico que se vaya a alcanzar (v.g., tratamiento de asma, R.A.
I.B.D) y puede variar según el compuesto en particular, la ruta de
administración y la edad y estado del sujeto individual al que se le
administre el medicamento. Generalmente, la dosis diaria
terapéuticamente efectiva está comprendida entre aproximadamente
0,001 mg y aproximadamente 15 mg/g de peso corporal al día por
compuesto de la invención, preferiblemente, entre aproximadamente
0,1 mg y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día, siendo
sobre todo preferible, entre aproximadamente 0,1 mg/kg y
aproximadamente 1,5 mg/kg de peso corporal al día. Es posible que
sea necesario cierto grado de optimización de la dosis de rutina
para determinar el nivel de dosis y el patrón óptimos.
Otro aspecto más de la invención se refiere al
uso de los compuestos según la fórmula I o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de los mismos para la preparación de un
medicamento para tratar todas las indicaciones en las que es
necesario modular el receptor de glucocorticoide, es decir, dentro
de los campos de reumatología, hematología, pulmología,
dermatología, gastroenterología, endocrinología, neurología o
nefrología, que se tratan actualmente con glucocorticoides
esteroides de tipo prednisolona. Se prefiere sobre todo el campo de
la reumatología, en particular, v.g., artritis reumatoide.
Los compuestos de la presente invención modulan
de este modo la actividad de receptor de glucocorticoide y se
pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades inmunologícas e
inflamatorias. En particular, se pueden utilizar los compuestos
para tratar enfermedades reumáticas como artritis reumatoide,
artritis juvenil, espondilitis anquilosante, enfermedades
dermatológicas entre las que se incluyen psoriasis y penfigo,
trastornos alérgicos que incluyen rinitis alérgica, dermatitis
atópica y dermatitis de contacto, estados patológicos pulmonares
entre los que se incluyen asma y enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, y otras enfermedades inflamatorias e inmunes entre las que
se incluyen enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, lupus sistémico
eritematoso, hepatitis activa crónica autoinmune, osteoartritis,
tendinitis, y bursilitis. Por otra parte, los compuestos se pueden
utilizar para ayudar a prevenir el rechazo de órganos tras el
transplante de órganos.
Más en particular, los compuestos se pueden
utilizar para tratar artritis reumatoide, psoriasis, asma y
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn o
colitis ulcerativa y los compuestos se pueden utilizar para ayudar
a prevenir el rechazo de órganos tras el transplante de órganos.
Los compuestos según la invención se pueden
utilizar de este modo para el tratamiento de estas enfermedades, es
decir, todas las enfermedades en las que el paciente necesita la
modulación del receptor de glucocorticoide.
NB: La numeración en los ejemplos hace
referencia al esquema 1, en el que R_{1}, R_{3}, R_{4},
R_{6}-R_{9}, = H, R_{10} = Me,
R_{11}-R_{14} = H, a no ser que se indique de
otra forma.
Se desgasificó una solución en agitación de
2-bromonitrobenzeno (1) (301 g, 1,5 moles) y
N-metilanilina (176,5 g, 1,65 moles) en tolueno
(2,5 L) por introducción de burbujas de N_{2} durante 15 minutos.
A continuación, se añadieron carbonato de cesio (537 g, 1,65
moles), Pd(OAc)_{2} (973 mg, 4,3 mmoles) y
rac-BINAP (15,1 g, 24,3 mmoles), con agitación y se
calentó la reacción a 85ºC y se mantuvo durante 20 horas. Se apagó
la reacción con H_{2}O y se lavó la fase orgánica con HCl 6M, a
continuación H_{2}O y finalmente salmuera saturada, y después se
secó (Na_{2}SO_{4}). Se concentró la capa orgánica a presión
reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía de
columna sobre gel de sílice para dar (2) (341 g, 99%). Datos: (m/z)
= 229 (M+H)^{+}.
Se añadió a una solución en agitaicón de (2)
(100 g, 0,5 moles) en etanol (1 L) SnCl_{2}.2H_{2}O (451 g, 2,0
moles) y se agitó al mezcla a temperatura ambiente durante toda la
noche. Se dividió la solución etanólica en 4 porciones que se
vertieron cada una de ellas en solución de NaOH 6M en H_{2}O (1
L). Se agitó hasta que la solución se decoloró, después se extrajo
el producto en EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron
con salmuera saturada y después se secaron (Na_{2}SO_{4}). Se
concentró la capa orgánica a presión reducida y se purificó el
producto bruto por cromatografía de columna sobre sílice para dar
(3) (78 g, 79%). Datos: (m/z) = 199 (M+H)^{+}.
Se calentó una solución en agitación de (3) (78
g, 0,39 moles) en ácido fórmico (500 ml) a reflujo y se mantuvo
durante 20 horas. Se separó el ácido fórmico a presión reducida, y
se disolvió el aceite resultante en EtOAC. Se lavó la fase orgánica
con solución de NaHCO_{3} en H_{2}O, a continuación con H_{2}O
y finalmente, salmuera saturada y después se secó
(Na_{2}SO_{4}). Se concentró la fase orgánica a presión
reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía de
columna sobre sílice para dar (4) (61 g, 69%). Datos: (m/z): 227
(M+H)^{+}.
Se añadió a una solución en agitación de (4) (61
g, 270 mmoles) en DCM (500 ml) PCl_{5} (56,3 g, 270 mmoles), en
porciones. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a
temperatura ambiente y, a continuación, se vertió en una solución
de NaHCO_{3} en H_{2}O (1 L). Se ajustó el pH de la mezcla de
reacción utilizando NaHCO_{3} sólido hasta que quedó básica con
el papel de tornasol. Se separó la capa orgánica y se concentró a
presión reducida. Se disolvió el aceite resultante en Et_{2}O. A
continuación, se añadió una solución de HCl 6M en H_{2}O y se
agitó el sistema durante 30 minutos. Se separó la capa acuosa, se
lavó la fase orgánica dos veces con solución de HCl 6M en H_{2}O.
Se combinaron las fracciones acuosas y se lavaron con Et_{2}O y a
continuación, se neutralizaron. Se extrajo el producto en EtOAc y se
lavó con salmuera saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por
cromatografía de columna sobre sílice para dar (5) (30 g, 54%).
Datos: (m/z) = 209 (M+H)^{+}.
Se enfrió una solución en agitación de (5) (30
g, 144 mmoles) en tolueno (350 ml) a 0ºC, a continuación, se
añadieron dieno de Danishefsky (24,8 g, 144 mmoles) y
Yb(OTf)_{3} (4,47 g, 7,2 mmoles). Se dejó templar
la solución a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se
apagó la reacción con HCl 0,1 M en H_{2}O. Se añadió agua y se
extrajo el producto en tolueno. Se lavó la fase orgánica con
salmuera saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}), a continuación se
concentró a presión reducida para dar
10,14b-dihidro-10-metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-(1H)ona
(47 g, en bruto). Se suspendió este compuesto en etanol (1 L), a
continuación se añadió NaBH_{4} (21,8 g, 576 mmoles) y se agitó
la mezcla de reacción durante 8 horas a temperatura ambiente. Se
evaporó parcialmente la fase orgánica a presión reducida y se
vertió la suspensión espesa resultante en solución NH_{4}Cl
saturada en H_{2}O y se extrajo el producto en EtOAc. Se lavó la
fase orgánica con salmuera saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por
cromatografía de columna sobre sílice para dar (6) (23,4 g, 58%).
Datos: (m/z) = 281 (M+H)^{+}.
Se enfrió una solución en agitación de (6) (10,0
g, 35,7 mmoles) y trifenilfosfina (12,2 g, 46,4 mmoles) en THF seco
(150 ml) a 0ºC y se añadió gota a gota diisopropil azodicarboxilato
(9,2 ml, 46,4 mmoles). Se añadió gota a gota difenil fosforil azida
(10,0 ml, 46,4 mmoles), a continuación se retiró el enfriado. Se
dejó templar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 2
horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se
purificó el producto bruto por cromatografía de columna sobre sílice
para dar (7) (13,1 g, 100%). Datos (m/z) = 306
(M+H)^{+}.
Se añadió a una solución en agitación de (7)
(10l g, 35,7 mmoles) y trifenil fosfina (13,4 g, 51,1 mmoles) en
THF (150 ml) H_{2}O (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante
24 horas a temperatura ambiente, a continuación, se concentró a
presión reducida para dar (8) (35 g, en bruto). Datos: (m/z) = 280
(M+H)^{+}.
Se extrajo el material bruto de (8) en MeOH (400
ml), con agitación, a continuación se añadieron trietilamina (19,4
ml, 140 mmoles) y etiltrifluoroacetato (20,9 ml, 175 mmoles) y se
calentó la mezcla de reacción a 50ºC y se mantuvo durante 3 horas.
Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, a
continuación, se purificó por cromatografía de columna sobre sílice
para dar
cis-2,2,2-trifluoro-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)acetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}) (5,7 g, 58% para las dos etapas). Datos:
(m/z)
= 376 (M+H)^{+}.
= 376 (M+H)^{+}.
Se añadió gota a gota con cuidado cloruro de
oxalilo (436 \muL, 5 mmoles) con agitación, a DMF (0,5 ml) a 0ºC,
a continuación, se mantuvo durante 25 minutos. Se añadió una
solución de
cis-2,2,2-trifluoro-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metilbenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)acetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}) (400 mg, 1,07 mmoles) en DMF (2 ml), gota
a gota, a la suspensión resultante y se calentó la mezcla de
reacción a 80ºC y se mantuvo durante 1,5 horas. Se enfrió la
reacción a temperatura ambiente y se apagó por adición gota a gota
de solución NaHCO_{3} en H_{2}O. Se extrajo el producto en
EtOAc, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión
reducida. A continuación, se purificó el producto bruto por
cromatografía de columna sobre sílice para dar
cis-2,2,2-trifluoro-N-(8-formil-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metilbenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)acetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = CHO) (130 mg, 30%). Datos:
(m/z) = 404 (M+H)^{+}. [La cromatografía de columna
también dio
cis-2,2,2-trifluoro-N-(6-formil-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)acetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R6 = CHO) (45 mg, 10%). Datos: (m/z) =
404 (M+H)^{+}].
Se enfrió una solución en agitación de TFAA (188
\muL, 1,33 mmoles) y TBAN (406 mg, 1,33 mmoles) en DCM (5 ml) a
0ºC y se agitó durante 20 minutos, a continuación, se añadió gota a
gota a una solución de (9: R_{2} = COCF_{3}) (250 mg, 0,67
mmoles) en DCM (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1,5
horas a 0ºC, a continuación, se apagó (a 0ºC) con solución de
NaHCO_{3} en H_{2}O. Se separó la fase orgánica y se lavó con
H_{2}O y después salmuera saturada, a continuación, se secó
(filtro PE) y se concentró a presión reducida. Se purificó el
producto bruto por cromatografía de columna sobre sílice para dar
cis-2,2,2-trifluoro-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)acetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = NO_{2}) (110 mg, 45%). Datos:
(m/z) 421 (M+H)^{+}.
Se enfrió una solución en agitación de (6) (12,7
g, 45,4 mmoles) en acetona (175 ml) a 0ºC y se añadió
N-bromosuccinimida (10,4 g, 58,4 mmoles), en
porciones. Se dejó templar la solución a temperatura ambiente y se
agitó durante 3 horas. A continuación, se apagó la reacción con
solución de NaHCO_{3} en H_{2}O y se extrajo el producto en
EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se purificó
el producto bruto por cromatografía de columna sobre sílice para
dar (6: R_{8} = Br) (11,0 g, 67%). Datos (m/z) = 360
(M+H)^{+}.
(7: R_{8} = Br). Se preparó este compuesto de
manera análoga a la descrita en el ejemplo 1 (ver anterior). No se
purificó el producto y, de este modo, se utilizó en la etapa
siguiente en bruto. Datos: (m/z) = 385 (M+H)^{+}.
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = Br). Se
preparó este compuesto de manera análoga a la descrita en el
ejemplo 1 (35% para las tres etapas). Datos: (m/z) = 455
(M+H)^{+}.
Se desgasifició una solución de (9: R_{2} =
COCF_{3}; R_{8} = Br) (2 g, 4,4 mmole) y CuCN (1 g, 11 mmoles)
introduciendo burbujas de nitrógeno durante 0,5 horas. A
continuación, se calentó la mezcla de reacción a 200ºC durante 4
horas con agitación. A continuación, se apagó la reacción con
solución de NH_{4}OH en H_{2}O y después se filtró. Se extrajo
el producto en EtOAc y se lavó la fase orgánica con H_{2}O y
después se secó (Na_{2}SO_{4}). Se concentró la fase orgánica a
presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía
de columna sobre sílice para dar
cis-N-(8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = CN) (1,1 g, 62%). Datos: (m/z)
= 401 (M+H)^{+}.
Se añadió a una solución en agitación de
cis-N-(8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = CN) (900 mg, 2,25 mmoles) en
EtOH (50 ml) KOH 6N (20 ml). Se calentó la mezcla de reacción a
120ºC y se mantuvo durante 1,5 horas utilizando un microondas (120
W). Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se
neutralizó con HCl 2 M en H_{2}O y se separaron los disolventes
por liofilizado. Se extrajo el producto bruto en MeOH (50 ml)
después se añadieron trietilamina (1,5 ml, 10,8 mmoles) y
trifluoroacetato de etilo (1,4 ml, 11,7 mmoles). Se calentó la
mezcla de reacción a 50ºC y se mantuvo durante 3 horas, a
continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Se aisló el producto
por extracción con ácido-base y se lavó la capa
orgánica con H_{2}O y después con salmuera saturada, después se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida para dar
el producto bruto (9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = CO2H) (737
mg, 78% para las dos etapas). Datos: (m/z) = 420
(M+H)^{+}.
Se añadió a una solución en agitación de (9:
R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = CO_{2}H) (30 mg, 0,72 mmoles) en
DMF (1 ml) TBTU (34,5 mg, 0,108 mmoles) en DIPEA (68,3 \muL, 0,360
mmoles) y después se agitó la mezcla durante 10 minutos. A
continuación, se añadió anilina (7,2 \muL, 0,792 mmoles), y se
agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 70
horas. Se apagó la reacción con solución de Na_{2}CO_{3} en
H_{2}O y se extrajo el producto en DCM. Se secó la capa orgánica
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida, después se
purificó el producto bruto por cromatografía de columna para dar
cis-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-N-fenil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-8-carboxamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = C_{7}N_{6}NO) (25 mg, 70%).
Datos: (m/z) = 495 (M+H)^{+}.
Se añadió a una solución en agitación de
cis-N-(8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = CN) (900 mg, 2,25 mmoles) en
EtOH (50 ml) NaOH 2N (12 ml). Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 3 horas y después se aisló el producto
por extracción con ácido-base y se lavó la capa
orgánica con H_{2}O y después salmuera saturada, después se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida para dar el
producto bruto (8: R_{8} = CN) (687 mg, 100%). Datos: (m/z) = 305
(M+H)^{+}.
Se enfrió una solución en agitación de (8:
R_{8} = CN) (20 mg, 0,066 mmoles) y trietilamina (5,75 \muL,
0,069 mmoles) en DCM (05 ml) a 0ºC y después se añadió gota a gota
una solución de cloruro de dicloroacetilo (6 \muL, 0,069 mmoles).
Se agitó la reacción durante 2 horas, después se apagó con solución
de Na_{2}CO_{3} en H_{2}O y se extrajo el producto en DCM. Se
secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión
reducida, a continuación, se purificó el producto bruto por
cromatografía de columna para dar
cis-2,2-dicloro-N-(8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)acetamida
(9: R_{2} = COCCl_{2}; R_{8} = CN) (20 mg, 81%). Datos:
(m/z)
= 415 (M+H)^{+}.
= 415 (M+H)^{+}.
Se añadió a una solución en agitación de (9:
R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = Br) (5,16 g, 11,36 mmoles),
Pd_{2}(dba)3 (0,1 g),
2-(di-t-butilfosfino)bifenilo
(0,2 g) y NaOBu^{t} (2,18 g, 22,7 mmoles) en DME (150 ml)
bencilamina (2,48 ml, 22,7 mmoles) y se calentó la mezcla de
reacción a 75ºC y se mantuvo durante 20 horas. Se enfrió la mezcla
de reacción a temperatura ambiente y se apagó por adición de EtOAc y
solución de NaHCO_{3} en H_{2}O.
Se separó la fase orgánica y se lavó con
H_{2}O y después salmuera saturada, a continuación, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se purificó el
producto bruto por cromatografía de columna para dar (9: R_{2} =
COCF_{3}; R_{8} = C_{7}H_{8}N) (4,51 g, 83%). Datos: (m/z) =
481 (M+H)^{+}.
Se añadió a una solución en agitación de (9:
R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = C_{7}H_{8}N) (2,00 g, 4,16
mmoles) en EtOH (35 ml) Pd/C al 10% (0,2 ml, 22,7 mmoles) y HCl en
dioxano (1 ml) y se purgó la mezcla de reacción tres veces con
nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción durante 20 horas bajo
hidrógeno (2 bar). Se apagó la reacción por adición de EtOAc y
solución de NaHCO_{3} en H_{2}O y se filtró (celite). Se separó
la fase orgánica y se lavó con H_{2}O y después salmuera saturada,
a continuación se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión
reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna
sobre sílice para dar (9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} =
-NH_{2}) (1,39 g, 86%). Datos: (m/z) = 391
(M+H)^{+}.
Se enfrió una solución en agitación de (9:
R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = NH_{2}) (250 mg, 0,643 mmoles) y
trietilamina (95 \muL, 0,675 mmoles) en DCM (7,5 ml) a 0ºC y se
añadió gota a gota una solución de cloruro de isobutirilo (70
\muL, 0,675 mmoles). Se agitó la reacción a 0ºC durante 1 hora, a
continuación, se apagó por adición de EtOAc y solución de
NaHCO_{3} en H_{2}O. Se separó la fase orgánica y se lavó con
H_{2}O y después salmuera saturada, a continuación se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se purificó
el producto bruto por cromatografía de columna sobre sílice para dar
cis-[1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-N-(2,2,2-trifluoroacetil-amino)dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-8-il)-2-metilpropanamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = C_{4}H_{8}NO) (208 mg,
70%). Datos: (m/z) = 461 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 6 a partir de (9: R_{2} = COCF_{3};
R_{8} = NH_{2}) para dar
cis-[1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-N-fenil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-8-il)-2-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = C_{4}H_{4}N_{3}OS) (43%).
Datos (m/z) 517 (M+H)^{+}.
Se enfrió una solución en agitaicón de (9:
R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = Br) (500 mg, 1,10 mmoles) en THF
seco (10 ml) a -75ºC y se añadió n-BuLi
(1,44 ml, 2,10 mmoles) gota a gota. Al cabo de 5 minutos, se añadió
gota a gota cloroformiato de etilo (525 \muL, 5,50 mmoles) y se
agitó la reacción a -75ºC durante 1,5 horas. Se apagó
la reacción por adición gota a gota de H_{2}O y se extrajo el
producto en EtOAc. Se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por
cromatografía de coluumna sobre sílice para dar
cis-[1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-8-carboxilato
de etilo (9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = C_{3}H_{5}O_{2})
(75 mg, 15%). Datos: (m/z) = 448 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3, a partir de (8: R_{7} = Cl; R_{8} =
Br) para dar
cis-N-(7-cloro-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin - -2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{7} = Cl; R_{8} = CN) (40%) .
Datos: (m/z) = 435 (m+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 2 a partir de (9: R_{2} = COCF_{3};
R_{14} = CH_{3}) para dar
cis-2,2,2-trifluoro-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10,14-dimetil-8-nitro-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-acetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = NO_{2}; R_{14} = CH_{3}).
(59%). Datos: (m/z) = 435 (M+H)^{+}
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 2, a partir de (9: R_{2} = COCF_{3};
R_{14} = Br), para dar
cis-N-(14-bromo-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = NO_{2}; R_{14} = Br) (45%).
Datos: (m/z) = 500 (M+H)^{+}.
Se añadió a una solución en agitación de (9:
R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = NO_{2}; R_{14} = Br) (40 mg,
0,080 mmoles) en tolueno (3 ml)
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (3,5 mg, 0,005 mmoles),
yoduro de cobre (8,0 mg, 0,005 mmoles), fluoruro de cesio (24 mg,
0,160 mmoles) y 2-tributilestanil)piridina
(44 mg, 0,120 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a 120ºC y
se mantuvo durante 24 horas. Se apagó la reacción con solución de
NaHCO_{3} en H_{2}O y se extrajo el producto en EtOAc. Se lavó
la fase orgánica con H_{2}O, después salmuera saturada, a
continuación se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión
reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía de
columna sobre sílice para dar
cis-2,2,2-trifluoro-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitro-14-(piridin-2-il)dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-acetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = NO_{2}; R_{14} =
2-C_{5}H_{4}N) (8 mg, 20%). Datos: (m/z) = 498
(M+H)^{+}
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3, a partir de (9: R_{2} = COCF_{3};
R_{8} = Br; R_{14} = Br) para dar
cis-N-(8,14-diciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = CN; R_{14} = CN) (74%).
Datos: (m/z) = 426 (M+H)^{+}.
Se calentó una solución en agitación de (9:
R_{2} = COCF_{3}; R_{4} = CH_{3}; R_{8} = Br) (405 mg,
0,865 mmoles), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (18,2 mg,
0,026 mmoles), K_{3}PO_{4}.7 H_{2}O (342,6 mg, 0,101 mmoles),
AsPh_{3} (17,7 mg, 0,058 mmoles) y ácido
piridin-4-borónico de éster cíclico
de 2,2-dimetilpropanodiol (456 mg, 2,38 mmoles) en
una mezcla 1:6 de agua:dioxano (3,5 ml) a 30 Watt a 150ºC en un
microondas durante 15 minutos. Se apagó la reacción con solución de
NaHCO_{3} en H_{2}O y se extrajo el producto en DCM. Se lavó la
fase orgánica con agua y se concentró a presión reducida. Se
purificó el producto bruto por cromatografía de columna sobre
sílice para dar
(2\alpha,4\alpha,14b\alpha)-2,2,2-trifluoro-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-4,10-dimetil-8-(piridin-4-il)dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-acetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{4} = CH_{3}; R_{8} =
4-C_{5}H_{4}N) (342 mg, 85%). Datos: (m/z) = 467
(M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 4, a partir de (8: R_{8} = NO_{2}) para
dar
cis-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitrobenzo
[b,f]
pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2-tiofenetanamida
(9: R_{2} = COC_{5}H_{5}S; R = NO_{2}). (75%). Datos: (m/z)
= 449 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 4, a partir de (8, R_{4} = CH_{3},
R_{7} = Cl) para dar
cis-N-(7-cloro-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-4,10-dimetilbenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2-difluoroacetamida
(9: R_{2} = COCHF_{2}; R_{4} = CH_{3}; R_{7} = Cl).
(71%). Datos: (m/z) = 406 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 5, a partir de (8: R_{8} = NO_{2}) para
dar
cis-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitro-dibenzo
[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-N',N'-dimetilurea
(9: R_{2} = COC_{2}H_{6}N; R = NO_{2}). (54%). Datos: (m/z)
= 396 (M+H)^{+}.
Se calentó una solución de (9: R_{2} =
COCF_{3}; R_{8} = C_{2}H_{3}O; R_{14} = CH_{3}, ejemplo
21) (50 mg, 0,116 mmoles), hidroxilamina. HCl (12 mg, 0,174 mmoles)
y trietilamina (1 gota) en THF (1 ml) a 50ºC y se mantuvo durante
20 horas. Se añadió una solución de NaHCO_{3} en H_{2}O y se
extrajo el producto en EtOAc. Se lavó la fase orgánica con
H_{2}O, después salmuera saturada, y a continuación se secó
(Na_{2}SO_{4}). Se concentró la fase orgánica a presión reducida
y se purificó el producto por cromatografía de columna sobre sílice
para dar
cis-2,2,2-trifluoro-N-[1,2,3,4,10,14b-hexahidro-8-[(1-(hidroximino)-etil]-10,14-dimetildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-acetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} =
2-C_{2}H_{4}NO; R_{14} = CH_{3}) (49 mg,
94%). Datos: (m/z) = 447 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 5, a partir de (8: R_{8} = NO_{2}) para
dar
cis-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-furan-3-carboxamida
(9: R_{2} = COC_{4}H_{3}O; R_{8} = NO_{2}) (45%). Datos:
(m/z) = 419 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 5, a partir de (8: R_{8} =
4-C_{5}H_{4}N) para dar
cis-2,2,2-trifluoro-N-[1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il]acetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} =
4-C_{5}H_{4}N) (31%). Datos: (m/z) = 481
(M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 12, a partir de (9: R_{2} = COCF_{3};
R_{8} = Br; R_{14} = CH_{3}) para dar
cis-N-(8-acetil-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10,14-dimetildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]
diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(9: R_{2} = COCF_{3;} R_{8} = C_{2}H_{3}O; R_{14} =
CH_{3}) (22). Datos: (m/z) = 432 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 4 a partir de (8, R_{8} = NO_{2}) para
dar
cis-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2-(metiltio)-acetamida
(9: R_{2} = COC_{2}H_{5}S; R = NO_{2}) (25%) Datos: (m/z) =
413 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 12, a partir de (9: R_{2} = COCF_{3};
R_{8} = Br, R_{14} = CH_{3}) para dar
cis-2,2,2-trifluoro-N-[1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10,14-dimetil-8-(piramidin-2-il)dibenzo[b,f]
pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il]-acetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = C_{4}H_{3}N_{2}; R_{14}
= CH_{3}) (14%). Datos: (m/z) = 468 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 5, a partir de (8: R_{8} = NO_{2}) para
dar
cis-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b,f]
pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)propionamida
(9: R_{2} = COC_{2}H_{5}; R_{8} = NO_{2}) (55%). Datos:
(m/z) = 381 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 1, a partir de (8: R_{4} = CH_{3};
R_{8} = F) para dar
(2\alpha,4\alpha,14b\alpha)-2,2,2-trifluoro-N-(8-fluoro-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-4,10-dimetildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-acetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{4} = CH_{3}; R_{8} = F) (62%).
Datos: (m/z) = 408 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 5, a partir de (8: R_{8} = NO_{2}) para
dar
cis-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2-metoxiacetamida
(9: R_{2} = COC_{2}H_{5}O; R_{8} = NO_{2}) (46%). Datos:
(m/z) = 397 (M+H)^{+}.
Se añadió a una solución en agitación de (9:
R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = CN, ejemplo 3) (100 mg, 0,250
mmoles) en DMF (2,5 ml) azida sódica (195 mg, 3,00 mmoles) y cloruro
de amonio (160 mg, 3,00 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a
20 Watt a 150ºC en el microondas y se mantuvo durante 5 minutos. Se
realizó la extracción con ácido-base y se extrajo
el producto en EtOAc. Se lavó la capa orgánica con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida para dar un
sólido (48 mg, 43%). Se disolvió el producto bruto (39 mg, 0,088
mmoles) en una mezcla 1:1 de DMF: acetona (5 ml) y después se
añadieron bicarbonato sódico (11,1 mg, 0,132 mmoles) y yoduro de
metilo (54,7 mg, 0,880 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación se añadió
EtOAC y se lavó la mezcla de reacción con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) después se concentró a presión reducida. Se
purificó el producto bruto por cromatografía de columna sobre
sílice para dar
cis-2,2,2-trifluoro-N-(1,2,3,4,10,14b-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)dibenzo[b,f]
pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-acetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = C_{2}H_{3}N_{4}) (7 mg,
17%). Datos: (m/z) = 458 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 18, a partir de (9: R_{2} = COCF_{3};
R_{8} = COCH_{3}) para dar
cis-2,2,2-trifluoro-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-8-[(hidroxiimino)-etil]-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-acetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = C_{2}H_{4}NO) (55%). Datos:
(m/z) = 433 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 5 a partir de (8: R_{4} = CH_{3};
R_{7} = Cl) para dar
(2\alpha,4\alpha,14b\alpha)-N-(7-cloro-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-4,10-dimetildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamida
(9: R_{2} = COC_{5}H_{6}NO; R_{4} = CH_{3}; R_{7} = Cl)
(15%). Datos: (m/z) = 451 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 4, a partir de (8, R_{8} = NO_{2}) para
dar
cis-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitrobenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-carboxamida
(9: R_{2} = COC_{4}H_{4}NO; R_{8} = NO_{2}) (27%). Datos:
(m/z) = 434 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 5, (8: R_{8} = NO_{2}) para dar
cis-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitrobenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-4-metil-1,2,3-tiaziazol-5-carboxamida
(9: R_{2} = COC_{3}H_{3}N_{2}S; R_{8} = NO_{2}) (72%).
Datos: (m/z) = 451 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 12, (9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = Br)
para dar
cis-N-(8-(6-cianopiridin-2-il)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = C_{6}H_{3}N_{2}) (58%)
Datos: (m/z) = 478 (M+H)^{+}.
Se introdujo en una solución en agitación de (9:
R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = CN) (391 mg, 0,980 mmoles) y
trietilamina (212 \muL, 1,51 mmoles) en etanol (5 ml) hidrocloruro
de hidroxilamina (102 mg, 1,47 mmoles) y se calentó la mezcla de
reacción a 80ºC y se mantuvo durante 24 horas. Se redujo la mezcla
de reacción por evaporación rotatoria para producir un aceite que
se disolvió en DCM y se lavó con H_{2}O. Se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO) y se concentró a presión reducida para dar un aceite
(420 mg, 100%). Se disolvió el producto bruto (31 mg, 0,072 mmoles)
en tolueno (1 ml) después piridina (23 \muL, 0,280 mmoles) y
cloruro de propionilo (12,5 \muL, 0,140 mmoles) y se calentó la
mezcla de reacción a 120ºC durante 2 horas. Se lavó la mezcla de
reacción con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y después se concentró
a presión reducida. Se purificó el producto bruto por HPLC en fase
inversa para dar
cis-N-[8-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = C_{4}H_{5}NO_{2}) (6 mg,
18%). Datos: (m/z) = 472 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análñoga a
la descrita en el ejemplo 5, a partir de (8: R_{8} = NO_{2}). A
continuación, se extrajo el compuesto aislado en EtOH y se añadió
una solución al 8% de NaOH. Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se separó la mayor parte del
EtOH a presión reducida. A continuación, se añadió H_{2}O y se
extrajo el producto bruto en DCM. A continuación, se lavó la fase
orgánica con salmuera saturada y se secó (Na_{2}SO_{4}). Se
concentró la fase orgánica a presión reducida y se purificó el
producto bruto por cromatografía de columna sobre sílice para dar
cis-N-[1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2-hidroxipropanamida
(9: R_{2} = COC_{2}H_{5}O; R_{8} = NO_{2}) (49%). Datos:
(m/z) = 497 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3, a partir de (9: R_{2} = COCF_{3};
R_{8} = Br, R9 = Cl) para dar
cis-N-(9-cloro-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = CN; R_{9} = Cl) (60%). Datos:
(m/z) = 435 (M+H)^{+}.
Se añadió a una solución en agitación de (9:
R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = CHO_{2}, ejemplo 4) (20 mg, 0,048
mmoles) en DCM (0,5 ml) y DMF (2 gotas) una solución de cloruro de
oxalilo (6,8 \muL, 0,078 mmoles) en DCM (0,5 ml). Se agitó la
mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. A
continuación, se separó el disolvente a presión reducida y se
disolvió el aceite resultante en THF (0,5 ml). Se añadió después
trietilamina (7,3 \muL, 0,052 mmoles) y se enfrió la mezcla de
reacción a 0ºC. A continuación, se añadió una solución de
5-amino-2-metoxipiridina
(6,5 mg, 0,052 mmoles) en THF (0,5 ml) y se dejó en agitación la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. Se apagó
la reacción por adición de solución de NaHCO_{3} en H_{2}O y se
extrajo el producto en EtOAc, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por
cromatografía de columna sobre sílice para dar
cis-N-(5-metoxipiridin-3-il)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-2-[2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo-[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-8-carboxamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = C_{7}N_{7}N_{2}O_{2})
(39%) Datos: (m/z)
= 526 (M+H)^{+}.
= 526 (M+H)^{+}.
Se prepáró este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 1, a partir de (8: R_{8} = CH_{2}NO,
R_{14} = CH_{3}) para dar
cis-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10,14-dimetil-2-[2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-8-carboxamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = CH_{2}NO; R_{14} =
CH_{3}) (19%). Datos: (m/z) = 433 (M+H)^{+}.
Se introdujo en una solución en agitación de (9:
2-CH_{3}; 8-(C_{2}H_{3}O) (660 mg, 1,58
mmoles) en dioxano (20 ml) una solución de bromo (68,4 \muL, 1,58
mmoles) en Et_{2}O (5 ml) gota a gota. Se calentó la mezcla de
reacción a 40ºC durante 30 horas. Se apagó la reacción por adición
de una solución de NaHCO_{3} en H_{2}O y se extrajo el producto
en EtOAc, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión
reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía de
columna sobre sílice para dar (9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} =
C_{2}H_{2}BrO) (350 mg, 45%). A continuación, se disolvió el
producto (9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = C_{2}H_{2}BrO)
(170 mg, 0,343 mmoles) en EtOH/H_{2}O (85:15) (20 ml) y se añadió
formiato sódico (140 mg, 2,058 mmoles) en porciones. Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. Se
apagó la reacción por adición de una solución de NaHCO_{3} en
H_{2}O y se extrajo el producto en EtOAc, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se purificó el
producto bruto por HPLC en fase inversa para dar
cis-2,2,2-trifluoro-N-[1,2,3,4,10,14b-hexahidro-8-(2-hidroxiacetil)-10,14-dimetildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il]acetamida
(9: R_{2} = CO-CF_{3}; R_{8} =
C_{2}H_{3}O_{2}) (46 mg, 31%). Datos: (m/z) = 434
(M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 36, a partir de (9: R_{2} = COCF_{3};
R_{8} = CHO_{2}, ejemplo 4) para dar
cis-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-N-propil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-8-carboxamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = C_{4}H_{8}NO) (27%). Datos:
(m/z) = 461 (M+H)^{+}.
Se introdujo en una solución en agitación de (9:
R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = CN) (391 mg, 0,980 mmoles) y
trietilamina (212 \muL, 1,51 mmoles) en etanol (5 ml) hidrocloruro
de hidroxilamina (102 mg, 1,47 mmole) y se calentó la mezcla de
reacción a 80ºC y se mantuvo durante 24 horas. Se redujo la mezcla
de reacción por evaporación rotatoria para producir un aceite que
se disolvió en DCM y se lavó con H_{2}O. A continuación, se secó
la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión
reducida para producir un aceite (420 mg, 100%). Se disolvió el
producto bruto (60 mg, 0,140 mmoles) en piridina (1 ml) y se añadió
cloruro de metoxiacetilo (25,5 \muL, 0,280 mmoles) y después se
calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas. Se lavó la
mezcla de reacción con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), después se
concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por
HPLC en fase inversa para dar
cis-2,2,2-trifluoro-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(5-metoximetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-acetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = C_{4}H_{5}N_{2}O_{2})
(12 mg, 18%). Datos: (m/z) = 488 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 12, a partir de (9: R_{2} = COCF_{3};
R_{8} = Br) para dar
cis-2,2,2-trifluoro-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(3-metoxi-piridin-5-il)-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)acetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = C_{6}H_{6}NO) (54%). Datos:
(m/z) = 483 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 2, a partir de (9: R_{2} = COCF_{3};
R_{12} = CN) para dar
cis-N-(12-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = NO_{2}; R_{12} = CN) (10%).
Datos: (m/z) = 446 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3, a partir de (9: R_{2} = COCF_{3};
R_{14} = CN) para dar
cis-N-(8,13-dibromo-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10,14-dimetildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = Br; R_{13} = Br; R_{14} =
CN) (33%). Datos: (m/z) = 548 (M+H)^{+}.
Se añadió a una solución en agitación de (8:
R_{8} = 4-C_{5}H_{4}N) (200 mg, 0,54 mmoles)
en diclorometano (10 ml) trietilamina (81 \muL) y cloruro de
metanosulfonillo (45 \muL), manteniendo la temperatura a 0ºC
durante el transcurso de la adición. A continuación, se agitó la
mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se apagó
la mezcla de reacción con agua y se lavó con hidrogen carbonato
sódico acuoso saturado, salmuera y se secó sobre sulfato de
magnesio. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y
se purificó el producto bruto por cromatografía de columna sobre
sílice para dar
cis-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-metanosulfonamida
(9: R_{2} = S(O)_{2}CH_{3}; R_{8} =
4-C_{5}H_{4}N) (160 mg, 66%). Datos: (m/z) = 449
(M+H)^{+}.
Se añadió a una solución en agitación de
cis-N-(8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(9: R_{2} = COCF_{3}; R_{8} = CN), 4,36 g, 10,9 mmoles) en
EtOH (72 ml) NaOH 2N (19,2 ml). Se agitó la mezcla de reacción
durante toda la noche a temperatura ambiente, a continuación, se
vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con EtOAc. Se
lavó la capa orgáncia con H_{2}O, después salmuera saturada, y
después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida
para dar un producto bruto (8: R_{8} = CN) (3,04 g, 925). Datos:
(m/z) = 305 (M+H)^{+}.
Se añadió a una solución en agitación de (8:
R_{8} = CN) (200 mg, 0,658 mmole) en EtOAc (8 ml) una cantidad
catalítica de carbono activo y cloroformiato de triclorometilo (95,8
\mul, 0,197 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo
durante 2 horas. Se filtró la mezcla de reacción sobre dicalite y se
concentró a presión reducida para dar el producto bruto (8:
isocianato en la posición 2 (NCO), R_{8} = CN), (127 mg, 100%).
Datos: (m/z) = 331
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Se añadió a una solución en agitación de (8:
NHR_{2} = NCO, R_{8} = CN) (54 mg, 0,164 mmoles) en EtOAc (10
ml) una solución de hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina (80 mg, 0,197 mmoles) con
trietilamina (23,7 \mul, 0,197 mmoles) en EtOAc (5 ml). Se agitó
la mezcla de reacción a 50ºC durante 2 días y después se vertió en
agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con H_{2}O y
salmuera saturada, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a presión reducida para dar tras la purificación (9:
R_{2} = CON(Me)OMe, R_{8} = CN) (5,9 mg, 9,2%).
Datos: (m/z) = 292 (M+H)^{+}.
Se sometió a ensayo la afinidad de los
compuestos utilizando un equipo de ensayo Competidor de Receptor de
Glucocorticoidde (PanVera®). Se descongelaron los componentes del
equipo desde -80ºC en hielo (Fluormona GS1, GR humano
recombinante (GR)) o a la temperatura ambiente (tampón de detección
selectiva de GR, péptido de estabilización y DTT). Se diluyeron
manualmente 10 mM de los compuestos de ensayo a 20 \muM, a
continuación, se diluyeron sucesivamente hasta un intervalo de
concentración final comprendido entre 10 \muM y 0,1 nM utilizando
BioMek 2000 (Beckman-Coulter) en un placa de 384
pocillos de pared negra (Matrix technologies). En este orden, se
añade fluormona GS1 (1 nM concentración final) a todos los pocillos
excluyendo los pocillos de control de tampón, se añade GR (4 nM
concentración final) a todos los pocillos a excepción de los
pocillos de control de tampón y mínimo, se añade cortisol (10
\muM concentración final) a los pocillos de control fluormona GS1
solamente, se añade tampón a todos los pocillos hasta un volumen
final de 40 \mul. Se cubre la placa y se incuba a la temperatura
ambiente con agitación durante 90 minutos. Se toman las lecturas
utilizando el Analyst (LJL) en modo de lectura de polarización de
fluorescencia. Se calcula la relación MilliP de las lecturas cps
obtenidas en modo paralelo y perpendicular. Se calcula el porcentaje
del efecto del ligando unido en cada concentración y se traza el
gráfico de las curvas de respuesta a dosis para poder calcular la
EC_{50}. Se compara esto con el patrón conocido
(11\beta,17\beta)-11-(1,3-benzodioxol-5-il)-17-hidroxi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona
(CAS Nº 189035-07-2), EC_{50} =
10^{-8} M). Todos los compuestos de los ejemplos tienen
actividades de unión de <2 x 10^{-8} M.
Para determinar cuantitativamente la capacidad
de los compuestos para inhibir la expresión de gen inflamatorio
in vitro, se evaluaron las respuestas de los compuestos en la
línea celular humana U2OS que fue transfectada establemente con ADN
GR recombinante humano. Se estimularon células U2SOS con
TNF-\alpha y IFN\gamma que conduce a la
secreción de MCP-1 en el sobrenadante. Se determinó
cuantitativamente la secreción de MCP-1
indirectamente mediante el uso de dos anticuerpos
anti-humanos-MCP-1,
uno etiquetado con el donador fluorescente Europio y el segundo
etiquetado con el aceptor fluorescente aloficocianina (APC). Se
determinó cuantitativamente la secreción de MCP-1
en el sobrenadante midiendo la longitud de onda de emisión de APC
(665 nm) cuando se excitó el europio a 340 nm. Se determinó
cuantitativamente la capacidad de los compuestos (prednisolona o
compuestos según la fórmula I) para inhibir la expresión de
MCP-1 y se calcularon los valores de EC_{50}. Los
ejemplos 1, 2, 10, 11 y 14-24 presentaron una
EC_{50} de 0,2-2 nM mientras que el valor
observado para prednisolona fue 2 nM.
Se determinó cuantitativamente la potencia de
los compuestos para inhibir la inflamación en un modelo en el que
se trató a ratones con lipopolisacárido (LPS). Se determinaron
cuantitativamente los efectos anti-inflamatorios
como inhibición de TNF\alpha inducida por LPS (S.R. Hyde &
R.E. McCallum, Infection & Immunity, 60; 967-982
(1992)). Se trató a los ratones i.p. con 0,5 mg/kg de LPS. Se
administraron sistémicamente dosis de los compuestos (prednisolona
o compuesto según la fórmula I), por vía oral o por administración
subcutánea, 1 hora antes de la inducción con LPS. Una hora y media
después de la inducción con LPS, se recogió el suero y se sacrificó
a los ratones. Se determinaron cuantitativamente los niveles de
TNF\alpha utilizando un equipo ELISA disponible en el comercio de
acuerdo con las explicaciones del proveedor. Tanto prednisolona como
los compuestos según los ejemplos 2-7, 9 y 31,
inhibieron TNF\alpha dependiente de dosis (ED_{50}:
0,5-20 mg/kg en comparación con 0,5 de
ptrenisolona).
\newpage
Se analizó la capacidad de los compuestos para
inhibir artritis en un modelo de artritis inducida por colágeno
tipo II en ratones (D.E. Trentham y cols., J. Exp. Med. 146;
857-868 (1977)). En este modelo, se inmunizó a
ratones Dba/1 macho y se los estimuló (al cabo de 3 semanas) con
colágeno. Se puntuó la artritis según la inflamación de las patas.
Se trató a los ratones que habían desarrollado artritis, por vía
oral, durante 3 semanas o bien con prednisolona o bien con los
compuestos representados por la fórmula I (modelo terapéutico).
Alternativamente, el tratamiento con prednisolona o con los
compuestos según la fórmula I, ya fuera por vía oral o por vía
subcutánea, comenzó antes del inicio de la artritis (modelo
semi-terapéutico). Tranto en el modelo terapéutico,
como en el modelo semi-terapéutico, se puntuó además
el desarrollo de artritis según la inflamación de la pata 3 veces a
la semana. Al cabo de 3 semanas, se sacrificó a los ratones. Se
determinó cuantitativamente la potencia de los compuestos para
inhibir la artritis como la capacidad para inhibir la inflamación
de la pata. Tanto prednisolona como los ejemplos (ejemplos
2-5) analizados (a dosis de 10 a 20 mg/kg) fueron
capaces de inhibir significativamente la artritis.
Claims (15)
1. Un compuesto según la fórmula general:
o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, en la
que:
- R_{1} es -H o alquilo de
C_{1}-C_{4};
- R_{2} es
-C(O)R_{15} o
-S(O)_{2}R_{15};
- R_{3} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{4} o -OR_{16};
- R_{4} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{4} o -OR_{16};
- R_{6} es -H o
-C(H)NOR_{16};
- R_{7} es -H, halógeno,
-ciano;
o R_{7} es alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6} todos ellos sustituidos
opcionalmente con OH, halógeno, o NH_{2},
o R_{7} es
-C(H)NOR_{16}, -OR_{16},
-C(O)OR_{16} o
-C(O)R_{16};
- R_{8} es -H, ciano, -halógeno o
nitro;
o R_{8} es alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, O-alquilo de
C_{1}-C_{6,} todos ellos sustituidos
opcionalmente con -amino, -hidroxilo o halógeno;
o R_{8} es -(hetero)arilo,
sustituido opcionalmente con -ciano, -halógeno; alquilo
de C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4},
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4});
o R_{8} es
-C(H)NOR_{16}, -C(O)NHR_{17},
-C(O)R_{18}, -C(O)OR_{19},
-NHC(O)R_{20,} NHS(O)_{2}R_{21} o
-C(alquilo
(C_{1}-C_{4})NOR_{21};
R_{9} es -H, halógeno, ciano o
alquilo de C_{1}-C_{4}, sustituido opcionalmente
con halógeno;
R_{10} es -H o alquilo de
C_{1}-C_{4},
R_{11} es H;
R_{12} es -H, ciano o alquilo de
C_{1}-C_{4},
R_{13} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{4}, halógeno o formilo;
R_{14} es -H, halógeno, -ciano,
alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, C(O)R_{21} o
(hetero)arilo;
R_{15} es -H;
o R_{15} es alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, -O-alquilo de
C_{2}-C_{6}, -O-alquenilo de
C_{2}-C_{6}, o
-O-alquinilo de C_{2}-C_{6},
todos ellos sustituidos opcionalmente con uno o más
-OH, -halógeno, -ciano o -(hetero)arilo;
o R_{15} es -(hetero)arilo
sustituido opcionalmente con alquilo de
C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, nitro o
amino;
o R_{15} es -NH_{2};
(di)alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alquilo de C_{1}-C_{4} alcoxiamina, alquil
C_{1}-C_{4} tio alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4};
cada R_{16} es independientemente
-H, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6};
R_{17} es -H; alcoxi de
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo de
C_{3}-C_{6};
o R_{7} es alquilo de
(C_{1}-C_{6}), sustituido opocionalmente con
halógeno;
o R_{17} es (hetero)arilo sustituido
opcionalmente con halógeno; alquilo de
C_{1}-C_{4} o alcoxi de
C_{1}-C_{4.}
R_{18} es -H, -NH_{2},
-C(O)R_{21} o S-alquilo de
C_{1}-C_{4};
o R_{18} es alquilo de
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con
-OH, -halógeno, ciano;
R_{19} es -H o alquilo de
C_{1}-C_{6}, sustituido opcionalmente con
-OH o halógeno;
R_{20} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, sustituidos ambos opcionalmente
con halógeno, -O(alquilo de C_{1}-C_{6}),
-(hetero)arilo, sustituido opcionalmente con alquilo de
C_{1}-C_{4}, o halógeno;
o R_{20} es cicloalquio de
C_{3}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alqueniloxi de
C_{1}-C_{6}, o (hetero)arilo, sustituido
opcionalmente con alquilo de C_{1}-C_{4},;
-NH_{2}, -NH(alquilo de
C_{1}-C_{6}) o
-NH(hetero)arilo;
cada R_{21} es independientemente
-H o alquilo de
C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{7} es H o halógeno o OR_{16}.
3. El compuesto según las reivindicaciones
1-2 en el que R_{7} es H.
4. El compuesto según las reivindicaciones
1-3 en el que R_{10} es metilo.
5. El compuesto según las reivindicaciones
1-4 en el que cada R_{16} es independientemente H
o alquilo de C_{1}-C_{6}.
6. El compuesto según las reivindicaciones
1-5 en el que R_{2} es
C(O)R_{15}.
7. El compuesto según las reivindicaciones
1-6 en el que R_{15} es alquilo de
C_{1}-C_{4}, sustituido opcionalmente con
halógeno.
8. El compuesto según la reivindicación 7 en el
que R_{15} es trifluorometilo.
9. El compuesto según las reivindicaciones
1-8 en el que cada R_{21} es independientemente
alquilo de C_{1}-C_{4}.
10. El compuesto según las reivindicaciones
1-8 en el que R_{8} es H, halógeno, ciano, nitro,
C(O)R_{18}, o
-NHC(O)R_{20}; o R_{8} es (hetero)arilo,
sustituido opcionalmente por ciano, alquilo de
(C_{1}-C_{4}), alcoxi de
(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo de
(C_{1}-C_{4}) o (hetero)arilo.
11. El compuesto según la reivindicación 10, en
el que R_{8} es H, ciano, piridilo o nitro.
12. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-11 para su uso en terapia.
13. Uso del compuesto según las reivindicaciones
1-11 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo para la fabricación de un medicamento para pacientes que
necesitan modulación del receptor de glucocorticoide.
14. Uso del compuesto de las reivindicaciones
1-11 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar
enfermedades inmunológicas e inflamatorias.
15. Uso del compuesto de las reivindicaciones
1-11 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
para la fabricación de un medicamento en el campo de reumatología,
hematología, pulmología, dermatología,
gastro-enterología, endocrinología, neurología o
nefrología.
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