ES2317977T3

ES2317977T3 - Procedimientos e intermediarios para la preparacion de inhibidores de proteasa retrovirales.

Info

Publication number: ES2317977T3
Application number: ES02079949T
Authority: ES
Inventors: Dale J. Kempf; Daniel W. Norbeck; Hing Leung Sham; Chen Zhao; Thomas J. Sowin; Daniel S. Reno; Anthony R. Haight; Arthur J. Cooper
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1992-12-29
Filing date: 1993-12-16
Publication date: 2009-05-01
Anticipated expiration: 2013-12-16
Also published as: KR100360964B1; CA2135890A1; EP0727419A2; JPH1087639A; KR100187613B1; DK1302468T3; ATE143262T1; JP3914065B2; EP0674513A4; AU5954694A; DE69332616T2; DE69334250D1; ES2088839T3; KR950702418A; AU697681B2; CA2605872A1; AU677500B2; IL108126A; DE69305093D1; US6531610B1

Abstract

Una combinación de un compuesto que es (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)-metoxicarbonil)amino-1,6-difenil-3-hidroxihexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de transcriptasa inversa.

Description

Procedimientos e intermediarios para la preparación de inhibidores de proteasa retrovirales.

Campo industrial

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de combinación y su utilización para inhibir proteasas retrovirales y en particular para inhibir proteasa de virus de inmunodeficiencia humana (HIV).

Antecedentes de la invención

Los retrovirus son aquellos virus que utilizan un intermediario de ácido ribonucleico (ARN) y una polimerasa de ácido desoxiribonucleico (ADN) dependiente de ARN, transcriptasa inversa, durante su ciclo de vida. Los retrovirus incluyen, sin que quede limitado a ellos, los virus de ARN de la familia de Retrovíridos, y también los virus de ADN de las familias de Hepadnavirus y Caulimovirus. Los retrovirus son causantes de una diversidad de estados de enfermedad que se dan en el hombre, animales y plantas. Algunos de los retrovirus más importantes desde el punto de vista patológico incluyen los virus de inmunodeficiencia humana (HIV-1 y HIV-2) causantes del síndrome de inmunodeficiencia humana adquirida (SIDA) en el hombre, virus de hepatitis B, que causa la hepatitis y carcinomas hepáticos en el hombre, virus linfotróficos de células T humanas I, II, IV y V, causantes de leucemia celular aguda humana, y virus de leucemia bovina y felina que son causantes de leucemia de animales domésticos.

Las proteasas son enzimas que rompen las proteínas en los enlaces péptido específicos. Son muchas las funciones biológicas controladas o mediadas por las proteasas y sus inhibidores de proteasa complementarios. Por ejemplo, la proteasa renina divide el péptido angiotensinógeno para producir el péptido angiotensina I. La angiotensina I es dividida a su vez por la la enzima que convierte la proteasa angiotensina (ACE) a la forma de péptido hipotensor angiotensina II. Los inhibidores de renina y ACE son conocidos por reducir in vivo la tensión sanguínea elevada. Un inhibidor de una proteasa retroviral proporcionará un agente terapéutico para enfermedades causadas por el retrovirus.

Los genomas de retrovirus codifican una proteasa que es responsable del proceso proteolítico de uno o más precursores de poliproteína tales como los productos de genes pol y gag. Véase Wellink, Arch. Virol, 98 1 (1988). Lo más común es que las proteasas retrovirales procesen el precursor gag a proteínas del núcleo, y también que procesen el precursor pol a transcriptasa inversa y proteasa retroviral. Además, las proteasas retrovirales son específicas para secuencia. Véase Pearl, Nature 328 482 (1987).

Es necesario un procesado correcto de las proteínas de precursor por la proteasa retroviral para el montaje de viriones infecciosos. Se ha mostrado que una mutagénesis in vitro que produce virus defectuosos en proteasa conduce a la producción de formas de núcleo inmaduras que carecen de capacidad infecciosa. Véase Crawford, J. Virol. 53 899 (1985); Katoh y col. Virology 145 280 (1985). Por tanto, la inhibición de proteasa retroviral constituye un objetivo atractivo para terapia antiviral. Véase Mitsuya, Nature 325 775 (1987).

Los tratamientos actuales para enfermedades virales suponen habitualmente la administración de compuestos que inhiben la síntesis de ADN viral. Los actuales tratamientos para el SIDA comprenden la administración de compuestos tales como 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxicitidina (DDC) y 2',3'-didesoxiinosina (DDI) y compuestos que tratan las infecciones oportunistas causadas por la inmunosupresión resultante de la infección de VIH. Ninguno de los tratamientos de SIDA actuales ha demostrado ser totalmente eficaz en el tratamiento y/o inversión de la enfermedad. Además, muchos de los compuestos actualmente utilizados para tratar el SIDA tienen efectos secundarios adversos que incluyen un número bajo de plaquetas, toxicidad renal y citopenia de médula ósea.

La patente europea EP-A-0 486 948 describe un compuesto que inhibe proteasa retroviral y una composición y método para inhibir una proteasa retroviral y para tratar una infección de VIH. También se describen procesos e intermediarios útiles para la preparación de los inhibidores de proteasa retroviral.

Descripción de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una combinación de un compuesto que es (2S,3S,5S)-5-(N-(N-(N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)-metil)amino)carbonil)valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de transcriptasa inversa.

El compuesto de la invención comprende centros sustituidos asimétricamente (es decir átomos de carbono asimétricamente sustituidos). Los términos configuración "S" y configuración "R" tienen el mismo significado definido por las Recomendaciones de la IUPAC 1974 para la Sección E, Estereoquímica Fundamental, Pure Appl. Chem. (1976) 4S, 13-30.

Los términos "Val" y "Ala" tal como aquí se utilizan se refieren a valina y alanina, respectivamente. A menos que se indique de otra manera, cuando se utilizan aquí "Val" y "Ala", se refieren al isómero L. En general las abreviaturas de aminoácidos empleadas aquí siguen la nomenclatura de la IUPAC-IUB Joint Comission sobre Nomenclatura Biológica para aminoácidos y péptidos (Eur.J. Biochem, 1984, 158, 9-31).

El siguiente ejemplo servirá para ilustrar la preparación del nuevo compuesto de la invención.

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Ejemplo 1 A. N-(((Bencil)oxi)carbonil)-L-fenilalaninal

Se enfrió una solución de 24,5 ml de dimetil sulfóxido anhidro en 870 ml de diclorometano anhidro bajo atmósfera de N_{2}, a -60ºC, y se trató a lo largo de un período de 15 minutos con 131 ml de solución 2M de cloruro de oxalilo en dicloorometano para que la temperatura interna permaneciera por debajo de -50ºC. Después de la adición, se agitó la solución a -60ºC durante 15 minutos y se trató a lo largo de un período de 20 minutos con una solución de 50 g (0,175 moles) de N-(((bencil)oxi)-carbonil-L-fenilalaninol en 200 ml de diclorometano. La solución resultante se agitó a -60ºC durante 1 hora, se trató entonces a lo largo de un período de 15 minutos con 97 ml de trietilamina para que la temperatura interna permaneciera por debajo de -50ºC. Después de la adición, se agitó la solución a -60ºC durante 15 minutos, se trató entonces, rápidamente, manteniendo en su sitio el baño de enfriamiento (a lo largo de un período de 1 minuto) con una solución de 163 g de ácido cítrico en 550 ml de agua. La emulsión espesa resultante se agitó vigorosamente durante 10 minutos, se dejó templar, se diluyó con agua hasta 1 litro, y se separó. La capa orgánica se lavó con 700 ml de agua seguido de una mezcla de 550 ml de agua y 150 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró al vacío a 20ºC para dar el compuesto deseado bruto como un sólido amarillo claro.

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B. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis(((bencil)oxi)carbonil)amino)-3,4-dihidroxi-1,6-difenil-3-difenilhexano y (2S,3S,4S,5S)-2,5-bis-(N-(((bencil)oxi)carbonil)amino)-3,4-dihidroxi-1,6-difenilhexano

Se agitó durante una hora una suspensión de 78,5 g de VCl_{3}-(tetrahidrofurano)_{3} y 16 g de polvo de zinc en 400 ml de diclorometano seco bajo atmósfera de N_{2} durante 1 hora a 25ºC. Se añadió entonces una solución de 0,175 moles de N-(((bencil)oxi)carbonil)-L-fenilalaninal en 200 ml de diclorometano, en una porción, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de N_{2} durante 16 horas. Se añadió la mezcla resultante a 500 ml de ácido clorhídrico 1 M, se diluyó con 500 ml de cloroformo caliente y se sacudió vigorosamente durante 2 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con HCl acuoso 1 M y se separó. La filtración de la fase orgánica proporcionó el producto deseado bruto como residuo sólido. El residuo se diluyó como suspensión espesa en 1,25 litros de acetona, se trató con 5 ml de H_{2}SO_{4} concentrado y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla resultante y el residuo (residuo A) se lavó con 50 ml de acetona, El filtrado combinado se concentró a un volumen de 250 ml, se diluyó con 1000 ml de diclorometano, se lavó tres veces con agua y una vez con salmuera saturada, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para dar un aceite viscoso. El aceite se recogió en 1000 ml de HCl 1M en metanol (preparado a partir de 71 ml de cloruro de acetilo y 1000 ml de metanol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con metanol y se secó al aire sobre el filtro para dar 26,7 g del compuesto deseado como un sólido blanco. Se concentró el filtrado y se filtró para dar una segunda cosecha
(8,3 g) de (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-(((bencil)oxi)carbonil)amino-3,4-dihidroxi-1,6-difenil-hexano.

RMN-^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 2,59 (dd, J=13,5Hz, 2H), 2,74 (dd, J=13,9Hz, 2H), 3,26 (ancho, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 4,92 (m, 4H), 6,82 (d, J=9Hz, 2H), 7,0-7,35 (m, 20H).

Espectro de masas (M+H)^{+} = 569.

Se suspendió residuo A (anterior, 2,65 g) en 75 ml de tetrahidrofurano (THF) y 75 ml de HCl acuoso 1 M y se calentó a reflujo durante 24 horas, Después de la concentración de la solución resultante al vacío, se recogió el residuo en metanol al 10% en cloroformo, se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío para dar (2S,3S,4S,5S)-2,5-bis-(N-(((bencil)oxi)carbonil)amino)-3,4-dihidrixi-1,6-difenilhexano como un sólido blanco.

RMN-^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 2,64 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,70 (d, J=7Hz, 2H), 4,93 (AA', 4H), (7,1-7,4 (m, 20H).

Espectro de masas (M+H)^{+} = 569.

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C. (2S,3R,4S,5S)-3-Acetoxi-2,5-bis-(N-(((bencil)oxi)carbonil)amino-3-bromo-1,6-difenilhexano

Se trató una suspensión de 25 g (44 mmoles) de (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-(((bencil)oxi)carbonil)amino)-3,4-dihidroxi-1,6-difenilhexano en 500 ml de diclorometano/hexano (2:1) con 23 g de bromuro de \alpha-acetoxiisobutirilo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta clarificación de la reacción, se lavó con dos porciones de
200 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró al vacío para dar 30,8 g del compuesto deseado bruto. Se purificó una porción por cromatografía de gel de sílice utilizando diclorometano:acetato de etilo 9:1 para proporcionar el compuesto deseado puro como un sólido blanco.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,21 (s, 3H), 2,62 (dd, J=13,11Hz, 1H), 2,75 (d, J=7Hz, 2H), 2,95 (ancho, J=15Hz, 1H), (4,03 (ancho, J=10Hz, 1H), 4,40 (d ancho, J=10Hz, 1H), 4,6-5,0(m, 6H), 5,12 (d ancho, J=13Hz, 1H), 5,33 (d ancho, J=11Hz, 1H), 7,0-7,4 (m, 10H).

Espectro de masas (M+NH_{4})^{+} = 690, 692.

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D. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(((bencil)oxi)carbonil)amino-3,4-epoxi-1,6-difenilhexano

Se trató una solución de 35,56 g (52,5 mmoles) de (2S,3R,4S,5S)-3-acetoxi-2,5-bis(N-(((bencil)oxi(carbonil)amino)-3-bromo-1,6-difenilhexabo en 375 ml de dioxano con 255 ml de solución acuosa hidróxido de sodio 1N y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, durante las cuales precipitó el compuesto deseado. Se filtró la mezcla resultante y se lavó el residuo con agua y se secó para dar 22,23 g (76%) del compuesto deseado como sólido blanco.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,7-2,9 (m, 6H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,6-4,7 (m, 2H), 5,03 (m, 4H), 7,1-7,4 (m, 10H).

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E. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(((bencil)oxi)carbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano

Se trató una mezcla de 39,2 g (71,2 mmoles) de (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-(((bencil)oxi)carbonil)amino)-3,4-epoxi-1,6-difenilhexano en 600 ml de THF bajo atmósfera de N_{2} con 13 g (0,36 moles) de borohidruro de sodio. La mezcla resultante se trató añadiendo gota a gota 27,7 ml (0,36 moles) de ácido trifluoroacético. Después de agitarse durante 3,5 horas a temperatura ambiente, se apagó la mezcla resultante con HCl acuoso 1 N, se diluyó con agua, y se agitó durante 16 horas. La mezcla resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 22,85 g (58%) del deseado compuesto como un sólido blanco.

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F. (2S,3S,5S)-2,5-Diamino-1,6-difenil-3-hidroxihexano

Se calentó a reflujo durante 4 horas una suspensión de 32 g del compuesto bruto resultante del Ejemplo 1 E y 55,5 g (176 mmoles)) de octahidrato de hidróxido de bario en 400 ml de 1,4-dioxano y 400 ml de agua. La mezcla resultante se filtró y el residuo se enjuagó con dioxano. Los filtrados combinados se concentraron a un volumen de aproximadamente 200 ml y se extrajeron con cuatro porciones de 400 ml de cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice utilizando primero isopropilamina al 2% en cloroformo y después isopropilamina 2%/metanol 2% en cloroformo para proporcionar 10,1 g (81%) del compuesto deseado puro como un sólido blanco.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,54 (dt, J=14, 10Hz, 1H), 1,67 (dt, J=14,3Hz, 1H), 2,50 (dd, J=13,8Hz, 1H), 2,58 (dd, J=13,8Hz, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,91 (dd, J=13,5Hz, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,72 (ddd, J=11,3, 2Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H).

Espectro de masas (M*H)+ = 285.

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G. (4S,6S,1'S)-6-(1-Amino-2-feniletil)-4-bencil-2-fenil-3-aza-2-bora-1-oxaciclo-hexano

Se trató una solución de 131 g (460 mmoles) de (2S,3S,5S)-2,5-diamino-1,6-difenil-3-hidroxihexano en 1,2 litros de tolueno, bajo atmósfera de N_{2}, con 56,16 g (460 mmoles) de ácido fenilbórico. La solución resultante se calentó a reflujo (temperatura del baño 135ºC) y se separó azeotrópicamente el agua con mediante una trampa Dean Stark hasta que el destilado estaba claro y se había recogido la cantidad teórica de agua (15,6 ml) (casi 1,5 horas). Después de dejarla enfriar, la solución se concentró al vacío para dar 176 g del compuesto deseado bruto como una resina.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,59 (m, 2H), 7,47-7,07 (m, 13H), 3,92 (m, 1H), 3,78 (s ancho 1H), 3,52 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J= 13,5, 5,7Hz), 2,72 (m, 1H), 2,58 (dd, 1H, J=13,5, 8,7Hz), 1,92 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,60-1,30 (s muy ancho, 2H).

MSIC (CIMS) m/z 37 (M+H).

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H. Tioformamida

A un matraz de tres bocas de fondo redondo y 2 litros de capacidad, enfriado, (ºC) equipado con varilla de agitación, cargado con una solución de formamida (30,5 ml, 0,76 moles) en un litro de éter dietílico se añadieron 89 g (0,19 moles) de pentasulfuro de fósforo en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se dejó templar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, se filtró y se concentró al vacío para dar tioformamida como un aceite amarillo de olor desagradable que se utilizó sin purificación.

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I. 2-Cloro-2-formilacetato de etilo

A un matraz de tres bocas de fondo redondo y 2 litros de capacidad, cargado con t-butóxido de potasio (0,5 moles, 500 ml, de una solución 1M en THF) y 500 ml de THF seco enfriado a 0ºC se añadió, gota a gota, desde un embudo de adición, una solución de cloroacetato de etilo (0,5 moles, 53.5 ml) y formiato de etilo (0,5 moles, 40,4 ml) en
200 ml de THF a lo largo de 3 horas. Después de completada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se dejó reposar durante toda la noche. El sólido resultante se diluyó con éter dietílico y se enfrió en un baño de hielo. Se rebajó entonces el pH a aproximadamente 3 utilizando HCl 6N. Se separó la fase orgánica y la capa acuosa se lavó 3 veces con éter dietílico. Se secaron las porciones etéreas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. El compuesto deseado bruto se almacenó a -30ºC y se utilizó sin posterior purificación.

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J. Tiazol-5-carboxilato de etilo

A un matraz de fondo redondo se añadieron 250 ml de acetona seca, 7,5 g (0,123 moles) de tioformamida y 18,54 (0,123 moles) de 2-cloro-2-formilacetato de etilo. La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se separó al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, diámetro exterior de columna 6 cm, CHCl_{3} al 100%, factor de retención Rf = 0,25) para proporcionar 11,6 g (60%) del compuesto deseado como un aceite amarillo claro.

RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (t, J=7Hz, 3H), 4,38 (q, J=7Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).

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K. 5-(Hidroximetil)tiazol

A un matraz de tres bocas previamente enfriado (baño de hielo) de 500 ml de capacidad que contenía hidruro de aluminio y litio (76 mmoles) en 250 ml de THF, se añadió tiazol-5-carboxilato de etilo (11,82 g, 75,68 mmoles) en 100 ml de THF, gota a gota a lo largo de 1,5 horas para evitar el exceso de formación de espuma. La reacción se agitó durante 1 hora adicional y se trató cuidadosamente con 2,9 ml de agua, 2,9 ml de NaOH al 15% y 8,7 ml de agua. Las sales sólidas se filtraron y el filtrado se dejó aparte. Las sales brutas se calentaron a reflujo en 100 ml de acetato de etilo durante 30 minutos. La mezcla resultante se filtró y los dos filtrados se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. El producto se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo secuencialmente con cloro metanol a 0%-2%-4%. en cloroformo para proporcionar al compuesto deseado. Rf=0,3 (metanol al 4% en cloroformo), que se solidificó al reposar, con un rendimiento del 75%.

RMN (CDCl_{3}) \delta 4,92 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,77 (s, 1H).

Espectro de masas (M+H)^{+} = 116.

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L. ((5-Tiazolil)metil)-(4-nitrofenil)carbonato

Se enfrió a 0ºC una solución de 3,11 g (27 mmoles) de 5-(hidroximetil)tiazol y exceso de N-metil morfolina en 100 ml de cloruro de metileno y se trató con 8,2 g (41 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo. Después de agitar durante 1 hora, se diluyó la mezcla de reacción con CHCl_{3}, se lavó sucesivamente con HCl 1N, NaHCO_{3} acuoso saturado, y salmuera saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío, El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiO_{2}, MeOH/CHCl_{3} al 1-2%, Rf - 2,5 en MeOH/CHCl_{3} al 4%) para dar 5,9 g (78%) del compuesto deseado como un sólido amarillo.

RMN (CDCl_{3}) \delta 5,53 (s, 2H), 7,39 (dt, J=9,3Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,29 (dt, J=9, 3Hz, 2H), 8,90 (s, 1H).

Espectro de masas (M+H)^{+} = 281.

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M. (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano y (2S,3S,5S-2-amino-5-(N-((5-tiazolil)-metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano

Una solución de 500 mg (1,76 mmoles) de (2S,3S,5S)-2,5-diamino-1,6-difenil-3-hidroxihexano y 480 mg (1,71 mmoles) de ((5-tiazolil)metil)-(4-nitrofenil)carbonato en 20 ml de THF se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de eliminar el disolvente al vacío, el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice utilizando primero metanol al 2% y después metanol al 5% en cloroformo para proporcionar una mezcla de los dos compuestos deseados. La cromatografía en gel de sílice de la mezcla empleando un gradiente de 0-1-2% de metanol en isopropilamina:cloroformo 93:2 proporcionó 110 mg (16%) de (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((5-tiazolil)-metoxicarbonil)amino-1,6-difenil-3-hidroxilhexano (Rf 0,48, cloroformo:metanol:isopropilamina 96:2:2) y 185 mg (28%) de (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (Rf 0,44, cloroformo:metanol:isopropilamina 96:2:2). (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-tiazol)metox-icarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano.

RMN (CDCl_{3}) \delta 1,3-1,6 (m, 2H), 2,40 (dd, J=14,8Hz, 1H), 2,78 (dd, J=5Hz, 1H), 2,88 (d, J=7Hz, 2H), 3,01 (m, 1H), 3,72 (q ancho, 1H), 3,81 (ancho d, J=10Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,34 (ancho d, J=9Hz, 1H), 7,07 (ancho d, J=7Hz, 2H), 7,15-7,35 (m, 8H), 7,87 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).

Espectro de masas (M+H)^{+} = 426.

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N. (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-1,3-hidroxihexano

Se enfrió una solución de 40 mmoles de (4S,6S,1'S)-6-(1-amino-2-feniletil)-4-bencil-2-fenil-3-aza-2-bora-1-oxaciclohexano en 700 ml de THF anhidro hasta -40ºC y se trató añadiendo gota a gota, a lo largo de un período de 1 hora, una solución de 7,83 g (27,9 mmoles) de ((5-tiazolil)metil)-(4-nitrofenil)carbonato en 300 ml de THF seco. La solución resultante se dejó templar hasta 0ºC durante 3 horas y luego hasta temperatura ambiente durante 16 horas. Se separó el disolvente al vacío, y el residuo se recogió en 700 ml de acetato de etilo, se lavó con tres porciones de 150 ml de NaOH acuoso 1N y una porción de 150 ml de salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de gel de sílice utilizando mezclas de metanol/cloroformo dio el compuesto deseado mezclado con su regioisómero. Una segunda cromatografía utilizando isopropilamina al 1-3% en cloroformo dio 5,21 g del deseado compuesto que se solidificaba al reposar.

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O. 2-Metilpropano-tioamida

Una suspensión de 100 g (1,15 moles) de isobutiramida en 4 litros de éter dietílico se agitó vigorosamente y se trató en porciones con 51 g (0,115 moles) de P_{4}S_{10}. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 94,2 g (80%) del compuesto deseado bruto.

RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,08 (d, J=7Hz, 6H), 2,78 (heptete, J=7Hz, 1H), 9,06 (ancho, 1H), 9,30 (ancho, 1H).

Espectro de masas (M+H)^{+} = 104.

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P. Hidrocloruro de 4-(clorometil)-2-isopropiltiazol

Se calentó a reflujo durante 3,5 horas una mezcla de 94,0 g (0,9 moles) de 2-metil-propano-tioamida (115,7 g (0,91 moles) de 1,3.dicloroacetona, y 109,7 g (0,91 moles) de MgSO_{4} en 1,6 litros de acetona. La mezcla resultante se dejó enfriar, se filtró, y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto deseado bruto como un aceite amarillo.

RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,32 (d, J=7Hz, 6H), 3,27 (heptete, J=7Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 7,61 (s, 1H).

Espectro de masas (M+H)^{+} = 176.

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Q. 2-isopropil-4-(((N-metil)amino)metiltiazol

Se añadió, gota a gota, una solución de 40 g de hidrocloruro de 4-(clorometil)-2-isopropiltiazol en 100 ml de agua, mientras se agitaba, a 400 ml de metilamina acuosa al 40%. La solución resultante se agitó durante 1 hora, concentrándose entonces al vacío. El residuo se recogió en cloroformo, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de gel de sílice utilizando metanol al 10% en cloroformo dio 21,35 g (55%) del compuesto deseado.

RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,34 (d, J=7Hz, 6H), 2,56 (s, 3H), 3,30 (heptete, J=7Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 7,63 (s, 1H).

Espectro de masas (M+H)^{+} = 171.

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R. Ester metílico de N-(((4-Nitrofenil)oxi)carbonil)-L-valina

Una solución de 66,1 g (0,328 moles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo en 1,2 litros de CH_{2}Cl_{2} se enfrió a 0ºC y se trató con hidrocloruro de éster metílico de L-valina. La mezcla resultante se trató lentamente, con agitación, con 68,9 ml (0,626 moles) de 4-metilmorfolina. La solución resultante se dejó templar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Después de lavar con tres porciones de NaHCO_{3} acuoso al 10%, la solución se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice por elución con cloroformo para dar el deseado compuesto.

RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,94 (d, J=7Hz, 3H), 0,95 (d, J=7Hz, 3H), 2,12 (octete, J=7Hz, 1H)), 3,69 (s, 3H), 4,01 (dd, J=8,6Hz, 1H), 7,41 (dt, J=9,3Hz, 2H), 8,27 (dt, J=9,3Hz, 2H), 8,53 (d, J=8,Hz, 1H).

Espectro de masas (M+NH_{4})^{+} = 314.

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S. Ester metílico de N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)-carbonil-L-valina

Se combinó una solución de 15,7 g (92 mmoles) de 2-isopropil-4-(((N-metil)amino)metil)tiazol en 200 ml de THF con una solución de 20,5 g (69 mmoles) de éster metílico de N-(((4-nitrofenil)oxi)carbonil)-L-valina. La solución resultante se trató con 1,6 g de 4-dimetilaminopiridina y 12,9 ml (92 mmol) de trietilamina, se calentó a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar y se concentró al vacío. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó a fondo con K_{2}CO_{3} acuoso al 5% se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. La mezcla de productos resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice empleando cloroformo como eluyente para dar 16,3 g (54%) del compuesto deseado.

RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,88 (d, J=7Hz, 3H), 0,92 (d, J=7Hz, 3H), 1,32 (d, J=7Hz, 3H), 2,05 (octete, J=7Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 3,25 (heptete, J=7Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,96 (dd, J=8,7Hz, 1H), 4,44 (AA', 2H), 6.58 (d, J=8Hz, 1H), 7,24 (s, 1H).

Espectro de masas (M + H)^{+} = 328.

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T. N-((N-Metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valina

Se trató una solución de 1,42 g (4,3 mmoles) del compuesto resultante del Ejemplo 1 S en 17 ml de dioxano con 17,3 ml de solución acuosa de LiOH 0,50 M. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos con 8,7 ml de HCl 1M y se concentró al vacío. El residuo se recogió en diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío para dar 1,1 g (81% del compuesto deseado.

Espectro de masas (M+H)^{+} = 314.

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U. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-valinil)amino)-2-(N-((S-tiazolil)metoxicarbonil)amino-1,6-difenil-3-hidroxihexano

Se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas una solución de 70 mg (0,223 mmoles) de N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)-carbonil)-L-valina, 79 mg (0,186 mmoles) de (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi)carbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano, 30 mg (0,223 mmoles) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, y 51 mg (0,266 mmoles) de N-etil-N'-dimetilaminopropil carbodiimida en 2 ml de THF. La solución resultante se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH 97:3 para dar 100 mg (74%) del compuesto deseado (Rf 0,4, CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH 95:5) como un sólido.

RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,73 (d, J=7Hz, 6H), 1,30 (d, J=7Hz, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 3,23 (heptete, J=7Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,44 (AA, 2H), 4,62 (d, J=6Hz, 1H), 5,13 (AA', 2H), 6,01 (d, J=9Hz, 1H), 6,89 (d, J=9Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 11H), 7,68 (d, J=9Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).

Espectro de masas (M+H)^{+} = 721.

Análisis para C_{37}H_{48}N_{6}O_{5}S_{2}. 0,5H_{2}O

	Calculado;	C, 60,88;	H, 6,77;	N, 11,51
	Encontrado:	C, 60,68;	H, 6.53;	N, 11,36

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Ensayo fluorogénico para análisis de selección de inhibidores de proteasa de VIH

La potencia inhibidora del compuesto de la invención se puede determinar por el siguiente método.

El compuesto de la invención se disuelve en DMSO y una pequeña parte alícuota se diluye con más DMSO a 100 veces la concentración final deseada para el ensayo. La reacción se lleva a cabo en un tubo de 6 x 50 mm a un volumen total de 300 microlitros. Las concentraciones finales de los componentes en el tampón de reacción son: acetato de sodio 125 mM, cloruro de sodio 1M, ditriotreitol 5 mM, albúmina de suero bovino 0,5 mg/ml, substrato fluorogénico 1,3 \muM, dimetilsulfóxido 2% (volumen/volumen), pH 4,5. Después de la adición de inhibidor, la mezcla de reacción se coloca en el soporte celular de un fluorómetro y se incuba a 30ºC durante varios minutos. La reacción se inicia por adición de una pequeña cantidad alícuota de proteasa de VIH fría. Se registra la intensidad de fluorescencia (excitación 340 nM, emisión 490 nM) como función del tiempo. La velocidad de reacción se determina durante los primeros seis a ocho minutos. La velocidad observada es directamente proporcional a las moles de substrato disociadas por unidad de tiempo El tanto por ciento de inhibición es 100 x (1-velocidad en presencia de inhibidor)/(velocidad en ausencia de inhibidor)).

Substrato fluorogénico: Dabcyl-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-EDANS donde DABCYL = ácido 4-(4-dimetilamino-fenil)-azobenzoico y EDANS = ácido 5-((2-aminoetil)amino)-naftalen-1-sulfónico

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La Tabla 1 muestra las potencias inhibidoras de compuestos de la invención frente a 1-proteasa de VIH.

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TABLA 1

1

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Actividad antiviral

La actividad anti-VIH del compuesto de la invención se puede determinar en células MT4 siguiendo el procedimiento de Kempf y col. (Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 2209). La IC_{50} es la concentración de compuesto que proporciona un 50% de inhibición del efecto citopático de VIH. La LC_{50} es la concentración del compuesto a la que permanecen viables el 50% de las células.

La Tabla 2 muestra las potencias inhibidoras del compuesto de la invención frente a VIH-I_{38} en células MT4.

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TABLA 2

2

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El compuesto de la presente invención se puede utilizar en la forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Estas sales incluyen, sin que quede limitado a ellas, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato y undecanoato. Además, los grupos que contienen nitrógeno básicos se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De esta forma se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.

Ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas.

Las sales preferidas de los compuestos de la invención incluyen hidrocloruro, metanosulfonato, sulfonato, fosfonato e isetionato.

Los compuestos de la invención son útiles para inhibición de proteasa retroviral, en particular proteasa de VIH, in vitro o in vivo (especialmente en mamíferos y en particular en el hombre). Los compuestos de la presente invención son útiles también para la inhibición de retrovirus in vivo, opcionalmente virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Los compuestos de la presente invención son útiles también para el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por retrovirus especialmente síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección por VIH en una persona u otro mamífero.

La dosis diaria total administrada a un huésped humano u otro mamífero, en dosis única o dividida, puede estar en cantidades de 0,001 a 300 mg/kg peso corporal/día y más habitualmente 0,1 a 10 mg. Las composiciones de dosis unidad pueden contener cantidades submúltiplo de la misma para hacer la dosis diaria.

La cantidad de ingrediente activo, que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación unitaria, variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración.

Se comprenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para un paciente particular dependerá de diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, ritmo de excreción, combinación de fármacos, y gravedad de la enfermedad bajo terapia.

El compuesto de la presente invención se puede administrar por vía oral, parenteral, sublingual, pulverizaciones de inhalación, vía rectal, o tópicamente en formulaciones de unidad de dosificación que contienen excipientes, sustancias auxiliares y vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables convencionales, según se desee. La administración tópica puede comprender también el uso de administración transdérmica tal como apósitos transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral tal como aquí se utiliza incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal, o técnicas de infusión.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, se pueden formular como suspensiones inyectables acuosas u oleaginosas estériles según los métodos conocidos en la técnica utilizando agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión. La preparación de inyectable estéril puede consistir también en una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo una solución en 1,3-propanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean aceites fijados estériles de los empleados convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Con este propósito se puede emplear cualquier aceite fijado blando incluyendo mono. y di-glicéridos sintéticos. En la preparación de inyectables encuentran utilización además ácidos grasos tales ácido oleico.

Los supositorios para la administración rectal del fármaco se pueden preparar por mezcla del fármaco con un excipiente no-irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilen glicoles, que son sólidos a la temperatura ordinaria pero líquidos a la temperatura rectal y por tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.

Las fórmulas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En estas fórmulas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica normal, otras substancias adicionales distintas al diluyente inerte, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tampón. Las tabletas y las píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimiento entérico.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes de los comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua. Estas composiciones pueden comprender también sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión y agentes edulcorantes, saborizantes y de perfumado.

La combinación de la presente invención se puede administrar también en forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas derivan por lo general de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que se dispersan en el medio acuoso. Se puede emplear cualquier lípido no tóxico fisiológicamente aceptable y metabolizable. La composición presente en forma de liposoma puede contener, además de la combinación de la presente invención, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil colinas (lecitinas) ambos tipos naturales o sintéticos.

En la técnica se conocen métodos para formar liposomas. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N-Y- (1976), p. 33 y siguientes.

Una forma de dosificación preferida para la combinación de la invención comprende una forma de dosificación sólida para administración oral que comprende un absorbente farmacéuticamente aceptable al que queda adsorbida una mezcla de (1) un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable o una mezcla de dos o más disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, (2) un compuesto de la invención en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% en peso, y (3) un total de aproximadamente 0,2 equivalentes molares a aproximadamente 2 equivalentes molares (basado en el compuesto de la invención) de un ácido farmacéuticamente aceptable. Esta composición se introduce como relleno en cápsulas de gelatina dura para su administración. La preparación de un ejemplo específico de este tipo de forma de dosificación está descrita a continuación.

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Preparación de la forma de dosificación de cápsula rellena de sólido

Se mezclaron propilen glicol (Farmacopea US 139 ml) y etanol (deshidratado, Farmacopea US,verificación 200, 139 ml) en un recipiente de acero inoxidable o de vidrio. Se añadió ácido clorhídrico (calidad reactivo, 20 ml) y se mezcló bien. A esta solución se añadió ácido ascórbico (21 g) y la mezcla se agitó hasta que quedó transparente, Se añadió lentamente el producto del Ejemplo 1U (200 g) a la solución y se siguió mezclando hasta que la solución era transparente. Se añadieron mientras se mezclaba, Chemophore® EL (oxiestearato de polioxietilenglicerina, 41 g) y polisorbato 80, NF (41 g) mientras se agitaba.

Se cargaron celulosa microcristalina, NF (139 g) y dióxido de silicio, NF (Syloid 244, calidad farmacéutica, 209 g) en una mezcladora Hobart y se mezcló durante 3-5 minutos. Se añadió gota a gota la anterior solución a la mezcla seca en la mezcladora Hobart mientras se mezclaba a velocidad lenta. Esta mezcla se amasó hasta que quedó granular.

La granulación húmeda se tamizó a través de un tamiz de malla 8. La granulación tamizada se extendió sobre bandejas forradas de papel y se secó en una secadora de bandejas o una secadora de lecho fluido (20-35ºC) hasta que la pérdida o secado no era más de 12%.

La concentración del producto del Ejemplo IU (mg/g de granulación) en la granulación se determinó por análisis de cromatografía HPLC. Las cápsulas (gelatina No. 00 gris hierro opacas) se llenaron con la cantidad apropiada de la granulación seca para proporcionar la dosis deseada por cápsula.

Inhibidores de transcriptasa inversa para ser administrados en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, por ejemplo, didesoxicitidina (DDC, didesoxiinosina (DDI), BCH.189, AzdU, carbovir, DDA, D4C, D4T, DP, AZT, FLT (fluorotimidina), BCH-189, 5-halo-3'-tiadidesoxicitidina, PMEA, azidovudina (AZT) e inhibidores de transcriptasa inversa de no-nucleotido (por ejemplo R82193, L-697,661, B1-RG-587 (nervirapina).

En la combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se dan al mismo tiempo o a tiempos diferentes, o los agentes terapéuticos se pueden dar como una composición individual.

Claims

1. Una combinación de un compuesto que es (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)-metoxicarbonil)amino-1,6-difenil-3-hidroxihexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

y un inhibidor de transcriptasa inversa.

2. Una combinación según la reivindicación 1, donde el inhibidor de transcriptasa inversa es didesoxicitidina (DDC), didesoxiinosina (DDI), BCH 189, AzdU, carbovir DDA, D4C, D4T; DP-AZT, FLT (fluorotimidina), BCH 189, 5-halo-3-tiadidesoxicitidina, PMEA o azidovudina (AZT).

3. Una combinación según la reivindicación 1 donde el inhibidor de transcriptasa inversa es un inhibidor de transcriptasa inversa no-nucleosido.

4. Una combinación según la reivindicación 3, donde el inhibidor de transcriptasa inversa no nucleosido se selecciona de R82193, L-697, 661 y B1-RG-587 (nevirapine).

5. Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde el compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de transcriptasa inversa se formulan en una única composición.

6. Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde el compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de transcriptasa inversa se formulan en formulaciones separadas.

7. Utilización de una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección de VIH en un humano.

8. Utilización del compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento, que comprende la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento o profilaxis del síndrome de inmunodeficiencia adquirida o infección de VIH en un humano.

9. Utilización de un inhibidor en la manufactura de un medicamento, que comprende la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para el tratamiento o profilaxis del síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección de VIH en un humano.