ES2316721T3 - Sistemas y procedimiento de evaluacion de trastornos del estado de animo usados eeg. - Google Patents
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Abstract
Un sistema de evaluación de trastornos del estado de ánimo que comprende uno o más electrodos para adquirir señales EEG y un procesador adaptado para deducir, a partir de dichas señales EEG, valores espectrales de 2º orden y que deduce a partir de dichos valores espectrales de 2º orden al menos dos características indicativas de trastorno del estado de ánimo, en el que dicha primera característica es una suma de la potencia total en la región de los valores espectrales de 2º orden definida por un intervalo de frecuencias (f1, f2), en el que dicha segunda característica es una suma de la potencia total en la región de los valores espectrales de 2º orden definida por un intervalo de frecuencias (f3, f4), y en el que dichas al menos dos características indicativas de trastorno del estado de ánimo son indicativas de una predicción de la eficacia de un tratamiento farmacológico específico.
Description
Sistema y procedimiento de evaluación de
trastornos del estado de ánimo usando EEG.
La presente invención se refiere a un sistema y
un procedimiento no terapéutico para evaluar estados neurológicos,
más en particular a la evaluación de demencia, la evaluación de
depresión y la predicción de la eficacia del tratamiento contra la
depresión. La invención puede aplicarse también a la evaluación de
epilepsia, enfermedad de Parkinson, trastorno de (hiperactividad
con) déficit de atención, accidente cerebrovascular, delirio,
valoración de la vigilia y el sueño.
Demencia es una designación generalizada para un
estado de deterioro mental, manifiesto en disfunción cognitiva,
como pérdida de memoria, deterioro del razonamiento y comportamiento
extraño. Existen muchos tipos y causas de demencia, que incluyen
demencia vascular, demencia de tipo Alzheimer (DTA), demencia
relacionada con VIH/SIDA, demencia alcohólica, depresión,
enfermedad de Huntington, tumores y enfermedad de Parkinson. La DTA
es el tipo más común de demencia y es un trastorno neurológico
progresivo del encéfalo. La DTA es la cuarta causa principal de
muerte en adultos, después de cardiopatía, cáncer y accidente
cerebrovascular.
El diagnóstico precoz de DTA es deseable por
varias razones. Si la demencia se debe a una causa distinta que la
enfermedad de Alzheimer, a menudo es tratable. La identificación de
una causa distinta de enfermedad de Alzheimer también alivia la
preocupación sobre el pronóstico. Finalmente, un diagnóstico de DTA
en una fase temprana da al afectado y a su familia una oportunidad
de planificación médica y financiera. Además, aunque los
procedimientos actuales de tratamiento de DTA ofrecen sólo un alivio
sintomático a corto plazo, existen numerosos tratamientos y
procedimientos de prevención en el desarrollo que prometen un nivel
de tratamiento radicalmente mejorado. La aplicación extendida de
estas terapias requerirá un procedimiento mucho más eficaz de
diagnóstico de DTA en sus fases más tempranas, antes de que otros
síntomas hayan hecho su aparición. Incluso en el presente, el
diagnóstico precoz es importante para identificar otros procesos de
enfermedad sintomáticamente similares que a menudo se tratan
fácilmente y posiblemente pueden invertirse.
No existe una prueba definitiva para DTA, sólo
mediante el estudio de secciones del encéfalo obtenidas durante una
autopsia puede llegarse de forma concluyente a un diagnóstico de
"DTA definida". El diagnóstico más definitivo que puede
obtenerse durante el curso de la dolencia es el de "probable
demencia de tipo Alzheimer". A este diagnóstico se llega
normalmente mediante un procedimiento de descarte. Se descartan
sistemáticamente otros procesos de enfermedad que podrían producir
síntomas similares usando un árbol de decisión normalizado,
generalmente los criterios NINCDS-ADRDA. Sin
embargo, este diagnóstico de "DTA probable" no siempre es
correcto. Cuando se comparan los hallazgos histopatológicos con el
diagnóstico clínico después de la autopsia, parece que entre el 80
y el 88% de los diagnósticos clínicos son correctos. La aplicación
de los criterios NINCDS-ADRDA consume tiempo y
requiere un grado de experiencia que no está disponible en todos los
profesionales generalistas, internistas y psicólogos. Además, estos
procedimientos son aplicables sólo después del inicio de síntomas
como pérdida de memoria y confusión.
Los pacientes con demencia de muchos tipos (DTA,
vascular, etc.) muestran cambios en EEG en comparación con sujetos
normales de la misma edad. Los cambios típicos incluyen aumento de
la actividad EEG en las bandas delta (0-4 Hz) y
theta (4-8 Hz) y reducción de la actividad EEG en la
banda beta (12-30 Hz). Esto contrasta con los
sujetos normales geriátricos, que muestran una reducción en la
actividad de baja frecuencia y un aumento en la actividad de alta
frecuencia con el aumento de la edad. Además de las diferencias
entre pacientes normales y con demencia, existen cambios
característicos en los espectros de potencia EEG observados en
niveles de empeoramiento progresivo de la función cerebral, lo que
implica un cambio progresivo en los parámetros de EEG que pueden
usarse para estadificar la progresión de la demencia. El cambio en
la potencia theta como un porcentaje de la potencia total ha
demostrado capacidad de distinguir entre demencia leve, moderada y
grave, así como controles.
El EEG observado en pacientes con DTA muestra
características específicas que son diferentes de las observadas en
pacientes ancianos cognitivamente normales. Numerosos estudios
publicados han informado sobre el análisis de señales
electroencefalográficas (EEG) con el objetivo de identificar
pacientes con DTA. Estos estudios y procedimientos están diseñados
generalmente para diferenciar pacientes con DTA de sujetos normales
y/o pacientes que tienen demencias con síntomas similares pero
etiologías diferentes, como infartos vasculares.
Estos procedimientos usan generalmente análisis
discriminantes o redes neuronales basados en diversos parámetros de
EEG procesados para cuantificar los cambios en EEG observados
normalmente en DTA (por ejemplo, potencia alfa, la potencia
observada en la banda 8-14 Hz del espectro de
potencia de EEG). La precisión media de una diversidad de
procedimientos para diferenciar pacientes con DTA de controles
cognitivamente normales en una serie de 16 estudios de EEG fue del
81%, con un intervalo del 54 al 100%. En general, estos
procedimientos han informado de sensibilidades y especificidades en
el intervalo del 80%, aproximadamente equivalentes a las
alcanzables por un clínico experto que deduce un diagnóstico a
partir de una entrevista clínica y la historia. Sin embargo, debe
observarse que en casi todos los estudios los criterios usados para
diferenciar sujetos normales de DTA se definieron usando los datos
en el análisis. Existen escasos estudios prospectivos que usaron
una primera población para desarrollar un criterio y a continuación
aplicaron ese criterio a una segunda población. Así, la precisión
real de los procedimientos existentes es difícil de determinar.
Varios investigadores han propuesto el uso de
una prueba de provocación de fármaco para la evaluación de demencia.
Holschneider comunicó cambios diferenciales en la potencia en la
banda espectral de 20-28 Hz en sujetos normales,
con DTA y con demencia vascular después de administración de un bolo
de tiopental. Mientras los sujetos normales y con demencia vascular
mostraron aumentos significativos en la potencia logarítmica de
20-28 Hz en comparación con la línea de base, los
sujetos con DTA no mostraron cambio con respecto a la línea de base.
Neufeld usó un protocolo similar para determinar el efecto
diferencial de una dosis de escopolamina entre sujetos normales de
la misma edad y con DTA. En la línea de base, los pacientes con DTA
mostraron menores amplitudes alfa absolutas y relativas
(8-11,5 Hz) y mayores amplitudes theta relativas
(4-7,5 Hz) en comparación con sujetos normales.
Después de administración intravenosa de 0,5 mg de escopolamina, los
sujetos normales mostraron un aumento mayor en amplitud delta
absoluta y relativa (1-3,5 Hz) que los sujetos con
DTA en comparación con un placebo. Scinto demostró un procedimiento
de diagnóstico de enfermedad de Alzheimer que usaba un aparato
automatizado que podía monitorizar continuamente el diámetro de la
pupila antes y después de la administración de un mediador de
transmisor neuronal al ojo objeto. La presencia de hipersensibilidad
al mediador de transmisor neuronal administrado sirve como un
marcador de enfermedad de Alzheimer.
La depresión es un trastorno del estado de ánimo
que afecta a 17 millones de estadounidenses al año, y es
responsable de 9,7 millones de visitas al médico. Afecta a los
pacientes según diversas formas, con el resultado de un estado de
ánimo deprimido, irritabilidad, trastornos del sueño, sentimientos
de agitación, culpa e inutilidad, pérdida de energía e iniciativa,
incapacidad para concentrarse y una incidencia incrementada de
suicidio. Es difícil de diagnosticar, debido a las comorbilidades y
al hecho de que en gran medida la comunica el afectado. Existe una
serie de agentes farmacológicos antidepresivos, y una vez que se
determina el tratamiento apropiado, su eficacia es bastante alta.
La selección del agente más eficaz y la dosis inicial se realizan en
gran medida por prueba y error. Existe así la necesidad de una
medida objetiva de depresión así como de un procedimiento de
predicción de la eficacia del tratamiento antidepresivo. Diego y
col. encontraron que el nivel de depresión estaba correlacionado
con asimetría alfa EEG frontal y potencia alfa EEG frontal
izquierda. En otro estudio, la actividad theta de EEG estaba
correlacionada con el nivel de pretratamiento de la depresión, y la
mejora del nivel de depresión con tratamiento estaba correlacionada
con una actividad lenta (delta y theta) y una actividad rápida
(beta) en los puntos de registro frontal. Otros autores han
demostrado que se observó la respuesta EEG prefrontal a terapia de
medicación antidepresiva ya a las 48 horas después del inicio del
tratamiento y estos cambios precedieron a la respuesta clínica.
Estos cambios estuvieron ausentes en pacientes que no responden.
Otro estudio anterior informó de diferencias pequeñas pero
estadísticamente significativas en la potencia theta de
pretratamiento entre pacientes que responden y no responden a una
medicación antidepresiva. Ninguno de estos procedimientos ha dado
como resultado un dispositivo con alta sensibilidad suficiente y
especificidad para ser clínicamente útil.
Un dispositivo disponible comercialmente que usa
análisis biespectral del EEG es Bispectral Index^{TM}
(BIS^{TM}). BIS es un parámetro de EEG procesado univariante
extraído de electrodos superficiales situados en la frente y la
sien. Bispectral Index se describe en las patentes de EE.UU. nº
4.907.597; 5.010.891; 5.320.109 y 5.458.117, todas las cuales se
incorporan en la presente memoria descriptiva como referencia. BIS
es un parámetro complejo, que consiste en un conjunto de
componentes que incluyen componentes de potencia espectrales y de
orden superior (biespectrales), así como componentes de dominio de
tiempos. Estos componentes se combinan en un único número
comprendido entre 0 y 100. BIS se ha diseñado para reflejar el
estado hipnótico de un individuo, tanto estando despierto como
sometido a anestesia. En un paciente bajo la influencia de agentes
anestésicos, la probabilidad de recordar está relacionada
estrechamente con el estado hipnótico. Por esta razón, BIS está
altamente correlacionado con la probabilidad de recordar libremente
y con pistas en sujetos bajo la influencia de agentes anestésicos y
sedantes. La reducción en la formación de nuevos recuerdos y el
deterioro en la capacidad de recordar recuerdos preexistentes son
signos de referencia de diversas demencias. En algunas demencias
progresivas, como DTA, el grado de deterioro de la memoria aumenta
con el progreso de la enfermedad. Se observó que BIS era inferior
en la línea de base prequirúrgica sin medicación en pacientes con
demencia (DTA y demencia multiinfarto) en comparación con sujetos
de control de la misma edad. Es bien conocido que el metabolismo
cerebral de la glucosa está reducido en pacientes con DTA en
comparación con pacientes de la misma edad con función cognitiva
normal. Se demostró que BIS está correlacionado con una reducción
del metabolismo cerebral de la glucosa resultante de agentes
anestésicos, según se determina usando imágenes de tomografía por
emisión de positrones. Así, es una conjetura razonable suponer que
una de las tecnologías subyacentes de BIS, el análisis biespectral,
podría ser útil en la valoración de la función neurológica en un
sentido global.
La presente invención es un sistema y un
procedimiento no terapéutico según se expone en las reivindicaciones
anexas. El sistema y el procedimiento de la presente invención
producen al menos dos características indicativas de trastorno del
estado de ánimo que son indicativas de una predicción de la eficacia
de un tratamiento farmacológico específico. El sistema y el
procedimiento incorporan preferentemente además una metodología de
prueba para mejorar las características de rendimiento de las
características o índices. Para obtener dichas características e
índices, se deducen los valores de espectro de potencia, dominio de
tiempos, biespectro y espectro de orden superior a partir de las
señales EEG tomadas del sujeto sometido a la prueba.
La fig. 1 es un diagrama de bloques del
sistema;
la fig. 2 es un organigrama de un procedimiento
de cómputo de las configuraciones biespectrales
automáticas/cruzadas;
la fig. 3 es un organigrama de un procedimiento
alternativo de cómputo de las configuraciones biespectrales
automáticas/cruzadas;
la fig. 4 es un gráfico de una correlación de
Spearman entre densidad biespectral automática EEG y valoración de
Examen de Estado Minimental;
la fig. 5 es un gráfico de una correlación de
Spearman entre densidad biespectral automática EEG y valoración de
Depresión de Hamilton de línea de base de premedicación;
la fig. 6 es un diagrama de bloques de una forma
de realización alternativa del sistema, que incorpora una bomba de
infusión.
Una forma de realización preferida de la
presente invención mostrada en la fig. 1 incorpora una Unidad de
Adquisición de Datos (UAD) 20 que se usa para adquirir una señal EEG
de un sujeto 10 para su posterior procesamiento. La UAD 20 consiste
normalmente en un sistema informático con un convertidor
analógico-digital (A-D) integrado
25 y un conjunto de electrodos que se muestra colocado
representativamente en el cuero cabelludo de un sujeto 10. Aunque
sólo se muestra un electrodo 15, puede usarse cualquier montaje de
electrodos usado para obtener señales EEG en la invención. El
convertidor A-D 25 se usa para transformar las
señales EEG analógicas obtenidas de los electrodos 15 en un
conjunto muestreado de valores de señal que a continuación pueda ser
analizado por el procesador 35 de una Unidad de Cómputo de Datos
(UCD) 30. La UCD 30 incorpora un procesador 35 y un dispositivo de
comunicaciones que recibe los valores muestreados de la UAD 20. En
la forma de realización descrita, los procesadores de la UAD 20 y
la UCD 30 son uno solo para las dos. Sin embargo, en una forma de
realización alternativa, la UAD 20 puede adquirir las señales EEG y
transmitir las señales EEG muestreadas por un enlace de
comunicaciones a una UCD remota 30. Dicho enlace de comunicaciones
puede ser una línea en serie o en paralelo, una red de área local o
extendida, una línea telefónica, Internet o una conexión
inalámbrica. El clínico que realiza la evaluación puede comunicarse
con la UCD 30 usando un teclado 40 y un dispositivo de
visualización 50. En la forma de realización alternativa que usa una
UCD 30 remota desde la UAD 20, pueden conectarse un teclado y un
dispositivo de visualización adicionales a la UAD 20 para el uso del
clínico.
Después de que la UCD 30 recibe los valores
muestreados de la UAD 20, la UCD 30 examina primero las señales EEG
muestreadas en busca de artefactos que procedan del movimiento del
paciente, parpadeo de los ojos, ruido eléctrico, etc. Los
artefactos detectados se eliminan de la señal o bien se excluye la
parte de la señal con artefactos del procesamiento posterior.
También se filtra la señal EEG para reducir o eliminar los
artefactos por fuentes de ruido de alta y/o baja frecuencia, como
artefactos electromiográficos y de interferencia de radiofrecuencia
y por movimiento, respectivamente. También se emplea filtrado de
paso alto para reducir la tendencia de la potencia a frecuencias
superiores a la banda de señal de interés a aparecer a frecuencias
inferiores debido a una frecuencia de muestreo inadecuada
(distorsión). La UCD 30 calcula a continuación el conjunto de
configuraciones biespectrales a partir de los datos EEG sin
artefactos, así como parámetros adicionales no biespectrales. Los
parámetros no biespectrales pueden incluir configuraciones
espectrales de potencia, configuraciones espectrales de orden
superior (triespectro, etc.), cordancia (según se describe en la
patente de EE.UU. nº 5.269.315 y la patente de EE.UU. nº
5.309.923), variables transformadas en z, parámetros de entropía y
parámetros de dominio de tiempos, que incluyen pero no se limitan a
correspondencia de plantillas, detección de picos, cruce de umbral,
cruces en valor cero y descriptores de Hjorth. Dichos parámetros,
biespectrales o de otro tipo, que cuantifican algún aspecto de los
datos, se refieren como características. Un índice es una función
que incorpora una o más características como variables. La función
de índice puede ser lineal o no lineal, o puede tener una forma
alternativa como una red neuronal. La UCD 30 calcula a partir de
todas las configuraciones biespectrales y parámetros no
biespectrales una serie de características e índices que son
indicativos del nivel de disfunción neurológica del sujeto, la
gravedad de un estado neurológico, o la probabilidad de respuesta
al tratamiento farmacológico. Estas características e índices pueden
visualizarse para el usuario en el dispositivo de visualización 50.
En la forma de realización en que la UCD 30 es remota desde la UAD
20, el resultado puede transmitirse de nuevo al dispositivo de
visualización en la UAD 20, o transmitirse al médico del paciente
por correo electrónico o ponerse a disposición por medio de una
página World Wide Web de Internet segura.
Cuando todos los electrodos se van a colocar
debajo de la línea de nacimiento del pelo, los electrodos son
preferentemente del tipo Zipprep® fabricado por Aspect Medical
Systems, Inc. (Newton, MA). Cuando los electrodos se colocan dentro
del pelo, pueden usarse electrodos de tipo copa de oro, sujetos en
su lugar mediante colodión o una fijación física como un
dispositivo de colocación de tapas de electrodos, según lo
proporcionan diversos fabricantes. Puede usarse una diversidad de
diferentes colocaciones de electrodos, o montajes.
Las configuraciones biespectrales pueden
calcularse usando procedimientos de dominio de frecuencias
(transformada de Fourier) así como procedimientos de dominio de
tiempos (autorregresivos). El término configuraciones biespectrales
o biespectro incluye todas o cualesquiera de las siguientes
configuraciones, para formulaciones automáticas y cruzadas:
configuraciones de producto triple complejo, producto triple real,
densidad biespectral, bifase y bicoherencia. Además, las
configuraciones espectrales de potencia se calculan como una etapa
intermedia y están disponibles para la deducción de parámetros que
se usarán como características en un índice. A continuación se
ilustrarán los dos procedimientos, y los expertos en la materia
reconocerán que pueden deducirse también potencialmente otros
procedimientos. La invención pretende incorporar todos los
procedimientos de cómputo.
En referencia ahora a la fig. 2, se describirán
a continuación los procedimientos basados en dominio de frecuencias
para producir las configuraciones biespectrales automáticas o
biespectrales cruzadas. En la etapa 802, el sistema verifica si el
cómputo que se realizará es un cómputo biespectral automático o
biespectral cruzado. El análisis biespectral automático es un caso
especial del análisis biespectral cruzado y, por tanto, se aplican
reglas de simetría diferentes.
En la etapa 804, el sistema establece las
siguientes simetrías con el fin de efectuar un cómputo biespectral
automático:
en el que f_{m} es la frecuencia
de muestreo (128 muestras/segundo en la forma de realización
preferida que usa 128 registros de 2 segundos, lo que da como
resultado una resolución de frecuencias de 0,5 Hz), y f_{1} y
f_{2} (también referidas como Frecuencia 1 y Frecuencia 2) denotan
los pares de frecuencia sobre los cuales se realizará el cómputo
biespectral. Además, para el cómputo biespectral
automático,
X_{i}(t) =
Y_{i}(t) \ \ding{212} \ X_{i}(f) =
Y_{i}(f)
X_{i}(t) e
Y_{i}(t) denotan los registros individuales de series de
tiempos usados para cómputo biespectral. X_{i}(f) e
Y_{i}(f) denotan las transformadas de Fourier de los
registros de series de tiempos X_{i}(t) e
Y_{i}(t), respectivamente, e i denota el número de
registro.
En la etapa 806, se adhieren las siguientes
simetrías para análisis biespectral cruzado:
en la que todas las variables
representan los mismos valores que para el análisis biespectral
automático, con la salvedad de que para su análisis biespectral
cruzado X_{i}(t) e Y_{i}(t) representan registros
de series de tiempo deducidos
individualmente.
La transformada rápida de Fourier (TRF)
X_{i}(f) e Y_{i}(f) de los registros seleccionados
se calcula usando una rutina de software de la biblioteca IEEE
estándar o cualquier otra rutina de software disponible
públicamente en la etapa 808.
En la etapa 810, los espectros de potencia
P_{Xi}(f) y P_{Yi}(f) de cada uno de los registros
seleccionados se computan elevando al cuadrado las magnitudes de
cada elemento de las transformadas de Fourier X_{i}(f) e
Y_{i}(f), respectivamente.
El sistema computa el producto triple complejo
medio en la etapa 812 usando las siguientes ecuaciones en las que
bc_{i}(f_{1},f_{2}) es el producto triple complejo
individual de un registro y BC(f_{1},f_{2}) es el
producto triple complejo medio:
en el que
Y_{i}^{*}(f_{1}+f_{2}) es el complejo conjugado de
Y_{i}(f_{1}+f_{2}),
y
en el que M es el número de
registros (128 en la forma de realización
preferida).
\newpage
El producto triple real medio se calcula en la
etapa 814 mediante el uso de las siguientes ecuaciones en las que
P_{Xi}(f) y P_{Yi}(f) son los espectros de
potencia de un registro, br_{i}(f_{1},f_{2}) es un
producto triple real individual de un registro y
BR(f_{1},f_{2}) es el producto triple real medio:
Obsérvese que P_{Yi} tiene valor real, y por
tanto P_{Yi} = P_{Yi}*.
En la etapa 816, la configuración de densidad
biespectral BD(f_{1},f_{2}) se calcula como el módulo de
BC(f_{1},f_{2}) usando la siguiente ecuación:
En la etapa 818, el sistema calcula la
configuración de bifase \phi(f_{1},f_{2}) usando la
siguiente ecuación:
En la etapa 820, el sistema calcula la
configuración de bicoherencia R(f_{1},f_{2}) usando la
siguiente ecuación:
En la etapa 822, el sistema devuelve las
configuraciones biespectrales automáticas/cruzadas solicitadas a la
Unidad de Cómputo de Datos 30.
Volviendo ahora a la fig. 3, se describirá a
continuación un procedimiento de base paramétrica para calcular las
configuraciones biespectrales automáticas/cruzadas. En las etapas
902, 904 y 906 el sistema establece las simetrías y los registros
de series de tiempos de la misma forma que se describió
anteriormente en las etapas 802, 804 y 806 respectivamente. Los
espectros de potencia de X_{i}(t) e Y_{i}(t) se
estiman en las etapas 908, 910 y 912. Este procedimiento de cómputo
incluye dos fases principales, la selección de orden del modelo
autorregresivo (AR) y el cómputo de espectros de potencia para
X_{i}(t) e Y_{i}(t). En la etapa 908, el sistema
calcula dos secuencias de autocorrelaciones, {R_{2X}(m)} y
{R_{2Y}(m)} usando la siguiente ecuación.
en la que M es el número de
registros y N es el número de muestras por registro (128 y 256,
respectivamente, en la forma de realización preferida), y L es
mucho mayor que el orden posible de filtro AR (L = 50 en la forma
de realización preferida). Los Errores de Predicción Final,
EPF_{X}(m) y EPF_{Y}(m) se calculan para todos
los órdenes, m = 0, 1, 2, ... L, ejecutando la función de recursión
de Levinson en cada secuencia de autocorrelación en la etapa 910
con el fin de encontrar el orden del filtro AR. Las posiciones de
los mínimos de EPF_{X}(m) y EPF_{Y}(m), Q_{X} y
Q_{Y}, respectivamente, se eligen como los órdenes de los filtros
AR de los espectros de potencia de X_{i}(t) e
Y_{i}(t) respectivamente, es
decir,
EPF_{X} (Q_{X}) = mín
{EPF_{X}(m)}
EPF_{Y} (Q_{Y}) = mín
{EPF_{Y}(m)}
Una vez que se han elegido los órdenes de los
filtros AR para espectros de potencia, se introducen las secuencias
de autocorrelación, {R_{2X}(m)} y {R_{2Y}(m)}, en
la recursión de Levinson con órdenes Q_{X} y Q_{Y},
respectivamente, en lugar de L. Los coeficientes, {c_{iX}, i = 0,
1, ..., Q_{X}} y {c_{iY}, i = 0, 1, ..., Q_{Y}}, obtenidos de
la recursión son los coeficientes de los filtros AR para los
espectros de potencia de X_{i}(t) e Y_{i}(t),
respectivamente. A continuación, en la etapa 912, los espectros de
potencia P_{X}(f) y P_{Y}(f) se calculan como el
error de predicción (\sigma_{z}^{2}) dividido por el cuadrado
del módulo de la transformada de Fourier de los coeficientes, es
decir,
El sistema estima los productos triples reales y
complejos automáticos/cruzados en las etapas 914, 916 y 918. El
proceso de cómputo incluye dos fases principales: la selección del
orden y el cómputo del producto triple real y complejo. En la etapa
914, se calculan dos secuencias de momentos de tercer orden,
{R_{3X}(\tau) y {R_{3Y}(\tau)} usando la
siguiente ecuación.
donde s_{1} = máx
(1,1-\tau), s_{2} = mín (N,
N-\tau), y L es mucho mayor que los órdenes
posibles del filtro AR (por ejemplo
50).
\vskip1.000000\baselineskip
En la etapa 916, se forman dos supermatrices
T_{X} y T_{Y} del modo siguiente.
A partir de la suposición que hemos realizado
sobre el filtro AR de las configuraciones biespectrales, los
órdenes O_{X} y O_{Y} de los filtros AR de las configuraciones
biespectrales de X_{i}(t) e Y_{i}(t) son las
filas de las supermatrices T_{X} y T_{Y}. Por tanto, O_{X} y
O_{Y} se eligen por medio de descomposición de valores
singulares. Una vez encontrados los órdenes, se obtienen a
continuación los coeficientes de los filtros AR de las
configuraciones biespectrales resolviendo el siguiente sistema
lineal de ecuaciones:
en el que el sesgo (\beta_{z})
y los coeficientes (b_{1z}, ..., b_{oz}z), z = X, Y, puede
obtenerse resolviendo el sistema lineal de
ecuaciones.
\newpage
El producto triple complejo medio
automático/cruzado de X_{i}(t) e Y_{i}(t) se
calcula en la etapa 918 como la raíz cúbica del producto triple de
los sesgos, (\beta_{X} \beta_{Y}
\beta_{Y})^{1/3}, dividido por el producto triple de
las transformadas de Fourier de los coeficientes de filtros AR
(H_{z}(f)), es decir,
y BR(f_{1},f_{2}) es el
producto triple real medio
automático/cruzado:
Después de obtener los productos triples
complejo y real automático/cruzado, el sistema calcula las
configuraciones de densidad biespectral, bifase y bicoherencia en
la etapa 920 de la misma manera que en las etapas 816, 818, 820. En
la etapa 922, el sistema devuelve las configuraciones biespectrales
solicitadas a la Unidad de Cómputo de Datos 30.
Un índice puede construirse usando las
configuraciones biespectrales y/u otras características de dominios
de frecuencia y tiempo. Dicho índice puede diseñarse para ser
predictivo de la presencia o ausencia de un estado de enfermedad
dado. El índice puede diseñarse como un clasificador, en el que se
predice que un individuo que se someterá a evaluación tiene o no la
enfermedad, o en el que la probabilidad de tener la enfermedad se
usa como una medida de la progresión de la enfermedad. El índice
puede diseñarse alternativamente como un predictor continuo de
función neurológica o estado/progresión de la enfermedad. El
desarrollo de dichos índices requiere un conjunto de datos
consistente en datos EEG de individuos con el trastorno patológico
especificado, en diferentes niveles de progresión, así como
individuos de control sin el trastorno especificado. El conjunto de
datos debe incluir también una evaluación independiente del estado
de la enfermedad para cuya predicción está diseñado el índice.
En la forma de realización preferida, se
construye un índice como un predictor continuo de estado de
enfermedad. Se registran EEG de controles geriátricos normales y de
pacientes con demencia leve o moderada de tipo Alzheimer (DTA) o
demencia multiinfarto (DMI). Los datos EEG se registran cuando los
sujetos están despiertos en estado de reposo. Para satisfacer la
necesidad de una evaluación independiente de la progresión de la
enfermedad, se realiza un Examen de Estado Minimental (EEMM;
Folstein, 1975) en cada sujeto como una medida de demencia. Las
configuraciones biespectrales EEG automáticas se calculan para todas
las frecuencias triples de la forma (f_{1}, f_{2},
f_{1}+f_{2}) a una resolución de 1 Hz usando registros de 2
segundos de los primeros 30 segundos de EEG sin artefactos y sin
somnolencia registrados con T3-Fp1 (Sistema
Internacional 10/20 de Montaje de Electrodos). Las evaluaciones
estadísticas se calculan usando correlación de rango de Spearman y
pruebas U no paramétricas de Mann-Whitney, según
resulte apropiado. Un nivel de significación estadística de P <
0,05 se considera estadísticamente significativo.
El nivel de demencia medido como valoración EEMM
media es estadísticamente diferente entre el grupo de control y
cada grupo de demencia, pero no entre grupos de demencia (Tabla
1).
En la fig. 4 se muestra la correlación de
Spearman entre los valores de pares de frecuencia (f_{1}, f_{2})
individuales de la configuración de densidad biespectral automática
y EEMM de todos los sujetos. Recuérdese que debido a condiciones de
simetría, las configuraciones de densidad biespectrales están
limitadas a 0 \leq f_{2} \leq f_{1}, y f_{1} + f_{2}
\leq f_{m}/2. En este caso, el límite de frecuencia superior,
f_{m}/2, se establece en 64 Hz. La correlación con valoración de
EEMM es sistemáticamente negativa para bajas frecuencias [f_{1}
< 6 Hz, f_{2} < 6 Hz], para alcanzar un mínimo de -0,659 a
(f_{1} = 3 Hz, f_{2} = 2 Hz). Análogamente, la correlación con
valoración EEMM es sistemáticamente positiva para altas frecuencias
[f_{1} > 34 Hz, f_{2} > 10 Hz], para alcanzar un máximo de
0,529 a (f_{1} = 40 Hz, f_{2} = 10 Hz).
A menudo se especifica un índice de diagnóstico
o monitorización que tiene la forma de un predictor lineal. Los
expertos en la materia reconocerán fácilmente que pueden usarse
asimismo otras formas, como predictores no lineales, redes
neuronales, medidas deducidas de análisis espectral fractal y
métricas teóricas de información como entropía y complejidad. En la
forma de realización preferida, el índice tiene la forma general
en la que c_{0} es una constante,
{F_{i}, i = 1, 2, ..., p} son un conjunto de características,
{c_{i}, i = 1, 2, ..., p} son un conjunto de coeficientes que
corresponden a las características y p es el número de
características. En la forma de realización preferida, se construye
un conjunto de características a partir del valor medio de las
regiones dentro de la configuración de densidad biespectral EEG de
un único canal de EEG que muestra una fuerte correlación con la
valoración EEMM, como se observa anteriormente y en la fig. 4.
Aunque la forma de realización preferida usa un canal de datos EEG,
formas de realización alternativas pueden incluir datos de una
pluralidad de canales. Las características deducidas de la
configuración de densidad biespectral que mejor correlación tienen
con la valoración EEMM son los valores medios de las regiones [0 Hz
\leq f_{1} \leq 5 Hz, 0 Hz \leq f_{2} \leq f_{1} Hz]
y [35 Hz \leq f_{1} \leq 53 Hz, 11 Hz \leq f_{2} \leq
límite
superior].
en las que A_{1} y A_{2} son el
número de pares de frecuencia en el sumatorio en el cálculo de
F_{1} y F_{2}, respectivamente, y 0 \leq j < i. Las
correlaciones de F_{1} y F_{2} con EEMM son -0,59 y 0,49,
respectivamente.
Las características también pueden especificarse
como relaciones de valores deducidas de las configuraciones
biespectrales. En la forma de realización preferida, se especifica
una tercera característica F_{3} como la relación entre F_{1} y
F_{2}.
Puede construirse un simple índice para seguir
la progresión de la demencia, según se cuantifica mediante
valoración EEMM, como
En este caso, c_{3} se define de manera que el
intervalo de Índice_{Progresión\_Dem} estará entre 0 y 100,
inclusive, mediante el uso de los valores mín y máx, los mínimos y
máximos, respectivamente. Basándose en la base de datos usada para
deducir este ejemplo, mín(F_{3}) = 0,9, máx(F_{3})
= 2,6, lo que da como resultado c_{0} = -52,9 y c_{3} = 58,8.
La correlación de F_{3} y, así, de Índice_{Progresión\_Dem} con
EEMM es -0,64, lo que indica que Índice_{Progresión\_Dem} es una
medida sensible del grado de demencia.
Alternativamente, puede deducirse un índice para
diagnosticar el estado de enfermedad. En una forma de realización
alternativa, se usó el conjunto de datos descrito para deducir un
índice capaz de discriminar pacientes con demencia diagnosticada de
controles normales. Las características deducidas de la
configuración de densidad que mejor discrimina los controles de los
pacientes con demencia son los valores medios de las regiones [39
Hz \leq f_{1} \leq 41 Hz, 9 Hz \leq f_{2} \leq 11 Hz] y
[2 Hz \leq f_{1} \leq 4 Hz, 1 Hz \leq f_{2} \leq 3
Hz].
Como antes, A_{4} y A_{5} son el número de
pares de frecuencia en el sumatorio en el cálculo de F_{4} y
F_{5}.
Como antes, c_{0} y c_{6} se definen de
manera que el intervalo de Índice_{Dem\_Control} esté entre 0 y
100, inclusive. Basándose en la base de datos usada para deducir
este ejemplo, mín(F_{6}) = 0,4, máx(F_{6}) = 1,1,
lo que da como resultado c_{0} = -57,1 y c_{6} = 142,9. Usando
un valor umbral de 50, Índice_{Dem\_Control} diferenció pacientes
con diagnóstico de demencia de sujetos de control normales con una
sensibilidad del 94%, una especificidad del 83% y un área bajo la
curva (ABC) operativa del receptor del 95%.
Análogamente, la región que mejor separó la DTA
de pacientes con DMI fue el valor medio de la región [5 Hz \leq
f_{1} \leq 7 Hz, 5 Hz \leq f_{2} \leq 7 Hz].
Como antes, A_{7} es el número de pares de
frecuencia en el sumatorio en el cálculo de F_{7}.
Como antes, c_{0} y c_{7} se definen de
manera que el intervalo de Índice_{DTA\_DMI} estará entre 0 y
100, inclusive. Basándose en la base de datos usada para deducir
este ejemplo, mín(F_{7}) = 0,5, máx(F_{7}) = 6,5,
lo que da como resultado c_{0} = -333,3 y c_{7} = 66,7. Usando
un valor umbral de 50, Índice_{DTA\_DMI} diferenció pacientes con
DTA de pacientes con DMI con una sensibilidad del 82%, una
especificidad del 86% y un ABC del 91%.
En otra forma de realización alternativa de la
invención el sistema y el procedimiento generan un índice que
predice la eficacia de tratamiento con fármacos o mide el estado de
una enfermedad o trastorno. A continuación se describirán dichos
índices que evalúan el nivel de depresión o usan datos EEG de
pretratamiento para predecir la respuesta de pacientes con
depresión al tratamiento farmacológico.
\newpage
Se registraron EEG de 50 adultos con depresión
unipolar mayor incluidos en un estudio en doble ciego que evaluaba
la eficacia de medicaciones antidepresivas. Los pacientes del
estudio fueron tratados con fluoxetina (n = 12) o venlafaxina (n =
13) frente a placebo (n = 25). Se realizaron registros EEG en serie
en pacientes despiertos en reposo en la línea de base de
pretratamiento (sin medicar), lavado de fármaco, y 48 h, 1, 2, 4 y 8
semanas después del tratamiento inicial. Se evaluó la Escala de
Valoración de Depresión de Hamilton (Hamilton-D;
Hamilton, 1960) en cada periodo de registro. Los pacientes que
responden se definieron como los que tenían valoración de Hamilton
D \leq 10 en la semana 8. Se calcularon configuraciones de
densidad biespectrales EEG para todos los pares de frecuencia
(f_{1}, f_{2}) a resolución de 1 Hz usando registros de 2
segundos de los primeros 20 a 32 segundos de EEG sin artefactos
registrados a partir de T3-Fp1 (Sistema
Internacional 10/20 de Montaje de Electrodos). Se calcularon
valoraciones estadísticas usando correlación de rango de Spearman y
pruebas U de Mann-Whitney no paramétricas, según
resulte apropiado. Un nivel de significación estadística de P <
0,05 se consideró estadísticamente significativo.
En la fig. 5 se muestra la correlación de
Spearman entre los valores de pares de frecuencia (f_{1}, f_{2})
individuales de la configuración de densidad biespectral automática
y las valoraciones de Hamilton D en sujetos de la línea de base que
reciben venlafaxina. La depresión de línea de base, según se
cuantifica por valoraciones Hamilton D en la línea de base, no fue
significativamente diferente entre pacientes que respondían al
tratamiento antidepresivo (respondedores) y los que no lo hacían
(no respondedores) (Tabla 2).
\vskip1.000000\baselineskip
La configuración de densidad biespectral EEG fue
mayor en todas las frecuencias en pacientes deprimidos más
profundamente (es decir, Valoración de Hamilton D inferior), en
particular en la región [12 Hz < f_{1} < 24 Hz, 0 <
f_{2} < 6 Hz]. A partir de estos datos puede deducirse un
índice para evaluar la gravedad de la depresión como
Como antes, c_{0} y c_{10} se definen de
manera que el intervalo de Índice_{Gravedad\_Depresión} estará
entre 0 y 100, inclusive. Basándose en la base de datos usada para
deducir este ejemplo, mín(F_{10}) = 3,9,
máx(F_{10}) = 6,1, lo que da como resultado c_{0} =
-177,3 y c_{10} = 45,5. La correlación de F_{10} y así el
Índice_{Gravedad\_Depresión} con valoración de Hamilton D es 0,31
(p < 0,001). El Índice_{Gravedad\_Depresión} puede usarse como
un procedimiento objetivo de evaluación del nivel de depresión, como
un procedimiento para realizar un diagnóstico o como un
procedimiento de evaluación de la eficacia del tratamiento.
La densidad biespectral EEG medida en la línea
de base de pretratamiento mostró diferencias características entre
pacientes que responden y que no responden a la medicación, pero no
con placebo. Las diferencias mayores se observaron en las regiones
incorporadas en características F_{11} y F_{12}.
Los pacientes que respondieron a la venlafaxina
tenían valores menores de F_{11}, una cuantificación de densidad
biespectral media de baja frecuencia en el intervalo [0 < f_{1}
< 10 Hz, 0 < f_{2} < 10 Hz]. Los pacientes que responden
también tenían valores mayores de F_{12}, una cuantificación de
densidad biespectral media de alta frecuencia en el intervalo [24
Hz < f_{1} < 38 Hz, f_{2} > 24 Hz]. Se definió una
característica nueva (F_{13}) como la relación entre la densidad
biespectral media en estas dos regiones.
Como antes, c_{0} y c_{13} se definen de
manera que el intervalo del índice de respuesta a venlafaxina
(Índice_{Respuesta\_Venlafaxina}) estará entre 0 y 100, inclusive. Basándose en la base de datos usada para deducir este ejemplo, mín(F_{13}) = 0,4, máx(F_{13}) = 0,9, lo que da como resultado c_{0} = -80,0 y c_{13} = 200,0. Usando un valor umbral de 50, Índice_{Respuesta\_Venlafaxina} predijo pacientes que responden con una sensibilidad del 75%, una especificidad del 77% y un ABC del 81%.
(Índice_{Respuesta\_Venlafaxina}) estará entre 0 y 100, inclusive. Basándose en la base de datos usada para deducir este ejemplo, mín(F_{13}) = 0,4, máx(F_{13}) = 0,9, lo que da como resultado c_{0} = -80,0 y c_{13} = 200,0. Usando un valor umbral de 50, Índice_{Respuesta\_Venlafaxina} predijo pacientes que responden con una sensibilidad del 75%, una especificidad del 77% y un ABC del 81%.
El Índice_{Respuesta\_Venlafaxina} puede
usarse para predecir la capacidad de respuesta de un paciente
específico a tratamiento con venlafaxina. Pueden deducirse otros
índices a partir de bases de datos de pacientes tratados con
diferentes agentes antidepresivos, como fluoxetina. Mediante el uso
de dicho conjunto de índices, un médico puede determinar qué agente
antidepresivo tendrá probablemente la mayor respuesta al
tratamiento, simplificando así el aspecto de prueba y error del
tratamiento de la depresión. Dicho conjunto de índices podría usarse
también para predecir el éxito del tratamiento con cualquier
conjunto particular de agentes antidepresivos. Estos índices pueden
refinarse adicionalmente incluyendo en la base de datos de
desarrollo diferentes dosificaciones iniciales de los diversos
agentes antidepresivos. Esto permitirá al índice o índices predecir
no sólo el agente más eficaz sino también la dosis inicial más
eficaz.
Aunque la invención se ha descrito con respecto
a índices deducidos a partir de la configuración de densidad
biespectral, no se limita a dichos índices. Las características
pueden calcularse de otras regiones de las diversas configuraciones
biespectrales (es decir, producto triple complejo, producto triple
real, bifase y bicoherencia, todos para formulaciones automáticas y
cruzadas). Pueden usarse también otras características para deducir
características, como medianas, desviaciones típicas y varianzas,
percentiles, potencia absoluta dentro de una región confinada por
frecuencias especificadas, potencia relativa (potencia absoluta como
un porcentaje de potencia total dentro de una región confinada por
frecuencias especificadas), redes neuronales, análisis espectral
fractal, medidas deducidas a partir de teoría de la información como
entropía y complejidad, y otras medidas estadísticas conocidas para
el experto en la materia. Las características pueden deducirse
también del espectro de potencias y de diversos procedimientos de
análisis de dominio de tiempo como correspondencia de patrones y
análisis fractal. Las características pueden cuantificar también la
presencia o ausencia de una dolencia específica durante un periodo
de tiempo, o el grado en que se cumple una dolencia específica en
un periodo de tiempo específico (por ejemplo, el porcentaje de
tiempo en un periodo reciente en que la potencia en una banda
específica de frecuencia de una configuración de potencia o
biespectral fue menor que un valor umbral). Pueden usarse también
detectores de dolencias o tipos de señal específicos como
características o como un índice que tiene sólo dos estados.
Un refinamiento adicional del sistema y el
procedimiento de la presente invención consiste en incorporar
características deducidas del EEG con características deducidas del
análisis de imágenes de la estructura sometida a examen (por
ejemplo, el encéfalo). Dichas imágenes pueden obtenerse a partir de
TAC (tomografía asistida por ordenador), RM (resonancia magnética),
TEP (tomografía por emisión de positrones), rayos X y otras
modalidades. Otro refinamiento más consiste en incorporar
características deducidas de la EEG con características deducidas
del análisis de imágenes de la función de la estructura sometida a
análisis. Las imágenes de función como metabolismo de glucosa
pueden obtenerse con técnicas como imagen TEP funcional. Las
características deducidas de métricas del metabolismo de la glucosa
instantáneo o promediado en el tiempo en todo el encéfalo o una
subregión especificada del encéfalo pueden combinarse en un índice
de función SNC para cuantificar la función cognitiva, el estado de
enfermedad, la progresión de la enfermedad y otros parámetros de
interés.
La sensibilidad y especificidad de la invención
puede incrementarse a través del uso de metodologías de prueba
diferenciales. Las metodologías de prueba diferenciales usan 2 o más
valoraciones consecutivas, y analizan el cambio en el valor de la
métrica de la prueba así como los valores reales en cada una de las
valoraciones. Las valoraciones se realizan generalmente en
diferentes condiciones, como en el sueño o bajo la influencia de un
factor de presión como una tarea mental; se comparan con una
valoración de línea de base. Los pacientes con demencia, depresión
y otros trastornos neurológicos muestran respuestas EEG diferentes
de las de sujetos normales en una metodología de prueba
diferencial. Pueden usarse varias metodologías de prueba
diferenciales para aumentar el rendimiento de los índices
deducidos. Preferentemente, la métrica de la prueba es un índice
deducido de las configuraciones EEG biespectrales, así como otros
parámetros no biespectrales, y se denotará en la descripción que
sigue como ÍNDICE.
La primera metodología de prueba usa la
diferencia entre un primer valor de ÍNDICE calculado a partir de EEG
adquirida con los ojos del sujeto abiertos y un segundo valor de
ÍNDICE calculado a partir de EEG adquirida con los ojos del sujeto
cerrados. Los electrodos 15 se aplican primero al sujeto 10, a quien
se instruye para que se siente tranquilo con los ojos abiertos. Se
adquiere un segmento de EEG mediante la UAD 20 y se transmite a la
UCD 30 para su análisis. Generalmente, se usan segmentos de varios
minutos para calcular los valores de ÍNDICE. A continuación se
indica al sujeto 10 que se siente tranquilamente con los ojos
cerrados, y se adquiere un segundo segmento de EEG mediante la UAD
20 y se transmite a la UCD 30 para su análisis. La UCD calcula
valores de ÍNDICE para los periodos primero y segundo de datos
adquiridos, referidos como ÍNDICE_{ojos\_abiertos} e
ÍNDICE_{ojos\_cerrados}. El examen de los datos adquiridos en
busca de artefactos y la eliminación de los artefactos detectados o
la exclusión del análisis de la parte con artefactos de los datos
adquiridos es una parte integral del cálculo de un valor de ÍNDICE.
La diferencia numérica entre ÍNDICE_{ojos\_abiertos} e
ÍNDICE_{ojos\_cerrados} es una métrica que es indicativa del
nivel de disfunción neurológica, la gravedad de una dolencia o una
predicción de la eficacia de tratamiento.
Una segunda metodología de prueba usa la
diferencia entre un primer valor de ÍNDICE calculado a partir de
EEG adquirida con el sujeto en un estado relajado y un segundo valor
de ÍNDICE calculado a partir de EEG adquirida mientras el sujeto
está realizando una tarea de cálculo mental. Puede indicarse a los
sujetos que mantengan los ojos abiertos durante los dos periodos de
registro. Alternativamente, puede indicarse a los sujetos que
cierren los ojos durante los dos periodos de registro, aunque así
podrían limitarse las tareas de cálculo mental que pueden elegirse.
La tarea de cálculo mental puede ser cualquier tarea o conjunto de
tareas sencillas elegidas para proporcionar una dificultad adecuada
aunque universal, suficiente para que no se requiera una formación
o un nivel de educación especial no universal en la población que se
someterá a prueba. Dos tareas de ejemplos son suma y resta mental
de números, como se requeriría para cuadrar un libro contable, y el
cálculo del número de días entre dos fechas. Los electrodos se
aplican primero al sujeto, a quien se instruye para que se siente
tranquilamente con los ojos abiertos. Se adquiere un segmento de EEG
mediante la UAD 20 y se transmite a la UCD 30 para su análisis. De
nuevo, se usan segmentos de varios minutos para calcular los valores
de ÍNDICE. A continuación se dan instrucciones al sujeto sobre la
tarea mental y después se le pide que la complete. Se adquiere un
segundo segmento de EEG mediante la UAD 20 durante el periodo de
cálculo mental. A continuación se transmiten los datos adquiridos a
la UCD 30 para su análisis. La UCD 30 calcula valores de ÍNDICE
para los periodos primero y segundo de datos adquiridos, referidos
como ÍNDICE_{línea\_de\_base} e ÍNDICE_{tarea}. La diferencia
numérica entre ÍNDICE_{línea\_de\_base} e ÍNDICE_{tarea} es una
segunda métrica que es indicativa del nivel de disfunción
neurológica, la gravedad de una dolencia o una predicción de la
eficacia de tratamiento.
Se ha comunicado que los procedimientos de EEG
de diferenciación de sujetos con DTA de controles normales muestran
mayor sensibilidad y especificidad durante el sueño REM que durante
el estado de vigilia. Por tanto, una tercera metodología de prueba
usa la diferencia entre un primer valor de ÍNDICE calculado a partir
de EEG adquirida con el sujeto un estado despierto y relajado y un
segundo valor de ÍNDICE calculado a partir de EEG adquirida
mientras el sujeto está durmiendo. Los electrodos 15 se aplican
primero al sujeto 10, a quien se instruye para que se siente
tranquilamente con los ojos abiertos o cerrados. Se adquiere un
segmento de EEG mediante la UAD 20 y se transmite a la UCD 30 para
su análisis. De nuevo, se usan segmentos de varios minutos para
calcular los valores de ÍNDICE. A continuación el sujeto se duerme y
se adquieren datos de EEG continuamente mientras el sujeto está
durmiendo. El segundo valor de ÍNDICE se calcula a partir de EEG
registrada mientras el sujeto está durmiendo, preferentemente en
sueño REM. Por este motivo, es preferible que el software de la UCD
implemente cualquiera de los algoritmos conocidos en la técnica que
realizan identificación automatizada de sueño REM. Estos algoritmos
hacen uso generalmente de datos de EEG así como de datos de
electrooculografía (EOG). Alternativamente, un observador entrenado
que revise visualmente la EEG registrada e introduzca las horas de
inicio y fin de sueño REM en la UAD 20 puede identificar periodos de
sueño REM manualmente. En este caso, es necesario que la UAD 20
tenga un dispositivo de introducción de datos como un teclado
informático. A continuación se transmiten los datos adquiridos a la
UCD 30 para su análisis. La UCD 30 calcula un valor de ÍNDICE para
el primer periodo de datos adquiridos, que se refiere como
ÍNDICE_{vigilia}. A continuación la UCD 30 calcula un valor de
ÍNDICE del segundo periodo de datos adquiridos, referido como
ÍNDICE_{sueño}. Como ÍNDICE_{sueño} se calcula preferentemente
durante un periodo de sueño REM, el algoritmo automático de
identificación de sueño REM debe procesar primero los datos con el
fin de identificar un segmento de sueño REM adecuado a partir del
cual calcular ÍNDICE_{sueño}. Si los datos de EEG registrados se
revisan manualmente durante periodos de sueño REM, se usan en su
lugar las horas de inicio y fin transmitidas a la UCD 30. La
diferencia numérica entre ÍNDICE_{vigilia} e ÍNDICE_{sueño} es
una métrica que es indicativa del nivel de disfunción neurológica,
la gravedad de una dolencia o una predicción de la eficacia de
tratamiento. Este tipo de procesamiento se extiende a cualquier
observación de cambios de ÍNDICE entre o durante los estados de
vigilia y sueño, no simplemente la comparación con la línea de
base.
Una forma de realización adicional de la
invención usa la diferencia entre el valor de un ÍNDICE calculado a
partir de EEG de vigilia y en reposo de un sujeto y el valor del
ÍNDICE calculado a partir de EEG obtenida después de administración
de un agente anestésico hipnótico. Preferentemente, el agente
anestésico se administra manualmente por medio de una jeringuilla.
Alternativamente, se incorpora un medio de administración de dicho
agente anestésico en el sistema según se muestra en la fig. 6,
generalmente una bomba de infusión 70 controlada por ordenador, o
en el caso de un agente de inhalación, una máquina de anestesia
diseñada para administrar agentes volátiles. La bomba de infusión
puede ser un tipo disponible comercialmente como un Modelo Graseby
3400/3500. La bomba de infusión está controlada por la UAD 20 por
medio de un enlace de comunicaciones RS-232
estándar.
Los electrodos de EEG se aplican primero al
sujeto 10. Si se usa una bomba de infusión 70, se coloca una línea
intravenosa en el antebrazo del sujeto por parte del clínico que
está administrando el examen, se carga la bomba con una jeringuilla
del agente anestésico hipnótico elegido y se conecta la línea
intravenosa a la bomba de infusión. Preferentemente, se indica al
sujeto que mantenga los ojos abiertos durante los dos periodos de
registro. Alternativamente, puede indicarse al sujeto que cierre los
ojos durante los dos periodos de registro. Se adquiere un segmento
de EEG mediante la UAD 20 y se transmite a la UCD 30 para su
análisis. Se usan segmentos de varios minutos para calcular los
valores de ÍNDICE. Al terminar el periodo de registro de la línea de
base, el clínico administra un bolo de agente hipnótico,
preferentemente 0,5 mg/kg de tiopental. Si está en uso una bomba de
infusión, la UAD 20 ordena a la bomba de infusión que suministre el
bolo de agente anestésico. Se adquiere un segundo segmento de EEG
mediante la UAD 20 después de que el bolo de agente anestésico ha
alcanzado su efecto máximo, generalmente de 3 a 5 minutos en la
forma de realización preferida. A continuación se transmiten los
datos adquiridos a la UCD 30 para su análisis. La UCD 30 calcula
valores de ÍNDICE para los periodos primero y segundo de datos
adquiridos, referidos como ÍNDICE_{línea\_de\_base} e
ÍNDICE_{agente}. La diferencia numérica entre el valor de
premedicación ÍNDICE_{línea\_de\_base} de línea de base y el valor
de ÍNDICE_{agente} de posmedicación es una métrica que es
indicativa del nivel de disfunción neurológica, la gravedad de una
dolencia o una predicción de la eficacia de tratamiento. Por
ejemplo, sujetos con DTA mostraron menores diferencias en la
potencia beta absoluta que los sujetos de control sin demencia entre
administración de tiopental de línea de base y posmedicación.
La UAD 20 puede estar equipada con dispositivos
de visualización e introducción de datos, como un monitor
informático y un teclado, respectivamente. La UAD 20 ejecutará un
programa de interfaz que permitirá la comunicación entre la bomba
de infusión y la UAD 20. La UAD 20 puede calcular también el volumen
de infundido, lo que requiere que el clínico introduzca sólo el
peso del sujeto y la dilución del agente anestésico. Si la bomba de
infusión está en uso, el clínico puede controlar también la
velocidad de infusión del agente anestésico por medio del programa
de interfaz. Inversamente, la bomba de infusión puede proporcionar
información a la UAD 20, confirmando su estado operativo y la
administración del bolo deseado de agente anestésico.
En otra forma de realización alternativa, el
agente anestésico puede incrementarse en un régimen paso a paso
consistente en al menos dos etapas, o puede incrementarse
continuamente. Se implementa más fácilmente usando la bomba de
infusión y el programa de interfaz descrito anteriormente y puede
preprogramarse en el programa de interfaz. Esta forma de
realización hace uso de un modelo farmacocinético (PC), que
proporciona una concentración de plasma en sangre calculada a
partir de una serie temporal de dosis discretas de un anestésico. El
modelo PC puede integrarse con el software de interfaz de la bomba
de infusión, comunicándose la serie temporal calculada de dosis del
agente anestésico al software de interfaz de la bomba y usándose por
este software para determinar la velocidad de infusión de la bomba.
El software PC está disponible fácilmente en varias fuentes de
dominio público; la forma de realización preferida usa el software
RUGLOOP disponible libremente en Michel Struys, M.D., Departamento
de Anestesia, Universidad de Gante, De Pintelaan 185,
B-9000 Gante, Bélgica. Alternativamente, puede
usarse el software PC STANPUMP (disponible libremente por parte del
autor, Steven L. Shafer, M.D., Servicio de Anestesiología (112A),
PAVAMC, 3801 Miranda Ave, Palo Alto, CA 94304).
Aunque la invención precedente se ha descrito
con referencia a sus formas de realización preferidas, a los
expertos en la materia se les ocurrirán varias alteraciones y
modificaciones. Todas estas alteraciones y modificaciones pretenden
encuadrarse dentro del ámbito de las reivindicaciones adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet US-4.907.597-A [0010]
- \bullet US-5.458.117-A [0010]
- \bullet US-5.010.891-A [0010]
- \bullet US-5.269.315-A [0014]
- \bullet US-5.320.109-A [0010]
- \bullet US-5.309.923-A [0014]
Claims (22)
1. Un sistema de evaluación de trastornos del
estado de ánimo que comprende uno o más electrodos para adquirir
señales EEG y un procesador adaptado para deducir, a partir de
dichas señales EEG, valores espectrales de 2º orden y que deduce a
partir de dichos valores espectrales de 2º orden al menos dos
características indicativas de trastorno del estado de ánimo, en el
que dicha primera característica es una suma de la potencia total
en la región de los valores espectrales de 2º orden definida por un
intervalo de frecuencias (f_{1}, f_{2}), en el que dicha
segunda característica es una suma de la potencia total en la región
de los valores espectrales de 2º orden definida por un intervalo de
frecuencias (f_{3}, f_{4}), y en el que dichas al menos dos
características indicativas de trastorno del estado de ánimo son
indicativas de una predicción de la eficacia de un tratamiento
farmacológico específico.
2. El sistema según la reivindicación 1, en el
que dicho procesador es también para combinar dichas características
en un índice indicativo de trastornos del estado de ánimo.
3. El sistema según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2 en el que dicho procesador calcula dicha predicción
antes del inicio de dicho tratamiento farmacológico.
4. El sistema según la reivindicación 1, en el
que dicho estado neurológico es una predicción de éxito de dicho
tratamiento farmacológico y en el que dicho procesador calcula dicha
predicción antes de una aparición de un efecto de tratamiento
clínico.
5. El sistema según la reivindicación 1, en el
que dicho procesador es para mejorar la precisión de la prueba.
6. El sistema según la reivindicación 5 en el
que dicho procesador usa una metodología de prueba diferencial para
mejorar la precisión de la prueba.
7. El sistema según la reivindicación 5 que
comprende además un dispositivo de infusión conectado a dicho
procesador para administrar una dosis controlada de un agente
farmacológico.
8. El sistema según la reivindicación 1 en el
que dicho procesador es para deducir, a partir de dichas señales
EEG, valores de cordancia y para deducir a partir de valores de
cordancia al menos una característica indicativa de trastornos del
estado de ánimo que es una predicción de eficacia de un tratamiento
farmacológico específico.
9. El sistema según la reivindicación 1, en el
que dicha al menos una característica indicativa de trastornos del
estado de ánimo es una evaluación del nivel de depresión.
10. El sistema según la reivindicación 1, en el
que dicha al menos una característica indicativa de trastorno del
estado de ánimo es una evaluación de la eficacia del tratamiento
antidepresivo o es una predicción del tratamiento antidepresivo más
eficaz a partir de una pluralidad de tratamientos.
11. El sistema según la reivindicación 1
en el que la primera frecuencia f_{1} está
limitada como 0 Hz < f_{1} < 10 Hz y la segunda frecuencia
f_{2} está limitada como 0 Hz < f_{2} < 10 Hz,
en el que la frecuencia f_{3}, está limitada
como 24 Hz < f_{3} < 38 Hz y la frecuencia f_{4} está
limitada como 24 Hz < f_{4} \leq f_{superior} en la que
f_{superior} es el límite superior de la configuración espectral
de manera que 0 < f_{4} \leq f_{3} y f_{3} + f_{4}
\leq 64 Hz, y en el que la relación entre dicha primera
característica y dicha segunda característica es indicativa de una
predicción de la respuesta al tratamiento antidepresivo.
12. El sistema según la reivindicación 1,
en el que al menos una de dichas características
es la suma de la potencia total en la región de los valores
espectrales de 2º orden definida por el intervalo de frecuencias
(f_{1}, f_{2}),
en el que la primera frecuencia f_{1} está
limitada como 12 Hz < f_{1} < 24 Hz y la segunda frecuencia
f_{2} está limitada como 0 Hz < f_{2} < 6 Hz, y
en el que dicha característica indicativa de
trastorno del estado de ánimo es una evaluación del nivel de
depresión.
13. El sistema según la reivindicación 1
en el que la primera frecuencia f_{1} está
limitada como 0 Hz < f_{1} \leq 5 Hz y la segunda frecuencia
f_{2} está limitada como 0 Hz \leq f_{2} \leq f_{1},
en el que la frecuencia f_{3} está limitada
como 35 Hz \leq f_{3} \leq 53 Hz y la frecuencia f_{4} está
limitada como 11 Hz \leq f_{4} \leq f_{superior} en la que
f_{superior} es el límite superior de la configuración espectral
de manera que 0 < f_{4} \leq f_{3} y f_{3} + f_{4}
\leq 64 Hz, y
en que la relación entre dicha primera
característica y dicha segunda característica es indicativa de una
evaluación del nivel de demencia.
14. El sistema según la reivindicación 1
en el que la primera frecuencia f_{1} está
limitada como 39 Hz \leq f_{1} 41 Hz y la segunda frecuencia
f_{2} está limitada como 9 Hz \leq f_{2} \leq 11 Hz,
en el que la frecuencia f_{3} está limitada
como 2 Hz \leq f_{3} \leq 4 Hz y la frecuencia f_{4} está
limitada como 1 Hz \leq f_{4} \leq 3 Hz, y
en el que la relación entre dicha primera
característica y dicha segunda característica es indicativa de un
diagnóstico de demencia.
15. El sistema según la reivindicación 1 en el
que la primera frecuencia f_{1} está limitada como 5 Hz \leq
f_{1} \leq 7 Hz y la segunda frecuencia f_{2} está limitada
como 5 Hz \leq f_{2} \leq 7 Hz, y
en el que dicha primera característica es
indicativa de un diagnóstico diferencial de demencia de tipo
Alzheimer o una demencia multiinfarto.
16. Un procedimiento no terapéutico de
predicción de la eficacia de un tratamiento farmacológico específico
que comprende las etapas de:
adquisición de señales EEG a partir de un sujeto
humano,
deducción a partir de dichas señales EEG de
valores espectrales de 2º orden y
deducción a partir de dichos valores espectrales
de 2º orden de al menos dos características indicativas de
trastorno del estado de ánimo, en el que dicha primera
característica es una suma de la potencia total en la región de los
valores espectrales de 2º orden definida por un intervalo de
frecuencias (f_{1}, f_{2}), en el que dicha segunda
característica es una suma de la potencia total en la región de los
valores espectrales de 2º orden definida por un intervalo de
frecuencias (f_{3}, f_{4}), y en el que dichas dos
características indicativas de trastorno del estado de ánimo son
indicativas de una predicción de la eficacia de un tratamiento
farmacológico específico.
17. El procedimiento según la reivindicación 16
que comprende además la etapa de combinar dichas características en
un índice indicativo de trastornos del estado de ánimo.
18. El procedimiento según la reivindicación 16,
en el que dicha al menos una característica indicativa de
trastornos del estado de ánimo es una predicción de la eficacia del
tratamiento antidepresivo.
19. El procedimiento según la reivindicación 16,
en el que la predicción se calcula antes del inicio de dicho
tratamiento farmacológico y/o antes de la aparición del efecto de
tratamiento clínico.
20. El procedimiento según la reivindicación 16,
en el que dichas señales EEG se adquieren a partir de un sujeto
humano.
21. El procedimiento según la reivindicación 16
que comprende además la etapa de mejorar la precisión de la prueba,
preferentemente mediante el uso de una metodología de prueba
diferencial.
22. El procedimiento según la reivindicación 16
que comprende además las etapas de:
deducción a partir de dichas señales EEG de
valores de cordancia, y
deducción a partir de los valores de cordancia
de dicha al menos una característica indicativa de una predicción
de la eficacia de un tratamiento farmacológico específico.
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