BR0306712B1 - Sistema para avaliar distúrbios de humor e método não terapêutico para predizer a eficácia de um tratamento farmacológico específico. - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMA PARA AVALIAR DISTÚRBIOS DE HUMOR E MÉTODO NÃO TERAPÊU- TICO PARA PREDIZER A EFICÁCIA DE UM TRATAMENTO FARMACO- LÓGICO ESPECÍFICO".

Antecedentes da Invenção A presente invenção refere-se à avaliação das condições neuro- lógicas e, mais particularmente, à diagnose e monitoração da progressão da demência, da avaliação da depressão e do prognóstico da eficácia do trata- mento de depressão. A invenção pode também ser aplicada à diagnose e monitoração da epilepsia, mal de Parkinson, distúrbio do déficit da atenção (hiperatividade), derrame, delírio, avaliação da vigilância e sono. A demência é uma designação generalizada para um estado de deterioração mental, manifestado na disfunção cognitiva, tal como a perda de memória, pensamento prejudicado e comportamento estranho. Existem muitos tipos e casos de demência, incluindo demência vascular, demência do tipo de Alzheimer (ATD), demência relacionada com HIV/AIDS, demência alcoólica, depressão, doença de Huntington, tumores e doença de Parkin- son. ATD é o tipo mais comum de demência e é um distúrbio neurológico progressivo do cérebro. A ATD é a quarta causa dominante de morte em adultos, depois de doença cardíaca, câncer e derrame. A diagnose precoce da ATD é desejável por várias razões. Se a demência é devido a uma causa diferente do mal de Alzheimer, ela é fre- qüentemente tratável. A identificação de uma causa diferente do mal de Al- zheimer também alivia a preocupação sobre o prognóstico. Finalmente, uma diagnose da ATD em um estágio precoce permite ao afligido e sua família uma oportunidade do planejamento médico e financeiro. Além do que, en- quanto os métodos de tratamento atuais para ATD oferecem somente alívio sintomático a curto prazo, existem numerosos tratamentos e métodos de prevenção em desenvolvimento que prometem um nível de tratamento radi- calmente melhorado. A aplicação difundida de tais terapias exigirá um méto- do muito mais eficaz de diagnose da ATD nos seus estágios mais precoces, antes que outros sintomas tenham aparecido. Mesmo no momento, a diag- nose precoce é importante para identificar outros processos da doença sintomaticamente similares que são freqüentemente tratados facilmente e possivelmente revertidos. Não existe teste definitivo para ATD; somente pelo estudo das seções do cérebro obtido durante uma autópsia pode alguém chegar de modo conclusivo em uma diagnose de "ATD definitiva". A diagnose mais definitiva que pode ser obtida durante o decorrer da doença é esse da "de- mência do tipo provável de Alzheimer”. Essa diagnose tipicamente é atingida por um procedimento excludente. Outros processos da doença que poderí- am produzir sintomas similares são sistematicamente excluídos usando uma árvore de decisão padronizada, geralmente o critério NINCDS-ADRDA. Essa diagnose de "ATD provável" não é sempre correta, entretanto. Quando as descobertas histopatológicas são comparadas com a diagnose clínica se- guinte à autópsia, aparenta que 80-88% das diagnoses clínicas são corretas. A aplicação do critério NINCDS-ADRDA é longa e exige um grau de perícia que não está disponível para todos os clínicos gerais, especialistas em do- enças internas e psicólogos. Além do mais, esses métodos são somente aplicáveis depois do início dos sintomas, tais como perda de memória e confusão.

Pacientes com demência de muitos tipos (ATD, vascular, etc.) exibem mudanças no EEG em comparação com indivíduos normais de idade igual. Mudanças típicas incluem maior atividade do EEG nas faixas delta (0- 4 Hz) e teta (4-8 Hz) e menor atividade do EEG na faixa beta (12-30 Hz). Isto está em contraste com pacientes normais idosos, que exibem menor ativida- de de baixa freqüência e maior atividade de alta freqüência com a idade crescente. Além das diferenças entre pacientes normais e esses com de- mência, existem mudanças características nos espectros de potência do EEG observadas em níveis progressiva mente piores da função cerebral, im- plicando em uma mudança progressiva nos parâmetros do EEG que pode ser usada para graduar a progressão da demência. A mudança na potência de teta como uma porcentagem da potência total tem mostrado distinguir entre demência suave, moderada e severa, bem como controles. O EEG observado em pacientes com ATD exibe características específicas que são diferentes dessas observadas em pacientes idosos cog- nitivamente normais. Numerosos estudos publicados relataram sobre a aná- lise dos sinais eletroencefalográficos (EEG) com o objetivo de identificar pa- cientes com ATD. Esses estudos e métodos são geralmente designados para diferenciar pacientes com ATD de indivíduos normais e/ou pacientes tendo demências com sintomas similares porém etiologias diferentes, tais como infartos vasculares.

Esses métodos geralmente utilizam análises discriminadoras ou redes neurais com base em vários parâmetros do EEG processado designa- dos para quantificar as mudanças no EEG tipicamente observadas em ATD (por exemplo, potência alfa, a potência observada na faixa de 8-14 Hz do espectro de potência do EEG). A precisão média de uma variedade de mé- todos para diferenciar pacientes com ATD de controles cognitivamente nor- mais em uma série de 16 estudos de EEG foi 81%, com uma faixa de 54- 100%. Em geral, esses métodos relataram sensibilidades e especificidades na faixa de 80%, aproximadamente equivalente a essa atingível por um mé- dico versado deduzindo uma diagnose de uma entrevista e história clínica.

Entretanto, deve ser observado que em quase todos os estudos os critérios usados para diferenciar normais de ATD foram definidos usando os dados na análise. Existem poucos estudos prospectivos que usaram uma primeira população para desenvolver um critério e, a seguir, aplicaram esse critério a uma segunda população. Assim, a precisão real dos métodos existentes é difícil de determinar. Vários investigadores propuseram o uso de um desafio de droga para a avaliação da demência. Holschneider relatou mudanças diferenciais na potência na faixa espectral de 20-28 Hz em indivíduos normais, com ATD e demência vascular seguinte à administração de um bolo de tiopental. Em- bora ambos os indivíduos normais e com demência vascular mostrassem aumentos significativos na potência de registro em 20-28 Hz comparado com a linha de referência, os indivíduos com ATD não exibiram mudança da linha de referência. Neufeld usou um protocolo similar para determinar o efeito diferencial de uma dose de escopolamina entre indivíduos normais de mes- ma idade e esses com ATD. Na linha de referência, os pacientes com ATD exibiram menores amplitudes alfa absoluta e relativa (8-11,5 Hz) e maiores amplitudes teta relativas (4-7,5 Hz) comparado com indivíduos normais. De- pois da administração intravenosa de 0,5 mg de escopolamina, os indivíduos normais exibiram um maior aumento na amplitude delta absoluta e relativa (1-3,5 Hz) do que os indivíduos com ATD em comparação com um placebo.

Scinto demonstrou um método de diagnose do mal de Alzheimer usando um aparelho automático que pode continuamente monitorar o diâmetro da pupila antes e depois da administração de um mediador transmissor neural para o olho alvo. A presença da hipersensibilidade ao mediador transmissor neural administrado serve como marcador do mal de Alzheimer. A depressão é um distúrbio do humor que afeta 17 milhões de americanos a cada ano, e é responsável por 9,7 milhões de visitas ao médi- co. Ela afeta os sofredores em uma variedade de maneiras, resultando em humor deprimido, irritabilidade, distúrbios do sono, sentimentos de agitação, culpa e inutilidade, perda de energia e iniciativa, incapacidade de concentra- ção e uma maior incidência de suicídio. Ela é difícil de diagnosticar, devido à co-morbidez e ao fato que ela é amplamente auto-relatada. Existe uma vari- edade de agentes famnacológicos antidepressivos e depois que o tratamento apropriado é determinado, sua eficácia é muito alta. A seleção do agente mais eficaz e a dose inicial é amplamente por tentativa e erro. Existe assim uma necessidade por uma medida objetiva da depressão bem como um método de predizer a eficácia do tratamento antidepressivo. Diego et al. ve- rificaram que o nível de depressão estava correlacionado com a assimetria alfa do EEG frontal e a potência alfa do EEG frontal esquerdo. Em um outro estudo, a atividade teta do EEG foi correlacionada com o nível de pré- tratamento da depressão, e o melhor nível de depressão com tratamento foi correlacionado com atividade lenta (delta e teta) e atividade rápida (beta) nos locais de gravação frontais. Ainda outros demonstraram que a resposta do EEG pré-frontal à terapia com medicação antidepressiva foi observada logo em 48 horas depois do início do tratamento e tais mudanças precede- ram a resposta clínica. Essas mudanças estavam ausentes em não- respondentes. Um outro estudo anterior relatou diferenças pequenas porém estatisticamente significativas na potência teta pré-tratamento entre respon- dentes e não-respondentes a uma medicação antidepressiva. Nenhum des- ses métodos resultou em um dispositivo com sensibilidade e especificidade altas o suficiente para ser clinicamente útil.

Um dispositivo comercialmente disponível que usa a análise bi- espectral do EEG é o Bispectral Index® (BIS®). BIS é um parâmetro do EEG processado univariável derivado de eletrodos superficiais colocados na testa e têmpora. O Bispectral Index é descrito nas Patentes U.S. N°s 4.907.597, 5.010.891, 5.320.109 e 5.458.117, todas as quais são incorporadas aqui por referência. BIS é um parâmetro complexo, consistindo em um conjunto de componentes que incluem componentes espectrais de potência e de ordem superior (biespectral), bem como componentes de domínio do tempo. Esses componentes são combinados em um número único graduado de 0 a 100. BIS foi projetado para refletir o estado hipnótico de um indivíduo, tanto en- quanto acordado quanto enquanto sob a anestesia. Em um paciente sob a influência de agentes anestésicos, a probabilidade da recordação está inti- mamente relacionada com o estado hipnótico. Por essa razão, BIS está al- tamente correlacionado com a probabilidade de ambas a recordação livre e induzida em indivíduos sob a influência de agentes anestésicos e sedativos. A menor formação de novas memórias e uma capacidade prejudicada de recordar memórias preexistentes são marcas de várias demências. Em cer- tas demências progressivas, tais como ATD, o grau de prejuízo da memória aumenta à medida que a doença progride. BIS foi observado ser menor na linha de referência pré-cirúrgica não medicada em pacientes com demência (ATD e demência por múltiplos enfartos) comparado com indivíduos de con- trole de idade similar. É bem conhecido que o metabolismo da glicose cere- bral diminui em pacientes com ATD em comparação com pacientes de igual idade com função cognitiva normal. BIS mostrou estar correlacionado com a redução do metabolismo da glicose cerebral resultante dos agentes anesté- sicos, como determinado usando a geração de imagens de tomografia da emissão de pósitrons. Assim, é uma conjectura razoável que uma das tec- nologias básicas do BIS, a análise biespectral, poderia ser útil na avaliação da função neurológica em um sentido global.

Sumário da Invenção A presente invenção são um sistema e método que produzem traços e índices que indicam a presença ou ausência de uma doença ou condição, ou da progressão de uma doença ou condição. O sistema e o método da presente invenção também produzem traços e índices que predi- zem a receptividade à medicação de uma linha de referência de pré- medicação. O sistema e o método da presente invenção adicionalmente in- corporam uma metodologia de teste para melhorar as características de de- sempenho dos traços ou índices. Para obter tais traços e índices, o espectro de potência, domínio de tempo, biespectro e valores de espectro de ordem superior são derivados dos sinais biopotenciais tirados do indivíduo sendo testado.

Breve Descrição dos Desenhos A figura 1 é um diagrama em bloco do sistema da presente in- venção. A figura 2 é um fluxograma de um método de computação das formações biespectrais auto/cruzadas da presente invenção. A figura 3 é um fluxograma de um método alternado de compu- tação das formações biespectrais auto/cruzadas da presente invenção. A figura 4 é um gráfico de uma correlação Spearman entre a densidade autobiespectral do EEG e a marca do Exame do Estado Mini- mental. A figura 5 é um gráfico de uma correlação Spearman entre a densidade autobiespectral do EEG e a marca da Depressão Hamilton da linha de referência de pré-medicação. A figura 6 é um diagrama em bloco de uma modalidade alterna- da do sistema da presente invenção, incorporando uma bomba de infusão.

Descrição Detalhada das Modalidades Preferidas Uma modalidade preferida da presente invenção mostrada na Figura 1 incorpora uma unidade de aquisição de dados (DAU) 20 que é usa- da para adquirir um sinal do EEG de um indivíduo 10 para processamento subseqüente. A DAU 20 tipicamente consiste em um sistema de computador com um conversor integral de analógico para digital (A-D) 25 e um conjunto de eletrodos que é representatívamente mostrado colocado no couro cabe- ludo de um indivíduo 10. Embora somente um único eletrodo 15 seja mos- trado, qualquer montagem de eletrodos usada para obter sinais do EEG pode ser usada na invenção. O conversor de A-D 25 é usado para transfor- mar os sinais analógicos do EEG obtidos dos eletrodos 15 em um conjunto amostrado de valores de sinal que podem, então, ser analisados pelo pro- cessador 35 de uma unidade de computação de dados (DCU) 30. A DCU 30 incorpora um processador 35 e um dispositivo de comunicações que recebe os valores amostrados da DAU 20. Na modalidade descrita, os processado- res da DAU 20 e da DCU 30 são um e os mesmos. Em uma modalidade al- ternada, entretanto, a DAU 20 pode adquirir sinais do EEG e transmitir os sinais amostrados do EEG através de um elo de comunicações para uma DCU remota 30. Um tal elo de comunicações pode ser uma linha de dados serial ou paralela, uma rede de área local ou de longa distância, uma linha de telefone, a Internet ou uma conexão sem fio. O clínico que conduz a ava- liação pode se comunicar com a DCU 30 usando um teclado 40 e dispositivo de monitor 50. Na modalidade alternada que utiliza uma DCU 30 distante da DAU 20, um teclado e dispositivo de monitor adicionais podem estar associ- ados na DAU 20 para uso do clínico.

Depois que a DCU 30 recebe os valores amostrados da DAU 20, a DCU 30 primeiro examina os sinais do EEG amostrados para o artefato que surge do movimento do paciente, piscadas de olho, ruído elétrico, etc. O artefato detectado é removido do sinal, ou a porção do sinal com o artefato é excluída do processamento adicional. O sinal do EEG é também filtrado para reduzir ou remover o artefato das fontes de ruído de alta e/ou baixa freqüên- cia, tais como interferência eletromiográfica e de radiofreqüência e artefato de movimento, respectivamente. A filtragem das freqüências altas é também utilizada para reduzir a tendência da potência nas freqüências acima da faixa de sinal de interesse aparecer em freqüências menores devido a uma fre- qüência de amostragem inadequada (pseudônimo). A DCU 30 a seguir cal- cula o conjunto de formações biespectrais a partir dos dados isentos de ar- tefato do EEG, bem como parâmetros não-biespectrais adicionais. Parâme- tros não-biespectrais podem incluir formações espectrais de potência, for- mações espectrais de ordem superior (triespectro, etc.), cordância (tal como descrito na Patente US N° 5.269.315 e Patente US N° 5.309.923), variáveis transformadas em z, parâmetros de entropia e parâmetros do domínio de tempo, incluindo mas não limitado a comparação de modelo, detecção de pico, cruzamento limiar, cruzamentos de zero e descritores Hjorth. Tais pa- râmetros, biespectrais ou outros, que quantificam algum aspecto dos dados são citados como traços. Um índice é uma função que incorpora um ou mais traços como variáveis. A função do índice pode ser linear ou não-linear, ou pode ter uma forma alternativa tal como uma rede neural. A DCU 30 calcula a partir de todas as formações biespectrais e parâmetros não-biespectrais uma série de traços e índices que são indicativos do nível de disfunção neu- rológica do indivíduo, da gravidade de uma condição neurológica ou da pro- babilidade de receptividade ao tratamento farmacológico. Esses traços e índices podem ser exibidos para o usuário no dispositivo do monitor 50. Na modalidade na qual a DCU 30 está distante da DAU 20, o resultado pode ser transmitido de volta para o dispositivo do monitor na DAU 20, ou transmitido para o médico do paciente via e-mail ou fica disponível via uma página segu- ra da World Wide Web da Internet.

Quando os eletrodos são todos para serem colocados abaixo da linha do cabelo, os eletrodos são preferivelmente do tipo Zipprep® fabricado por Aspect Medicai Systems, Inc. (Newton, MA). Quando os eletrodos são colocados no cabelo, eletrodos do tipo de ventosa de ouro podem ser usa- dos, mantidos no lugar por colódio ou uma restrição física, tal como um dis- positivo de colocação de ventosa de eletrodo, como produzido por vários fabricantes. Uma variedade de colocações de eletrodo diferentes, ou monta- gens, pode ser usada. Cálculo das Formações Biespectrais As formações biespectrais podem ser calculadas usando méto- dos de domínio de frequência (tranformada de Fourier) bem como métodos de domínio de tempo (auto-regressivos). O termo formações biespectrais ou biespectro inclui todas ou qualquer uma das formações seguintes, para am- bas as formulações auto e cruzada: formações de produto triplo complexo, produto triplo real, densidade biespectral, bifase e de bicoerência. Além dis- so, as formações espectrais de potência são calculadas como uma etapa intermediária e ficam disponíveis para a derivação dos parâmetros a serem usados como traços em um índice. Ambos os métodos serão ilustrados aqui, e esses versados na técnica reconhecerão que outros métodos podem po- tencialmente ser derivados, também. A invenção é planejada para incorporar todos os métodos de computação.

Com referência agora à Figura 2, os procedimentos com base no domínio da frequência para a produção das formações autobiespectrais ou as biespectrais cruzadas serão agora descritos. Na etapa 802, o sistema verifica se a computação a ser executada é uma computação autobiespec- tral ou biespectral cruzada. A análise autobiespectral é um caso especial da análise biespectral cruzada e, portanto, regras diferentes de simetria se apli- cam.

Na etapa 804, o sistema ajusta as simetrias seguintes de modo a prosseguir com a computação autobiespectral: fi + f2 < fs/2 0 < Í2 < fl onde fs é a taxa de amostragem (128 amostras/segundo na modalidade preferida que usa 128 registros de 2 segundos, resultando em uma resolu- ção de frequência de 0,5 Hz), e f 1 e f2 (também citadas como Freqüência 1 e Frequência 2) representam os pares de freqüência sobre os quais a compu- tação biespectral será executada. Além disso, para a computação autobies- pectral, Xi(t) = Yi(t) -> Xi(f) = Y|(f) Xi(t) e Yj(t) representam os registros da série de tempo individual usados para computação biespectral. X,(f) e Yj(f) representam as tranformadas de Fourier dos registros da série de tempo X|(t) e Yj(t), respectivamente, e i re- presenta o número de registra.

Na etapa 806, as seguintes simetrias são aderidas para a análi- se biespectral cruzada: fi+f2<V2 0 < f 1 < fs/2 0 < f 2 < fs/2 onde todas as variáveis representam os mesmos valores como elas fazem para a análise autobiespectral, exceto que para a análise biespectral cruza- da Xi(t) e Yi(t) representam registros da série de tempo individualmente deri- vados. A transformada rápida Fourier (FFT) X,(f) e Y,(f) dos registros selecionados é calculada usando uma rotina de software de biblioteca IEEE padrão ou qualquer outra rotina de software publicamente disponível na eta- pa 808.

Na etapa 810, os espectros de potência Ρχ,(ί) e Ργ,(ί) de cada um dos registros selecionados é calculado pelo quadrado das magnitudes de cada elemento das tranformadas de Fourier Xj(f) e Y,(f), respectivamente. O sistema calcula o produto triplo complexo médio na etapa 812 utilizando as equações seguintes onde bCj(fi ,Í2) é o produto triplo complexo individual de um registro e BC(fi f2) é o produto triplo complexo médio: bCi(fisf2) = Xi(fl) Yi(f2)Yi*(fl+f2) onde Y*(fi+f2) é o conjugado complexo de Y,(fi+f2), e onde M é o número de registros (128 na modalidade preferida). O produto triplo real médio é calculado na etapa 814 usando as equações seguintes onde Pxj(f) e PYi(f) são os espectros de potência de um registro, 0η(ί-ι,ί2) é um produto triplo real individual de um registro e BR(fi,Í2) é o produto triplo real médio: Observe que PY, é o real estimado e, portanto, PYi = PY*.

Na etapa 816, a formação de densidade biespectral BD(fi,f2) é calculada como a magnitude de BC(fi,f2) usando a equação seguinte: Na etapa 818, o sistema calcula a formação bifásica φ(Μ2) usando a equação seguinte: 0 < φ < 2π (radianos) Na etapa 820, o sistema calcula a formação de bicoerência R(fi,f2) usando a equação seguinte: 0<R< 1 Na etapa 822, o sistema retorna as formações biespectrais auto/cruzada solicitadas para a unidade de cálculo dos dados 30.

Com referência agora à Figura 3, um método com base paramé- trica para cálculo das formações biespectrais auto/cruzada será agora des- crito. Nas etapas 902, 904 e 906, o sistema ajusta as simetrias e os registros da série de tempo na mesma maneira como descrito acima nas etapas 802, 804 e 806, respectivamente. Os espectros de potência de X,(t) e Y,(t) são estimados nas etapas 908, 910 e 912. Esse método de estimativa inclui dois estágios principais, a seleção da ordem do modelo auto-regressivo (AR) e o cálculo do espectro de potência para X,(t) e Yj(t). Na etapa 908, o sistema calcula duas seqüências de autocorrelações, (R2x(m)} e (R2Y(m)} usando a equação seguinte.

ζ = X, Υ, em = 0,1,. ..,L onde M é o número de registros e N é o número de amostras por registro (128 e 256, respectivamente, na modalidade preferida), e L é muito maior do que a ordem do filtro AR possível (L = 50 na modalidade preferida). Os erros de predição finais, FPEx(m) e FPEY(m) são calculados para todas as ordens, m=0,1,2,...,L, executando uma função por recorrência Levinson em cada se- qüência de autocorrelação na etapa 910 de modo a encontrar a ordem do filtro AR. As localizações dos mínimos de FPEx(m) e FPEY(m), Qx e QY, res- pectivamente, são escolhidas para serem as ordens dos filtros AR dos es- pectros de potência de X,(t) e Yj(t), respectivamente, isto é, FPEx(Qx)=min{FPEx(m)} FPEY(QY)=min{FPEY(m)} Depois que as ordens dos filtros AR para os espectros de potên- cia são escolhidas, as seqüências de autocorrelação, (R2x(m)} e {R2Y(m)}, são inseridas na recorrência de Levinson com ordens Qx e QY, respectiva- mente, ao invés de L. Os coeficientes, {qx, i=0,1,...,Qx} e {qy, i=0,1,...,QY}, obtidos da recorrência são os coeficientes dos filtros AR para os espectros de potência de X,(t) e Y(t), respectivamente. A seguir, na etapa 912, os es- pectros de potência Px(f) e PY(f) são calculados como o erro de predição (σζ2) dividido pelo quadrado da magnitude da tranformada de Fourier dos coeficientes, isto é, z = X, Y O sistema estima os produtos triplos real e complexo auto/cruzado nas etapas 914, 916 e 918. O processo de estimativa inclui dois estágios principais: a seleção da ordem e o cálculo do produto triplo real e complexo. Na etapa 914, duas sequências de momentos de terceira or- dem, {R3x(x)} e {R3Y(x)} são calculadas usando a equação seguinte. onde si = max(1,1-x), S2 = min(N,N-x) e L é muito maior do que as ordens do filtro AR possíveis (por exemplo, 50).

Na etapa 916, duas supermatrizes Τχ e Τγ são formadas como segue.

z = X, Y

Da suposição que foi feita sobre 0 filtro AR das formações bies- pectrais, as ordens Οχ e Oy dos filtros AR das formações biespectrais de X,(t) e Yj(t) são as categorias das supermatrizes Τχ e Τγ. Portanto, Ox e 0Y são escolhidos por meio da decomposição de valor singular. Tendo encon- trado as ordens, os coeficientes dos filtros AR das formações biespectrais são então obtidos resolvendo 0 sistema linear seguinte de equações: z = X,Y onde a distorção (βζ) e os coeficientes (biz.bozz), z = X,Y, podem ser obti- dos resolvendo 0 sistema linear de equações. O produto triplo complexo auto/cruzado médio de X,(t) e Y,(t) são calculados na etapa 918 como a raiz cúbica do produto triplo da distorção (βχ βν βγ)1/3> dividido pelo produto triplo das tranformadas de Fourier dos co- eficientes do filtro AR (Hz(f)), isto é, z = X, Y e BR(f1,f2) é o produto triplo real auto/cruzado médio: BR(fi,f2) = Px(fi)PY(f2)PY(fi+f2) Depois de obter os produtos triplos complexo e real auto/cruzado médios, o sistema calcula a densidade biespectral, bifase e formações de bicoerência na etapa 920 da mesma maneira como nas etapas 816, 818, 820. Na etapa 922, o sistema retoma as formações biespectrais solicitadas para a Unidade de computação dos Dados 30.

Desenvolvimento e Utilização dos índices de Diaqnóstico/Monitoração Um índice pode ser construído usando as formações biespec- trais e/ou outros traços de frequência e domínio de tempo. Um tal índice pode ser designado para ser profético da presença ou ausência de um dado estado de doença. O índice pode ser designado como um classificador, no qual um indivíduo a ser avaliado é predito como tendo a doença ou não, ou no qual a probabilidade de ter a doença é usada como uma medida da pro- gressão da doença. O índice pode alternadamente ser designado como um prognosticador contínuo da função neurológica ou estado/progressão da do- ença. O desenvolvimento de tais índices exige um conjunto de dados con- sistindo nos dados do EEG de indivíduos com a condição patológica especi- ficada, em níveis diferentes de progressão, bem como indivíduos de controle sem a condição especificada. O conjunto de dados deve também incluir uma avaliação independente do estado da doença que o índice é projetado para predizer.

Na modalidade preferida, um índice é construído como um prog- nosticador contínuo do estado da doença. Os EEGs são gravados de con- troles normais idosos e de pacientes com demência do tipo de Alzheimer suave a moderada (ATD) ou demência por múltiplos enfartos (MID). Os da- dos do EEG são gravados quando os indivíduos estão em um estado de re- pouso acordados. Para preencher a necessidade de uma avaliação inde- pendente da progressão da doença, um exame de Estado Minimental (MMSE; Folstein, 1975) é executado em cada indivíduo como uma medida da demência. As formações autobiespectrais do EEG são calculadas para todos os triplos de freqüência da forma (fi,f2,fi+f2) na resolução de 1 Hz usando gravações de 2 segundos dos primeiros 30 segundos do EEG livre de artefato sem sonolência gravado de T3-Fp1 (sistema de montagem de eletrodo 10/20 internacional). As avaliações estatísticas são calculadas usando a correlação da categoria Spearman e testes não-paramétricos U de Mann-Whitney, quando apropriado. Um nível de significado estatístico de P < 0,05 é considerado estatisticamente significativo. O nível de demência como medido pela marca MMSE média é estatisticamente diferente entre o grupo de controle e cada grupo de demên- cia, mas não entre os grupos de demência (Tabela 1).

Tabela 1 A correlação de Spearman entre os valores dos pares de fre- qüência individuais (fi,f2) da formação da densidade autobiespectral e MMSE de todos os indivíduos é mostrada na Figura 4. Lembre-se que, devi- do às condições de simetria, as formações da densidade biespectral são limitadas a 0 < Í2 < fi, e fi + Í2 < fs/2. Aqui, o limite de freqüência superior, fs/2, é ajustado para 64 Hz. A correlação com a marca MMSE é sistematica- mente negativa para baixas freqüências [fi < 6 Hz, f2 < 6 Hz], alcançando um mínimo de -0,659 em (fi = 3 Hz, Í2 = 2 Hz). Similarmente, a correlação com a marca MMSE é sistematicamente positiva para altas freqüências [fi > 34 Hz, f2 > 10 Hz], alcançando um máximo de 0,529 em (fi = 40 Hz, Í2 = 10 Hz).

Um índice diagnóstico ou de monitoração é frequentemente es- pecificado para ter a forma de um prognosticador linear. Esses versados na técnica facilmente reconhecerão que outros fatores, tais como prognostica- dores não-lineares, redes neurais, medidas derivadas da análise espectral fractal e a métrica teórica da informação tal como entropia e complexidade podem ser usadas também. Na modalidade preferida, o índice tem a forma geral onde Co é uma constante, {F,, i=1,2,...,p} são um conjunto de traços, {ci, i=1,2,...,p} são um conjunto de coeficientes correspondendo com os traços e p é o número de traços. Na modalidade preferida, um conjunto de traços é construído do valor médio das regiões dentro da formação da densidade bi- espectral do EEG de um único canal de EEG que exibe uma forte correlação com a marca MMSE, como mencionado acima e na Figura 4. Embora a mo- dalidade preferida use um canal de dados do EEG, modalidades alternadas podem incluir dados de uma pluralidade de canais. Os traços derivados da formação da densidade biespectral que melhor se correlacionam com a mar- ca MMSE são os valores médios das regiões [0 Hz < h < 5 Hz, 9 Hz < Í2 < f 1 Hz] e 35 Hz < fi < 53 Hz, 11 Hz < f2 < limite superior], onde Ai e A2 são o número de pares de freqüência na soma no cálculo de Fi e F2, respectivamente, e 0 < j < i. As correlações de Fi e F2 com MMSE são 0,59 e 0,49, respectivamente.

Os traços podem também ser especificados como razões de valores derivadas das formações biespectrais. Na modalidade preferida, um terceiro traço F3 é especificado como a razão de F1 para F2. F3 = F1/F2 Um índice simples para acompanhar a progressão da demência, como quantificada pela marca MMSE, pode ser construído como Aqui, c3 é definido tal que a faixa de índiceDem_progressão ficará en- tre 0 e 100, inclusive usando os valores min e max, os mínimos e máximos, respectivamente. Com base no banco de dados usado para derivar esse exemplo, min(F3) = 0,9, max (F3) = 2,6, resultando em c0 = -52,9 e c3 = 58,8. A correlação de F3 e assim do índiceDem_progressão com MMSE é -0,64, indi- cando que índiceDemjrogressão é uma medida sensível do grau de demência.

Alternativamente, um índice pode ser derivado para diagnosticar o estado da doença. Em uma modalidade alternada, o conjunto de dados descrito foi usado para derivar um índice capaz de discriminar pacientes com demência diagnosticada dos controles normais. Os traços derivados da for- mação da densidade biespectral que melhor discriminaram os controles de pacientes dementes são os valores médios das regiões [39 Hz < f-ι < 41 Hz, 9 Hz < Í2 < 11 Hz] e [2 Hz < ^ < 4 Hz, 1 Hz < Í2 < 3 Hz].

Como antes, A4 e A5 são 0 número de pares de freqüência na soma no cálculo do F4 e F5.

Como antes, co e cg são definidos tal que a faixa do índicecontro- ie_Dem ficará entre 0 e 100, inclusive. Com base no banco de dados usado para derivar esse exemplo, min(F6)=0,4, max(F6)=1,1, resultando em co = - 57,1 e C6 = 142,9. Usando um valor limiar de 50, o índicec0ntroie_Dem diferenciou pa- cientes diagnosticados com demência dos indivíduos de controle normais com uma sensibilidade de 94%, uma especificidade de 83% e área sob a curva de operação do receptor (AUC) de 95%.

Similarmente, a região que melhor separou pacientes ATD de MID foi o valor médio da região [5 Hz < f 1 < 7 Hz, 5 Hz < Í2 < 7 Hz].

Como antes, A7 é o número de pares de frequência na soma no cálculo de F7.

Como antes, co e c7 são definidos tal que a faixa de índiceATD_MiD ficará entre 0 e 100, inclusive. Com base no banco de dados usado para de- rivar esse exemplo, min(F7)=0,5, max(F7)= 6,5, resultando em c0 = - 333,3 e c7 = 66,7. Usando um valor limiar de 50, o índiceATD_MiD diferenciou pacientes com ATD de pacientes com MID com uma sensibilidade de 82%, uma espe- cificidade de 86% e uma AUC de 91%.

Em uma outra modalidade alternada da invenção, o sistema e método geram um índice que prediz a eficácia do tratamento com drogas ou mede o estado de uma doença ou condição. Tais índices que avaliam o nível de depressão ou usam dados do EEG de pré-tratamento para predizer a resposta dos pacientes com depressão ao tratamento farmacológico serão agora descritos.

Os EEGs foram gravados de 50 adultos com depressão unipolar principal inserida em um estudo inconsciente duplo avaliando a eficácia das medicações antidepressivas. Os pacientes no estudo foram tratados com fluoxetina (n=12) ou venlafaxina (n=13) contra placebo (n=25). As gravações do EEG serial foram feitas com pacientes em repouso acordados em linha de referência de pré-tratamento (não medicado), carregado com droga e em 48 horas, 1,2, 4 e 8 semanas depois do tratamento inicial. A escala de ava- liação de depressão Hamilton (Hamilton-D; Hamilton, 1960) foi avaliada em cada período da gravação. Os respondentes foram definidos como tendo marca Hamilton-D < 10 na semana 8. As formações de densidade biespec- tral do EEG foram calculadas para todos os pares de freqüência (fi,f2) em resolução de 1 Hz usando registras de 2 segundos dos primeiros 20-32 se- gundos do EEG isento de artefato gravado de T3-Fp1 (sistema de monta- gem de eletrodo 10/20 internacional). As avaliações estatísticas foram cal- culadas usando a correlação da categoria Spearman e testes não- paramétricos U de Mann-Whitney, quando apropriado. Um nível de significa- do estatístico de P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A correlação de Spearman entre os valores dos pares de fre- qüência individuais (fi,f2) da formação de densidade autobiespectral e mar- cas Hamilton-D na linha de referência de indivíduos recebendo venlafaxina é mostrada na Figura 5. A depressão da linha de referência, quando quantifi- cada pelas marcas Hamilton-D na linha de referência, não era significativa- mente diferente entre pacientes que responderam ao tratamento antidepres- sivo (respondentes) e esses que não (não-respondentes)(Tabela 2).

Tabela 2 A formação da densidade biespectral do EEG foi maior em todas as freqüências em pacientes mais profundamente deprimidos (isto é, marca Hamilton-D menor), particularmente na região [12 Hz < fi < 24 Hz, 0 < f2 < 6 Hz]. Um índice para avaliar a gravidade da depressão pode ser derivado desses dados como Como antes, Co e C10 são definidos tal que a faixa de índiceoepres- são_Gravidade ficará entre 0 e 100, inclusive. Com base no banco de dados usa- do para derivar esse exemplo, min(F-io)=3,9, max(Fio)= 6,1, resultando em Co = -177,3 e c-io = 45,5. A correlação de F-ιο e assim índiceDepressáo_Gravidade com a marca Hamilton-D é 0,31 (p<0,001). O índiceDePressão_Grawdade pode ser usa- do como um método objetivo de avaliação do nível de depressão, como um método para ter uma diagnose ou como um método de avaliação da eficácia do tratamento. A densidade biespectral do EEG medida na linha de referência do pré-tratamento mostrou diferenças características entre respondentes e não-respondentes à medicação, mas não placebo. As maiores diferenças foram observadas nas regiões incorporadas nos traços Fu e Fi2.

Pacientes que responderam a venlafaxina tinham valores de Fu menores, uma quantificação de densidade biespectral média de baixa fre- qüência na faixa [0 < fi < 10 Hz, 0 < f2 < 10 Hz]. Os respondentes também tiveram maiores valores de Fi2, uma quantificação da densidade biespectral média de alta freqüência na faixa [24 Hz < f 1 < 38 Hz, f2 > 24 Hz], Um novo traço (F13) foi definido como a razão da densidade biespectral média nessas duas regiões.

Como antes, (¾ e C13 são definidos tal que a faixa de índice de resposta da venlafaxina (índiceveniafaxina_Resposta) ficará entre 0 e 100, inclusi- ve. Com base no banco de dados usado para derivar esse exemplo, min(Fi3)=0,4, max(Fi3)= 0,9, resultando em c0 = - 80,0 e Ci3 = 200,0. Usando um valor limiar de 50, 0 índiceveniafaxina_resposta predisse respondentes com uma sensibilidade de 75%, uma especificidade de 77% e uma AUC de 81%. O índiceveniafaxina_Resposta pode ser usado para predizer a recepti- vidade de um paciente específico ao tratamento com venlafaxina. Outros índices podem ser derivados de bancos de dados de pacientes tratados com agentes antidepressivos diferentes, tal como fluoxetina. Pelo uso de um tal conjunto de índices, 0 médico pode determinar qual agente antidepressivo é provável de ter a maior resposta ao tratamento, assim simplificando 0 as- pecto de tentativa e erro do tratamento da depressão. Um tal conjunto de índices poderia também ser usado para predizer 0 sucesso do tratamento com qualquer conjunto particular de agentes antidepressivos. Esses índices podem ser adicionalmente refinados incluindo no banco de dados de desen- volvimento dosagens iniciais diferentes dos vários agentes antidepressivos.

Isso habilitará que 0 índice ou índices predigam não somente 0 agente mais eficaz, mas também a dose inicial mais eficaz.

Embora a invenção tenha sido descrita com relação a índices derivados da formação de densidade biespectral, ela não é limitada a tais índices. Traços podem ser calculados de outras regiões das várias forma- ções biespectrais (isto é, produto triplo complexo, produto triplo real, bifase e bicoerência, todos para ambas as formulações auto e cruzada). Outros tra- ços podem também ser usados para derivar traços, tais como números mé- dios, desvios padrões e variações, percentis, potência absoluta dentro de uma região limitada por freqüências especificadas, potência relativa (potên- cia absoluta como uma porcentagem da potência total dentro de uma região limitada por freqüências especificadas), redes neurais, análise espectral fractal, medidas derivadas da teoria da informação tais como entropia e complexidade, e outras medidas estatísticas conhecidas para esses versa- dos na técnica. Traços podem também ser derivados do espectro de potên- cia e de vários métodos de análise de domínio do tempo tais como compa- ração de padrão e análise fractal. Os traços podem também quantificar a presença ou ausência de uma condição específica sobre o período de tem- po, ou o grau para o qual uma condição específica é satisfeita sobre um pe- ríodo de tempo específico (por exemplo, o percentual de tempo em um perí- odo recente que a potência em uma faixa de freqüência específica de uma potência ou formação biespectral foi menor do que um valor limiar). Detecto- res de condições específicas ou tipos de sinal podem também ser usados como traços ou como um índice tendo apenas dois estados.

Um refinamento adicional do sistema e método da presente in- venção é incorporar traços derivados do EEG com traços derivados da aná- lise das imagens da estrutura sob exame (por exemplo, o cérebro). Tais imagens podem ser obtidas da CAT (tomografia auxiliada por computador), MRI (geração de imagem por ressonância magnética), PET (tomografia de emissão de pósitrons), raios X e outras modalidades. Ainda um outro refina- mento é incorporar ambos os traços derivados do EEG com traços derivados da análise de imagem da função da estrutura sob análise. Imagens da fun- ção tal como metabolismo da glicose podem ser obtidas com técnicas tais como a geração de imagem PET funcional. Traços derivados da métrica do metabolismo de glicose instantâneo ou com média de tempo em todo o cé- rebro ou uma sub-região especificada do cérebro podem ser combinados em um índice de função CNS para quantificar a função cognitiva, estado da do- ença, progressão da doença e outros parâmetros de interesse.

Metodologias de Teste para Melhorar a Sensibilidade e Especificidade A sensibilidade e especificidade da invenção podem ser au- mentadas através do uso de metodologias de teste diferenciais. Metodologi- as de teste diferenciais usam 2 ou mais avaliações consecutivas, e analisam a mudança no valor da métrica do teste, bem como os valores reais em cada uma das avaliações. As avaliações são geralmente conduzidas sob condi- ções diferentes, tal como no sono ou sob a influência de um estímulo que cause estresse, tal como uma tarefa mental; essas são comparadas com uma avaliação de linha de referência. Os pacientes com demência, depres- são e outras distúrbios neurológicas exibem respostas de EEG diferentes dessas dos indivíduos normais em uma metodologia de teste diferencial. Várias metodologias de teste diferenciais podem ser usadas para aumentar o desempenho dos índices derivados. De preferência, a métrica do teste é um índice derivado das formações biespectrais do EEG, bem como outros parâmetros não-biespectrais, e serão representados na descrição abaixo como ÍNDICE. A primeira metodologia de teste usa a diferença entre um primei- ro valor de ÍNDICE calculado do EEG adquirido com os olhos do indivíduo abertos e um segundo valor de ÍNDICE calculado do EEG adquirido com os olhos do indivíduo fechados. Os eletrodos 15 são primeiro aplicados no indi- víduo 10, que é instruído a sentar quietamente com os olhos abertos. Um segmento do EEG é adquirido pela DAU 20 e transmitido para a DCU 30 para análise. De forma geral, segmentos de vários minutos são usados para calcular os valores do ÍNDICE. O indivíduo 10 é a seguir direcionado a sen- tar quietamente com os olhos fechados, e um segundo segmento do EEG é adquirido pela DAU 20 e transmitido para a DCU 30 para análise. A DCU calcula valores de ÍNDICE para ambos o primeiro e o segundo períodos dos dados adquiridos, citados como ÍNDICE0ihos_abertos e ÍNDICE0ihosjechados· O exame dos dados adquiridos para a artefato e remoção do artefato detecta- do ou exclusão da porção com artefato dos dados adquiridos da análise é uma parte integral do cálculo de um valor de ÍNDICE. A diferença numérica entre íNDICE0ihos_abertos e ÍNDICE0|h0sjechados é uma métrica que é indicativa do nível da disfunção neurológica, da gravidade de uma condição ou uma predição da eficácia do tratamento.

Uma segunda metodologia de teste usa a diferença entre um primeiro valor de ÍNDICE calculado do EEG adquirido com o indivíduo em um estado relaxado e um segundo valor de ÍNDICE calculado do EEG adqui- rido enquanto o indivíduo está executando uma tarefa de cálculo mental. Os indivíduos podem ser direcionados a manter seus olhos abertos durante am- bos os períodos de gravação. Alternativamente, os indivíduos podem ser direcionados a fechar seus olhos durante ambos os períodos de gravação, embora isso possa restringir as tarefas de cálculo mental que possam ser escolhidas. A tarefa de cálculo mental pode ser qualquer tarefa simples ou conjunto de tarefas escolhidas para proporcionar a dificuldade adequada porém universal o suficiente para não exigir treinamento especial ou um ní- vel de educação não universal na população a ser testada. Duas tarefas exemplares são adição mental e subtração de números, como seria exigido no cálculo de um talão de cheques, e o cálculo do número de dias entre du- as datas. Os eletrodos são primeiro aplicados no indivíduo, que é instruído a sentar quietamente com os olhos abertos. Um segmento do EEG é adquirido pela DAU 20 e transmitido para a DCU 30 para análise. Novamente, seg- mentos de vários minutos são usados para calcular os valores de ÍNDICE. A seguir é dado a instrução na tarefa mental para o indivíduo e então solicitado a completá-la. Um segundo segmento do EEG é adquirido pela DAU 20 du- rante o período de cálculo mental. Os dados adquiridos são então transmiti- dos para a DCU 30 para análise. A DCU 30 calcula valores de ÍNDICE para ambos o primeiro e o segundo período dos dados adquiridos, citados como ÍNDICElinha de referência e ÍNDICEtarefa- A diferença numérica entre ÍNDICE^a de referência e ÍNDICEtarefa é uma segunda métrica que é indicativa do nível de disfunção neurológica, da gravidade de uma condição ou uma predição da eficácia do tratamento.

Foi relatado que métodos do EEG para a diferenciação de indi- víduos com ATD de controles normais exibem maior sensibilidade e especi- ficidade durante o sono REM do que durante a vigília. Portanto, uma terceira metodologia de teste usa a diferença entre um primeiro valor de ÍNDICE cal- culado do EEG adquirido com o indivíduo em um estado relaxado acordado e um segundo valor de ÍNDICE calculado do EEG adquirido enquanto o indi- víduo está dormindo. Os eletrodos 15 são primeiro aplicados no indivíduo 10, que é instruído a sentar quietamente com os olhos abertos ou fechados.

Um segmento do EEG é adquirido pela DAU 20 e transmitido para a DCU 30 para análise. Novamente, segmentos de vários minutos são usados para calcular os valores de ÍNDICE. O indivíduo então dorme e os dados do EEG são adquiridos continuamente enquanto o indivíduo está dormindo. O se- gundo valor de ÍNDICE é calculado do EEG gravado enquanto o indivíduo está dormindo, preferivelmente no sono REM. Por essa razão, é preferível que o software da DCU implemente qualquer um dos algoritmos conhecidos na técnica que executam a identificação automática do sono REM. Esses algoritmos geralmente fazem uso de dados de EEG bem como dados eletro- oculográficos (EOG). Alternativamente, um observador treinado que visual- mente revê o EEG gravado e insere os tempos de início e término do sono REM na DAU 20 pode identificar períodos de sono REM manualmente. Nes- se caso, é necessário que a DAU 20 tenha um dispositivo de entrada de da- dos tal como um teclado de computador. Os dados adquiridos são então transmitidos para a DCU 30 para análise. A DCU 30 calcula um valor de ÍN- DICE para o primeiro período dos dados adquiridos, que é citado como o ÍNDICEgcordado- A DCU 30 a seguir calcula um valor de ÍNDICE do segundo período de dados adquiridos, citado como o ÍNDICEsono- Porque o ÍNDICES0- no é preferivelmente calculado durante um período de sono REM, o algoritmo de identificação de sono REM automático deve primeiro processar os dados de modo a identificar um segmento adequado do sono REM do qual calcular o ÍNDICEsono- Se os dados do EEG gravados são manualmente revistos para períodos de sono REM, os tempos de início e término transmitidos para a DCU 30 são usados no lugar. A diferença numérica entre ÍNDICEacordado e ÍNDICEsono é uma métrica que é indicativa do nível de disfunção biológica, da gravidade de uma condição ou uma previsão da eficácia do tratamento.

Esse tipo de processamento se estende para qualquer observação das mu- danças de ÍNDICE entre ou durante os estados acordado e adormecido, não simplesmente a comparação com a linha de referência.

Uma modalidade adicional da invenção utiliza a diferença entre o valor de um ÍNDICE calculado do repouso de um indivíduo, EEG acordado e o valor do ÍNDICE calculado do EEG obtido depois da administração de um agente anestésico hipnótico. De preferência, o agente anestésico é adminis- trado manualmente por meio de uma seringa. Alternativamente, um recurso de administração de um tal agente anestésico é incorporado no sistema como mostrado na Figura 6, geralmente uma bomba de infusão controlada por computador 70, ou no caso de um agente de inalação, uma máquina de anestesia projetada para administrar agentes voláteis. A bomba de infusão pode ser um tipo comercialmente disponível tal como uma Graseby Modelo 3400/3500. A bomba de infusão é controlada pela DAU 20 via um elo de comunicação padrão RS-232.

Os eletrodos do EEG são primeiro aplicados no indivíduo 10. Se uma bomba de infusão 70 é usada, uma linha intravenosa é colocada no antebraço do indivíduo pelo médico que está administrando o exame, a bomba é carregada com uma seringa do agente anestésico hipnótico esco- lhido e a linha intravenosa é conectada na bomba de infusão. De preferên- cia, o indivíduo é direcionado a manter seus olhos abertos durante ambos os períodos de gravação. Alternadamente, o indivíduo pode ser direcionado a fechar seus olhos durante ambos os períodos de gravação. Um segmento do EEG é adquirido pela DAU 20 e transmitido para a DCU 30 para análise.

Segmentos de vários minutos são usados para calcular os valores do ÍNDI- CE. Com a conclusão do período de gravação da linha de referência, o mé- dico administra um bolo do agente hipnótico, de preferência 0,5 mg/kg de tiopental. Se uma bomba de infusão está em uso, a DAU 20 instrui a bomba de infusão a distribuir o bolo do agente anestésico. Um segundo segmento de EEG é adquirido pela DAU 20 depois que o bolo do agente anestésico alcançou seu efeito máximo, geralmente 3-5 minutos na modalidade preferi- da. Os dados adquiridos são então transmitidos para a DCU 30 para análise. A DCU 30 calcula valores de ÍNDICE para ambos o primeiro e o segundo períodos dos dados adquiridos, citados como ÍNDICEünha de referência e ÍNDICE- agente- A diferença numérica entre o valor da linha de referência pré- medicação ÍNDICEünha de referência β O Valor pÓS medicação ÍNDICEagente é uma métrica que é indicativa do nível de disfunção neurológica, da gravidade de uma condição ou uma predição da eficácia do tratamento. Por exemplo, indi- víduos com ATD exibiram diferenças menores na potência beta absoluta do que os indivíduos de controle não-dementes entre a administração da linha de referência e pós tiopental. A DAU 20 pode ser equipada com dispositivos de exibição e de entrada de dados, tais como um monitor de computador e teclado, respecti- vamente. A DAU 20 executará um programa de interface que permitirá a comunicação entre a bomba de infusão e a DAU 20. A DAU 20 pode tam- bém calcular o volume do infundido, exigindo que o médico insira somente o peso do indivíduo e a diluição do agente anestésico. Se a bomba de infusão está em uso, o médico pode também controlar a taxa de infusão do agente anestésico via o programa de interface. Inversamente, a bomba de infusão pode proporcionar a informação para a DAU 20, confirmando seu estado operacional e a administração do bolo desejado do agente anestésico.

Em uma outra modalidade alternada, o agente anestésico pode ser aumentado em um regime gradual consistindo pelo menos em duas eta- pas, ou ele pode ser aumentado continuamente. Isso é mais facilmente im- plementado usando a bomba de infusão e o programa de interface previa- mente descritos e pode ser pré programado no programa de interface. Essa modalidade faz uso de um modelo farmacocinético (PK), que proporciona uma concentração de plasma sangüíneo calculada de uma série de tempo de doses discretas de um anestésico. O modelo PK pode ser integrado com o software de interface da bomba de infusão, a série de tempo calculada das doses do agente anestésico sendo comunicada para o software da interface da bomba e sendo usada por esse software para determinar a taxa de infu- são da bomba. O software do PK está facilmente disponível de várias fontes de domínio público; a modalidade preferida usa o software RUGLOOP livre- mente disponível de Michel Struys, M.D., Departamento de Anestesia, Uni- versidade de Gent, De Pintelaan 185, B-9000 Gent, Bélgica. Alternativa- mente, o software do PK STANPUMP pode ser usado (livremente disponível do autor, Steven L.Shafer, M.D. Serviço de Anestesia (112A), PAVAMC, Avenida Miranda 3801, Paio Alto, CA 94304).

Embora a invenção precedente tenha sido descrita com referên- cia às suas modalidades preferidas, várias alterações e modificações ocorre- rão para esses versados na técnica. Todas tais alterações e modificações são planejadas para situarem-se dentro do escopo das reivindicações ane- xas.

Em uma outra modalidade alternada, o agente anestésico pode ser aumentado em um regime gradual consistindo em pelo menos duas eta- pas, ou ele pode ser aumentado continuamente. Isso é mais facilmente im- plementado usando a bomba de infusão e o programa de interface previa- mente descritos e pode ser pré programado no programa de interface. Essa modalidade faz uso de um modelo farmacocinético (PK), que proporciona uma concentração de plasma sanguíneo concentrado de uma série de tem- po de doses discretas de um anestésico. O modelo PK pode ser integrado com o software de interface da bomba de infusão, a série de tempo calcula- da das doses do agente anestésico sendo comunicadas para o software da interface da bomba e sendo usados por esse software para determinar a taxa de infusão da bomba. O software do PK está facilmente disponível de várias fontes de domínio público; a modalidade preferida usa o software RUGLOOP livremente disponível de Michel Struys, M.D., Departamento de Anestesia, Universidade de Gent, De Pintelaan 185, B-9000 Gent, Bélgica.

Alternativamente, o software do PK STANPUMP pode ser usado (livremente disponível do autor, Steven L.Shafer, M.D. Serviço de Anestesia (112A), PAVAMC, Avenida Miranda 3801, Paio Alto, CA 94304).

Embora a invenção precedente tenha sido descrita com referên- cia às suas modalidades preferidas, várias alterações e modificações ocorre- rão para esses versados na técnica. Todas tais alterações e modificações são planejadas para situarem-se dentro do escopo das reivindicações ane- xas.

Claims (22)

1. Sistema para avaliar distúrbios de humor compreendo um ou mais eletrodos (15) para adquirir sinais EEG e um processador (35) adapta- do para derivar, a partir dos sinais EEG, valores espectrais caracterizado pelo fato de que os valores espectrais são de 2a ordem, o processador sendo ainda adaptado para derivar a partir dos valores espectrais de 2a or- dem pelo menos dois traços indicativos de distúrbio de humor, em que o primeiro traço é a soma da potência total na região dos valores espectrais de 2a ordem definidos por uma faixa de frequências (f^ f2), em que o segundo traço é uma soma da potência total na região dos valores espectrais de 2a ordem definidos por uma faixa de frequências (f3, f4), e em que os pelo me- nos dois traços indicativos de distúrbio de humor são indicativos de uma predição da eficácia de um tratamento farmacológico específico.

2. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que o processador (35) é também adaptado para combinar os traços em um índice indicativo de distúrbios de humor.

3. Sistema, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o processador (35) calcula a predição antes do início do tratamento farmacológico.

4. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que o distúrbio de humor é uma predição de sucesso de um tra- tamento farmacológico e em que o processador (35) calcula a predição an- tes do aparecimento do efeito do tratamento clínico.

5. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que o processador (35) é adaptado para melhorar a precisão do teste.

6. Sistema, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pe- lo fato de que o processador utiliza uma metodologia de teste diferencial para melhorar a precisão do teste.

7. Sistema, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pe- lo fato de que compreende ainda um dispositivo de infusão conectado no processador (35) para administrar uma dose controlada de um agente far- macológico.

8. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que o processador (35) é adaptado para derivar, a partir dos si- nais EEG, valores de cordância e para derivar, a partir dos valores de cor- dância pelo menos um traço indicativo dos distúrbios de humor que é uma predição de eficácia de um tratamento farmacológico específico.

9. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que o pelo menos um traço indicativo de distúrbios de humor é uma avaliação do nível de depressão.

10. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um traço indicativo de distúrbios de humor é uma avaliação da eficácia do tratamento antidepressivo do mais eficaz tra- tamento antidepressivo dentre uma pluralidade de tratamentos.

11. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: a primeira frequência fi é limitada a 0 Hz < fi < 10 Hz e a segun- da frequência f2 é limitada a 0 Hz < f2 < 10 Hz; a frequência f3 é limitada a 24 Hz < f3 < 38 Hz e a frequência f4 é limitada a 24 Hz < f4 < fSUperior onde fsuperior é o limite superior da matriz espec- tral de modo que 0 < f4 ^ f3 e f3 + f4 ^ 64 Hz; e a razão entre o primeiro traço e o segundo traço é indicativo de uma predição da resposta ao tratamento antidepressivo.

12. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: pelo menos um dos traços é a soma da potência total na região dos valores espectrais de 2a ordem definidos pela faixa de frequências (fi, f2); a primeira frequência fi é limitada a 12 Hz < fi < 24 Hz e a se- gunda frequência f2 é limitada a 0 Hz < f2 < 6 Hz; e o traço indicativo de distúrbio de humor é uma avaliação do nível de depressão.

13. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: a primeira frequência fi é limitada a 0 Hz < fi < 5 Hz e a segunda frequência f2 é limitada a 0 Hz < f2 < f^ a frequência f3 é limitada a 35 Hz < f3 < 53 Hz e a frequência f4 é limitada a 11 Hz < f4 < fSUperior onde fSupenor é o limite superior da matriz espec- tral de modo que 0 < f4 < f3 e f3 + f4 < 64 Hz; e a razão entre o primeiro traço e o segundo traço é indicativo de uma avaliação do nível de demência.

14. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: a primeira frequência é limitada a 39 Hz < fi ^ 41 Hz e a se- gunda frequência f2 é limitada a 9 Hz < f2 < 11 Hz; a frequência f3 é limitada a 2 Hz < f3 < 4 Hz e a frequência f4 é limitada a 1 Hz < f4 < 3 Hz; e a razão entre o primeiro traço e o segundo traço é indicativo de um diagnóstico de demência.

15. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: a primeira frequência fi é limitada a 5 Hz < f < 7 Hz e a segunda frequência f2 é limitada a 5 Hz < f2 < 7 Hz; e o primeiro traço é indicativo de um diagnóstico diferencial de demência do tipo Alzheimer ou demência multi-enfarte.

16. Método não terapêutico para predizer a eficácia de um tra- tamento farmacológico específico compreende as etapas de: adquirir sinais EEG de um indivíduo humano (10); e derivar, a partir dos sinais EEG, valores espectrais de 2a ordem; caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de derivar, a partir dos valores espectrais de 2a ordem, pelo menos dois traços indicativos de distúrbio de humor, em que o primeiro traço é a soma da po- tência total na região dos valores espectrais de 2a ordem definidos por uma faixa de frequências (fi, f2), em que o segundo traço é uma soma da potên- cia total na região dos valores espectrais de 2a ordem definidos por uma fai- xa de frequências (f3l f4), e em que os pelo menos dois traços indicativos de distúrbio de humor são indicativos de uma predição da eficácia de um trata- mento farmacológico específico.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de combinar os traços em um índice indicativo de distúrbios de humor.

18. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um traço indicativo de distúrbios de humor é uma predição da eficácia do tratamento antidepressivo.

19. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a predição é calculada antes do início do tratamento far- macológico e/ou antes do aparecimento do efeito do tratamento clínico.

20. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que os sinais EEG são adquiridos de um indivíduo humano (10).

21. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de aumentar a precisão de tes- te, preferencialmente através do uso de uma metodologia de teste diferenci- al.

22. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende ainda as etapas de: derivar, a partir dos sinais biopotenciais, valores de cordância; e derivar, a partir dos valores de cordância pelo menos um traço indicativo de uma predição da eficácia de um tratamento farmacológico es- pecífico.