ES2315640T3 - Metodo para tratar la insuficiencia cardiaca grave y medicamento para la misma. - Google Patents
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Abstract
Uso de un ingrediente activo: 5-hidroxi-7-cloro-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)-benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para fabricar un medicamento adecuado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca grave de la Clase IV de la Asociación Neoyorquina del Corazón, siendo pacientes con una insuficiencia cardiaca que da como resultado una incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad física sin molestias, estando presentes síntomas de insuficiencia cardiaca o del síndrome de angina incluso en reposo y aumentando las molestias si se emprende cualquier actividad física.
Description
Método para tratar la insuficiencia cardiaca
grave y medicamento para la misma.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de benzazepina particular para preparar un medicamento
para tratar una insuficiencia cardiaca grave. Más particularmente,
la presente invención se refiere al uso de un ingrediente activo:
5-hidroxi-7-cloro-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para fabricar un
medicamento adecuado para el tratamiento de la insuficiencia
cardiaca grave de la Clase IV de la Asociación Neoyorquina del
Corazón.
Se sabe que los compuestos de benzazepina tienen
actividad antagonista de vasopresina y son útiles como un
vasodilatador, agente hipotensor, agente diurético, inhibidor de la
agregación plaquetaria (consúltense los documentos WO91/05549,
Patente de Estados Unidos 5.258.510, Patente de Estados Unidos
5.753.677, documento
JP-A-6-80641) y,
además, que los compuestos también son útiles como un antagonista de
la oxitocina (documento WO 94/01113), un agente de tratamiento de
cataratas (documento WO 94/18975, Patente de Estados Unidos
5.827.862), un agente de tratamiento del edema cerebral (documento
JP-A-8-157368), un
agente de tratamiento de la enfermedad de Meniere (documento
JP-A-10-120592) o un
agente antiúlcera (documento
JP-A-7-188021).
A pesar de los avances significativos en la
prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares en los
Estados Unidos durante las dos últimas décadas, como se refleja por
una reducción del 50% en la mortalidad específica de edad de
enfermedad arterial coronaria (CAD) (American Heart Association,
Heart and Stroke facts: suplemento estadístico de 1996, página 15),
la prevalencia de la insuficiencia cardiaca ha aumentado de forma
constante (Massie BM, Shah NB, The heart failure epidemic, Curr.
Opin. Cardiol. 1996, 11: 221-226). Esto es más
probablemente un resultado del envejecimiento de la población de los
Estados Unidos y la mayor longevidad de pacientes de CAD.
Actualmente, aproximadamente cinco millones de individuos tienen una
insuficiencia cardiaca congestiva crónica, y se ha estimado que se
diagnostican 400.000 nuevos casos de insuficiencia cardiaca cada año
(Massie BM, Shah NB, The heart failure epidemic, Curr. Opin.
Cardiol. 1996, 11: 221-226). Y aproximadamente el
20% de los pacientes necesitan ser hospitalizados cada año por
empeoramiento de la patología ("Cardium", publicado por
Decision Resources (1998)). Se ha demostrado que aproximadamente el
50% de los pacientes con insuficiencia cardiaca mueren en 5 años
desde su diagnóstico (Konstam M, Dracut K, Baker D, et al.,
Heart failure: evaluation and care of patients with left ventricular
dysfunction, AHCRP Publicación Nº 94-0612, Rockville
(MD): US Department of Health and Human Service; Junio 1994).
En los Estados Unidos, se ha estimado que el
coste de tratar la insuficiencia cardiaca es superior a 12 mil
millones de dólares anualmente y de hasta 30 mil millones de
dólares, excluyendo los costes relacionados con pérdidas de salarios
y productividad (Levitz KR, Lazenby HC, Cown CA, et al.,
National health expenditures, 1990, Health Care Fin Rev 1991, 13:
29-54; O'Connell JB, Bristow MR, Economic impact of
heart failure in the United States: time for a different approach, J
Heart Lung Transplant 1994, 13: 107-12). Sólo el
coste de la hospitalización supera los 7 mil millones de dólares
(O'Connell JB, Bristow MR, Economic impact of heart failure in the
United States: time for a different approach, J Heart Lung
Transplant 1994,13: 107-12).
Puede definirse la insuficiencia cardiaca como
un síndrome clínico complejo caracterizado por anomalías de la
función ventricular izquierda y de la regulación neurohormonal, que
a su vez pueden dar como resultado intolerancia al esfuerzo,
retención de líquidos y longevidad reducida.
La insuficiencia cardiaca se clasifica en
"insuficiencia cardiaca aguda" e "insuficiencia cardiaca
crónica" o "insuficiencia cardiaca crónica en reagudización"
en base a los síntomas clínicos y al curso de la enfermedad.
Las medidas terapéuticas para la insuficiencia
cardiaca son completamente diferentes dependiendo de las
condiciones, es decir, de si está en la fase crónica o en la fase
aguda. Para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica, se
trata para aliviar el síntoma de insuficiencia cardiaca restante y
se mantiene en el estado estable de modo que el síntoma incurre en
una reagudización. Por otro lado, cuando el paciente sufre una
reagudización, el síntoma posiblemente puede cambiar rápidamente a
peor y existe riesgo para la vida y, por lo tanto, desde este punto
de vista, es necesario adoptar una medida de salvamento controlando
temporalmente la respiración y la presión sanguínea, y administrando
un fármaco cardiotónico para moderar y estabilizar los síntomas
clínicos desde un punto de vista hemodinámico, por aumento del
rendimiento cardiaco, disminución del volumen circulatorio
intravascular y aumento del flujo sanguíneo renal.
Puesto que la mayoría de las insuficiencias
cardiacas no pueden tratarse mediante terapia causal, los síntomas
cambian gradualmente a peor con el transcurso del tiempo. Aun cuando
la función cardiaca se recupere temporalmente mediante una terapia
sintomática temporal, la función cambia a peor más adelante y es
imposible lograr una curación permanente. La velocidad de
empeoramiento varía dependiendo de diversas condiciones tales como
las clases de enfermedades subyacentes, la gravedad de la
enfermedad, la eficacia de la terapia y el entorno en que se vive.
Aparte, los pacientes a veces mueren de repente inesperadamente, aun
cuando han presentado una evolución favorable de recuperación. Los
pacientes de insuficiencia cardiaca tienen un mal pronóstico en
cuanto a la vida. De acuerdo con las estadísticas del estudio de
Framingham en los Estados Unidos, que incluye los datos de todos los
pacientes que padecen enfermedades cardiacas, se muestra un índice
de supervivencia del 50% en aproximadamente 4 años desde el comienzo
de la enfermedad (Kannel, WB, et al., 1982, Mckee, PA, et
al., 1982). Aparte, en la Clase de la Asociación Neoyorquina del
Corazón, los pacientes que padecen la enfermedad en la gravedad I de
la enfermedad muestran un buen pronóstico, pero los pacientes que
tienen la gravedad IV de la enfermedad muestran un índice de
supervivencia del 50% en menos de 1 año, y los que tienen la
gravedad II o III de la enfermedad un índice de supervivencia del
50% en menos de 4 años. Por lo tanto, los pacientes a los que se
diagnostica una insuficiencia cardiaca grave tienen un mal
pronóstico (consúltese, Integrated Handbook of Internal Medicine,
Volumen 30, 1990, Nakayma Shoten). Gheorghe Mihai et al.,
Circulation, vol. 102, Suplemento Nº 18, 31 de octubre de 2000,
página II.592 y Sorbera, L. A. et al., Drugs of the Future,
vol. 27, Nº 4, 2002, páginas 350-357 describen
tolvaptán para tratar la insuficiencia cardiaca. La insuficiencia
cardiaca se clasifica como I-III según el índice de
clase de la Asociación Neoyorquina del Corazón. Se describe una
dosificación de 30 mg, 45 mg y 60 mg por paciente. Cada paciente que
pesa más de 50 kg y recibe 30 mg de tolvaptán obtendría una
dosificación de 0,6 mg/kg. El documento
JP-A-11/021241 describe
composiciones farmacéuticas que comprenden tolvaptán. Las
composiciones contienen el 50-80% en peso de
tolvaptán. Nishikimi, T. et al., J. of Heart Failure in
Rats, vol. 27, Nº 2, 1996, páginas 275-282 describe
el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con mozavaptán (20
mg/kg/día). Se indujo insuficiencia cardiaca por generación de una
fístula aortocava, que se considera que es una "insuficiencia
cardiaca aguda grave". Shimizu, K. et al., Naika Hokan,
vol. 40, Nº 1, 1993, páginas 7-11 describe el
tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva con mozavaptán.
Se considera que La insuficiencia cardiaca congestiva es una
insuficiencia cardiaca grave. Burrell, L. M. et al., American
J. of Physiology, vol. 275, Nº 1, Parte 2, 1998, páginas
H176-H182 describe el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca con mozavaptán. La insuficiencia cardiaca se
indujo por infarto. Se describe una dosificación de 10 mg/kg.
Naitoh, M. et al., American J. of Physiology, vol. 267, Nº 6,
Parte 2, 1994, páginas H2245-H2254 describe el
tratamiento de la insuficiencia cardiaca con mozavaptán. Se describe
una dosificación de
10 mg/kg.
10 mg/kg.
Los presentes inventores han estudiado en
profundidad la búsqueda de un método para el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca grave, así como de un nuevo medicamento útil
para la misma. Como resultado, han descubierto que un compuesto de
benzazepina específico es eficaz para el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca grave y han completado la presente
invención.
Por lo tanto, la presente invención incluye las
diversas realizaciones siguientes.
[1] En una primera realización, la presente
invención proporciona el uso de un ingrediente activo:
5-hidroxi-7-cloro-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para fabricar un
medicamento adecuado para el tratamiento de la insuficiencia
cardiaca grave de la clase IV de la Asociación Neoyorquina del
Corazón, siendo pacientes con una insuficiencia cardiaca que da como
resultado una incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad
física sin molestias, estando presentes síntomas de insuficiencia
cardiaca o del síndrome de angina incluso en reposo y aumentado las
molestias si se emprende cualquier actividad física.
[2] En una realización preferida de acuerdo con
el apartado [1] anterior, el ingrediente activo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo está contenido en el
medicamento en una unidad de dosificación diaria del intervalo de
menos de 0,6 mg/kg.
[3] En otra realización preferida de acuerdo con
el apartado [1] anterior, el ingrediente activo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo está contenido en el
medicamento en una unidad de dosificación diaria del intervalo de
0,1 mg/kg a menos de 0,6 mg/kg.
[4] En otra realización preferida de acuerdo con
el apartado [1] anterior, el ingrediente activo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo está contenido en el
medicamento en una unidad de dosificación diaria del intervalo de 15
mg/cuerpo por día a 45 mg/cuerpo por día.
El medicamento adecuado para el método para
tratar una insuficiencia cardiaca grave de la presente invención
comprende como ingrediente activo los compuestos de benzazepina
mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos.
La expresión "insuficiencia cardiaca grave"
en la descripción y las reivindicaciones se refiere a una
insuficiencia cardiaca aguda y a una insuficiencia cardiaca crónica
en reagudización, por ejemplo, insuficiencias cardiacas de las
Clases III y IV según se clasifican en la Asociación Neoyorquina del
Corazón. Las Clases III y IV de la Asociación Neoyorquina del
Corazón (The Criteria Committee of the New York Heart Association:
Diseases of the Heart and Blood Vessels, Nomenclature and Criteria
of Diagnosis, 6ª ed. P. 110, Little, Brown & Co., Boston
(1964)) se definen de la forma siguiente:
Clase III. Pacientes con enfermedad cardiaca que
da como resultado una limitación marcada de la actividad física.
Están cómodos en reposo. Una actividad física menor que la normal
causa fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso.
Clase IV. Pacientes con enfermedad cardiaca que
da como resultado la incapacidad de llevar a cabo cualquier
actividad física sin molestias. Los síntomas de la insuficiencia
cardiaca o del síndrome anginoso pueden estar presentes incluso en
reposo. Si se emprende cualquier actividad física, se aumentan las
molestias.
De acuerdo con la presente invención, el
compuesto de benzazepina reactiva es eficaz en una cantidad mucho
menor que la dosis que se reivindicaba previamente en la patente
existente (documento WO 91/05549). Es decir, el compuesto de
benzazepina se usa, por ejemplo, como un fármaco antiúlcera, se
administra habitualmente en un intervalo de dosis de 0,6 a 50 mg/kg
por día, por ejemplo, 60 mg a 90 mg/cuerpo por día, pero de acuerdo
con los estudios de los presentes inventores se ha descubierto que
cuando el compuesto de benzazepina se administra en un intervalo de
dosis de 0,1 mg/kg a menos de 0,6 mg/kg por día y, preferiblemente,
en una dosis de 15 mg a 45 mg/cuerpo por día, más preferiblemente
en una dosis de aproximadamente 30 mg/cuerpo por día, era eficaz
para disminuir el peso corporal y aumentar el volumen de orina sin
efectos secundarios indeseables tales como orinar frecuentemente,
etc. y entonces puede mejorar el edema y el índice de mortalidad, y
se ha descubierto además que en los pacientes que padecen
hiponatremia se observó aumento del nivel de sodio en suero.
Por lo tanto, de acuerdo con el medicamento de
la presente invención, incluso en los pacientes que padecen una
insuficiencia cardiaca grave que tienen un mal pronóstico, el
pronóstico se ha mejorado significativamente y, por lo tanto, el
medicamento de la presente invención es útil para el tratamiento de
la insuficiencia cardiaca grave.
El compuesto de benzazepina reactiva y procesos
para preparar el mismo se describen en el documento WO 91/05549, la
Patente de Estados Unidos 5.258.510 y la Patente de Estados Unidos
5.753.677 así como en la equivalente japonesa
JP-A-80641.
Los compuestos de benzazepina reactiva pueden
formar fácilmente una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable con un ácido farmacéuticamente aceptable. Los ácidos
farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como
ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido
bromhídrico; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido succínico y ácido benzoico.
Entre los compuestos de benzazepina, los
compuestos que tienen un grupo ácido pueden formar fácilmente una
sal con un compuesto básico farmacéuticamente aceptable. Los
compuestos básicos incluyen hidróxidos metálicos tales como
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio,
hidróxido de calcio; carbonatos de metales alcalinos o carbonatos de
hidrógeno, tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, de
hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico; y
alcoholatos de metales alcalinos tales como metilato de sodio,
metilato de potasio.
Los compuestos activos se usan en la forma de
una preparación farmacéutica convencional. La preparación se prepara
mediante el uso de diluyentes o vehículos convencionales tales como
cargas, agentes espesantes, aglutinantes, agentes humectantes,
disgregantes, tensioactivos y lubricantes. Las preparaciones
farmacéuticas pueden seleccionarse de diversas formas de acuerdo con
las utilidades deseadas y las formas representativas son
comprimidos, píldoras, polvos, soluciones, suspensiones,
emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios, inyecciones
(soluciones o suspensiones).
Para formar comprimidos se usan excipientes
farmacéuticos bien conocidos tales como vehículos (por ejemplo,
lactosa, azúcar blanca, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón,
xilitol, manitol, eritritol, sorbitol, carbonato de calcio, caolín,
celulosa cristalina, ácido silícico), aglutinantes (por ejemplo,
agua, etanol, propanol, jarabe simple, solución de glucosa, solución
de almidón, solución de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca,
metilcelulosa, fosfato de potasio, polivinilpirrolidona),
disgregantes (por ejemplo, almidón seco, alginato de sodio, agar en
polvo, laminarano en polvo, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato
de calcio, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, lauril
sulfato sódico, monoglicérido esteárico, almidones, lactosa),
inhibidores de la disgregación (por ejemplo, azúcar blanca,
estearina, manteca de cacao, aceites hidrogenados), promotores de la
absorción (por ejemplo, base de amonio cuaternario, lauril sulfato
sódico), agentes humectantes (por ejemplo, glicerina, almidones),
adsorbentes (por ejemplo, almidones, lactosa, caolín, bentonita,
silicatos coloidales), lubricantes (por ejemplo, talco purificado,
estearatos, polvo de ácido bórico, polietilenglicol) y similares.
Además, los comprimidos también pueden estar en forma de un
comprimido recubierto convencional tal como comprimidos recubiertos
con azúcar, comprimidos recubiertos con gelatina, comprimidos
recubiertos entéricos, comprimidos recubiertos con una película o
comprimidos de capa doble o multicapa. En la preparación de
píldoras, pueden usarse excipientes convencionales e incluyen, por
ejemplo, vehículos (por ejemplo glucosa, lactosa, almidones, manteca
de cacao, aceites vegetales hidrogenados, caolín, talco),
aglutinantes (por ejemplo, polvo de goma arábiga, polvo de
tragacanto, gelatina, etanol), disgregantes (por ejemplo,
laminarano, agar). En la preparación de supositorios, pueden usarse
los vehículos convencionales e incluyen, por ejemplo,
polietilenglicol, manteca de cacao, alcohol superior, ésteres de
alcohol superior, gelatina, glicéridos semisintéticos y similares.
Pueden prepararse cápsulas por carga de una mezcla del compuesto de
la presente invención y de los vehículos anteriores en cápsulas de
gelatina dura, cápsulas blandas o cápsulas de
hidroxipropilmetilcelulosa (cápsulas de HPMC) de una forma habitual.
En la preparación de inyecciones, las soluciones, emulsiones y
suspensiones se esterilizan y, preferiblemente, se hacen isotónicas
con la sangre. En la preparación de estas soluciones, emulsiones y
suspensiones se usan diluyentes convencionales tales como agua,
alcohol etílico, macrogol, propilenglicol, alcohol isoestearílico
etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado, ésteres de ácido
graso de polioxietilensorbitán y similares. En este caso, las
preparaciones farmacéuticas también pueden incorporarse con cloruro
de sodio, glucosa o glicerina en una cantidad suficiente para
hacerlas isotónicas, y también pueden incorporarse con agentes
solubilizantes, tamponantes o anestesiantes convencionales. Además,
las preparaciones farmacéuticas pueden incorporarse opcionalmente
con agentes colorantes, conservantes, perfumes, aromas, agentes
edulcorantes y otros medicamentos si es necesario.
La cantidad del compuesto activo (1) a
incorporar en la composición farmacéutica de la presente invención
no está especificada pero puede seleccionarse a partir de un amplio
intervalo, pero habitualmente está preferiblemente en el intervalo
del 1 al 70% en peso, más preferiblemente del 5 al 50% en peso, en
base al peso de la composición.
El método adecuado para la administración del
medicamento de la presente invención puede determinarse de acuerdo
con diversas formas de preparaciones, edades, sexos y otras
condiciones de los pacientes y el grado de gravedad de las
enfermedades. Por ejemplo, se administran por vía oral comprimidos,
píldoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas.
Las inyecciones se administran por vía intravenosa en solitario o
junto con un líquido auxiliar convencional (por ejemplo, glucosa,
soluciones de aminoácidos) y además se administran opcionalmente en
solitario en las vías intramuscular, intracutánea, subcutánea o
intraperitoneal si es necesario. Se administran supositorios en la
vía intrarrectal.
La dosificación del compuesto activo de la
presente invención puede seleccionarse de acuerdo con el uso, las
edades, los sexos y otras condiciones de los pacientes, el grado de
la gravedad de las enfermedades, pero habitualmente está en el
intervalo de menos 0,6 mg/kg por día, preferiblemente de 0,1 mg/kg a
menos de 0,6 mg/kg por día. La dosis adecuada está en el intervalo
de 15 mg a 45 mg/cuerpo por día.
La presente invención se ilustra en más detalle
mediante las siguientes preparaciones y experimentos.
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Se mezclan el compuesto activo, ácido cítrico,
lactosa, fosfato dicálcico, Pullonic F-68 y
laurilsulfato de sodio.
La mezcla se tamiza con un tamiz de Nº 60 y se
granula con una solución de alcohol que contiene
polivinilpirrolidona, Carbowax 1500 y Carbowax 6000. Si es
necesario, se añade un alcohol a la misma de tal modo que la mezcla
en polvo se convierte en una masa de tipo pasta. Se añade almidón de
maíz a la mezcla y la mezcla se mezcla de forma continua para formar
partículas uniformes. Las partículas resultantes se pasan a través
de un tamiz de Nº 10 y se introduce en una bandeja y después se seca
en un horno a 100ºC durante 12 a 14 horas. Las partículas secas se
tamizan con un tamiz de Nº 16 y se añade a las mismas laurilsulfato
de sodio seco y estearato de magnesio seco y la mezcla se conforma
en comprimidos para generar la forma deseada.
Los comprimidos núcleo preparados de este modo
se degradan y espolvorean con talco para protegerlos de la
humectación. Se aplica un recubrimiento inferior a los comprimidos
núcleo. Para administrar los comprimidos por vía oral, los
comprimidos núcleo se degradan varias veces. Para dar una forma
redonda y una superficie lisa a los comprimidos, se aplica a los
mismos un recubrimiento inferior y un recubrimiento con un
lubricante adicionales. Los comprimidos se recubren adicionalmente
con materiales de recubrimiento colorantes hasta que se obtienen
los comprimidos coloreados deseados. Después del secado, los
comprimidos recubiertos se pulen para obtener los comprimidos
deseados que tengan un brillo uniforme.
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Los parabenos anteriores, el metabisulfito de
sodio y el cloruro de sodio se disuelven en agua destilada en
aproximadamente la mitad del volumen anterior con agitación a 80ºC.
La solución obtenida de este modo se enfría hasta 40ºC y el
compuesto activo de la presente invención y el polietilenglicol y
monooleato de polioxietilensorbitán adicionales se disuelven en la
solución anterior. A la solución se añade agua destilada para
inyección para ajustar hasta el volumen deseado y la solución se
esteriliza por filtración con un papel de filtro apropiado para dar
una preparación para inyección.
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A pacientes de insuficiencia cardiaca grave (es
decir, un paciente con insuficiencia cardiaca aguda o insuficiencia
cardiaca crónica en reagudización, Clase III y IV de la Asociación
Neoyorquina del Corazón) se les administró
5-hidroxi-7-cloro-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
a una dosis de 30, 60 ó 90 mg/día durante un periodo de 60 días,
comenzando el periodo desde la duración de la hospitalización hasta
después de darse el alta del hospital (se muestran detalles del
mismo en la Tabla 1).
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Los resultados se muestran en las Tablas 2 a
7.
En lo que se refiere al análisis estadístico,
los datos en la Tabla 2 se analizaron mediante el método ANOVA y los
datos en las Tablas 3 y 4 se analizaron mediante el método ANCOVA y
los datos en la Tabla 5 se analizaron mediante un ensayo de rango
logarítmico.
Cuando las dosificaciones en este experimento se
convirtieron a una dosis diaria por kg de peso corporal, eran de
0,371 \pm 0,096 mg/kg (n = 77) en el grupo tratado con 30 mg,
0,769 \pm 0,205 mg/kg (n = 83) en el grupo tratado con 60 mg y
1,149 \pm 0,283 mg/kg (n = 76) en el grupo tratado con 90 mg
(todas en media \pm DT).
Como se muestra en los resultados, en el grupo
tratado con 30 mg la producción urinaria total aumentó (Tabla 2) y
el peso corporal disminuyó (Tabla 3). Además, los pacientes con
hiponatremia en las medidas basales (pacientes que tenían la
concentración de sodio en suero inferior a la normal (menor de 136
mEq/l)) mostraban un aumento de concentración de sodio en suero
(Tabla 4).
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En el mismo experimento, el índice de mortalidad
durante todo el periodo completo desde el periodo de hospitalización
hasta la terminación de la medicación en el departamento de
pacientes externos era significativamente inferior en el grupo
tratado con 30 mg que en el grupo de control, que se analizó
teniendo en cuenta el tiempo en días desde el comienzo de la
medicación hasta el acontecimiento de muerte (ensayo de rango
logarítmico) (Tabla 5).
Además, en el grupo tratado con la dosis menor
de 30 mg, el índice de casos de frecuencia urinaria como una
experiencia adversa era inferior (Tabla 6) y la tasa de abandono
debido a experiencias adversas era inferior (Tabla 7) en comparación
con los datos de los grupos tratados con dosis superiores. Como
resultado, es evidente que el compuesto de la presente de la
presente invención presenta efectos terapéuticos excelentes sobre la
insuficiencia cardiaca grave mediante el control de una dosis del
mismo menor de 0,6 mg por 1 kg de peso corporal por día.
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El análisis del "tiempo hasta la muerte (bajo
terapia)" se realizó mediante ensayo de rango logarítmico.
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El medicamento para el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca grave de la presente invención es muy útil en
el tratamiento de una insuficiencia cardiaca grave, es decir,
insuficiencia cardiaca aguda e insuficiencia cardiaca crónica en
reagudización. Además, el medicamento es excelentemente seguro con
escasos efectos secundarios. Por lo tanto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de benzazepina particular o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo para fabricar un
medicamento para el tratamiento de una insuficiencia cardiaca
grave.
Claims (4)
1. Uso de un ingrediente activo:
5-hidroxi-7-cloro-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)-benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para fabricar un
medicamento adecuado para el tratamiento de la insuficiencia
cardiaca grave de la Clase IV de la Asociación Neoyorquina del
Corazón, siendo pacientes con una insuficiencia cardiaca que da como
resultado una incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad
física sin molestias, estando presentes síntomas de insuficiencia
cardiaca o del síndrome de angina incluso en reposo y aumentando
las molestias si se emprende cualquier actividad física.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo está contenido en el medicamento en una unidad de
dosificación diaria del intervalo de menos de 0,6 mg/kg.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo está contenido el medicamento en una unidad de
dosificación diaria del intervalo de 0,1 mg/kg a menos de 0,6
mg/kg.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo está contenido en el medicamento en una unidad
dosificación diaria del intervalo de 15 mg/cuerpo por día a 45
mg/cuerpo por día.
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