ES2315118B1 - Uso de los compuestos y derivados 2,5-dihidroxibencenicos en la preparacion de medicamentos utiles en el tratamiento de rosacea y psoriasis. - Google Patents

Uso de los compuestos y derivados 2,5-dihidroxibencenicos en la preparacion de medicamentos utiles en el tratamiento de rosacea y psoriasis. Download PDF

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Abstract

Uso de los compuestos y derivados 2,5-dihidroxibencénicos en la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de rosácea y psoriasis.
Uso de compuestos y derivados 2,5-dihidroxibencénicos. La invención describe composiciones y el uso de compuestos de 2,5-dihidroxibenceno y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención proporciona métodos para tratar la rosácea y tratar la psoriasis mediante la administración de una composición que comprende al menos un compuesto 2,5-dihidroxibencénico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, al menos un agente terapéutico. También se describen composiciones que comprenden la administración de al menos un compuesto de 2,5-dihidroxibenceno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico. En la invención, los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen ésteres del ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico, ésteres del ácido 2,5-dihidroxibenzoico y ésteres del ácido 2,5-dihidroxifenilacético.

Description

Uso de los compuestos y derivados 2,5-dihidroxibencénicos en la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de rosácea y psoriasis.
Campo de la invención
La invención describe el uso de compuestos y derivados 2,5-dihidroxibencénicos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para tratar enfermedades. La invención proporciona métodos de uso para tratar la rosácea y tratar la psoriasis mediante la administración de una composición que comprende al menos un compuesto 2,5-dihidroxibencénico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, al menos un agente terapéutico. También se describen composiciones que comprenden la administración de al menos un compuesto de 2,5-dihidroxibenceno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico. En la invención, los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen ésteres del ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico, ésteres del ácido 2,5-dihidroxibenzoico y ésteres del ácido 2,5-dihidroxifenilacético.
Antecedentes de la invención
La rosácea es una enfermedad facial y ocular frecuente que afecta habitualmente a millones de personas en todo el mundo. Es un trastorno vascular cutáneo crónico y progresivo, que implica principalmente las áreas malares y nasales de la cara. La rosácea está caracterizada por eritema, pápulas, pústulas, telangiectasia, edema facial, lesiones oculares y, en su forma más avanzada y grave, hiperplasia del tejido y las glándulas sebáceas que conduce a rinofima. La rinofima, un sobrecrecimiento florido de la punta de la nariz con hipervascularidad y modularidad, es una progresión inusual de la rosácea de causa desconocida. Son habituales las lesiones oculares, incluyendo conjuntivitis leve, escozor, y sensación arenosa. La blefaritis, la manifestación ocular más habitual, es una afección no ulcerosa de los márgenes de los párpados.
La psoriasis es una enfermedad crónica que afecta aproximadamente a 2-3% de la población mundial. Se caracteriza por hiperproliferación de células epidérmicas. Los síntomas de la psoriasis incluyen manchas eritematosas claramente definidas cubiertas con una costra característica, hiperproliferación de la epidermis, descamación y diferenciación incompleta de queratinocitos. Las variantes clínicas de la psoriasis incluyen psoriasis eritrodérmica, seborreica, inversa, guttata y fotosensible, variantes pustulares y enfermedad de Reiter. Actualmente no existe cura para la psoriasis.
Sigue existiendo la necesidad de nuevas terapias eficaces para tratar la rosácea y para tratar la psoriasis. La invención se refiere a éstos, así como a otros fines importantes.
Compendio de la invención
La invención describe el uso de al menos un compuesto o derivado 2,5-dihidroxibencénico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar la rosácea y tratar la psoriasis. Adicionalmente, el uso puedeft comprender opcionalmente la co-administración de al menos un agente terapéutico tal como, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, esteroides, retinoides, compuestos antimicrobianos, antioxidantes, compuestos anti-inflamatorios, antagonistas del receptor NMDA, antagonistas de endotelina, agentes inmunomoduladores, análogos de la vitamina D, ácido salicílico y combinaciones de dos o más de los mismos. En esta realización de la invención, el uso puedeft implicar (i) administrar el compuesto 2,5-dihidroxibencénico, o (ii) administrar el compuesto 2,5-dihidroxibencénico y al menos un agente terapéutico. Los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos y/o agentes terapéuticos pueden administrarse de forma separada o en forma de componentes de la misma composición en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona composiciones que comprenden al menos un compuesto 2,5-dihidroxibencénico y al menos un agente terapéutico, incluyendo, pero sin limitación, agentes quimioterapéuticos, esteroides, retinoides, compuestos antimicrobianos, antioxidantes, compuestos anti-inflamatorios, antagonistas del receptor NMDA, antagonistas de endotelina, agentes inmunomoduladores, análogos de la vitamina D, ácido salicílico y combinaciones de dos o más de los mismos. La invención también proporciona para dichas composiciones un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es que los derivados 2,5-dihidroxibencénicos se pueden utilizar, opcionalmente, combinando unos con otros. De esta forma y como ejemplo se prodrian combinar en proporciones iguales o distintas, el gentísico con el homogentísico, o un éster del dobesilato con el homogentísico y similares. Dichas combinaciones pueden estar en la misma formulación o en formulaciones que se utilizarían secuencialmente.
Éste y otros aspectos de la presente invención se explican con detalle en este documento.
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Descripción detallada de la invención
Como se usa a lo largo de la descripción, debe entenderse que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados.
El término "paciente" se refiere a animales, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente seres humanos, e incluye hombres y mujeres, y niños y adultos.
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto y/o composición que es eficaz para conseguir su propósito deseado.
Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren al uso de los compuestos o composiciones de la presente invención de forma profiláctica para evitar los síntomas de la enfermedad o trastorno, o de forma terapéutica para mejorar una afección existente.
El término "psoriasis" se refiere a, e incluye, enfermedades mediadas por el sistema inmune que afectan a la piel y a las articulaciones. Cuando afecta a la piel, normalmente aparece en forma de manchas rojas, escamosas y elevadas denominadas placas.
El término "agente terapéutico" incluye cualquier agente terapéutico que pueda usarse para tratar o prevenir las enfermedades descritas en este documento. Los "agentes terapéuticos" incluyen, pero sin limitación, agentes quimioterapéuticos, esteroides, retinoides, compuestos antimicrobianos, antioxidantes, compuestos anti-inflamatorios, antagonistas del receptor NMDA, antagonistas de endotelina, agentes inmunomoduladores, análogos de la vitamina D, ácido salicílico y similares. Un agente terapéutico incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, pro-fármacos y derivados farmacéuticos del mismo.
El término "compuesto antimicrobiano" se refiere a cualquier compuesto que altere el crecimiento de bacterias, hongos o virus por el que se evita, modifica, reduce, estabiliza, inhibe o detiene el crecimiento. Los compuestos antimicrobianos pueden ser microbicidas o microbiostáticos e incluyen, pero sin limitación, antibióticos, antibióticos semisintéticos, antibióticos sintéticos, compuestos antifúngicos, compuestos antivirales y similares.
El término "compuesto antifúngico" se refiere a cualquier compuesto que altere el crecimiento de los hongos por el que se evita, modifica, reduce, estabiliza, inhibe o detiene el crecimiento.
El término "compuesto antiviral" se refiere a cualquier compuesto que altere el crecimiento de virus por el que se evita, modifica, altera, estabiliza, inhibe o detiene el crecimiento.
El término "antioxidante" se refiere a, e incluye, cualquier compuesto que pueda reaccionar e inactivar un radical libre incluyendo, pero sin limitación, eliminadores de radicales libres, quelantes de hierro, antioxidantes de molécula pequeña y enzimas antioxidantes y similares.
El término "taxano" se refiere a cualquier compuesto que contenga el armazón central de carbono representado por la fórmula A:
1
El término "AINE" se refiere a un compuesto anti-inflamatorio no esteroideo o a un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo. Los AINE inhiben la ciclooxigenasa, la enzima responsable de la biosíntesis de las prostaglandinas y ciertos inhibidores autacoides, incluyendo inhibidores de las diversas isozimas de la ciclooxigenasa (incluyendo, pero sin limitación, ciclooxigenasa 1 y 2), e inhibidores tanto de la ciclooxigenasa como de la lipoxigenasa.
El término "catión orgánico" se refiere a un ión orgánico cargado positivamente. Los cationes orgánicos ejemplares incluyen cationes de amonio sustituidos con alquilo o sin sustituir, aminas primarias, secundarias y terciarias, alquilaminas, arilaminas, aminas cíclicas, N,N'-dibenciletilendiamina y similares.
El término "catión inorgánico" se refiere a un ión metálico cargado positivamente. Los cationes inorgánicos ejemplares incluyen cationes metálicos del Grupo I tales como, por ejemplo, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares.
El término "tópico" se refiere a la administración de un compuesto mediante aplicación a la superficie corporal e incluye, pero sin limitación, administración transdérmica y administración a través de la mucosa.
El término "transdérmico" se refiere a la administración de un compuesto que pasa a través de la piel al interior del torrente sanguíneo.
La expresión "a través de la mucosa" se refiere al administración de un compuesto que pasa a través del tejido mucoso al interior del torrente sanguíneo.
El término "parenteral" se refiere a la administración de un compuesto por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, intratecal o intracisternal y también incluye técnicas de infusión local y sistémica.
La expresión "potenciación de la penetración" o "potenciación de la permeación" se refiere a un aumento en la permeabilidad de la piel o tejido mucoso a un compuesto farmacológicamente activo seleccionado de modo que aumenta la cantidad y/o la velocidad a la que el compuesto penetra en la piel o mucosas o atraviesa la piel y mucosas.
Los "excipientes" o "vehículos" se refiere a materiales de vehículo adecuados para la administración de un compuesto e incluyen cualquiera de dichos materiales conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, cualquier líquido, gel, disolvente, diluyente líquido, solubilizante o similares, que es no tóxico y que no interacciona con ningún componente de la composición de un modo nocivo.
La expresión "liberación sostenida" se refiere a la liberación de un compuesto activo y/o composición de modo que los niveles en sangre del compuesto activo se mantienen en un intervalo terapéutico deseable durante un periodo de tiempo. La formulación de liberación sostenida puede prepararse usando cualquier método convencional conocido por un especialista en la técnica para obtener las características de liberación deseadas.
El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo acíclico, sustituido o sin sustituir, de cadena lineal o ramificada que comprende de uno a aproximadamente catorce átomos de carbono (preferiblemente de uno a aproximadamente ocho átomos de carbono, más preferiblemente de uno a aproximadamente seis átomos de carbono). Ejemplos de grupos alquilo inferiores incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, neopentilo, iso-amilo, hexilo, octilo y similares.
El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en este documento, donde uno o más de los átomos de hidrógeno se han reemplazado con uno o más grupos R^{100}, donde cada R^{100} es independientemente un grupo hidroxi, un grupo éster, un grupo amidilo, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo carboxamido, un grupo halo, un grupo ciano, un grupo nitrato, un grupo nitrito, un grupo tionitrato, un grupo tionitrito o un grupo amino.
El término "arilo" se refiere a un anillo aromático monociclico. Los grupos arilo ejemplares incluyen fenilo, bencilo, piridilo, furanilo y similares. Los grupos arilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, alcoxi, alquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, halo, ciano, alquilsulfinilo, hidroxi, carboxilo, éster carboxílico, ácido alquilcarboxílico, éster alquilcarboxílico, arilo, ácido arilcarboxílico, éster arilcarboxílico, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, amidilo, éster, carboxamido, alquilcarboxamido, carbomilo, ácido sulfónico, éster sulfónico, sulfonamido y nitro. Los grupos arilo sustituido ejemplares incluyen tetrafluorofenilo, pentafluorofenilo, sulfonamida, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y similares.
El término "arilalquilo" se refiere a un radical arilo, como se ha definido en este documento, unido a un radical alquilo, como se ha definido en este documento. Los grupos arilalquilo ejemplares incluyen bencilo, feniletilo, 4-hidroxibencilo, 3-fluorobencilo, 2-fluorofeniletilo y similares.
El término "alquilarilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en este documento, al que se une un grupo arilo, como se ha definido en este documento. Los grupos alquilarilo ejemplares incluyen bencilo, feniletilo, hidroxibencilo, fluorobencilo, fluorofeniletilo y similares.
El término "alquilsulfonilo" se refiere a R_{50}-S(O)_{2}-, donde R_{50} es un grupo alquilo inferior, como se ha definido en este documento.
El término "arilsulfonilo" se refiere a R_{55}-S(O)_{2}-, donde R_{55} es un grupo arilo, como se ha definido en este documento.
El término "alquilcarbonilo" se refiere a R_{52}-C(O)_{2}-, donde R_{52} es un grupo alquilo,como se ha definido en este documento.
El término "arilcarbonilo" se refiere a R_{55}-C(O)-, donde R_{55} es un grupo arilo, como se ha definido en este documento.
El término "amina" se refiere a cualquier compuesto orgánico que contiene al menos un átomo de nitrógeno básico.
El término "catión orgánico" se refiere a un ión orgánico cargado positivamente. Los cationes orgánicos ejemplares incluyen cationes de amonio sustituidos con alquilo o sin sustituir, aminas primarias, secundarias o terciarias, alquilaminas, arilaminas, aminas cíclicas, N,N'-dibenciletilendiamina y similares.
El término "catión inorgánico" se refiere a un ión metálico cargado positivamente. Los cationes inorgánicos ejemplares incluyen cationes metálicos del Grupo I tales como, por ejemplo, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares.
En una realización, la invención describe el uso de un compuesto de Fórmula (I),
2
donde:
R_{1} en cada caso se selecciona independientemente entre -OH o -OR_{2};
Y es -SO_{3}H, -SO_{3}^{-}.X^{+}, -SO_{3}R_{3}, -PO_{3}H, -PO_{3}-.X^{+}, -PO_{3}R_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2}^{-}.X^{+} o -CO_{2}R_{3};
X^{+} es un catión orgánico o un catión inorgánico;
R_{2} es un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo arilalquilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo alquilarilsulfonilo, un grupo arilalquilsulfonilo, un grupo ariloxialquilo, un grupo alquilcarbonilo o un grupo arilcarbonilo.
R_{3} es un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo arilalquilo o un grupo alquilarilo
a es un número entero de 0 a 6; y
con la condición de que:
cuando a es 0; R_{1} en cada caso es -OH; Y no puede ser -SO_{3}H o -SO_{3}^{-}.X^{+},
cuando a es 0; R_{1} en cada caso es -OH; Y no puede ser -CO_{2}H, -CO_{2}^{-}.X^{+},
cuando a es 1; R_{1} en cada caso es -OH; Y no puede ser -CO_{2}H, -CO_{2}^{-}.X^{+}.
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de rosácea.
\vskip1.000000\baselineskip
En esta realización de la invención, los compuestos de Fórmula (I) no incluyen el ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico (dobesilato), el ácido 2,5-dihidroxibenzoico (ácido gentísico) y el ácido 2,5-dihidroxifenilacético (ácido homogentísico).
En otra realización más, la invención describe el uso de un compuesto de Fórmula (II), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
donde los compuestos de Fórmula (II) son los compuestos de Fórmula (I) como se ha descrito en este documento con la condición adicional de que:
cuando a es 0 ó 1; R_{1} en cada caso es -OH o -R_{2}; Y no puede ser –CO_{2}H, -CO_{2}^{-}.X^{+} o -CO_{2}R_{3},
para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de psorisis.
En esta realización de la invención, los compuestos de Fórmula (II) no incluyen el ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico (dobesilato), el ácido 2,5-dihidroxibenzoico (ácido gentísico), ésteres del ácido 2,5-dihidroxibenzoico (ésteres del ácido gentísico) y ácido 2,5-dihidroxifenilacético (ácido homogentísico).
El catión X^{+} en los compuestos de Fórmula (I) o (II) puede ser cualquier catión fisiológicamente aceptable conocido por un especialista en la técnica, e incluye, pero sin limitación, aquellos descritos en Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Editiors), "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selections and Use", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002; cuyas descripciones se incorporan como referencia en este documento en su totalidad. El catión X se selecciona de tal forma que la carga total de los compuestos de Fórmula (III) o (IV) sea neutra.
En algunas realizaciones de la invención, R_{2} se selecciona entre acetilo (-C(O)CH_{3}), tosilo (-SO_{2}-C_{6}H_{4}-CH_{3}) y p-clorofenoxiisobutirilo (-C(O)-C(CH_{3})_{2}-O-C_{6}H_{4}Cl).
En algunas realizaciones de la invención, R_{3} se selecciona entre metilo, etilo, isopropilo y C_{6}H_{5}-.
En una realización de la invención, el catión inorgánico es sodio, potasio, litio, calcio o magnesio.
En otra realización de la invención, el catión orgánico es [NH_{4-p}R_{p}]^{+}:
donde p en cada caso se selecciona independientemente entre un número entero de 0 a 4; y
R es un grupo alquilo inferior.
En otra realización de la invención, los cationes orgánicos son un grupo dietilamino [H_{2}N^{+}(C_{2}H_{5})_{2}], piperazina o piridina.
En otras realizaciones de la invención, los compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son:
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3
4
5
donde:
n es un número entero de 1 a 2;
m es un número entero de 1 a 2; y
X, R_{2} y R_{3} son como se han definido en este documento.
En otra realización de la invención, los compuestos de Fórmula (I) son:
ácido 5-hidroxi-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}bencenosulfónico;
ácido 2-hidroxi-5-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}bencenosulfónico;
ácido 2,5-bis{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}bencenosulfónico;
ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;
ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico;
ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico;
ácido 2-(benciloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;
ácido 5-(benciloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;
ácido 2,5-bis(benciloxi)bencenosulfónico;
ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzoico;
ácido 2-hidroxi-5-(acetiloxi)benzoico;
ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzoico;
ácido [2-(acetiloxi)-5-hidroxifenil]acético;
ácido [5-(acetiloxi)-5-hidroxifenil]acético;
ácido [2,5-bis(acetiloxi)fenil]acético;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Los compuestos de la invención que tienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como enantiómeros ópticamente puros, diastereómeros puros, mezclas de enantiómeros, mezclas de diastereómeros, mezclas racémicas de enantiómeros, racematos diastereoméricos o mezclas de racematos diastereoméricos. Debe entenderse que la invención prevé e incluye en su alcance todos estos isómeros y mezclas de los mismos.
Los compuestos de Fórmula (I) o (II) también pueden estar en forma de solvatos, particularmente en forma de hidratos. La preparación de los compuestos de Fórmula (I) o (II) así como sus solvatos puede realizarse por un especialista en la técnica usando métodos convencionales y reactivos disponibles en el mercado.
Los compuestos de Fórmula (I) o (II) pueden sintetizarse por un especialista en la técnica usando métodos convencionales o están disponibles en el mercado. La síntesis de los compuestos de Fórmula (I) o (II) se describe, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Nº 5.082.941; y "The Merck Index" 13ª edición, Merck & Co., R. Railway, NJ., USA, 2001; Patentes de Estados Unidos Nº 5.082.841, 4.814.110, 4.613.332 y 4.115.648; cuyas descripciones se incorporan como referencia en este documento en su totalidad.
La invención proporciona composiciones que comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) o (II) y al menos un agente terapéutico, incluyendo, pero sin limitación, agentes quimioterapéuticos, esteroides, retinoides, compuestos antimicrobianos, antioxidantes, compuestos anti-inflamatorios, antagonistas del receptor NMDA, antagonistas de endotelina, agentes inmunomoduladores, análogos de la vitamina D, ácido salicílico y combinaciones de dos o más de los mismos. En una realización de la invención, el agente terapéutico no incluye compuestos anti-inflamatorios. La invención también proporciona dichas composiciones en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula (I) o (II) pueden usarse opcionalmente junto con agentes terapéuticos; tales como por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, esteroides, retinoides, compuestos antimicrobianos, antioxidantes, compuestos anti-inflamatorios, antagonistas del receptor NMDA, antagonistas de endotelina, agentes inmunomoduladores, análogos de la vitamina D, ácido salicílico y combinaciones de dos o más de los mismos para tratar la rosácea y tratar la psoriasis.
Los agentes quimioterapéuticos adecuados incluyen, pero sin limitación, agentes alquilantes, tales como, por ejemplo, ciclofosfamida, carmustina, daunorrubicina, mecloretamina, clorambucilo, nimustina, mefalán y similares; antraciclinas, tales como, por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, valrubicina y similares; compuestos de taxano, tales como, por ejemplo, pacitaxel, docetaxel y similares; inhibidores de la topoisomerasa, tales como, por ejemplo, etopósido, tenipósido, talupósido y similares; análogos de nucleótidos, tales como, por ejemplo, azacitidina, azatioprina, capecitabina, citarabina, doxifluridina, fluorouracilo, gemcitabina, mercaptopuria, metotrexato, tioguanina y similares; agentes basados en platino, tales como, por ejemplo, carboplatino, cisplatino, oxaliplatina y similares; agentes antineoplásicos, tales como, por ejemplo, vincristina, leucovorina, lomustina, procarbazina y similares; moduladores hormonales, tales como, por ejemplo, tamoxifeno, finasteride, inhibidores de la 5-\alpha-reductasa, y similares; alcaloides de la vinca, tales como, por ejemplo, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina y similares. Los agentes quimioterapéuticos adecuados se describen con más detalle en la bibliografia, tal como en The Merck Index on CD-ROM, 13ª Edición.
En algunas realizaciones de la invención, los agentes quimioterapéuticos son 5-fluorouracilo, tamoxifen, paclitaxel, cisplatino, carboplatino, carmustina, nimustina, leucovorina, gemcitabina, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, irinotecan, alcaloides de la vinca o inhibidores de la topoisomerasa.
Los esteroides adecuados incluyen, pero sin limitación, budesonida, dexametasona, corticosterona, prednisolona y similares. Los esteroides adecuados se describen con más detalle en la bibliografía, tal como en The Merck Index on CD-ROM, 13ª Edición.
En una realización de la invención, los esteroides son dexametasona, prednisolona y corticoesteroides.
Los retinoides adecuados incluyen, pero sin limitación, análogos naturales y sintéticos de la vitamina A (retinol), aldehído de la vitamina A (retinal), ácido de la vitamina A (ácido retinoico (RA)), incluyendo todos los ácidos trans-, 9-cis- y 13-cis-retinoicos), tretinoína, isotretinoína, alitretinoína, etretinato, acitritina, tazaroteno, bexaroteno y similares. Los retinoides adecuados también se describen en el documento EP 0379367 A2, Patente de Estados Unidos Na 4.887.805; 4.888.342; 5.514.825; 5.698.700; 5.696.162; 5.688.957; 5.677.451; 5.677.323; 5.677.320; 5.675.033; 5.675.024; 5.672.710; 5.688.175; 5.663.367; 5.663.357; 5.663.347; 5.648.514; 5.648.503; 5.618.943; 5.618.931;
5.618.836; 5.605.915; 5.602.130; 5.648.563; 5.648.385; 5.618.839; 5.559.248; 5.616.712; 5.616.597; 5.602.135;
5.599.819; 5.556.996; 5.534.516; 5.516.904; 5.498.755; 5.470.999; 5.468.879; 5.455.265; 5.451.605; 5.343.173;
5.426.118; 5.414.007; 5.407.937; 5.399.586; 5.399.561; 5.391.753 y similares; cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia en su totalidad.
En algunas realizaciones de la invención, los retinoides son retinol, retinal, ácido retinoico, tretinoína, isotretinoína o alitretinoína.
Los compuestos antimicrobianos adecuados incluyen, pero sin limitación, macrólidos, tales como, por ejemplo, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, milbemicina, troleandomicina y similares; monobactamas, tales como, por ejemplo, aztreonam y similares; tetraciclinas, tales como, por ejemplo, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina y similares; aminoglicósidos, tales como, por ejemplo, amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, estreptomicina, tobramicina y similares; carbacefemas, tales como, por ejemplo, loracarbef y similares; carbapenemas, tales como, por ejemplo, ertapenem, imipenem, meropenem y similares; penicilinas, tales como, por ejemplo, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, nafcilina, penicilina, piperacilina, ticarcilina y similares; polipéptidos, tales como, por ejemplo, bacitracina, colistina, polimixina B y similares; inhibidores de la beta-lactamasa; cefalosporinas, tales como, por ejemplo, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, cefadroxil, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftiriaxona, cefazolina, , cefalexina, cefepima y similares; quinolonas, tales como, por ejemplo, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, morifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina y similares; estreptograminas; sulfonamidas, tales como, por ejemplo, mefanida, prontosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilamida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim, trimetoprim-sultametoxazol y similares; y los fármacos de combinación tales como, por ejemplo, sulfametoxazol y trimetoprim y similares. Se describen compuestos antimicrobianos adecuados de la invención más completamente en la bibliografia, tal como en Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9ª Edición), McGraw-Hill, (1996); Merck Index on CD-ROM, 13ª Edición; STN Express, file phar and file registry, cuyas descripciones se incorporan como referencia en este documento en su totalidad.
En algunas realizaciones de la invención, los compuestos antimicrobianos son tetraciclina, eritromicina o clindamicina.
Los antioxidantes adecuados incluyen, pero sin limitación, eliminadores de radicales libres, quelantes de hierro, antioxidantes de molécula pequeña y enzimas antioxidantes y similares. Los quelantes de hierro adecuados incluyen, pero sin limitación, deferoxamina, deferiprona, ditiocarbamatom, ácido etilendiaminatetraacético y similares. Los antioxidantes de molécula pequeña adecuados incluyen, pero sin limitación, compuestos de hidralazina, glutation, ácido ascórbico (vitamina C), vitamina E, cisteína, N-acetil-cisteína, \beta-caroteno, ubiquinona, ubiquinol-10, tocoferoles, coenzima Q, miméticos de superóxido dismutasa tales como, por ejemplo, 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO), DOXYL, PROXYL compuestos de nitróxido; 4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (Tempol), M-40401, M-40403, M-40407, M-40419, M-40484, M-40587, M-40588 y similares. Las enzimas antioxidantes adecuadas incluyen, pero sin limitación, superóxido dismutasa, catalasa, glutation peroxidasa, inhibidores de NADPH oxidasa, tales como, por ejemplo, apocinina, aminoguanidina, ONO 1714, SI7834 (derivado de benzo(b)piran-4-ona) y similares; inhibidores de xantina oxidasa, tales como, por ejemplo, alopurinol, oxipurinol, amflutizol, dietilditiocarbamato, 2-estirilcromonas, crisina, luteolina, caempferol, quercetina, miricetina, isoramnetina, benzofenonas tales como 2,2',4,4'-tetrahidroxibenzofenona, 3,4,5,2',3',4'-hexahidroxibenzofenona y 4,4'-dihidroxibenzofenona; análogos de benzotiazinona tales como 2-amino-4H-1,3-benzotiazina-4-ona, 2-guanidino-4H-1,3-benzotiazin-4-ona y rodanina; derivado de N-hidroxiguanidina tal como PR5 (143,4-dimetoxi-2-clorobencilidenoamino)-3-hidroxiguanidina); 6-formilpterina y similares. Las enzimas antioxidantes pueden liberarse por terapia génica en forma de un vector viral y/o un vector no viral. Los antioxidantes adecuados se describen con más detalle en la bibliografia, tal como en Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9ª Edición), McGraw-Hill, 1995; y The Merck Index on CD-ROM, Décimotercera Edición; y en STN Express, file phar y file registry.
En algunas realizaciones, los antioxidantes son ácido ascórbico, Vitamina E, apocinina, compuestos de hidralazina o miméticos de superóxido dismutasa.
Los AINE adecuados incluyen, pero sin limitación, acetaminofeno, acemetacina, aceclofenaco, alminoprofeno, amfenaco, bendazac, benoxaprofeno, bromfenaco, ácido buclóxico, butibufeno, carprofeno, cinmetacina, clopirac, diclofenaco, etodolac, felbinac, ácido fenclózico, fenbufeno, fenoprofeno, fentiazac, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibufenac, ibuprofeno, indometacina, isofezolac, isoxepac, indoprofeno, ketoprofeno, lonazolac, loxoprofeno, ácido metiazínico, mofezolac, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirozolac, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizinico, salicilamida, sulindac, suprofeno, suxibuzona, ácido tiaprofénic, tolmetina, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, zomepirac, aspirina, acemetcina, bumadizona, carprofenaco, clidanaco, diflunisal, ácido enfenámico, fendosal, ácido flufenámico, flunixina, ácido gentísico, ketorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, mesalamina, profármacos de los mismos, y similares. Se describen AINE adecuados más completamente en la bibliografia, tal como en Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9ª Edición), McGraw-Hill, 1995, págs. 617-657; the Merck Index on CD-ROM, 13ª Edición; yen las Patentes de Estados Unidos Na 6.057.347 y 6.297.260 cedidas a NitroMed Inc., cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia en su totalidad.
En algunas realizaciones, los AINE son acetaminofeno, diclofenaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, naproxeno o aspirina.
Los antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) adecuados incluyen, pero sin limitación, ketamina, dextrometorfano, memantina, amantadina, óxido nitroso, gaciclidina y similares.
En algunas realizaciones, el antagonista del receptor NMDA es dextrometorfano.
Los antagonistas de endotelina adecuados incluyen, pero sin limitación, atrasentán, bosentán, darusentán, enrasentán, sitaxsentán, sulfonamida, tezosentán, BMS 193884, BQ-123, SQ 28608 y similares. Los antagonistas de endotelina adecuados se describen con más detalle en la bibliografia, tal como en Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9ª Edición), McGraw-Hill, 1995; y The Merck Index on CD-ROM, Decimotercera Edición; y en STN Express, file phar y file registry.
Los agentes inmunomoduladores adecuados incluyen, pero sin limitación, interferón a IIb, factor de estimulación de colonias autólogas de granulocitos y macrófagos, APC 8015 (Provenge), vacunas contra el cáncer, oligonucleótidos anti-sentido, bacilo de Calmette-Guerin (BCG) y similares.
Los análogos de la vitamina D adecuados incluyen, pero sin limitación, análogos de la vitamina D3 tales como colecalciferol, calcidiol, calcitriol y similares.
La invención describe el uso, para tratar la rosácea en un paciente que lo necesita, de la administración de una cantidad eficaz de los compuestos y/o composiciones de Fórmula (I) descritas en este documento. Por ejemplo, puede administrarse al paciente una cantidad eficaz de al menos un compuesto 2,5-dihidroxibencénico de Fórmula (I). En otra realización, puede administrarse al paciente una cantidad eficaz de al menos un compuesto 2,5-dihidroxibencénico de Fórmula (I), y al menos un agente terapéutico, incluyendo pero sin limitación, aquellos tales como, por ejemplo, esteroides, retinoides, compuestos antimicrobianos, antioxidantes, compuestos anti-inflamatorios y combinaciones de dos o más de los mismos. Los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos y/o agentes terapéuticos pueden administrarse por separado o como componentes de la misma composición en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
En una realización de la invención para tratar la rosácea el agente terapéutico, a combinar con los compuestos de Fórmula (I) se selecciona entre el grupo constituido por esteroides, retinoides, compuestos antimicrobianos, antioxidantes, compuestos anti- inflamatorios, análogos de la vitamina D, ácido salicílico y combinaciones de dos o más de los mismos.
La invención describe el uso, para tratar la psoriasis en un paciente que lo necesita, de la administración de una cantidad eficaz de los compuestos y/o composiciones de Fórmula (II) descritas en este documento. Por ejemplo, puede administrarse al paciente una cantidad eficaz de al menos un compuesto 2,5-dihidroxibencénico de Fórmula (II). En otra realización, puede administrarse al paciente una cantidad eficaz de al menos un compuesto 2,5-dihidroxibencénico de Fórmula (II) y al menos un agente terapéutico, incluyendo, pero sin limitación, aquellos tales como, por ejemplo, esteroides, retinoides, compuestos antimicrobianos, antioxidantes, compuestos anti-inflamatorios y combinaciones de dos o más de los mismos. Los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos y/o los agentes terapéuticos pueden administrarse por separado o como componentes de la misma composición en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
En una realización de la invención para tratar la psoriasis el agente terapéutico a combinar con los compuestos de fórmula (II), se selecciona entre el grupo que consiste en esteroides, retinoides, compuestos antimicrobianos, antioxidantes, compuestos anti- inflamatorios, análogos de la vitamina D, ácido salicílico y combinaciones de dos o más de los mismos.
Otro aspecto de la invención es que los derivados 2,5-dihidroxibencénicos de la fórmula I y II se pueden utilizar, opcionalmente, combinando unos con otros. De esta forma y como ejemplo se podrían combinar en proporciones iguales el gentísico con el homogentísico, o un ester del dobesilato con el homogentísico y similares. Dichas combinaciones pueden estar en la misma formulación o en formulaciones que se utilizarían secuencialmente.
Cuando se administran por separado, el compuesto 2,5-dihidroxibencénico de Fórmula (I) o (II) puede administrarse aproximadamente al mismo tiempo como parte del régimen de tratamiento global, es decir, como una terapia de combinación. La expresión "aproximadamente al mismo tiempo" incluye administrar el compuesto 2,5-dihidroxibencénico, simultáneamente, secuencialmente, en el mismo momento, en momentos diferentes en el mismo día, en días diferentes, mientras que se administre como parte de un régimen de tratamiento global, es decir, terapia de combinación o un cóctel terapéutico.
Cuando se administran, los compuestos y composiciones de la invención pueden administrarse en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables y en dosificaciones descritas en este documento. Cuando los compuestos y composiciones de la invención se administran como una combinación de al menos un compuesto 2,5-dihidroxibencénico de Fórmula (I) o (II) y/o al menos un agente terapéutico, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos adicionales que se sabe que son eficaces contra la patología específica fijada como objetivo para el tratamiento. Los agentes terapéuticos y/o los compuestos adicionales diferentes pueden administrarse simultáneamente con, posteriormente a, o antes de la administración del compuesto 2,5-dihidroxibencénico.
Los compuestos y composiciones de la invención pueden administrarse por cualquier sistema de suministro disponible y eficaz incluyendo, pero sin limitación, por vía oral, bucal, parenteral opor aplicación tópica en formulaciones de dosificación unitaria que contienen excipientes, adyuvantes, y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, según se desee.
En algunas realizaciones de la invención, los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos se administran por vía oral, bucal, parenteral o tópica para el tratamiento de rosácea, y para el tratamiento de psoriasis.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, cápsulas de liberación sostenida, comprimidos, comprimidos de liberación sostenida, comprimidos masticables, comprimidos sublinguales, comprimidos efervescentes, píldoras, suspensiones, polvos, gránulos y geles. En dichas formas de dosificación sólidas, los compuestos activos pueden mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos, comprimidos efervescentes y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Las cápsulas de gelatina blanda pueden prepararse para que contengan una mezcla de los compuestos o composiciones activos de la invención y aceite vegetal. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto activo en combinación con un vehículo sólido, pulverulento tal como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de patata, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa de gelatina. Los comprimidos y píldoras pueden prepararse con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes habitualmente usados en la técnica, tales como agua. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables y estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes adecuados, agentes humectantes y lo agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden usarse están agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro sódico. Los aceites fijados estériles también se usan convencionalmente como disolventes o medios de suspensión.
La administración tópica de los compuestos y composiciones de la invención pueden ser en forma de cremas, geles, lociones, líquidos, pomadas, soluciones de pulverización, dispersiones, barras sólidas, emulsiones, microemulsiones y similares, que pueden formularse de acuerdo con los métodos convencionales que usan excipientes adecuados, tales como, por ejemplo, emulsionantes, tensioactivos, agentes espesantes, agentes de protección solar, humectantes, agentes refrigerantes, agentes relajantes de la piel, agentes acondicionadores de la piel, protectores de la piel, emolientes, humectantes, colorantes y combinaciones de dos o más de los mismos.
Los compuestos y composiciones de la invención pueden administrarse por vía transdérmica en forma de parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. Opcionalmente, pueden incorporarse otros componentes en los parches transdérmicos. Por ejemplo, pueden formularse composiciones y/o parches transdérmicos con uno o más conservantes o agentes bacteriostáticos incluyendo, pero sin limitación, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, clorocresol, cloruro de benzalconio y similares. Pueden impregnarse almohadillas o bolas de tejido de material de vendaje, por ejemplo, gasa, con las composiciones en solución, loción, crema, pomada u otra forma que también pueda usarse para aplicación tópica. En una realización, las composiciones de la invención se administran en forma de un parche transdérmico. En otra realización, las composiciones de la invención se administran en forma de parche transdérmico de liberación sostenida. Los parches transdérmicos de la invención pueden incluir cualquier forma convencional tal como, por ejemplo, matriz adhesiva, matriz polimérica, parche con depósito, estructura laminada de tipo matriz o monolítica, y están generalmente compuestos por una o más capas de refuerzo, adhesivos, potenciadores de la penetración, una membrana opcional que controla la velocidad y un revestimiento de liberación que se retira para exponer los adhesivos antes de la aplicación. Los parches de matriz polimérica también comprenden un material que forma una matriz polimérica. Se describen parches transdérmicos adecuados con más detalle en, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 5.262.165, 5.948.433, 6.010.715 y 6.071.531, cuya descripción se incorpora en este documento en su totalidad.
Las composiciones de esta invención pueden incluir adicionalmente excipientes convencionales, es decir, sustancias de vehículo orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables, adecuadas para la aplicación parenteral que no reaccionan de forma nociva con los compuestos activos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, agua, soluciones salinas, alcohol, aceites vegetales, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco, tensioactivos, ácido silícico, parafina viscosa, aceite perfumante, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres del ácidos grasos petroetrales, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir sobre la presión osmótica, tampones, colorantes, aromatizantes y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionan de forma nociva con los compuestos activos. Para aplicación parenteral, los vehículos particularmente adecuados consisten en soluciones, preferiblemente soluciones oleosas u acuosas, así como suspensiones, emulsiones o implantes. Las suspensiones acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión e incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores.
La composición, si se desea, también puede contener cantidades minoritarias de agentes humectantes, agentes emulsionantes y/o agentes tamponantes del pH. La composición puede ser una solución líquida, suspensión, emulsión, comprimido, píldora, cápsula, formulación de liberación sostenida o polvo. Las formulaciones orales pueden incluir vehículos convencionales tales como calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio y similares.
Se conocen diversos sistemas de suministro y pueden usarse para administrar los compuestos o composiciones de la invención, incluyendo, por ejemplo, encapsulación en liposomas, microburbujas, emulsiones, micropartículas, microcápsulas y similares. La dosificación necesaria puede administrarse en forma de una única unidad o en una forma de liberación sostenida.
Las formas de liberación sostenida adecuadas así como los materiales y métodos para su preparación se describen en, por ejemplo, "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M. J. Hadgraft, J. and Roberts, M. S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D. L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol. 1, Basic Concepts, Bruck, S. D. (Ed.), CRC Press Inc., Boca Raton (1983) y de Takada, K. and Yoshikawa, H., "Oral Drug delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encylopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 698-728; cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia en su totalidad.
En una realización de la invención, la forma administrable por vía oral de los compuestos de 2,5-dihidroxibenceno está en una forma de liberación sostenida que comprende adicionalmente al menos un recubrimiento o matriz. El recubrimiento o matriz de liberación sostenida incluye, pero sin limitación, polimeros naturales, semisintéticos o sintéticos insolubles en agua, modificados, ceras, grasas, alcoholes grasos, ácidos grasos, plastificantes naturales semisintéticos o sintéticos, o una combinación de dos o más de los mismos.
Los polímeros insolubles en agua adecuados incluyen, pero sin limitación, resinas acrilicas tales como, por ejemplo, poli(met)acrilatos, polialquil(C_{1-4})-(met)acrilatos, polidialquil(C_{1-4})aminoalquil(C_{1-4})-(met)acrilatos y/o copolímeros y similares, y combinaciones de dos o más de los mismos; copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo con una proporción molar de monómeros de 2:1 (EUDRAGIT NE30D®), copolímeros de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de etil metacrilato de trimetilamonio con una proporción molar de monómeros de 1:2:0,1 (EUDRAGIT RS®), copolímeros de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de etil metacrilato de trimetilamonio con una proporción molar de monómeros de 1:2:0,2 (EUDRAGIT RL®) y similares, y combinaciones de dos o más de los mismos.
Los polímeros insolubles en agua adecuados incluyen, pero sin limitación, derivados de celulosa, tales como, por ejemplo, alquilcelulosas, etilcelulosa, ésteres de celulosa, acetato de celulosa, AQUACOAT®, SURELEASE® y similares.
Las ceras, grasas o alcoholes grasos naturales, semisintéticos o sintéticos adecuados incluyen, pero sin limitación, cera de carnauba, cera de abejas, monoestearato de glicerol, monobehenato de glicerol, ditripalmitoestearato de glicerol, cera microcristalina, alcohol cetílico, alcohol de cetilestearilo y similares, y combinaciones de dos o más de los mismos.
Los plastificantes adecuados incluyen, pero sin limitación, diésteres lipófilos de un ácido dicarboxílico alifático o aromático C_{6}-C_{40}, alcoholes alifáticos C_{1}-C_{8}, tales como, por ejemplo, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo, sebacato de dietilo y similares; ésteres hidrófilos o lipófilos de ácido cítrico, tales como, por ejemplo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo y similares; polietilenglicoles, propilenglicoles, ésteres de glicerol, tales como, por ejemplo, triacetina, MYVACET® (mono y diglicéridos acetilados, C_{23}H_{44}O_{5} a C_{25}H_{47}O), triglicéridos de cadena de longitud media (MIGLYOL®), ácido oleico o mezclas de al menos dos de dichos plastificantes. Las formulaciones de liberación sostenida pueden comprender uno o más plastificantes en cantidades de, aproximadamente 5 a aproximadamente 50% en peso, en base a la cantidad de polímero(s) usado(s).
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Las formulaciones de liberación sostenida también pueden contener otros excipientes convencionales conocidos por los especialistas en la técnica, tales como, por ejemplo, lubricantes, pigmentos coloreados, tensioactivos y similares. Las formulaciones de liberación sostenida también pueden contener un recubrimiento entérico.
Los recubrimientos entéricos adecuados incluyen, pero sin limitación, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo con una proporción molar de monómeros de 1:1 (EUDRAGIT L®), copolímeros de ácido metacrilico/meta-
crilato de metilo con una proporción molar de monómeros de 1:2 (EUDRAGIT S®), copolímeros de ácido metacrilico/acrilato de etilo con una proporción molar de monómeros de 1:1 (EUDRAGIT L30D-55®), copolímeros de ácido metacrilico/acrilato de metilo/metacrilato de metilo con una proporción molar de monómeros de 7:3:1 (EUDRAGIT FS®), laca, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinatos, acetato-ftalatos de celulosa o una combinación de dos o más de los mismos. Estos recubrimientos entéricos pueden también usarse opcionalmente en combinación con los poli(met)acrilatos insolubles en agua descritos en este documento. En una realización, los recubrimientos entéricos se usan en combinación con EUDRAGIT NE30D® y/o EUDRAGIT RL® y/o EUDRAGIT RS®.
Los recubrimientos entéricos pueden aplicarse usando procesos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica, como se describe en, por ejemplo, Johnson, J. L., "Pharmaceutical tablet coating", Coatings Technology Handbook (Segunda Edición), Satas, D. and Tracton, A. A. (Eds), Marcel Dekker, Inc. New York, (2001), 863-866; Carstensen, T., "Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids", Swarbrick, J. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New York (2001), 455-468; Leopold, C. S., "Coated dosage forms for colon-specific drug delivery", Pharmaceutical Science & Technology Today, 2 (5), 197-204 (1999), Rhodes, C. T. and Porter, S. C., Coatings, in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery. Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 1, 299-311; cuyas descripciones se incorpora en este documento como referencia en su totalidad.
En una realización de la invención, las formulaciones de liberación sostenida que comprenden al menos un compuesto 2,5-dihidroxibencénico de la invención están en una forma de liberación inmediata y en una forma de liberación sostenida en la misma formulación. La formulación pueden comprender adicionalmente al menos un agente terapéutico, tal como, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, esteroides, retinoides, compuestos antimicrobianos, antioxidantes, compuestos anti-inflamatorios, y combinaciones de dos o más de los mismos.
Aunque las necesidades individuales pueden variar, la determinación de los intervalos óptimos para cantidades eficaces de los compuestos y/o composiciones pertenece a la experiencia habitual de los especialistas en la técnica. En general, la dosificación necesaria para proporcionar una cantidad eficaz de los compuestos y composiciones, que pueda ajustarse por un especialista en la técnica, variará dependiendo de la edad, salud, estado fisico, sexo, dieta, peso, grado de la alteración del receptor, frecuencia de tratamiento y la naturaleza y alcance de la alteración o enfermedad, afección médica del paciente, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, perfil farmacocinético y de toxicología del compuesto particular usado, si se usa un sistema de suministro del fármaco, y si el compuesto se administra como parte de una combinación de fármacos.
La cantidad de un compuesto 2,5-dihidroxibencénico dado que será eficaz en el tratamiento de un trastorno o afección particular dependerá de la naturaleza del trastorno o afección, y puede determinarse por técnicas clínicas convencionales, incluyendo la referencia a Goodman and Gilman, supra; The Physician's Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J., 1995; y Drug Facts and Comparisons, Inc., St. Louis, MO, 1993; cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. La dosis exacta a usar en la formulación también dependerá de la vía de administración, y la gravedad de la enfermedad o trastorno, y debe decidirse por el médico y las circunstancias del paciente.
En una realización, los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II) pueden administrarse por vía oral, bucal o parenteral en una cantidad de aproximadamente 0,05 g al día a aproximadamente 50 g al día. En realizaciones particulares, los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II) pueden administrarse por vía oral, bucal o parenteral en una cantidad de aproximadamente 0,10 g al día a aproximadamente 25 g al día. En realizaciones más particulares, los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II) pueden administrarse por vía oral, bucal o parenteral en una cantidad de aproximadamente 0,25 g al día a aproximadamente 10 g al día. En una realización más particular, los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II) pueden administrarse en una cantidad de aproximadamente 0,5 g al día a aproximadamente 5 g al día. En una realización aún más particular, los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II) pueden administrarse en una cantidad de aproximadamente 0,75 g al día a aproximadamente 2,5 g al día. En otra realización particular, los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II) pueden administrarse en una cantidad de aproximadamente 1 g al día a aproximadamente 1,5 g al día. Las cantidades particulares de los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II) pueden administrarse en forma de una dosis única una vez al día; o en múltiples dosis varias veces a lo largo de todo el día; o como una formulación oral de liberación sostenida. En una realización de la invención, los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II) se administran por vía oral, bucal o parenteral aproximadamente 50 g, 25 g, 10 g, 5 g, 1 g, 0,75 g, 0,5 g, 0,25 g o 0,1 g una vez al día (q.d). En otra realización de la invención, los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II) se administran por vía oral, bucal o parenteral aproximadamente 50 g, 25 g, 10 g, 5 g, 1 g, 0,75 g, 0,5 g, 0,25 g o 0,1 g dos veces al día (b.i.d). En otra realización de la invención, los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II) se administran por vía oral, bucal o parenteral aproximadamente 50 g, 25 g, 10 g, 5 g, 1 g, 0,75 g, 0,5 g, 0,25 g o 0,1 g tres veces al día (t.i.d.). En otra realización de la invención, los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II) se administran por vía oral, bucal o parenteral aproximadamente 50 g, 25 g, 10 g, 5 g, 1 g, 0,75 g, 0,5 g, 0,25 g o 0,1 g cuatro veces al día.
En realizaciones particulares, los compuestos de 2,5-dihidroxibenceno de Fórmula ((I) o (II) pueden administrarse por vía tópica en una formulación que comprende una cantidad de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 30% (p/p) de los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II). En una realización más particular, los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II) pueden administrarse por vía tópica en una formulación que comprende una cantidad de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 20% (p/p) de los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II). En una realización aún más particular, los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II) pueden administrarse por vía tópica en una formulación que comprende una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15% (p/p) de los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II). En una realización más particular, los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II) pueden administrarse por vía tópica en una formulación que comprende una cantidad de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% (p/p) de los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II). En otra realización particular, los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II) pueden administrarse por vía tópica en una formulación que comprende una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% (p/p) de los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II). En una realización más particular, los compuestos 2,5-dihidroxibencénocos de Fórmula (I) o (II) pueden administrarse por vía tópica en una formulación que comprende una cantidad de aproximadamente 2,5% a aproximadamente 4% (p/p) de los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II). La formulación tópica que comprende los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II) puede administrarse en forma de una dosis única una vez al día; o en múltiples dosis varias veces a lo largo de todo el día. En una realización de la invención, la formulación tópica que comprende aproximadamente 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% o 0,001% de los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II) se administra cuatro veces al día. En otra realización de la invención, la formulación tópica que comprende aproximadamente 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% o 0,001% de los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II) se administra tres veces al día . En otra realización más de la invención, la formulación tópica que comprende aproximadamente 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% o 0,001% de los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II) se administra dos veces al día (b.i.d). En otra realización de la invención, la formulación tópica que comprende aproximadamente 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% o 0,001% de los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I) o (II) se administra una vez al día.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento terapéutico de la rosácea que consiste en la administración a un paciente de un compuesto que comprende la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento terapéutico de la rosácea que consiste en la administración a un paciente de un compuesto que comprende la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende la adición de al menos un agente terapéutico seleccionado del siguiente grupo: agente quimioterapéutico, un esteroide, un retinoides, un compuesto antimicrobiano, un antioxidante, un compuesto anti-inflamatorio, un antagonista del receptor NMDA, un antagonista de endotelina, un agente inmunomodulador, un análogo de la vitamina D, ácido salicílico o una combinación de dos o más de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento terapéutico de la rosácea que consiste en la administración a un paciente de un compuesto que comprende la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende la adición de al menos un agente terapéutico seleccionado del siguiente grupo: esteroide, un retinoides, un compuesto antimicrobiano, un antioxidante, un compuesto anti-inflamatorio, un análogo de la vitamina D y ácido salicílico.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento terapéutico de la rosácea que consiste en la administración a un paciente de un compuesto que comprende la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde el compuesto de Fórmula (I) se administra por vía oral, bucal, parenteral o por aplicación tópica.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento terapéutico de la psoriasis que consiste en la administración a un paciente de un compuesto que comprende la fórmula II o sales farmacéuticamente aceptables del mismo donde el compuesto de Fórmula (II) es un compuesto de Fórmula (I) con la condición adicional de que cuando a es 0 ó 1; R_{1} en cada caso es -OH o -OR_{2}; Y no puede ser -CO_{2}H, -CO_{2}^{-}.X^{+} o -CO_{2}R_{3}.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento terapéutico de la psoriasis que consiste en la administración a un paciente de un compuesto que comprende la fórmula II o sales farmacéuticamente aceptables del mismo donde el compuesto de Fórmula (II) es un compuesto de Fórmula (I) con la condición adicional de que cuando a es 0 ó 1; R_{1} en cada caso es -OH o -OR_{2}; Y no puede ser -CO_{2}H, -CO_{2}^{-}.X^{+} o -CO_{2}R_{3} que comprende la administración de al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo siguiente: agente quimioterapéutico, un esteroide, un retinoide, un compuesto antimicrobiano, un antioxidante, un compuesto anti-inflamatorio, un antagonista del receptor NMDA, un antagonista de endotelina, un agente inmunomodulador, un análogo de la vitamina D, ácido salicílico o una combinación de dos o más de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento terapéutico de la psoriasis que consiste en la administración a un paciente de un compuesto que comprende la fórmula II o sales farmacéuticamente aceptables del mismo donde el compuesto de Fórmula (II) es un compuesto de Fórmula (I) con la condición adicional de que cuando a es 0 ó 1; R_{1} en cada caso es -OH o -OR_{2}; Y no puede ser -CO_{2}H, -CO_{2}^{-}.X^{+} o -CO_{2}R_{3} que comprende la administración de al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo siguiente: esteroide, un retinoide, un compuesto antimicrobiano, un antioxidante, un compuesto anti-inflamatorio, un análogo de la vitamina D y ácido salicílico.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento terapéutico de la psoriasis que consiste en la administración a un paciente de un compuesto que comprende la fórmula II o sales farmacéuticamente aceptables del mismo donde el compuesto de Fórmula (II) es un compuesto de Fórmula (I) con la condición adicional de que cuando a es 0 ó 1; R_{1} en cada caso es -OH o -OR_{2}; Y no puede ser -CO_{2}H, -CO_{2}^{-}.X^{+} o -CO_{2}R_{3} donde el compuesto de Fórmula (II) se administra por vía oral, bucal, parenteral o por aplicación tópica.
La descripción de cada patente, solicitud de patente y publicación citada o descrita en la presente memoria descriptiva se incorpora en este documento como referencia en su totalidad.
Aunque la invención se ha explicado con detalle, un especialista en la técnica apreciará que pueden realizarse numerosos cambios y modificaciones a la invención, y que tales cambios y modificaciones pueden realizarse sin apartarse del espíritu y del alcance de la invención.

Claims (8)

1. Uso de un compuesto de Fórmula (I):
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6 
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donde:
R_{1} en cada caso se selecciona independientemente entre -OH o -OR_{2};
Y es -SO_{3}H, -SO_{3}^{-}.X^{+}, -SO_{3}R_{3}, -PO_{3}H, -PO_{3}^{-}.X^{+}, -PO_{3}R_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2}^{-}.X^{+} O -CO_{2}R_{3};
X^{+} es un catión orgánico o un catión inorgánico;
R_{2} es un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo arilalquilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo alquilarilsulfonilo, un grupo arilalquilsulfonilo, un grupo ariloxialquilo, un grupo alquilcarbonilo o un grupo arilcarbonilo.
R_{3} es un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo arilalquilo o un grupo alquilarilo
a es un número entero de 0 a 6; y
con la condición de que:
-
cuando a es 0; R_{1} en cada caso es -OH; Y no puede ser -SO_{3}H, -SO_{3}^{-}.X^{+};
-
cuando a es 0; R_{1} en cada caso es -OH; Y no puede ser -CO_{2}H, -CO_{2}^{-}.X^{+};
-
cuando a es 1; R_{1} en cada caso es -OH; Y no puede ser -CO_{2}H, -CO_{2}^{-}.X^{+};
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de rosácea.
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2. Uso de un compuesto de fórmula (II):
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7 
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donde:
R_{1} en cada caso se selecciona independientemente entre –OH o –OR_{2};
Y es -SO_{3}H, -SO_{3}^{-}.X^{+}, -SO_{3}R_{3}, -PO_{3}H, -PO_{3}^{-}.X^{+}, -PO_{3}R_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2}^{-}.X^{+} o -CO_{2}R_{3};
X^{+} es un catión orgánico o un catión inorgánico;
R_{2} es un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo arilalquilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo alquilarilsulfonilo, un grupo arilalquilsulfonilo, un grupo ariloxialquilo, un grupo alquilcarbonilo o un grupo arilcarbonilo.
R_{3} es un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo arilalquilo o un grupo alquilarilo
a es un número entero de 0 a 6; y
con la condición de que:
-
cuando a es 0; R_{1} en cada caso es -OH; Y no puede ser -SO_{3}H, -SO_{3}^{-}.X^{+};
-
cuando a es 0; R_{1} en cada caso es -OH; Y no puede ser -CO_{2}H, -CO_{2}^{-}.X^{+};
-
cuando a es 1; R_{1} en cada caso es -OH; Y no puede ser -CO_{2}H, -CO_{2}^{-}.X^{+};
-
cuando a es 0 ó 1; R_{1} en cada caso es -OH o -OR_{2}; Y no puede ser -CO_{2}H, -CO_{2}^{-}.X^{+} o –CO_{2}R_{3};
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de psoriasis.
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3. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en:
ácido 5-hidroxi-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}bencenosulfónico;
ácido 2-hidroxi-5-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}bencenosulfónico;
ácido 2,5-bis{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}bencenosulfónico;
ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;
ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico;
ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico;
ácido 2-(benciloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;
ácido 5-(benciloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;
ácido 2,5-bis(benciloxi)bencenosulfónico;
ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzoico;
ácido 2-hidroxi-5-(acetiloxi)benzoico;
ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzoico;
ácido [2-(acetiloxi)-5-hidroxifenil]acético;
ácido [5-(acetiloxi)-5-hidroxifenil]acético;
ácido [2,5-bis(acetiloxi)fenil]acético;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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5. El uso de acuerdo a la reivindicación 3, donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente al menos un agente terapéutico.
6. El uso de acuerdo a la reivindicación 5, en el que el agente terapéutico es un agente quimioterapéutico, un esteroide, un retinoide, un compuesto antimicrobiano, un antioxidante, un compuesto anti-inflamatorio, un antagonista del receptor NMDA, un antagonista de endotelina, un agente inmunomodulador, un análogo de la vitamina D, ácido salicílico o una combinación de dos o más de los mismos.
7. El uso de acuerdo a la reivindicación 6, en el que el agente terapéutico se selecciona entre el grupo que consiste en un esteroide, un retinoide, un compuesto antimicrobiano, un antioxidante, un compuesto anti-inflamatorio, un análogo de la vitamina D y ácido salicílico.
8. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto de Fórmula (I) ó (II) se administra por vía oral, bucal, parenteral, o por aplicación tópica.
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