ES2314436T3 - Inhibidores de las metaloproteinasas de matriz. - Google Patents
Inhibidores de las metaloproteinasas de matriz. Download PDFInfo
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Abstract
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib): (Ver fórmulas) en la que: T no está presente o representa O, S, NR 16 o CR 16 R 17 ; - - - representa enlaces opcionales; G 1 y G 2 cada uno de ellos independientemente representa CH o N; A representa enlace, alquilo C1 - 6 o CH=CH- alquilo C1 - 4; B representa enlace, O, S, SO, SO2, CR 7 R 8 , CO2R 14 , CONR 14 R 15 , N(COR 14 )(COR 15 ), N(SO2R 14 )(COR 15 ), NR 14 R 15 ; D representa enlace, o alquilo C1 - 6; E representa arilo sustituido por uno o más grupos alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, halógeno, alcoxi C1 - 6, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, NHCO alquilo C1 - 6, -OCF3, -CF3, -COO alquilo C1 - 6, -OCHCF2, -SCF3, -CONR 5 R 8 , -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 o -SCH3, o por anillos cicloalquilo o heterocíclicos que pueden ellos mismos estar sustituidos, por ejemplo por grupos carbonilo; o heteroarilo no sustituido; o heteroarilo sustituido por uno o más grupos alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, halógeno, alcoxi C1 - 6, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, -NHCO alquilo C1 - 6, -OCF3, -CF3, -COOC alquilo C1 - 6, -OCHCF2, -SCF3, -CONR 5 R 6 , -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 o -SCH3, o por anillos cicloalquilo o heterocíclico condensados, que pueden ellos mismos estar sustituidos, por ejemplo por grupos carbonilo; en la que heteroarilo significa heterocíclicos aromáticos mono- o bicíclicos que contienen 1 - 3 heteroatómos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; R 5 y R 6 cada uno de ellos representa independientemente H, alquilo C1 - 6 o alquilarilo C1 - 4; R 7 y R 8 cada uno de ellos independientemente representan H, halo, alquilo C1 - 6 o alquilarilo C1 - 4; R 14 y R 15 cada uno de ellos independientemente representan H, alquilo C1 - 6, alquilarilo C1 - 4 o alquilheteroarilo C1 - 4 o conjuntamente con la funcionalidad a la que están unidos R 14 y R 15 forman un grupo heterocíclico o heterocíclico fusionado que puede contener uno o más átomos adicionales seleccionados entre C, O, N y S; R 16 representa H, alquilo C1 - 6 o alquilarilo C1 - 4; R 17 representa H o alquilo C1 - 6; R 18 y R 19 cada uno de ellos independientemente representa halo, ciano, nitro, OR 16 , SR 16 , COR 16 , NR 17 COR 16 , CONR 16 R 17 , fenoxi opcionalmente sustituido o alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido por OR 16 ; m y n cada uno de ellos independientemente representa 0 o un número entero 1, 2 ó 3; y derivados fisiológicamente funcionales seleccionados entre sus ésteres, amidas y carbamatos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Description
Inhibidores de las metaloproteinasas de
matriz.
Esta invención se refiere a compuestos químicos
novedosos, procedimientos para su preparación, formulaciones
farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.
Los compuestos de la invención son inhibidores
de las enzimas de la metaloproteinasa de matriz (MMPs).
Las enzimas metaloproteinasas de matriz juegan
un papel principal en la degradación y remodelación del componente
de la matriz extracelular. Los ejemplos de las MMP incluyen
colagenasa 1, 2 y 3, gelatinasa A y B, estromelisina 1,2 y 3,
matrilisina, metaloelastasa de macrófagos, enamelisina y MMP de tipo
de membrana 1, 2, 3 y 4. Las enzimas se secretan por las células de
tejido conectivo y células inflamatorias. La activación de enzimas
no solamente puede iniciar el daño de tejido sino que induce el
incremento de de la infiltración de células inflamatorias en el
tejido, que conduce a una mayor producción de enzimas y posterior
daño de tejido. Por ejemplo, los fragmentos de elastina producidos
mediante la degradación de MMP se cree que estimulan la inflamación
mediante atracción de macrófagos al sitio de la actividad de MMP. La
Inhibición de MMP proporciona un medio para tratar los estados
patológicos en los que la actividad de las metaloproteinasas
inapropiada da como resultado la degradación de tejido conectivo
e
inflamación.
inflamación.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (Ia) y formula (Ib):
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en la
que:
T no está presente o representa O, S, NR^{16}
o CR^{16}R^{17};
- - - representa enlaces
opcionales;
G^{1} y G^{2} cada uno de ellos
independientemente representa CH o N;
A representa enlace, alquilo
C_{1-6} o CH=CH- alquilo
C_{1-4};
B representa enlace, O, S, SO, SO_{2},
CR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{14}, CONR^{14}R^{15},
N(COR^{14})(COR^{15}),
N(SO_{2}R^{14})(COR^{15}), NR^{14}
R^{15};
R^{15};
D representa enlace, o alquilo
C_{1-6};
E representa arilo sustituido por uno o más
grupos alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, halógeno, alcoxi
C_{1-6}, ciano, hidroxi, nitro, amino,
-N(CH_{3})_{2}, NHCO alquilo
C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3}, -COO alquilo
C_{1-6}, -OCHCF_{2}, -SCF_{3},
-CONR^{5}R^{8}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2},
-SO_{2}CH_{3} o -SCH_{3}, o por anillos cicloalquilo o
heterocíclicos condensados que pueden ellos mismos estar
sustituidos, por ejemplo por grupos carbonilo; o heteroarilo no
sustituido; o heteroarilo sustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
halógeno, alcoxi C_{1-6}, ciano, hidroxi, nitro,
amino, -N(CH_{3})_{2}, -NHCO alquilo
C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3}, -COOC alquilo
C_{1-6}, -OCHCF_{2}, -SCF_{3},
-CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2},
-SO_{2}CH_{3} o -SCH_{3}, o por anillos cicloalquilo o
heterocíclico que pueden ellos mismos estas sustituidos, por
ejemplo por grupos carbonilo; en la que heteroarilo significa mono-
o bicíclicos heterocíclicos aromáticos que contienen 1 - 3
heteroatómos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{5} y R^{6} cada uno de ellos representa
independientemente H, alquilo C_{1-6} o
alquilarilo C_{1-4};
R^{7} y R^{8} cada uno de ellos
independientemente representa H, halo, alquilo
C_{1-6} o alquilarilo
C_{1-4};
R^{14} y R^{15} cada uno de ellos
independientemente representa H, alquilo C_{1-6},
alquilarilo C_{1-4} o alquilheteroarilo
C_{1-4} o conjuntamente con la funcionalidad a la
que están unidos R^{14} y R^{15} forman un grupo heterocíclico
o heterocíclico fusionado que puede contener uno o más átomos
adicionales seleccionados entre C, O, N y S;
R^{16} representa H, alquilo
C_{1-6} o alquilarilo
C_{1-4};
R^{17} representa H o alquilo
C_{1-6};
R^{18} y R^{19} cada uno de ellos
independientemente representa halo, ciano, nitro, OR^{16},
SR^{16}, COR^{16}, NR^{17}COR^{16}, CONR^{16}R^{17},
fenoxi opcionalmente sustituido o alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido por OR^{16};
m y n cada uno de ellos independientemente
representa 0 o un número entero 1, 2 ó 3; y derivados
fisiológicamente funcionales seleccionados entre sus ésteres,
amidas y carbamatos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
Las referencias a "arilo" incluyen
referencias a anillos aromáticos monocíclicos carbocíclicos (por
ejemplo, fenil) y anillos aromáticos bicíclicos carbocíclicos (por
ejemplo, naftilo) y las referencias a "heteroarilo" incluyen
referencias a anillos mono- y bicíclicos heterocíclicos aromáticos
que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno y azufre. En un grupo bicíclico heterocíclico
aromático pueden existir uno o más heteroátomos en cada uno de los
anillos, o solamente en un anillo. Los ejemplos de anillos
heterocíclicos aromáticos incluyen pirdinilo, pirmidinilo,
tiofenilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, uracilo o imidazolilo, y
ejemplos de anillos bicíclicos heterocíclicos aromáticos incluyen
benzofuranilo, bencimidazolilo, quinolinilo o indolilo.
Las referencias a "alquilo" incluyen
referencias a tanto isómeros alifáticos de cadena lineal como
ramificada del correspondiente alquilo. Se apreciará que las
referencias a alquileno y alcoxi se deben interpretar de
manera
similar.
similar.
En los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), A de
manera adecuada representa alquilo, tal como alquilo
C_{1-4}, por ejemplo etilo. De manera adecuada, B
representa enlace. De manera adecuada O representa enlace.
En un subgrupo de compuestos de de acuerdo con
la invención, E representa heteroarilo de 5- o 6- miembros
sustituido o no sustituido tal como un grupo heteroaromático que
contiene nitrógeno, por ejemplo, uracilo.
En un subgrupo adicional de los compuestos de
acuerdo con la invención, E representa arilo, tal como fenilo,
sustituido por un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido
condensado, tal como un anillo heterocíclico que contiene
nitrógeno. Los ejemplos de este subgrupo son compuestos de acuerdo
con la invención en la que E representa ftalimido.
De manera adecuada E representa heteroarilo
sustituido o no sustituido tal como heteroarilo que contiene
nitrógeno, por ejemplo uracilo, o E representa fenilo sustituido
por un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, tal como
ftalimido.
Preferiblemente n es 0 y m es 1.
Preferiblemente R^{18} representa un
sustituyente para seleccionado entre NO_{2}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo,
S alquilo C_{1-6}, CN y CO alquilo
C_{1-6}.
Preferiblemente, G^{1} y G^{2} son ambos CH
o ambos N.
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Un subgrupo adicional de compuestos de acuerdo
con la invención está representado por los compuestos de fórmula
(Ic):
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en la
que
A representa enlace, alquilo
C_{1-6} o CH=CH-alquilo
C_{1-4};
B representa enlace, O, S, SO, SO_{2}, CO,
CR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{14}, CONR^{14}R^{15},
N(COR^{14})(COR^{15}),
N(SO_{2}R^{14})(COR^{15}), NR^{14}R^{15};
D representa enlace, o alquilo
C_{1-6};
E representa arilo sustituido por uno o más
grupos alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, halógeno, C1-6 alcoxi,
ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH_{3})_{2},
-NHCO alquilo C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3},
-COO alquilo C_{1-6}, -OCHCF_{2}, -SCF_{3},
-CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2}
-SO_{2}CH_{3} o -SCH_{3}, o mediante anillos cicloalquilo o
heterocíclicos condensados que pueden ellos mismos estar sustituidos
por ejemplo con grupos carbonilo, o heteroarilo no sustituido;
heteroarilo sustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
halógeno, alcoxi C_{1-6}, ciano, hidroxi, nitro,
amino, -N(CH_{3})_{2} -NHCO alquilo
C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3}, -CO alquilo
C_{1-6}O, -OCHCF_{2}, -SCF_{3},
-CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}N(CH3)_{2}
-SO_{2}CH_{3} o -SCH_{3}, o por anillos cicloalquilo o
heterocíclico condensados que pueden ellos mismos estar
sustituidos, por ejemplo por grupos carbonilo; en la que heteroarilo
significa heterocíclico aromáticos mono- o bicíclicos que contienen
1 - 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y
azufre;
R^{5} y R^{6} cada uno de ellos
independientemente representa H, alquilo C_{1-6} o
alquilarilo C_{1-4};
R^{7} y R^{8} cada uno de ellos
independientemente representa H, halo, alquilo
C_{1-6} o alquilarilo
C_{1-4};
R^{14} y R^{15} cada uno de ellos
independientemente representan H, alquilo C_{1-6},
alquilarilo C_{1-4} o alquilheteroarilo
C_{1-4} o conjuntamente con la funcionalidad a la
que están unidos R^{14} y R^{15} forman un grupo heterocíclico
o heterocíclico condensado que pueden contener
uno o más átomos adicionales seleccionados entre
C, O, N y S;
R^{16} representa H, alquilo
C_{1-6} o alquilarilo
C_{1-4};
R^{17} representa H o alquilo
C_{1-6};
R^{18} representa halo, ciano, nitro,
OR^{16}, SR^{16}, COR^{16}, NR^{17}COR^{16},
CONR^{16}R^{17}, fenoxi opcionalmente sustituido o alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido por
OR^{16};
m y n cada uno de ellos independientemente
representa 0 o un número entero 1, 2 ó 3; y derivados
fisiológicamente funcionales seleccionados entre sus esteres,
amidas y carbamatos, sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
En los compuestos de fórmula (Ie),
A-B-O De manera adecuada representa
-CH_{2}-CH_{2}-. De manera adecuada m
representa 0 ó 1. Cuando m es 1, R^{18} de manera adecuada
representa un sustituyente para seleccionado entre NO_{2}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C1-6, halo, S
alquilo C_{1-6}, CN, OCF_{3}, o CO alquilo
C_{1-6}.
Por el término "derivado fisiológicamente
funcional" significa un derivado químico de un compuesto de
fórmula (Ia), (Ib) o (Ie) que tiene la misma función fisiológica
como el compuesto libre de fórmula (Ia), (Ib) o (Ie), por ejemplo,
siendo convertible en el cuerpo además e incluye cualesquiera
ésteres, amidas y carbamatos farmacéuticamente aceptables, sales y
solvatos de de los compuestos de fórmula (Ia), (Ib) o (Ie) que, tras
administración al receptor, son capaces de proporcionar (directa o
indirectamente) los compuestos de fórmula (Ia), (Ib) o (Ie) o
metabolito activo o resto del mismo.
Las sales adecuados de los compuestos de la
invención incluyen las sales fisiológicamente activos y las sales
que no son fisiológicamente aceptables pero pueden ser útiles en la
preparación de los compuestos de fórmula (Ia), (Ib) o (Ie) y las
sales fisiológicamente activas de los mismos. Si es apropiado, las
sales de adición de ácido se pueden derivar de ácidos inorgánicos u
orgánicos, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos, sulfatos,
fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos, succinatos, lactatos,
tartratos, fumaratos, maleatos, 1-
hidroxi-2-nafhoatos, palmoatos,
metanosulfonatos, formiatos o trifluoroacetatos.
Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos.
Cuando los compuestos de fórmula (Ia), (Ib) o
(Ie) contienen centros quirales, la invención se extienden a
mezclas de enantiómeros (que incluyen mezclas racémicas) y
diastereoisómeros así como enantiómeros individuales. En general se
prefiere usar un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ie) en la forma
de un enantiómero individual purificado. Los compuestos
enantioméricamente puros de fórmula (Ia), (Ib) y (Ie) estás
disponibles mediante la síntesis quiral selectiva o mediante la
separación quiral.
Los compuestos de fórmula (Ia), (Ib) y (Ie) y
sales y solvatos de los mismos se pueden preparar mediante la
metodología descrita en el presente documento a continuación, que
constituye un aspecto adicional de esta invención:
Un primer procedimiento (A) para preparar el
compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
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en la
que:
A representa enlace, alquilo
C_{1-6} o CH=CH-alquilo
C_{1-4};
B representa enlace, O, S, SO, SO_{2}, CO,
CR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{14}, CONR^{14}R^{15},
N(COR^{14})(COR^{15}),
N(SO_{2}R^{14})(COR^{15}) o NR^{14}R^{15};
O representa enlace, o alquilo
C_{1-6};
E representa arilo sustituido o heteroarilo
sustituido o no sustituido;
Q representa un anillo arilo o heteroarilo de 5-
ó 6- miembros opcionalmente sustituido;
X representa O, S, SO, SO_{2}, CO, CNR^{5},
CNOR^{5}, CNNR^{5}R^{6}, NR^{11} o CR^{7}R^{8};
y representa CR^{5}OR^{11},
CR^{5}SR^{11}, NOR^{5}, CR^{5}NR^{6}R^{11}, SO,
SO_{2}, CO, CNR^{5}, CNOR^{5} o CS;
R^{1} y R^{1'} cada uno de ellos
independientemente representa H, alquilo C_{1-6} o
alquil C_{1-4} arilo;
R^{2} representa CO_{2}R^{12},
CH_{2}OR^{12} o CONR^{12}R^{13}, CONR^{12}OR^{13},
NR^{12}COR^{13}, SR^{12}, PO(OH)_{2},
PONHR^{12} o SONHR^{12};
R^{3} representa H, alquilo
C_{1-6} o alquil C_{1-4}
arilo;
R^{4} representa aryl o heteroarilo
opcionalmente sustituido;
Z representa un enlace;
R^{5} y R^{6} cada uno de ellos
independientemente representa H, alquilo C_{1-6} o
alquilarilo C_{1-4};
R^{7} y R^{8} cada uno de ellos
independientemente representa H, halo; alquilo
C_{1-6} o alquilarilo
C_{1-4};
R^{9} y R^{10} cada uno de ellos
independientemente representa H, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido por halo, ciano, OR^{11} o
NR^{6}R^{11}, alquilarilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido por halo, ciano, OR^{11} o
NR^{6}R^{11},OR^{11} o, conjuntamente con el N al que están
unidos, R^{9} y R^{10} forman un grupo heterocíclico que
contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales
seleccionados entre O, N y S;
R^{11} representa H, alquilo
C_{1-6}, alquilarilo C_{1-4} o
COR^{5};
R^{12} y R^{13} cada uno de ellos
independientemente representa H, alquilo C_{1-3},
alquil C_{1-3} arilo o alquil
C_{1-3} heteroarilo o, conjuntamente con la
funcionalidad a las que están unidos, R^{12} y R^{13} forman un
grupo heterocíclico que contiene opcionalmente uno o más átomos
adicionales seleccionados entre C, O, N y S; y
R^{14} y R^{15} cada uno de ellos
independientemente representa H, alquilo C_{1-6},
alquilarilo C_{1-4} o alquil
C_{1-4} heteroarilo o conjuntamente con la
funcionalidad a las que están unidos R^{14} y R^{15} forman un
grupo heterocíclico o heterocíclico condensado que pueden contener
uno o más átomos adicionales seleccionados entre C, O, N y S;
comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (II):
en la que R^{1}, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{3'}, A, B, D, E, Q, X y Y son como se han
definido previamente para la fórmula (I) y L representa un grupo
saliente, con un reactivo adecuado para introducir el grupo R^{4},
tal compuesto R^{4}B(OH)_{2}, de manera adecuada
en la presencia de un catalizador, tal como un catalizador de metal
noble, por ejemplo, paladio, y una base adecuada, tal como un
carbonato de metal alcalino, por ejemplo, carbonato de cesio. La
reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un disolvente
adecuado, tal como un disolvente orgánico polar, por ejemplo
dimetil formamida. Los grupos salientes adecuados representados por
L incluyen haluros, especialmente bromuro o
yoduro.
Por ejemplo, para la síntesis de un compuesto
bifenilo (opcionalmente sustituido) de acuerdo con la invención (es
decir, Q y R^{4} son ambos fenil), un ácido bórico de fenilo se
puede hacer reaccionar con ácido
[(4-bromofenil)(metilsulfonilo)amino]acético
en la presencia de un catalizador adecuado:
Un segundo procedimiento (B) para preparar un
compuesto de fórmula (1) comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (VII)
en la que Q, X, Y, R^{1},
R^{1'}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B y O son como se han
definido anteriormente para fórmula (1) y Z representa un enlace o
Z,
R^{4} y Q conjuntamente forman un grupo
tricíclico opcionalmente sustituido condensado, con un reactivo
adecuado para introducir el grupo E tal como un compuesto
H-E. La reacción se lleva a cabo de manera
conveniente en un disolvente adecuado, tal como un disolvente
aprótico, por ejemplo, dimetilformamida, en condiciones básicas,
por ejemplo en la presencia de una base tal como hidruro de potasio.
Los grupos salientes adecuados representados por L incluyen
haluros, tal como un bromuro o un yoduro, y grupos
metilsulfoniloxi.
Un tercer procedimiento (C) comprende llevar a
cabo un procedimiento seleccionado entre los procedimientos (A) y
(B) seguido de la interconversión de uno o más grupos funcionales.
Los procedimientos de Interconversión incluyen procedimientos tales
como reducción de oxidación, sustitución, desprotección, etc,
estándar en la técnica de la química sintética.
Los compuestos de fórmula (11) se pueden
preparar mediante reacción de los compuestos de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q, X, Y, R^{1},
R^{1'}, R^{2}, R^{3}, A, B y O son como se han definido
anteriormente para la fórmula (1) y L^{2} representa un grupo
saliente más lábil que L, con un compuesto de fórmula
E-H o una sal de fórmula E^{-}M^{+}. Los grupos
salientes adecuados representados por L^{2} incluyen haluros,
tales como bromuro o yoduro, y grupos metilsulfoniloxi. De manera
alternativa, un grupo saliente activado L^{2} del tipo Mitsunobu
se pueden generar haciendo reaccionar un alcohol correspondiente con
diisopropilazodicarboxilato y trifenilfosfina; ese grupo saliente
se puede después desplazar mediante un anión E^{-}M^{+} para
generar el
producto.
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden
además preparar mediante la reducción de los compuestos de fórmula
(IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q, X, Y, R^{1},
R^{1'}, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente
para formula (1), L es como se ha definido anteriormente para la
fórmula (II) 45 y L^{3} representa un grupo saliente, con un
compuesto de fórmula
H-A-B-O-L^{2}.
La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un disolvente
adecuado, tal como un disolvente aprótico, por ejemplo,
dimetilformamida en la presencia de un catalizador adecuado, por
ejemplo un hidruro de
metal.
Los compuestos de fórmula (IX) se pueden a su
vez preparar mediante reacción de los compuestos de de fórmula (X)
con los compuestos de fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q, X, Y, R^{1},
R^{1}', R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente
para formula (1), L es como se ha definido anteriormente para la
fórmula (II), L^{3} es como se ha definido anteriormente para la
fórmula, (IX), y L^{4} representa un grupo saliente. La reacción
se lleva a cabo de manera conveniente en un disolvente adecuado,
tal como un disolvente aprótico, por ejemplo, tetrahidrofurano en la
presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un hidróxido de
metal.
De manera análoga, los compuestos de fórmula
(VII) se pueden preparar mediante reacción de los compuestos de
fórmula (XII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q, X, Y, R^{1},
R^{1'}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido
anteriormente para formula (VII), y L^{3} representa un grupo
saliente, con un compuesto de fórmula
H-A-B-O-L.
La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un disolvente
adecuado, tal como un disolvente aprótico, por ejemplo,
dimetilformamida en la presencia de un catalizador adecuado, por
ejemplo un hidruro de
metal.
Los compuestos de fórmula (XII) se pueden a su
vez preparado mediante la reacción de los compuestos de fórmula
(XIII) con los compuestos de fórmula (XIV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q, X, Y, R^{1},
R^{1'}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido
anteriormente para la fórmula (1) L^{3} es como se ha definido
anteriormente para la fórmula (XII), y L^{4} representa un grupo
saliente. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un
disolvente adecuado, tal como un disolvente apropiado, por ejemplo,
tetrahidrofurano en la presencia de un catalizador adecuado, por
ejemplo a hidruro de
metal.
Los compuestos de fórmula
R^{4}B(OH)_{2}, R^{4}-L,
R^{4}-OH,
R^{4}CR^{5}R^{6}-L,
R^{4}CH_{2}-L, H-E,
H-A-B-O-L^{2},
(X), (XI), (XIII) y (XIV) se conocen o se pueden preparar a partir
de los compuestos conocidos mediante los procedimientos familiares
para los expertos en la técnica.
Dependiendo de la identidad del grupo X, grupo
Y, grupo R^{2}, L, L^{2}, L^{3} y L^{4} puede ser preferible
para uno o más de estos grupos a proteger durante una o más etapas
de la síntesis de un compuesto de fórmula (I). Los expertos en la
técnica conocen los grupos protectores adecuados. Los grupos
protectores pueden ser cualesquiera grupos protectores
convencionales, por ejemplo como se describe en "Protective Groups
in Organie Synthesis" by Theodora Greene y Peter G.M. Wuts (John
Wiley y Sons Inc. 1999).
Los compuestos enantioméricos de la invención se
pueden obtener (a) mediante la separación de los componentes de la
mezcla racémica correspondiente, por ejemplo cromatografía quiral,
procedimientos de resolución enzimática o preparando y se parando
los diastereómeros adecuados (b) mediante síntesis directa de los
materiales de partida quirales apropiados mediante los
procedimientos descritos anteriormente, o (c) mediante los
procedimientos análogos a los descritos anteriormente usando
reactivos quirales.
La conversión opcional de un compuesto de
fórmula (I) a una sal correspondiente se puede convenientemente
efectuar de manera conveniente mediante reacción con el apropiado
ácido o base. La conversión opcional de un compuesto de formula (I)
a un solvato correspondiente u otro derivado fisiológicamente
funcional se puede efectuar mediante procedimientos conocidos por
los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (Ia), (Ib) y (Ic)
pueden ser útiles para el tratamiento de cualesquiera condiciones
en las que la inhibición de la metaloproteinasa de matriz sería
beneficioso, especialmente en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias y trastornos autoinmunes.
Los ejemplos de afecciones inflamatorias y
trastornos autoinmunes en los que los compuestos de la invención
tienen efectos potencialmente beneficiosos incluyen enfermedades del
tracto respiratorio tal como asma (incluyendo reacciones asmáticas
inducidas por alérgeno), fibrosis quística, bronquitis (incluyendo
bronquitis crónica), enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS),
inflamación pulmonar crónica, rinitis y trastornos inflamatorios
del tracto (URID), lesión de pulmón inducida por ventilador,
silicosis, sarcoidosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática,
displasia broncopulmonar, artritis, por ejemplo, artritis
reumatoide, osteoartritis, artritis infecciosa, artritis psoriásica,
artritis traumática, artritis por rubeola, síndrome de Reiter,
artritis por gota y fallo de la articulación psoriásica, gota,
sinovitis aguda, espondilitis y afecciones inflamatorias no
articulares, por ejemplo, síndrome del disco intervertebral
herniado/roto/prolapsado, bursitis, tendinitis, tenosinovitis,
síndrome fibromiálgica y otras afecciones inflamatorias asociadas a
esguince de ligamentos y estiramiento del músculo esquelético
regional, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, por
ejemplo, colitis ulcerosa, diverticulitis, enfermedad de Crohn,
enfermedades inflamatorias del intestino; síndrome del intestino
irritable y gastritis, esclerosis múltiple, lupus sistémico
eritematoso, escleroderma, exocrinopatía autoinmune,
encefalomietiltis autoinmune, diabetes, tumorangiogénesis y
metástasis, cáncer que incluye carcinoma de la mama, colon, recto,
pulmón, riñón, ovario, estómago, útero, páncreas, hígado, oral, de
laringe y próstata, melanoma, leucemia aguda o crónica, enfermedad
periodontal, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, epilepsia, degeneración muscular, hernia
inguinal, degeneración retinal, retinopatía diabética, degeneración
macular, inflamación ocular, enfermedades de resorción óptica,
osteoporosis, osteopetrosis, reacción de injerto frente a huésped,
rechazos de transplante homólogo, sepsis, endotoxemia, síndrome de
choque tóxico, tuberculosis, pneumonía de organización intersticial
y criptogénica usual, meningitis bacteriana, caquexia sistémica,
caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), malaria, lepra,
leismaniasis, enfermedad de Lyme, glomerulonefritis,
glomeruloesclerosis, fibrosis renal, fibrosis hepática,
pancreatitis, hepatitis, endometriosis, dolor, por ejemplo, el que
está asociado a inflamación y/o trauma, enfermedades inflamatorias
de la piel, por ejemplo, dermatitis, dermatosis, úlceras de la piel,
psoriasis, eccema, vasculitis sistémica, demencia vascular,
trombosis, aterosclerosis, reestenosis, calcificación de la placa
por lesión de reperfusión, miocarditis, aneurisma, accidente
cerebrovascular, hipertensión, remodelación del ventrículo izquierdo
e insuficiencia cardíaca.
Las enfermedades de interés principal incluyen
COPO y enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio y
enfermedades de las articulaciones y vasculares.
Los expertos en la técnica apreciarán que la
referencia en el presente documento a tratamiento se extiende a
profilaxis así como al tratamiento de afecciones establecidas.
De este modo la invención proporciona como un
aspecto adicional un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic) o un
derivado fisiológicamente aceptable del mismo para uso en
medicina.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic) o
un derivado fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de afecciones inflamatorias o
trastornos autoinmunes.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden formular para la administración de cualquier forma
conveniente, y por lo tanto la invención también incluye dentro de
su ámbito las composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic) o un derivado
fisiológicamente aceptable del mismo conjuntamente, si es deseable,
con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente
aceptables.
También se proporciona un procedimiento para
preparar tal formulación farmacéutica que comprende la mezcla de
los ingredientes.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden, por ejemplo, formularse para la oral, inhalada, intranasal,
tópica, bucal, parenteral o rectal, preferiblemente para la
administración oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes
de unión (por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol,
tragacanto, mucílago de almidón, celulosa o poli (pirrolidona de
vinilo); cargas por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina,
azúcar almidón de maíz, fosfato ácido de calcio o sorbitol;
lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico,
talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo, almidón
de patata, croscarmelosa de sodio o almidón glicolato de sodio; o
agentes humectantes tal como lauril sulfato de sodio. Los
comprimidos pueden estar recubiertos según procedimientos bien
conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden
estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones,
emulsiones, siropes o elixires acuosos u oleosos, o se pueden
presentar en la forma de un producto seco para la reconstitución
con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Tales preparaciones
líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes
de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa,
jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroximetil celulosa,
carboximetil celulosa, estearato de aluminio o grasas comestibles
hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina,
monooleato de sorbitán o goma arábiga); vehículos no acuosos (que
pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de
almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, propilen
glicol o alcohol etílico; o conservantes, por ejemplo, metil o
propil-p- hidroxibenzoatos o ácido sórbico. Las
preparaciones también pueden contener sales de tampón, agentes
aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes (por ejemplo, manitol)
según sea apropiado.
Los compuestos de acuerdo con la invención para
la administración tópica se pueden formular en forma de cremas,
geles, ungüentos, o lociones o en forma de un parche transdérmico.
Tales composiciones pueden por ejemplo formular con una base acuosa
u oleosa con la adición de agentes adecuados espesantes,
gelificantes, emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, de
suspensión, y/o colorantes.
Las lociones se pueden formular con una base
acuosa u oleosa y en general también contendrá uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes
de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. También
pueden contener un conservante.
Para la administración bucal las composiciones
pueden tener la forma de comprimidos o pastillas formuladas de
manera convencional.
Los compuestos también se pueden formular en
forma de supositorios, por ejemplo, que contengan bases de
supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también se pueden administrar para la administración parenteral
mediante inyección de bolo o infusión continua y se pueden presentar
en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en forma de
ampollas, viales, infusiones de pequeño volumen o jeringas llenadas
previamente, o en recipientes de dosificación múltiple con un
conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales
como soluciones, suspensiones, o emulsiones en vehículos acuosos o
no acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como
antioxidantes, tampones, agentes antimicrobianos y/o agentes de
ajuste de tonicidad. Como alternativa, el ingrediente activo puede
estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado,
por ejemplo, agua estéril exenta de pirógenos, antes de uso. La
presentación del sólido seco se preparar llenando un polvo estéril
de manera aséptica en recipientes estériles individuales o mediante
llenado de una solución estéril asépticamente en cada recipiente, y
secando por congelación.
Las composiciones de acuerdo con la invención
también se pueden usar en combinación con otros agentes
terapéuticos, por ejemplo agentes antiinflamatorios (tales como
corticosteroides (por ejemplo, propionato de fluticasona,
dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, triamcinolona
acetonida o budesonida) o NSAID (por ejemplo, cromoglicato de
sodio, nedocromil de sodio, inhibidores de la PDE-4,
antagonistas de leukotrieno, antagonistas de CCR-3,
inhibidores de NOS, inhibidores de la triptasa y elastasa,
antagonistas de la, beta-2 integrina antagonists y
agonistas de la adenosina 2a)) o agentes beta adrenérgicos (tales
como salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol o terbutalina y
las sales de los mismos) o agentes antiinfecciosos (por ejemplo,
antibióticos, antivirales).
Se apreciará que cuando los compuestos de la
presente invención se administran en combinación con otros agentes
terapéuticos que normalmente se administran mediante la vía inhalada
o intranasal.
Los compuestos de la invención se pueden de
manera conveniente administrar en cantidades de, por ejemplo, 0,01
a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,1 a 25 mg/kg de peso
corporal, más preferiblemente 0,3 a 5 mg/kg de peso corporal. Los
compuestos se pueden proporcionar más de una vez a día para que sea
equivalente a la dosis diaria total. La dosis precisa por supuesto
dependerá de la edad y condición del paciente y la vía particular
de administración elegida y por último estará a la discreción del
médico asistente.
No se esperan efectos toxicológicos cuando un
compuesto de la presente invención se administra en el intervalo de
dosis mencionado anteriormente.
Los compuestos de la invención se pueden ensayar
para determinar la actividad in vitro de acuerdo con el
siguiente ensayo:
El sustrato peptídico fluorescente usado en el
ensayo de MMP-12 es
FAM-Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Phe-Ala-Arg-Lys
(TAMRA), donde FAM representa carboxifluoresceiía, y TAMRA
representa tetrametilrodamina. La proteína del dominio catalítico
de MMP12 (restos 106 - 268) se expresó en E. coli en la forma
de de cuerpos de inclusión y se almacenaron en solución concentrada
en condiciones desnaturalizantes (clorhidrato de guanidina 8 M). La
enzima se volvió a plegar en la forma activa in situ mediante
dilución directa en las reacciones de ensayo. Las reacciones de 51
\muL se desarrollan en placas de 384 pocillos negras de marca
NUNC, conteniendo cada una de ellos sustrato 2 uM, enzima 20 nM, e
inhibidor 0,001-100 uM, en 50 mM HEPES, pH 7,5, 150
mM NaCl, 10 mM CaCl_{2}, 1 uM ZnAc, 0,6 mM CHAPS, y 2% DMSO. Los
pocillos de control positivos no contienen inhibidor. Los pocillos
de control negativos se efectúan mediante o bien la dispensación
previa de la inactivación por EDTA (véase más adelante) o mediante
la omisión de la enzima. Las reacciones se incuban a temperatura
ambiente durante 120 min, después se inactivan mediante la adición
de 15 uL de EDTA 100 mM. La formación del producto en cada pocillo
se cuantifica midiendo la fluorescencia con un Molecular Devices
Acquest. La longitud de onda de excitación se establece a 485 nM, y
la longitud de onda de emisión es 530 nM. Los valores de CI_{50}
se obtuvieron calculando primero el porcentaje de inhibición (% I) a
cada concentración de inhibición (% I =
100*(1-(I-C2)/(C1-C2)), donde C1 es
la media de los controles positivos, y C2 es la media de los
controles negativos), ajustando después los datos de % I contra la
concentración de inhibidor [1] a: % I =A +
(B-A)/(1+(C/[I]''D))), donde A es la asíntota
inferior, B es la asíntota superior, C es el valor de CI_{50}, y D
es el factor de inclinación. Cuando se ensaya en este ensayo, los
compuestos de los ejemplos 1 a 12 tenían los valores de CI_{50}
por debajo de 100 micromolar.
La invención también se puede ilustrar por
referencia a los siguientes ejemplos.
Los datos de CL/EM se obtuvieron en las
siguientes condiciones:
- \bullet
- Columna: 3,3 cm x 4,6 mm ID, 3 um ABZ+PLUS.
- \bullet
- Caudal: 3 ml/min.
- \bullet
- Volumen de inyección: 5 \mul.
- \bullet
- Temp: T A.
- \bullet
- Intervalo de detección de UV: 215 a 330 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
A: 0,1% de ácido fórmico + 10 mMolar de acetato
de amonio.
B: 95% de Acetonitrilo + 0,05% de ácido
fórmico.
| Gradiente: | Tiempo | A% | B% |
| 0,00 | 100 | 0 | |
| 0,70 | 100 | 0 | |
| 4,20 | 0 | 100 | |
| 5,30 | 0 | 100 | |
| 5,50 | 100 | 0 |
Los espectros de RMN de ^{1}H se obtuvieron a
400 MHz sobre un espectrofotómetro Bruker- Spectrospin Ultrashield
400.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ftalamida de potasio (8,8 mg, 60 \murnol) se
añadió de una vez a una solución agitada de
5-(4-bifeniloil)-3-([4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)-2-{2-[(metilsulfonilo)
oxi]etil}pentanoato de 1,1-dimetiletilo
(28,4 mg, 50 \mumol) en dimetilformamida (0,5 ml) en nitrógeno a
temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a 80ºC
durante 1 h 45 min después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se
evaporaron los compuestos volátiles y se recogió el residuo en
diclorometano (0,5 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml)
de una vez y se agitó la solución resultante durante 1 h a
temperatura ambiente.
Se evaporaron los compuestos volátiles y los
restos se purificaron mediante HPLC autopreparativa dirigida por
masas proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
de color blanco (6,0 mg, 27%). CL/EM: 3,43 min; z/e 444, calculado
(M+1) 444, RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,85 (2H), 7,70
(2H), 7,55 (1H), 7,50 (1H), 7,45 (2H), 7,30 (1H), 7,25 (4H), 3,85
(3H), 2,95 (1H), 2,75 (1 H), 2,60 (1 H), 2,20 (1H), 2,05 (1H), 1,90
(2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Preparado mediante una secuencia de reacción
análoga al ejemplo 1. CL/EM: 2,96 min; z/e 423, calculado (M+1)
423.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante una secuencia de reacción
análoga al ejemplo 1. CL/EM: 2.98 min; z/e 423, calculado (M+1)
423.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del ácido
3-hidroxi-5-(4-yodofenil)-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1(2H)-pirmidinil)etil]pentanoiconoico
(10 mg, 21 \mumol) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadió de una
vez a una mezcla de ácido p-acetilbencenobórico
(4,0 mg, 25 \mumol) y fibrecat FC1001 (2,71% Pd; 8,3 mg, 2,0
\mumol) en un vial de reacción de microondas Smith. Se añadió
solución acuosa de carbonato de de sodio (1,0 M; 53 \mul, 53
\mumol) y se tapó el vial. La mezcla de reacción bruta se calentó
a 150ºC durante 15 min usando un reactor de microondas Smith
Synthesiser. Tras enfriar se abrió el vial y se filtró el contenido
a través de un tubo de filtración de 5 \mum Whatman, lavando la
torta del filtro con metanol (2 x 1 ml). El filtrado se evaporó y el
resto resultante se purificó usando HPCL de fase inversa
autopreparativa dirigida por masas proporcionando el compuesto del
título (6,0 mg, 61%) en forma de un sólido de color blanco. CL/EM:
2,82 min; z/e 465, calculado (M+1) 465, ^{1} H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz:): 8,00 (2H), 7,80 (2H), 7,60
(4H), 7,30 (2H), 6,65 (1H), 3,70 (3H), 3,10 (3H), 2,80 (1H), 2,60
(2H), 2,30 (1 H), 1,85 (2H), 1,60 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante una secuencia de reacción
análoga al ejemplo 4. CL/EM: 2,27 min; z/e 425, calculado (M+1)
425.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante una secuencia de reacción
análoga al ejemplo 4. CL/EM: 3,28 min; z/e 506, calculado (M+1)
506.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
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Una solución de ácido
2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-(4-yodofenil)
pentanoico (25 mg, 50 \mumol) en dimetilformamida (1,0 ml) se
añadió de una vez a una mezcla de ácido
-benzofuran-2-ilbórico (11 mg, 70
\mumol) y fibrecat FC1001 (2,71% Pd; 20 mg, 5,0 \mumol) en un
vial de reacción de microondas Smith. Se añadió carbonato de cesio
(41,0 mg, 125 \mumol) y se tapó el vial. La mezcla de reacción
bruta se calentó a 150ºC durante 15 min usando un reactor de
microondas Smith Synthesiser. Tras enfriar se abrió el vial y se
repartió el contenido entre metanol/diclorometano (10:90; 10 ml) y
solución acuosa de ácido clorhídrico (2.0 M; 10 ml). Se separó la
fase orgánica y se filtró a través de un tubo de filtro Whatman de 5
\mum, lavando la torta del filtro con metanol (2 x 1 ml). Se
evaporó el filtrado y el residuo resultante se purificó usando HPLC
de fase inversa autopreparativa dirigida por masas produciendo el
compuesto del título (3,0 mg, 12%) en forma de un sólido de color
amarillo claro. CL/EM: 3,69 min; z/e 484, calculado (M+1) 484. RMN
de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): 7,80 (6H), 7,65
(2H), 7,30 (5H), 3,65 (1H), 3,60 (2H), 2,75 (1H), 2,55 (1H), 2,40
(1H principal), 2,25 (1H secundario), 1,85 (2H), 1,65
(2H).
(2H).
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Ejemplo
8
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\vskip1.000000\baselineskip
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Preparado mediante una secuencia de reacción
análoga al ejemplo 7. CL/EM: 3,72 min; z/e 528, calculado (M+1)
528.
\newpage
Ejemplo
9
Preparado mediante una secuencia de reacción
análoga al ejemplo 7. CL/EM: 3,61 min; z/e 490, calculado (M+1)
490.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Preparado mediante una secuencia de reacción
análoga al ejemplo 7. CL/EM: 3,34 min; z/e 469, calculado (M+1)
469.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Preparado mediante una secuencia de reacción
análoga al ejemplo 7. CL/EM: 3,28 min; z/e 486, calculado (M+1)
486.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Preparado mediante una secuencia de reacción
análoga al ejemplo 7. CL/EM: 2,70 min; z/e 446, calculado (M+1)
446.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron tetrabromuro de carbono (8,99 g,
27,1 mmol) y trifenil fosfina (7,11 g, 27,1 mmol) a una solución
agitada de bifenil-4-il metanol
(5,00 g, 27,1 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura
ambiente. Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante
1,5 horas después el disolvente se retiró mediante evaporación a
presión reducida. El resto se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (1:20 dietil éter: ciclohexano)
produciendo el compuesto del título (6,37g, 95%) en forma de un
sólido de color blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,6
(4 H), 7,45 (4 H), 7,35 (1 H), 4,55 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2
Una solución de acetoaceato de
t-butilo (1.84 ml, 11,1 mmol) en tetrahidrofurano
(20 ml) se añadió a una suspensión agitada de hidruro de sodio (488
mg, 12,2 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC en nitrógeno.
Después de agitar durante 10 minutos se añadió gota a gota
n-butil litio (1,6 M en hexanos; 7,3 ml, 11,6 mmol)
durante 2 minutos después se continuó la agitación durante 10
minutos adicionales. Se añadió dota a gota una solución de
4-bromometil-bifenilo (Intermedio 1,
3.00 g, 12,2 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) durante 10 minutos y
la solución resultante se agitó a 0ºC durante 1,5 horas. se añadió
ácido clorhídrico 6 M (15 ml); después la mezcla de reacción bruta
se extrajo con dietil éter (3 x 50 ml). Se combinaron las fases
orgánicas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4})
después se evaporó el disolvente a presión reducida. El resto se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (1:20
dietil éter: ciclohexano) produciendo el compuesto del título (1,37
g, 38%) en forma de un sólido de color amarillo. CL/EM: 3.78 min;
z/e 342, calculado (M + NH_{4}) 342, RMN de ^{1}H (CDCl_{3},
400 MHz): 7,55 (2 H), 7,50 (2 H), 7,43 (2 H), 7,32 (1 H), 7,25 (2
H), 3,34 (2 H), 2,95 (4 H), 1,45 (9 H).
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Intermedio
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster
terc-butílico del ácido
5-bifenil-4-il-3-oxo-pentanoico
(13,7 g, 42,4 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se añadió gota a
gota durante 20 min a una suspensión agitada de hidruro de sodio
(suspensión en aceite mineral al 60%; 1,78 g, 44,4 mmol) en
dimetilformamida (10 ml) a 0ºC en nitrógeno. Después de agitar
durante 20 min se añadió
(2-bromoetoxi)-t-butildimetilsilano
(10,0 g, 46,4 mmol) gota a gota durante 20 min a 0ºC después la
reacción se calentó hasta 70ºC durante 2,5 h. Tras enfriamiento
hasta temperatura ambiente la reacción se inactivó mediante la
adición cuidadosa de agua (5 ml) después se evaporaron los
compuestos volátiles. El resto se repartió entre solución acuosa
saturada de cloruro de amonio (200 ml) y diclorometano (200 ml) y
se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con diclorometano (3
x 200 ml) después se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con
salmuera (200 ml), se secaron (sulfato de sodio) y se evaporó el
disolvente. El resto se cromatografió sobre gel de sílice (10% de
dietil éter: ciclohexano) produciendo el compuesto del título (12,1
g, 59%) en forma de un aceite incoloro que era una mezcla de
diastereómeros. CL/EM: 4,70 min; z/e 483, calculado (M+1) 483. RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7.55 (2H), 7,50 (2H), 7,40 (2H),
7,35 (1H), 7,25 (2H), 3,60 (2H), 2,95 (3H), 2,20 (1 H minor) 2,0 (1
H major), 1,55 (1H), 1,45 (11 H), 0,85 (9H), 0,5 (6H).
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Intermedio
4
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió borohidruro de sodio (1,05 g, 27,7
mmol) por partes a una solución agitada de
5-bifenil-4-il-2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-oxopentanoato
de terc-butilo (12,1 g, 25,2 mmol) en metanol (80
ml) a 0ºC en nitrógeno. Tras la finalización de de la adición se
continuó la agitación durante 1,5 h después la reacción se inactivó
con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (80 ml). La
mezcla resultante se extrajo con dietil éter (3 x 200 ml) después se
combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (100 ml),
se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporó el disolvente. El
resto se cromatografió sobre gel de sílice (10% a 50% de dietil
éter: ciclohexano) produciendo el compuesto del título (8,47 g,
69%) en forma de un aceite incoloro oil que era una mezcla de
diastereómeros. CL/EM: 4,49 min; z/e 485, calculado (M+1) 485, RMN
de ^{1}H (CDl_{3}, 400 MHz): 7,60 (2H), 7,50 (2H), 7,45 (2H),
3,90 (1H secundario), 3,80 (1H secundario), 3,70 (1H principal),
3,65 (1H 35 principal), 3,25 (1 H secundario), 3,00 (1 H
principal), 2,90 (1H), 2,75 (1H), 2,60 (1 H major), 2,55 (1 H
secundario), 1,90 (1H), 1,85 (2H), 1,45 (10 H), 0,90 (9H), 0,5
(6H).
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Intermedio
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2,2,2-tricloroetanimidoato de
4-Metoxibencilo se preparó usando el procedimiento
de Smith, Amos B. lii; Qiu, Yuping; Kaufman, Michael; Arimoto,
Hirokazu; Jones, David R.; Kobayashi, Kaoru; Beauchamp, Thomas J.
"Preparation of intermediates for the synthesis of
discodermolides y their polyhidroxi dienyllactone derivatives for
pharmaceutical use" documento WO 0004865.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trifluoruro eterato de boro (8.0
\mul, 65 \mumol) a una solución agitada de
5-bifenil-4-il-2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-hidroxipentanoato
de terc-butilo (7,88 g, 16,3 mmol) y
2,2,2-tricloroetanimidoato de
4-metoxibencillo (6,88 g, 24,5 mmol) en
tetrahidrofurano (40 ml) a 0ºC en nitrógeno. La reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente momento en que la agitación se
continuó durante 2 h. Después se añadió una porción adicional de
trifluoruro eterato de boro (8,0 \mul, 65 \mumol) y se continuó
la agitación a temperatura ambiente durante 2 h adicionales. Se
llevaron a cabo dos adiciones adicionales de trifluoruro eterato de
boro etherate (8,0 \mul, 65 \mumol) seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 2 h antes de la adición del disolvente.
El resto se cromatografió sobre gel de sílice (5% a 10% de dietil
éter: ciclohexano) produciendo el compuesto del título (3,39 g, 34%)
en forma de un aceite de color amarillo pálido que era una mezcla
de diastereómeros. CL/EM: 4,81 min; z/e 605, calculado (M+1) 605,
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,55 (2H), 7,45 (4H),
7,35-6,80 (7H), 4,50 (2H), 3,80 (3H), 3,60 (3H),
2,95 (1 H), 2,80 (1 H), 2,65 (1H), 1,85 (4H), 1,45 (9H), 0,85 (9H),
0,5 (6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
7
Se añadió una solución de fluoruro de
tetra-n-butilamonio (1,0 M en THF;
6,2 ml, 6,2 mmol) gota a gota durante 15 min a una solución agitada
de
5-(4-bifeniloil)-2-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)pentanoato
de 1,1-dimetiletilo (3,39 g, 5,61 mmol) en
tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC en nitrógeno. La reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente momento en el que la agitación
se continuó durante 2 h. Se evaporaron los compuestos volátiles y
el resto se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100
ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con acetato de
etilo (3 x 100 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron
con salmuera (100 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporó
el disolvente. El resto se cromatografió sobre gel de sílice (50% a
75% de dietil éter : ciclohexano) produciendo el compuesto del
título (1,6 g, 58%) en forma de un aceite de color amarillo que era
una mezcla de diastereómeros.
CL/EM: 3.98 min; z/e491, calculado (M+1) 491.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,55 (2H), 7,45 (4H), 7,30
(5H), 6,90 (2H), 4,50 (2H), 3,80 (3H), 3,65 (2H), 2,80 (2H), 2,65
(1H principal), 2,05 (1H secundario), 1,85 (3H), 1,60 -1,35
(11H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (64 \mul,
0.83 mmol) de una vez a una solución agitada de
5-(4-bifeniloil)-2-(2-hidroxietil)-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)
pentanoato de 1,1-dimetiletilo (368 mg, 0,751 mmol)
y trietilamina (15,4 mg, 209 \mul, 1,52 mmol) en diclorometano (2
ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de agitar
temperatura ambiente durante 1 h la mezcla bruta se repartió entre
solución acuosa saturada de ácido cítrico (20 ml) y diclorometano
(20 ml). Se separaron las fases y se evaporó la fase orgánica
produciendo el compuesto del título (409 mg, 79%) en forma de un
aceite de color amarillo que era una mezcla de diastereómeros.
CL/EM: 4,08 min; z/e 586, calculado (M+1) 586, RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz): 7,50 (6H), 7,25 (4H), 7,15 (1H), 6,90 (2H),
4,50 (2H), 4,25 (2H), 3,80 (3H), 3,75 (1H), 2,95 (3H), 2,90 - 2,50
(3H), 2,05 (2H), 1,95 - 1,65 (2H), 1,55 - 1,35 (9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
acetoacetato de t-butilo (1,5
ml, 9,2 mmol) se añadió gota a gota durante 2 minutos a una
suspensión agitada de hidruro de sodio (suspensión en aceite
mineral al 60; 400 mg, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano a 0ºC en
nitrógeno. Después de agitar durante 10 minutos se añadió
n-butil litio en hexano (1,6 M; 6,0 ml, 9,6 mmol)
después se continuó la agitación durante diez minutos adicionales.
La solución resultante se trató gota a gota con una solución de
bromuro de 4-yodobencilo (2,97 g, 10,0 mmol) en
tetrahidrofurano (4 ml) y después se calentó hasta temperatura
ambiente. La reacción se agitó durante 40 minutos a temperatura
ambiente y después se inactivó con 6 M HCl (5 ml). La mezcla
resultante se extrajo con dietil éter (3 x 50 ml). Se combinaron
las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron
(MgSO_{4}) después se evaporó el disolvente a presión reducida.
El resto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel
de sílice (1:20 a 1:10 de acetato de etilo/ciclohexano) produciendo
el compuesto del título (1,88 g, 54%) en forma de un aceite de
color amarillo. CL/EM: 3,66 min; z/e 375, calculado (M+1) 375, RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,6 (2 H), 6,93 (2 H), 3,33 (2
H), 2,85 (4 H), 1,45 (9 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del éter
terc-butílico del ácido
5-(4-yodo-fenil)-3-oxo-pentanoico
(10,0 g, 26,7 mmol) en dimetilformamida (25 ml) se añadió gota a
gota durante 20 min a una suspensión agitada de hidruro de sodio
(suspensión en aceite mineral al 60%; 1,12 g, 28,0 mmol) en
dimetilformamida (25 ml) a 0ºC en nitrógeno. Después de agitar
durante 20 min se añadió
(2-bromoetoxi)-t-butildimetilsilano
(7,03 g, 6,31 ml, 29,4 mmol) gota a gota durante 20 min a 0ºC
después la reacción se calentó hasta 70ºC durante 3,5 h. Tras
enfriamiento hasta temperatura ambiente la reacción se inactivó
mediante la adición cuidadosa de agua (2 ml) después se evaporaron
los compuestos volátiles. El resto se repartió entre solución
acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml) y diclorometano (150
ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con
diclorometano (3 x 150 ml) después se combinaron las fases
orgánicas, se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron (sulfato de
sodio) y se evaporó el disolvente. El resto se cromatografió sobre
gel de sílice (25% de dietil éter: ciclohexano) produciendo el
compuesto del título (10,0 g, 70%) en forma de un aceite incoloro
que era una mezcla de diastereómeros. CL/EM: 4,55 min; z/e 533,
calculado (M+1) 533, RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,55
(2H), 6,90 (2H), 3,55 (3H), 2,85 (4H), 2,15 (2H secundario), 1,95
(2H principal), 1,40 (9H), 0,85 (9H), 0,5 (6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
11
Se añadió borohidruro de sodio (0,59 g, 15,6
mmol) se añadió por partes a una solución agitada de
2-(2{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-5-(4-yodofenil)-3-oxopentanoato
de 1,1-dimetiletilo (7,55 g, 14,2 mmol) en metanol
(100 ml) a 0ºC en nitrógeno. Tras la finalización de la adición se
continuó la agitación durante 1,5 h después la reacción se inactivó
con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml). La
mezcla resultante se extrajo con dietil éter (3 x 200 ml) después se
combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (100 ml),
se secaron (sulfato de sodio) y se evaporó el disolvente. El resto
se cromatografió sobre gel de sílice (25% a 50% de dietil éter:
ciclohexano) produciendo el compuesto del título (5,14 g, 68%) en
forma de un aceite incoloro que era una mezcla de diastereómeros.
CL/EM: 4,72 min; z/e 535, calculado (M+1) 535, RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz): 7,55 (2H), 6,95 (2H), 3,85 - 3,55 (3H), 3,30
(1H secundario), 3,00 (1H principal), 2,80 55 (1H), 2,65 (1H), 2,55
(1H major), 2,50 (1 H secundario), 1,95 - 1,65 (4H), 1,45 (9H),
0,90 (9H), 0,5 (6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12
Se añadió trifluoruro eterato de boro (5,0
\mul, 39 \mumol) a una solución agitada de
2-(2-{[(1,1dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-3-hidroxi-5-(4-yodofenil)pentanoato
de 1,1-dimetiletilo (5,14 g, 9,63 mmol) y
2,2,2-Tricloroetanimidoato de
4-metoxibencilo (4,05 g, 14,4 mmol) en
tetrahidrofurano (40 ml) a 0ºC en nitrógeno. La reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente momento en que se continuó la
agitación durante 2 h. Después se añadió una porción adicional de
trifluoruro eterato de boro (5,0 \mul, 39 \mumol) y se continuó
la agitación a temperatura ambiente durante 2 h adicionales. Se
llevaron a cabo dos adiciones adicionales de trifluoruro eterato de
boro (5,0 \mul, 39 \mumol) seguido de la agitación a temperatura
ambiente durante 2 h antes de la evaporación del disolvente. El
resto se cromatografió sobre gel de sílice (0% a 10% de dietil
éter: ciclohexano) proporcionando el compuesto del título (4,14 g,
66%) en forma de un aceite de color amarillo que era una mezcla de
diastereómeros. CL/EM: 4.78 min; z/e 655, 30 calculado (M+1) 655.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,55 (2H), 7,25 (2H), 6,90
(2H), 6,80 (2H), 4,55 (1H), 4,35 (1H), 3,80 (3H), 3,65 (1H), 3,55
(1H), 2,95 (1 H principal), 2,80 (1H secundario), 2,70 (1H), 2,55
(1H), 1,95-1,60 (4H), 1,45 (9H), 0,85 (9H), 0,5
(6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
13
Una solución de fluoruro de
tetra-n-butilamonio (1.0 M en THF;
7.0 ml, 7.0 mmol) se añadió gota a gota durante 15 min a una
solución agitada de
2-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-5-(4-yodofenil)-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)pentanoato
de 1,1-dimetiletilo (4,14 g, 6,33 mmol) en
tetrahidrofurano (25 ml) a 0ºC en nitrógeno. La reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente momento en el que la agitación
se continuó durante 2 h. Se evaporaron los compuestos volátiles y
el resto se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100
ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con acetato de
etilo (3 x 100 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron
con salmuera (100 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporó
el disolvente. El resto se cromatografió sobre gel de sílice (25% a
50% de acetato de etilo: ciclohexano) proporcionando el compuesto
del título (2.87 g, 84%) en forma de un aceite de color amarillo que
era una mezcla de diastereómeros. CL/EM: 3,86 min; z/e 541,
calculado (M+1) 541, RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,55 -
7,25 (4H), 6,90 - 6,75 (4H), 5 4,55 - 4,35 (2H), 3,80 (3H), 3,65
(3H), 2,90 - 2,45 (3H), 1,90 - 1,60 (4H), 1,35 (9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
14
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (315
\mul, 5,91 mmol) de una vez a una solución agitada de
2-(2-hidroxietil)-5-(4-yodofenil)-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)
pentanoato de 1,1-dimetiletilo (2,00 g, 3,70 mmol) y
trietilamina (1,03 ml, 7,39 mmol) en diclorometano (10 ml) a
temperatura ambiente en nitrógeno. Después de agitar temperatura
ambiente durante 1 h la mezcla bruta se repartió entre solución
acuosa saturada de ácido cítrico (40 ml) y diclorometano (40 ml).
Se separaron las fases y se evaporó la fase orgánica proporcionando
el compuesto del título (2.3 g, 100%) en forma de un aceite de
color amarillo que era una mezcla de diastereómeros. CL/EM: 4,00
min; z/e 636, calculado (M+18) 636. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz): 7,60 - 7,20 (4H), 6,90 - 6,75 (4H), 4,60 - 4,20 (5H), 3,80
(3H), 2,95 (3H), 2,90 - 2,45 (3H), 2,10 - 1,70 (4H), 1,40 (9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15
Se añadió ftalamida de potasio (0,33 g, 2,2
mmol) de una vez a una solución agitada de
5-(4-yodofenil)-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)-2-(2-[(metilsulfonilo)oxi]etil)pentanoato
de 1,1-dimetiletilo (1,15 g, 1,86 mmol) en
dimetilformamida (6 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. La
solución resultante se agitó a 80ºC durante 1 h 45 min después se
enfrió hasta temperatura ambiente. Se evaporaron los compuestos
volátiles y el resto se repartió entre diclorometano (50 ml) y agua
(50 ml). Se separaron las fases y se evaporó la fase orgánica hasta
sequedad. El resto se cromatografió sobre gel de sílice (50% de
acetato de etilo: ciclohexano) produciendo el compuesto del título
(0,26 g, 21%) en forma de un aceite de color amarillo que era una
mezcla de diastereómeros. CL/EM: 4.29 min; z/e 687, calculado
(M+18) 687. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,85 (2H), 7,70
(2H), 7,55 - 7,20(4H), 6,90 - 6,75 (4H), 4,55 - 4,30 (2H),
3,80 (3H), 3,75 (1H), 3,65 (2H), 2,80 - 2,45 (3H), 2,10 - 1,50 (4H),
1,40 (9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
16
3-Metil-2,4(1
H, 3H)-pirmidinediona (0,28 g, 2,2 mmol) se añadió
de una vez a una suspensión agitada de hidruro de sodio (suspensión
en aceite mineral al 60%; 80 mg, 2,0 mmol) en dimetilformamida (3
ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. La suspensión resultante
se agitó durante 5 min después se añadió una solución de
5-(4-yodofenil)-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)-2-{2-[(metilsulfonilo)oxi]etil}pentanoato
de 1,1-dimetiletilo (1,15 g, 1,86 mmol) en
dimetilformamida (3 ml) de una vez. La solución resultante se agitó
a 80ºC durante 1 h 45 min después se enfrió hasta temperatura
ambiente. Se evaporaron los compuestos volátiles y el resto se
repartió entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). Se separaron
las fases y la fase orgánica se evaporó hasta sequedad. El resto se
cromatografió sobre gel de sílice (10% de metanol: diclorometano)
produciendo el compuesto del título (0,33 g, 27%) en forma de un
aceite de color amarillo que era una mezcla de diastereómeros.
CL/EM: 3,87 min; z/e 649, calculado (M+1) 649, RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz): 7,55 (2H), 7,25 (2H), 7,10 (1H), 6,90 - 6,75
(4H), 5,70 (1H), 4,40 (2H), 3,85 - 3,60 (6H), 3,75 - 2,45 (3H),
2,00 - 1,70(4H), 1,40 (9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
17
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) de una
vez a una solución agitada de
2-[2-(1,3-dioxo1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(4-yodofenil)-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)pentanoato
de 1,1-Dimetiletilo (261 mg, 0,390 mmol) en
diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. La
solución resultante se agitó durante 45 min después se evaporaron
los volátiles produciendo el compuesto del título (192 mg, 100%) en
forma de un sólido de color amarillo que era una mezcla de
diastereómeros. CL/EM: 3,32 min; z/e 493, calculado (M+1) 493, RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,85 (4H), 7,55 (2H), 6,95 (2H),
4,90 (1H), 3,80 - 3,50 (3H), 2,70 - 2,20 (3H), 1,85 (2H), 1,55
(2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
18
Preparado mediante una reacción análoga al
intermedio 17. CL/EM: 2,85 min; z/e 473, calculado (M+1) 473.
Claims (14)
1. un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
T no está presente o representa O, S, NR^{16}
o CR^{16}R^{17};
- - - representa enlaces
opcionales;
G^{1} y G^{2} cada uno de ellos
independientemente representa CH o N;
A representa enlace, alquilo
C_{1-6} o CH=CH- alquilo
C_{1-4};
B representa enlace, O, S, SO, SO_{2},
CR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{14}, CONR^{14}R^{15},
N(COR^{14})(COR^{15}),
N(SO_{2}R^{14})(COR^{15}), NR^{14}
R^{15};
R^{15};
D representa enlace, o alquilo
C_{1-6};
E representa arilo sustituido por uno o más
grupos alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, halógeno, alcoxi
C_{1-6}, ciano, hidroxi, nitro, amino,
-N(CH_{3})_{2}, NHCO alquilo
C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3}, -COO alquilo
C_{1-6}, -OCHCF_{2}, -SCF_{3},
-CONR^{5}R^{8}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2},
-SO_{2}CH_{3} o -SCH_{3}, o por anillos cicloalquilo o
heterocíclicos que pueden ellos mismos estar sustituidos, por
ejemplo por grupos carbonilo; o heteroarilo no sustituido; o
heteroarilo sustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
halógeno, alcoxi C_{1-6}, ciano, hidroxi, nitro,
amino, -N(CH_{3})_{2}, -NHCO alquilo
C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3}, -COOC alquilo
C_{1-6}, -OCHCF_{2}, -SCF_{3},
-CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2},
-SO_{2}CH_{3} o -SCH_{3}, o por anillos cicloalquilo o
heterocíclico condensados, que pueden ellos mismos estar
sustituidos, por ejemplo por grupos carbonilo; en la que heteroarilo
significa heterocíclicos aromáticos mono- o bicíclicos que
contienen 1 - 3 heteroatómos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno
y azufre;
R^{5} y R^{6} cada uno de ellos representa
independientemente H, alquilo C_{1-6} o
alquilarilo C_{1-4};
R^{7} y R^{8} cada uno de ellos
independientemente representan H, halo, alquilo
C_{1-6} o alquilarilo
C_{1-4};
R^{14} y R^{15} cada uno de ellos
independientemente representan H, alquilo C_{1-6},
alquilarilo C_{1-4} o alquilheteroarilo
C_{1-4} o conjuntamente con la funcionalidad a la
que están unidos R^{14} y R^{15} forman un grupo heterocíclico
o heterocíclico fusionado que puede contener uno o más átomos
adicionales seleccionados entre C, O, N y S;
R^{16} representa H, alquilo
C_{1-6} o alquilarilo
C_{1-4};
R^{17} representa H o alquilo
C_{1-6};
R^{18} y R^{19} cada uno de ellos
independientemente representa halo, ciano, nitro, OR^{16},
SR^{16}, COR^{16}, NR^{17}COR^{16}, CONR^{16}R^{17},
fenoxi opcionalmente sustituido o alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido por OR^{16};
m y n cada uno de ellos independientemente
representa 0 o un número entero 1, 2 ó 3; y derivados
fisiológicamente funcionales seleccionados entre sus ésteres,
amidas y carbamatos, sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con
la reivindicación 1.
3. Un compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con
la reivindicación 1 o reivindicación 2 en el que T no está
presente.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 en el que n es 0 y m es 1.
5. Un compuesto de fórmula (Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A representa enlace, alquilo
C_{1-6} o CH=CH-alquilo
C_{1-4};
B representa enlace, O, S, SO, SO_{2}, CO,
CR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{14}, CONR^{14}R^{15},
N(COR^{14})(COR^{15}),
N(SO_{2}R^{14})(COR^{15}), NR^{14}R^{15};
D representa enlace, o alquilo
C_{1-6};
E representa arilo sustituido por uno o más
grupos alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, halógeno, C1-6 alcoxi,
ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH_{3})_{2},
-NHCO alquilo C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3},
-COO alquilo C_{1-6}, -OCHCF_{2}, -SCF_{3},
-CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2}
-SO_{2}CH_{3} o -SCH_{3}, o mediante anillos cicloalquilo o
heterocíclicos condensados que pueden ellos mismos estar sustituidos
por ejemplo con grupos carbonilo, o heteroarilo no sustituido;
heteroarilo sustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
halógeno, alcoxi C_{1-6}, ciano, hidroxi, nitro,
amino, -N(CH_{3})_{2} -NHCO alquilo
C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3}, -CO alquilo
C_{1-6}O, -OCHCF_{2}, -SCF_{3},
-CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}N(CH3)_{2}
-SO_{2}CH_{3} o -SCH_{3}, o por anillos cicloalquilo o
heterocíclico condensados que pueden ellos mismos estar
sustituidos, por ejemplo por grupos carbonilo; en la que heteroarilo
significa heterocíclicos aromáticos mono- o bicíclicos que
contienen 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno
y azufre;
R^{5} y R^{6} cada uno de ellos
independientemente representa H, alquilo C_{1-6} o
alquilarilo C_{1-4};
R^{7} y R^{8} cada uno de ellos
independientemente representa H, halo, alquilo
C_{1-6} o alquilarilo
C_{1-4};
\newpage
R^{14} y R^{15} cada uno de ellos
independientemente representa H, alquilo C_{1-6},
alquilarilo C_{1-4} o alquilheteroarilo
C_{1-4} o conjuntamente con la funcionalidad a la
que están unidos R^{14} y R^{15} forman un grupo heterocíclico
o heterocíclico condensado que pueden contener
uno o más átomos adicionales seleccionados entre
C, O, N y S;
R^{16} representa H, alquilo
C_{1-6} o alquilarilo
C_{1-4};
R^{17} representa H o alquilo
C_{1-6};
R^{18} representa halo, ciano, nitro,
OR^{16}, SR^{16}, COR^{16}, NR^{17}COR^{16},
CONR^{16}R^{17}, fenoxi opcionalmente sustituido o alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido por
OR^{16};
m y n cada uno de ellos independientemente
representa 0 o un número entero 1, 2 ó 3; y y derivados
fisiológicamente funcionales seleccionados entre sus esteres,
amidas y carbamatos, sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 en el que
A-B-D representa
-CH_{2}CH_{2}-.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 en el que E representa arilo sustituido
por uno o más de grupos alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, halógeno, alcoxi
C_{1-6}, ciano, hidroxi, nitro, amino,
-N(CH_{3})_{2},
-NHCO alquilo C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3}, -COO alquilo C_{1-6}, -OCHCF_{2}, -SCF_{3}, -CONR^{5}R^{6} -SO_{2}N(CH_{3})_{2}, -SO_{2}CH_{3} o
-SCH_{3}, o por anillos cicloalquilo o heterocíclico condensados que pueden ellos mismos estar sustituidos, por ejemplo por grupos carbonilo.
-NHCO alquilo C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3}, -COO alquilo C_{1-6}, -OCHCF_{2}, -SCF_{3}, -CONR^{5}R^{6} -SO_{2}N(CH_{3})_{2}, -SO_{2}CH_{3} o
-SCH_{3}, o por anillos cicloalquilo o heterocíclico condensados que pueden ellos mismos estar sustituidos, por ejemplo por grupos carbonilo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 en el que E representa heteroarilo no
sustituido.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 en el que E representa heteroarilo
sustituido por uno o más de grupos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
halógeno, alcoxi C_{1-6}, ciano, hidroxi, nitro,
amino, -N(CH_{3})_{2}, -NHCO alquilo
C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3},-COO alquilo
C_{1-6}, -OCHCF_{2},-SCF_{3},-CON
R^{5}R^{6}-SO_{2}N(CH_{3})_{2},
-SO_{2}CH_{3} o-SCH_{3}, o por anillos
cicloalquilo o heterocíclico condensados que pueden ellos mismos
estar sustituidos, por ejemplo, por grupos carbonilo.
10. Un compuesto seleccionado de:
ácido
5-bifenil-4-il-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico;
ácido
5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(3-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidropirmidin-1(2H)-il)etil]pentanoico;
ácido
5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirmidin-1(2H)-il)etil]pentanoico;
ácido
5-(4'-acetilbifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirmidin
-1(2H)-il) etil]pentanoico;
ácido
3-hidroxi-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirmidin-1(2H)-il)etil]-5-(4-pirmidin-5-ilfenil)
pentanoico;
ácido
3-hidroxi-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirmidin-1(2H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]pentanoico;
ácido
5-[4-(1-benzofuran-2-il)fenilo]-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico;
ácido
2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]pentanoico;
ácido
2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4'-(metiltio)
bifenil-4-il]pentanoico;
ácido
5-(4'-cianobifenil-4-il)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico;
ácido
5-(4'-acetilbifenil-4-il)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico;
y
ácido
2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-(4-pirmidin-5-ilfenil)pentanoico;
y derivados fisiológicamente
funcionales seleccionados entre sus ésteres, amidas y carbamatos,
sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para uso en medicina.
12. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de de afecciones inflamatorias o enfermedades
autoinmunes.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y
un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo, y
opcionalmente otro u otros agentes terapéuticos.
14. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula (Ia) como se ha definido en la reivindicación
1, dicho procedimiento comprende:
(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{1'}, y
R^{3}, cada uno de ellos representa H; A, B, C, D, E son como se
han definido para la fórmula (Ia) y (Ib) en las reivindicaciones 1
a 4; Q
representa;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X representa CH_{2};Y representa
CHOH; R^{2} representa COOH y L representa un grupo saliente, con
un reactivo adecuado para introducir el
grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VII):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q, X, Y, R^{1},
R^{1'}, R^{2}, R^{3}, A, B y D son como se han definido
anteriormente para formula (II), Z representa un enlace, L
representa un grupo saliente y R^{4} representa un
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un reactivo para introducir el
grupo E;
o
(C) llevar a cabo un procedimiento seleccionado
entre los procedimientos (A) y (B) seguido de la interconversión de
uno o más grupos funcionales.
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