ES2314223T3 - Utilizacion de inhibidores de la tirosina quinasa para el tratamiento de trastornos por uso de sustancias. - Google Patents

Utilizacion de inhibidores de la tirosina quinasa para el tratamiento de trastornos por uso de sustancias. Download PDF

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Abstract

Utilización de un inhibidor de c-kit seleccionado a partir del grupo compuesto por derivados de N-fenil-2pirimidina-amina que tienen la fórmula II: (Ver fórmula) Donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de H, F, Cl, Br. I, un Alquilo C1-C5 o un grupo cíclico o heterocíclico, especialmente un grupo piridilo; R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir de H, F, Cl, Br, l, un Alquilo C1-C5, especialmente un grupo metilo; y R7 es un grupo fenilo que lleva al menos un sustituyente, que a su vez posee al menos un sitio básico, como una función amino, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos por uso de sustancias.

Description

Utilización de inhibidores de la tirosina quinasa para el tratamiento de trastornos por uso de sustancias.
La presente invención se refiere a la utilización para el tratamiento de trastornos por uso de sustancias, más particularmente adicción a las drogas, abuso de drogas, habituación a las drogas, drogodependencia, síndrome de abstinencia y sobredosis, incluyendo la administración de un compuesto capaz de reducir drásticamente los mastocitos en una persona que necesita un tratamiento de este tipo. Dichos compuestos son inhibidores de la tirosina quinasa y más especialmente inhibidores de c-kit no tóxicos selectivos y potentes. Preferentemente, dicho inhibidor no es capaz de estimular la muerte de las células dependientes de IL-3 cultivadas en presencia de IL-3.
La drogodependencia es el resultado de un fenómeno llamado tolerancia, que es la necesidad de aumentar la dosis de la droga para mantener su pleno efecto, y de la dependencia física, que es la habituación del organismo a la droga. Cuando se interrumpe el consumo de la droga, el individuo puede experimentar el desagradable síndrome de abstinencia. Dicho síndrome es difícil de cualificar y cuantificar, pero puede describirse como una intensa sensación de insatisfacción. Ex-adictos a las drogas han descrito este episodio como "un clamoroso reclamo del organismo". Esta descripción revela las graves dificultades a las que se enfrentan estas personas. Además, es necesario destacar que la drogodependencia está acompañada de o puede causar trastornos psiquiátricos como ansiedad, depresión y esquizofrenia.
Podemos clasificar dos tipos de drogas que conducen a la dependencia:
-
Drogas como la cocaína, la marihuana, la anfetamina y los alucinógenos, responsables de dependencia psicológica.
-
Otras drogas como la heroína, el alcohol y la nicotina son más proclives a la dependencia física, pero no debe excluirse la probabilidad de que provoquen también dependencia psicológica.
Naturalmente, cualquier droga que actúa sobre el Sistema Nervioso Central (SNC) puede implicar un riesgo de dependencia. Por ejemplo, es bien conocido el hecho de que uno de los efectos secundarios de los derivados de la benzodiazepina es la dependencia. En modelos animales se ha observado que la administración de drogas como opioides, cocaína, anfetamina, nicotina y benzodiazepinas está asociada con la mejora de la transmisión dopaminérgica. El problema es que el aumento del nivel de DA puede dar lugar a una disminución de la regulación de los receptores DA. Este hecho podría explicar en parte los síntomas de abstinencia observados que a veces están asociados con depresión, trastornos del estado de ánimo, insomnio, etc. y otros trastornos de dependencia no deseados.
La adicción a las drogas puede ser responsable de u obedecer a presiones laborales o problemas familiares que se traducen en ansiedad o depresión. En el extremo del espectro, puede conducir a la hospitalización por sobredosis, episodios de síndrome de abstinencia y trastornos asociados con el uso de sustancias.
Por último, las estadísticas revelan que el consumo de ansiolíticos como las benzodiazepinas es cada vez mayor en los países occidentales, por ejemplo en Francia. Por lo tanto, es urgente encontrar soluciones para prevenir y controlar la dependencia de las drogas y los síntomas de abstinencia. Las consecuencias socioeconómicas de soluciones fiables tendrán un enorme impacto en las sociedades modernas puesto que la adicción suele estar acompañada de susceptibilidad a la infección por VIH y hepatitis; por consiguiente, dichas soluciones tendrían también un impacto socioeconómico positivo.
Por lo tanto, es necesario fomentar y conceder máxima prioridad a los programas de investigación dirigidos al desarrollo de compuestos capaces de aliviar la dependencia de las drogas y los síntomas de abstinencia.
El abuso de sustancias y la adicción a las drogas introducen cambios en la síntesis, el almacenamiento y la liberación de los neurotransmisores, o en el número y la afinidad de los receptores. Esto puede afectar a la neurotransmisión y causar dependencia de las drogas y síntomas de abstinencia.
Entre los neurotransmisores, podemos citar a:
-
el glutamato y el aspartato, que son los principales neurotransmisores excitatorios, mientras que el ácido aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro,
-
la dopamina (DA), que se observó en pacientes con depresión (Kapur S et al., 1992, Biol. Pscychiat. 32, 1-17),
-
el GABA, que también demostró estar implicado en la psicopatología de la depresión (Lloyd K.G. et al., 1989, Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Pyschiat. 13, 341-351),
-
la serotonina (5-HT) (Biegon A., 1990, Ann. NY Acad. Sci. 600, 427-431),
-
la bien conocida acetilcolina,
-
la norepinefrina, que interactúa con receptores adrenérgicos y es regulada por la hidroxilasa tirosina y la oxidasa monoamina,
-
las endorfinas, que son polipéptidos que activan numerosas neuronas centrales e interactúan con los receptores opioides,
-
y otros neurotransmisores como enkefalinas, dinorfinas, histamina, vasopresina, péptido intestinal vasoactivo, carnosina, bradikinina, colecistokinina, bombesina, somatostatina, factor de liberación de corticotropina, neurotensina y adenosina.
Como se ha indicado anteriormente, cualquier desequilibrio en estos neurotransmisores o cualquier desregulación de los receptores asociados debido a consumo de drogas puede provocar el desarrollo de drogodependencia y síntomas de abstinencia.
Pero, hasta la fecha, no existe ningún tratamiento que ofrezca alivio y ayude a las personas a abandonar su adicción.
Contra todo pronóstico, identificamos que los mastocitos intervienen en o contribuyen a la drogodependencia y los síntomas de abstinencia.
Los mastocitos (MC) son elementos tisulares derivados de un subconjunto específico de células madre hematopoiéticas que expresan antígenos CD34, c-kit y CD13 (Kirshenbaum et al., Blood. 94:2333-2342, 1999 y Ishizaka et al., Curr. Opin. Immunol. 5:937-43, 1993). Los progenitores de MC inmaduros circulan por el torrente sanguíneo y se diferencian en los tejidos. Estos procesos de diferenciación y proliferación están bajo la influencia de las citoquinas, uno de los factores de células madre (FCM) más importantes, también llamado ligando Kit (KL), factor de acero (SL) o factor de crecimiento de mastocitos (MCGF). El receptor del FCM es codificado por el protooncogén c-kit, que pertenece a la subfamilia de receptores de tirosina quinasa tipo III (Boissan y Arock, J. Leukoc Biol. 67: 135-48, 2000). Este receptor también se expresa en otras células hematopoiéticas o no hematopoiéticas. La ligación del receptor c-kit por el FCM induce su dimerización seguida por su transfosforilación, que conduce a la selección y activación de diversos subestratos intracitoplásmicos. Estos sustratos activados inducen vías de señalización intracelular múltiples responsables de la proliferación y la activación celular (Boissan y Arock, 2000). Los mastocitos se caracterizan por su heterogeneidad, no sólo respecto de la localización y estructura tisular, sino también en los niveles funcionales e histoquímicos (Aldenborg y Enerback, Histochem. J. 26: 587-96, 1994; Bradding et al. J. Immunol. 155: 297-307, 1995; Irani et al., J. Immunol. 147 :247-53, 1991 ; Miller et al., Curr. Opin. Immunol. 1 : 637-42, 1989 y Welle et al., J. Leukoc Biol. 61 : 233-45, 1997).
Aquí se postula que la activación de los mastocitos por diferentes drogas, especialmente derivados salicílicos, derivados de morfina, opioides, heroína, anfetaminas, alcohol, nicotina, analgésicos, anestésicos y ansiolíticos, provoca la desgranulación de los mastocitos, que intervienen en la exacerbación del desequilibrio químico responsable de la habituación a las drogas y el síndrome de abstinencia.
En realidad, una vez activados, los mastocitos liberan el contenido de sus gránulos cerca de las neuronas, que además estimulan a las neuronas e intervienen en la sensación de satisfacción. Los mastocitos implicados en la respuesta a dicho estímulo pueden ser mastocitos cerebrales, pero también otros mastocitos que liberan el contenido de sus gránulos en el torrente sanguíneo que finalmente llegan a las neuronas sensoriales, motoras o cerebrales. La tinción de los mastocitos cerebrales es similar a la tinción de los mastocitos CT, pero presentan la pauta de secreción de los mastocitos M, lo cual implica que constituyen un subconjunto particular de mastocitos que tienen especificidades.
Además, a continuación de la activación de los mastocitos, los gránulos puestos en circulación liberan diversos factores capaces de modular y modificar la neurotransmisión. Entre dichos factores podemos citar a la morfina, que se une o almacena en los gránulos de mastocitos. Esto se demostró en perros que fueron perfusionados con morfina por Akcasu A. et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1985 Jan.; 23(1):33-7.
Thomas PS et al., Ma. J. Physiol. 1992, Jul. ; 263 : 67-72 también observaron que el humo del tabaco induce la liberación de mediadores de los mastocitos caninos y modula la producción de prostaglandina que provoca el asma.
Aquí postulamos que los mastocitos exacerban de forma paracrina la desregulación de la neurotransmisión. Por ejemplo, la modulación de neurotransmisores como la serotonina por el consumo de drogas activa los mastocitos, que a su vez liberan el contenido de sus gránulos, contribuyendo además al desequilibrio químico en el cerebro que conduce a trastornos de dependencia. Los otros mediadores liberados por los mastocitos pueden clasificarse en neurotransmisores vasoactivos, nociceptivos, proinflamatorios y otros. En conjunto, estos factores son capaces de inducir una gran alteración en la actividad de las neuronas, ya sean neuronas sensoriales, motoras o del SNC.
Incluso vamos más allá al postular que los mastocitos pueden constituir un reservorio de drogas y que la activación de los mastocitos conduce a la liberación de drogas como morfina y otras sustancias, como histamina por ejemplo, que contribuyen a la plasticidad sináptica prolongada iniciada en principio por las drogas.
También observamos que los enfermos afectados de mastocitosis son más proclives a desarrollar trastornos por abuso de sustancias que la población normal. Esto puede explicarse por la presencia de mutaciones activadoras en el receptor c-kit, que induce desgranulación de mastocitos y un despliegue de factores que contribuyen al desequilibrio químico y a la alteración de la neurotransmisión.
Por consiguiente, la presente invención propone reducir drásticamente los mastocitos usando compuestos que son sustancialmente específicos para los mismos. A este respecto, se proponen los inhibidores de la tirosina quinasa y más particularmente los inhibidores específicos de la actividad quinasa de c-kit para inhibir la proliferación, supervivencia y activación celular. En realidad, una vez eliminados los mastocitos no se producirá ninguna exacerbación o excitación neural prolongada, con lo cual se aliviará la drogodependencia. Además, la eliminación de los mastocitos también es de interés para la prevención de muertes por sobredosis. En realidad, se ha sugerido que los mastocitos adventicios potencian la ateroesclerosis y el vasoespasmo, la trombosis y la muerte súbita prematura en quienes abusan del consumo de cocaína a largo plazo (Kolodgie FD et al., J. Am. Coll. Cardiol. 1991, Jun.; 17(7):1553-60).
Se ofrece una nueva vía para el tratamiento de la drogodependencia, que consiste en la destrucción de los mastocitos implicados en la dependencia física y psicológica y que contribuyen a la misma. Se ha descubierto que los inhibidores de la tirosina quinasa, y más particularmente los inhibidores de c-kit, son especialmente aptos para cumplir este objetivo.
Descripción
La presente invención se refiere a la utilización para el tratamiento de los trastornos por uso de sustancias que comprende la administración de un compuesto capaz de reducir drásticamente los mastocitos en una persona que necesita dicho tratamiento.
Dichos compuestos se seleccionan a partir de derivados de N-fenil-2-pirimidina-amina que corresponden a la fórmula II:
1
lin
Donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de H, F, Cl, Br, I, un Alquilo C1-C5 o un grupo cíclico o heterocíclico, especialmente un grupo piridilo;
R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir de H, F, Cl, Br, l, un Alquilo C1-C5, especialmente un grupo metilo;
y R7 es un grupo fenilo que lleva al menos un sustituyente, que a su vez posee al menos un sitio básico, como una función amino.
Preferiblemente, R7 es el grupo siguiente:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Entre estos compuestos, los preferentes se definen de la manera siguiente:
R1 es un grupo heterocíclico, especialmente un grupo piridilo,
R2 y R3 son H,
R4 es un Alquilo C1-C3, especialmente un grupo metilo,
R5 y R6 son H,
y R7 es un grupo fenilo que lleva al menos un sustituyente, que a su vez posee al menos un sitio básico, como una función amino, por ejemplo el grupo:
3
Por lo tanto, en una realización preferente, la invención se refiere a un método para el tratamiento de los trastornos por uso de sustancias que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto conocido técnicamente como CGP57148B:
4-(4-metilpiperacina-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2 ilamino)fenil]-benzamida correspon-
diente a la siguiente fórmula:
4
La preparación de este compuesto se describe en el ejemplo 21 de EP 564 409 y la forma \beta, que es particularmente útil, se describe en WO 99/03854.
Los trastornos por uso de sustancias a los que aquí se hace referencia incluyen, sin limitarse a ellos, la drogadicción, el abuso de drogas, la habituación a las drogas, la drogodependencia, el síndrome de abstinencia y la sobredosis.
Por lo tanto, en una realización preferente, el método de la invención es aplicable al tratamiento o a la prevención de la drogadicción.
En otra realización preferente, el método de la invención es aplicable al tratamiento del abuso de drogas.
En otra realización preferente, el método de la invención es aplicable al tratamiento o a la prevención de la habituación a las drogas.
En otra realización preferente, el método de la invención es aplicable al tratamiento o a la prevención de la drogodependencia.
En otra realización preferente, el método de la invención es aplicable al tratamiento o a la prevención del síndrome de abstinencia y al deseo imperioso de consumir drogas.
En otra realización preferente, el método de la invención es aplicable al tratamiento o a la prevención de la sobredosis.
Entre las drogas que son particularmente adictivas, podemos citar el alcohol, la nicotina, los opioides, la cocaína, la heroína, los ansiolíticos y los hipnóticos como la benzodiazepina, la metacualona y los barbitúricos, los canabioides (tetrahidrocanabinol, canabigerol, canabinol canabicromeno, canabidiol, ácidos canabinoides), anfetaminas como el éxtasis, las alucinógenas como el LSD (ácido lisérgico), la fenciclidina (PCP), la mescalina, los disolventes volátiles y los nitritos volátiles.
Por lo tanto, la invención comprende el uso de los compuestos definidos anteriormente para fabricar un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos por uso de sustancias como la drogadicción, el abuso de drogas, la habituación a las drogas, la drogodependencia, el síndrome de abstinencia y la sobredosis.
Las composiciones farmacéuticas utilizadas en esta invención pueden administrarse por cualquier vía, incluyendo, aunque sin limitarse a ellas, la oral, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, intraventricular, transdermal, subcutánea, intraperitoneal, intranasal, enteral, tópica, sublingual o rectal.
Además de los ingredientes activos, estas composiciones farmacéuticas pueden contener vehículos aptos farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. En la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.) puede encontrarse información más detallada sobre las técnicas para la formulación y administración.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden formularse usando vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos técnicamente en dosis adecuadas para administración oral. Dichos vehículos permiten la formulación de las composiciones farmacéuticas en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, preparados líquidos espesos, suspensiones y similares, para ser ingeridos por el paciente.
Más particularmente, la invención se refiere a una composición farmacéutica destinada a administración oral.
Las composiciones farmacéuticas aptas para utilización en la invención incluyen a las composiciones que contienen compuestos para reducir drásticamente los mastocitos, como los inhibidores de la tirosina quinasa y los inhibidores de c-kit, en una cantidad efectiva para lograr el objetivo perseguido. Los especialistas en la materia están en condiciones de determinar la dosis efectiva. Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a la cantidad de ingrediente activo que mejora los síntomas o el estado. La eficacia y la toxicidad terapéutica pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, p.ej., ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población) y LD50 (la dosis letal para el 50% de la población). La relación entre la dosis de fármaco que produce un efecto tóxico y la que produce un efecto terapéutico es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación LD50/ED50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que presentan elevados índices terapéuticos. Como se dijo anteriormente, un inhibidor de la tirosina quinasa y más particularmente un inhibidor de c-kit según la invención no puede promover la muerte de las células dependientes de IL-3 cultivadas en presencia de IL-3.

Claims (5)

1. Utilización de un inhibidor de c-kit seleccionado a partir del grupo compuesto por derivados de N-fenil-2-pirimidina-amina que tienen la fórmula II:
5
Donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de H, F, Cl, Br. I, un Alquilo C1-C5 o un grupo cíclico o heterocíclico, especialmente un grupo piridilo;
R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir de H, F, Cl, Br, l, un Alquilo C1-C5, especialmente un grupo metilo;
y R7 es un grupo fenilo que lleva al menos un sustituyente, que a su vez posee al menos un sitio básico, como una función amino,
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos por uso de sustancias.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, donde R7 es
6
3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho inhibidor es 4-(4-metilpiperacina-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2 ilamino)fenil]-benzamida.
4. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3 para prevenir y/o tratar trastornos por uso de sustancias en humanos, más particularmente drogadicción, abuso de drogas, habituación a las drogas, drogodependencia, síndrome de abstinencia y sobredosis.
5. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 4 donde dicho fármaco se selecciona a partir del grupo compuesto por alcohol, nicotina, opioides, cocaína, heroína, ansiolíticos e hipnóticos como benzodiazepina, metacualona y barbitúricos, canabinoides (tetrahidrocanabinol, canabigerol, canabinol canabicromeno, canabidiol, ácidos canabinoides), anfetaminas como el éxtasis, alucinógenos como el LSD (ácido lisérgico), fenciclidina (PCP), mescalina, disolventes volátiles y nitritos volátiles.
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