CN105974131B - c‑Kit作为药物成瘾治疗靶点的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了c‑Kit的新用途。本发明提供了c‑Kit作为药物靶标在筛选治疗药物成瘾的药物中的应用以及在筛选治疗成瘾药物物质依赖的成瘾心理渴求和兴奋性的药物中的应用。本发明采用经典评价成瘾的大鼠敏化和条件位置偏爱动物模型，分别观察c‑Kit的抑制剂伊马替尼对大鼠的敏化行为表达和条件位置偏爱形成戒断后复燃行为的影响，评价伊马替尼对***成瘾的抑制作用及***成瘾戒断后的防复吸效果，确定其作用靶点c‑Kit受体在作为药物成瘾的戒毒治疗靶点中的应用。本发明效果好，有望从根本上治疗药物成瘾。

Description

c-Kit作为药物成瘾治疗靶点的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及c-Kit作为药物靶标在筛选治疗药物成瘾药物中的应用。
背景技术
药物滥用(drug abuse)或成瘾(drug addiction)已成为世界性的医学和社会学问题，毒品不仅会严重危害人类健康，还带来了一系列经济、社会和政治问题。根据***毒品和犯罪问题办公室2013世界毒品报告，2011年国际药物滥用人口占全球成年人总数的0.3％～0.9％，而我国登记在册的吸毒人数为247.5万。近年来,外源性阿片类物质(如***、***)滥用已成为日益严重的社会问题。它不仅严重摧残滥用者本人的身心健康，同时也给家庭、社会带来灾难性后果。因为阿片类物质一旦滥用成瘾,戒断极其困难。且据统计，我国药物滥用的复吸率高达95％以上。
药物成瘾是一种以失去控制能力和强迫性用药为主要特征的慢性复发性脑疾病，其形成机制尚不明确(Nestler,2004)。目前，对吸毒者进行戒毒治疗主要包括自然戒断法、替代疗法(nicotine replacement therapy，NRT)和对症治疗。各种疗法均能取得一定的效果，但对成瘾的心理渴求的治疗效果不佳。成瘾机制的不明，戒毒的有效靶标有限，寻求戒毒新靶点对于药物成瘾心理渴求的治疗迫在眉睫。
c-Kit基因位于人染色体4q12-13，属于原癌基因，其产物是Ⅲ型酪氨酸激酶。c-Kit作为酪氨酸激酶受体蛋白家族的重要成员之一，其与干细胞因子(SCF)结合作为重要的受体配基复合物通过激活下游信号分子复合物，产生强大的连锁反应，从而在细胞分化增殖等调控中发挥着举足轻重的作用。迄今为止，二聚化结构及磷脂酰肌醇3’-激酶(PI3K)、JAK-STAT等十几条激酶介导的信号通路被陆续证实与c-kit的活化密切相关，而针对抑制c-Kit活化设计的靶向药物也陆续投入应用，与特异性的单克隆抗体一起在临床相关肿瘤的诊断及治疗等方面起到了关键性的作用。c-Kit在70％小细胞肺癌和GIST患者体内表达。至今为止，c-Kit是否在成瘾中起着重要作用以及是否可以作为戒毒药物作用的靶标未见报道。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的一个目的是提供c-Kit作为药物靶标在筛选治疗药物成瘾的药物中的应用。
本发明的另一个目的是提供c-Kit作为药物靶标在筛选治疗成瘾药物物质依赖的成瘾心理渴求和兴奋性的药物中的应用。
伊马替尼(imatinib)是酪氨酸激酶抑制剂，该药由瑞典诺华(Novartis)公司开发，对c-Kit具有抑制作用，本发明经灌胃给予实验大鼠伊马替尼(0,100mg/kg)或中枢神经***核团定位给予后，皮下注射10mg/kg***，采用经典评价成瘾的大鼠敏化和条件位置偏爱动物模型，分别观察伊马替尼对大鼠的敏化行为表达和条件位置偏爱形成戒断后复燃行为的影响，评价伊马替尼对***成瘾的抑制作用及***成瘾戒断后的防复吸效果；通过western-blot确定其作用靶点c-Kit在伊马替尼中枢神经***核团定位给予后的活性变化，观察c-Kit作为戒毒治疗靶点的可能性。
结果可见：伊马替尼可抑制大鼠***敏化的形成，定位注射伊马替尼于奖赏相关脑区伏隔核的核部抑制c-Kit的活性，可减弱***成瘾大鼠的心理渴求。以上结果表明：c-Kit在药物成瘾中起着重要作用，针对其设计药物有望戒除毒瘾。
本发明所述的成瘾药物是指***品和精神药物等。其中***品又分为阿片类、***类、***类，阿片类包含天然来源的阿片及从中提取的有效成分如***，以及将有效成分加工得到的产品如***，类似阿片作用的人工合成品如***等。精神药物分为镇静催眠药及抗焦虑药、中枢***、致幻剂等。还包括酒精、烟草和挥发性有机溶剂等。
本发明具有的优点：(1)本发明为治疗药物成瘾心理渴求提供了一种有效治疗的靶点；(2)本发明对心理渴求和药物所致的兴奋性均有效，治疗效果好，有望从根本上治疗物质成瘾及防止停药后的复吸。
附图说明
图1为自发活动箱装置图；
图2为伊马替尼对大鼠***敏化形成的影响；
A为给药实验流程图；B为伊马替尼对大鼠***敏化形成的影响
图3为条件位置偏爱装置图；
图4为伏隔核的核部定位给予伊马替尼抑制***成瘾大鼠的心理渴求；
A为伏隔核定位给药的时间流程图；B为伏隔核的核部定位给予伊马替尼对***成瘾大鼠的心理渴求的抑制作用；C为伏隔核的核部定位给予伊马替尼对c-Kit活性的抑制作用
具体实施方式
通过以下详细说明结合附图可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
【实施例1】伊马替尼对大鼠***敏化表达的影响
本实施例选择伊马替尼作为抗***成瘾高发性活动的药物，通过建立***敏化大鼠模型，探讨c-Kit抑制剂伊马替尼对大鼠***所致的高发性自发活动的改善作用，旨在选择疗效确切，毒性小的抗精神活性物质所致高发性自发活动的药物作用靶标。
材料与方法
药品及试剂Morphine(青海制药厂)；伊马替尼(Novartis PharmaStein AG)；
动物SPF级SD雄性大鼠，体重220-250g。湖北省实验动物研究中心提供，动物合格证号为NO.42000600012344，生产许可证号：SCXK(鄂)2015-2018。鼠饲料，购于武汉大学实验动物中心。
实验方法
动物分组与处理：大鼠随机分为四组，分别为生理盐水+溶剂组、生理盐水+伊马替尼给药组和***+溶剂组、***+伊马替尼给药组。均在武汉大学动物实验中心SPF级环境中进行饲养，温度为23±2℃，湿度为50±5％，光照时间为6:00-18:00，采用12小时明暗交替，并确保大鼠在饲养时能够自由获取食物与饮用水，实验前均提供一周时间环境适应。
动物造模：动物造模：实验前一天(第0天)，对实验大鼠进行活动量基线测定，根据测定结果随机分为4组(n＝10)；实验第1～5天，生理盐水+溶剂对照组和生理盐水-伊马替尼给药组均皮下注射生理盐水(1ml/kg)，***+溶剂对照组和***-伊马替尼给药组均皮下注射***(10mg/kg)，给药完后，所有的动物记录自发活动60分钟。如此实验重复5天。然后戒断5天，于实验第10天，生理盐水+溶剂对照组和***+溶剂对照组提前45分钟灌胃生理盐水(2ml/kg)，而生理盐水-伊马替尼给药组和***+伊马替尼给药组提前45分钟灌胃伊马替尼(100mg/kg)，给药后，以小剂量***(5mg/kg)皮下注射激发，检测其自发活动行为60分钟，观察自发活动行为的变化，如图2A所示。
检测指标：
各组大鼠注射***后放入自发活动检测箱(如图1)记录自发活动1小时，敏化形成后，自发活动采用DigBehv自发活动视频分析***(中国医学科学院药物研究所研制)，是由4个自发活动观察箱、视频合成器、视频图样采样卡和分析软件等组成。本***能对大鼠活动进行视频跟踪，自动记录小鼠活动轨迹，记录大鼠的活动次数。自发活动评价的指标是：大鼠一定时间段内(如60min)的活动总次数，即总次数增多显示自发活动增加。
实验结果
结果可见，大鼠经过5天***连续给药后，发现分组给予伊马替尼与生理盐水干预的大鼠的自发性行为具有显著性差异，即***给予伊马替尼对正常动物的自主行为是没有明显影响的，可排除伊马替尼自身的药物作用。皮下注射***的实验组，***给予空白溶剂，与生理盐水对照组比较，可观测到SD大鼠自发性行为明显增多，兴奋性增高，敏化作用明显；***给予伊马替尼后，与空白溶剂的***组比较发现敏化表达收到明显抑制。如附图2B所示(*表示差异有显著性)。
【实施例2】伏隔核的核部定位给予伊马替尼抑制大鼠***成瘾心里渴求
由实施例1的结果可知伊马替尼可以作为抗***成瘾的药物，而其又是c-Kit的抑制剂，通过建立***条件位置偏爱(conditioned place preference，CPP)模型，研究伊马替尼定位微注射入伏隔核的核部对***依赖戒断后心理渴求的影响，同时观察在成瘾性药物作用相关脑区有大量表达(Katafuchi,2000)的c-Kit的活性变化。旨在确定其作为药物靶标在筛选一种疗效确切、毒性小的药物成瘾治疗药物中发挥的作用。
材料与方法
药品及试剂Morphine(青海制药厂)；伊马替尼(Novartis PharmaStein AG)
动物SPF级SD雄性大鼠，体重220-250g。湖北省实验动物研究中心提供，动物合格证号为NO.42000600012016，生产许可证号：SCXK(鄂)2015-2018。鼠饲料，购于武汉大学实验动物中心。
实验仪器
条件位置偏爱仪(中国医学科学院药物研究所研制)：实验采用计算机自动控制。装置由三箱构成的条件性位置偏爱箱：两个侧室和一个中间室(如图3)。三室由可移动的隔板分开，内外均为黑色。其中A箱和B箱位于中间箱的两侧，大小相同，A箱侧壁上有9盏发黄光二极管构成的正方形，底板为不锈钢钢条，B箱底板为不锈钢网格。大鼠在各箱停留时间和出入次数可通过数据传送到计算机，自动收集记录行为学资料。
实验方法
大鼠伏隔核的核部行定位手术，一星期后进行生理盐水或***CPP训练，如图4A所示。
(1)***CPP模型的建立
基础值测试：
第1天，开放三箱间通道，启动计算机上CPP程序，大鼠由中间室放入，任其在三箱中自由活动15分钟，电脑同步记录其在各室中停留的时间。
条件性位置偏爱训练：
第2至9天，封闭三箱间通道。第2、4、6、8天，实验组皮下注射***(10mg/kg)并放入伴药侧45分钟；对照组皮下注射生理盐水(1ml/kg)并放入非伴药侧45分钟。第3、5、7、9天，实验组及对照组大鼠均注射生理盐水，实验组放入非伴药侧，对照组放入伴药侧，均为45分钟。每只大鼠的伴药侧是固定的。每组大鼠之后被放回饲养笼。
***CPP测试：
第10天进行CPP测试，与基础值测试阶段相似。开放三箱间通道，不予任何注射，启动计算机上CPP程序，大鼠由中间室放入，任其在三箱中自由活动15分钟，电脑同步记录其在各室中停留的时间。偏爱分数(CPP score)被定义为伴药室所呆时间与非伴药室所呆时间的差值。将大鼠在伴药箱中CPP后测值与前侧值比较确定大鼠是否形成CPP。并根据CPP后测值剔除未形成CPP的大鼠，将动物进行匹配分组。
(2)环境线索诱发觅药行为模型的建立
在实验的第11天，大鼠提前15分钟微量注射伊马替尼(4μg/0.5μl)和生理盐水(0.5μl)于伏隔核的核部，然后暴露于给药箱，停留10分钟，一部分大鼠再回到笼养环境中，用于24小时后和一周后条件位置偏爱行为学的测试；另一部分大鼠于60分钟后断头取脑，采用western-blot的方法，检测伏隔核的核部c-kit活性的变化与条件位置偏爱行为学变化的关系。
(3)***CPP重新测试
伊马替尼给药后第1天和第7天，即第12和18天，测试大鼠对伴药箱的偏爱程度，15分钟，与基础值测试阶段相似。中间第13天到第17天，对大鼠不做任何处理。
(4)***CPP的点燃
第14天检测后24小时，即第15天，利用小剂量***(3ml/kg)进行点燃。***注射后10分钟，将大鼠放入中间箱开始15分钟的CPP值测试。
检测指标：
大鼠训练后，采用条件位置偏爱箱检测***成瘾情况，条件位置偏爱评分(CPPScore)即反应大鼠成瘾行为的形成情况，CPP Score增高且有显著性差异，成瘾行为形成。伏隔核的核部微注射伊马替尼再暴露后60min，检测c-kit的活性，并于24小时和7天后检测条件位置偏爱评分的变化。
实验结果
结果见图4B，给药组与对照组相比差异具有显著性。伏隔核的核部微注射伊马替尼后,条件位置偏爱减弱,且2周后不被点燃；未给药的大鼠，条件位置偏爱依然存在。采用western-blot方法检测到伏隔核的核部给予伊马替尼后c-kit的磷酸化活性明显降低(图4C)。说明微注射伊马替尼于伏隔核的核部，通过抑制c-kit活化阻断给药环境引起的心理渴求，可改善***成瘾症状。
实验结论
总之，伊马替尼***给药可以抑制***引起的敏化活动的形成，微注射c-Kit抑制剂于伏隔核的核部可抑制***成瘾后心理渴求的形成，说明c-Kit信号分子在***所致的成瘾行为中起着关键的作用，针对其设计药物抑制其活性可达到戒毒的效果，是用于戒毒药物研发的有效作用靶标。

Claims (3)

1.c-Kit作为药物靶标在筛选成瘾药物戒断后预防复吸的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防复吸的药物为c-kit的抑制剂。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的成瘾药物是指（1）***品，其中***品又分为阿片类、***类、***类，阿片类包含天然来源的阿片及从中提取的有效成分***，以及将有效成分加工得到的产品***，类似阿片作用的人工合成品；（2）精神药物，精神药物分为镇静催眠药及抗焦虑药巴比妥类、中枢******类、致幻剂麦角二乙胺；（3）酒精、烟草。
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