CN112569238A - 伊马替尼及其衍生物与镇痛药联合用药或复方制剂在治疗疼痛中的应用 - Google Patents

伊马替尼及其衍生物与镇痛药联合用药或复方制剂在治疗疼痛中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了伊马替尼及其衍生物与镇痛药物联合用药或复方制剂在治疗疼痛中的应用，属于医药技术领域。本发明的药物为包含伊马替尼及其衍生物与镇痛药物以大于或等于2:1剂量配比的组合物，其可用于制备治疗疼痛的药物，以及预防镇痛药耐受和成瘾副作用的药物；使用该组合物制备药物时，伊马替尼及其衍生物的用量为100‑400mg/天，伊马替尼及其衍生物和镇痛药物可同时地、分开地或顺序地施用。本发明将伊马替尼及其衍生物与镇痛药以大于或等于2:1剂量配比进行联合用药或复方用药可有效发挥镇痛药的镇痛效果，同时又能有效预防阿片类药物严重副作用产生、不影响阿片类药物镇痛效果，并进一步扩大成瘾性镇痛药物镇痛药的临床适应症。

Description

伊马替尼及其衍生物与镇痛药联合用药或复方制剂在治疗疼 痛中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及伊马替尼及其衍生物联合阿片类药物用药或制备成复方制剂在疼痛治疗中的应用。
背景技术
目前，临床上常用的镇痛药物主要为以***为代表的阿片类镇痛药、以阿司匹林为代表的非甾体类抗炎镇痛药和其他镇痛药等三大类药物，这些药物通过作用于中枢或外周神经***，外周组织炎症等选择性减轻和消除各种疼痛达到镇痛的效果。
阿片类镇痛药主要通过激动阿片受体发挥镇痛作用，阿片受体在丘脑内侧、脊髓胶质区、脑室等部位分布密度较高，与疼痛刺激传入、痛觉信号的整合及感受有关，包括μ、δ、κ三种受体，均属G蛋白偶联受体，μ受体镇痛作用部位为脑、脊髓与外周，δ受体镇痛作用部位为脊髓，κ受体镇痛作用部位为脊髓与外周。因此，***等阿片类镇痛药镇痛效应的发挥呈现多位点特征，同时阻断于外周痛觉传导和中枢痛觉感受，产生强大的镇痛效应。由此，阿片类药物镇痛本身可适用于各种原因引起的疼痛，但目前仅用于癌症剧痛和其他镇痛药无效时的短期应用，主要是由于连续多次应用易产生成瘾性与耐受限制了这类药物的应用。经典阿片类药物成瘾和耐受严重，常只作为严重性癌痛与锐痛治疗的镇痛药物，是癌症三阶梯治疗的重度疼痛治疗药，其镇痛效果好；新型阿片类药物如盐酸氢考酮等，在应用于中重度癌性疼痛和慢性非癌性疼痛过程中均有不同程度的成瘾导致物质滥用，其严重副作用成瘾使临床应用受到极大限制，如奥施康定(OxyContin)引发滥用为社会和个人健康带来灾难，使公众更加警示阿片药物应用的注意事项。
以阿司匹林为代表的非甾体类抗炎镇痛药，其镇痛作用部位主要在外周，中枢镇痛作用较弱，主要针对组织损伤或炎症引起的疼痛，通过抑制外周病变部位的环氧酶(COX)，使PGS合成减少而减轻疼痛，只有中等程度的镇痛作用，有良好镇痛效果，但对急性锐痛、严重创伤引起的锐痛、平滑肌绞痛等严重疼痛效果欠佳。
其他镇痛药主要有作用于除阿片受体外的其它受体，如NMDA受体、NK1受体、嘌呤与嘧啶受体、***受体等药物，其镇痛作用不强，如罗通定对慢性持续性钝痛效果较好，镇痛作用弱于哌替啶，但强于解热镇痛抗炎药；高乌甲素可作为轻中度疼痛的备选药物，但都不能满足目前重度疼痛的治疗需求。
然而，强烈的疼痛如癌痛、烧伤、刀伤等是由多种因素诱发的疼痛，致痛机制复杂，仅仅使用外周镇痛药无法阻止严重疼痛的产生，必须采用中枢镇痛。***等阿片类镇痛药具有强大的镇痛效果，对各种疼痛均有效，在临床上处于不可取代的地位，但成瘾与耐受等副作用大大限制了其应用。目前，想要通过单一化合物改造解决既具有强效镇痛作用，同时又可防止成瘾和耐受等严重副作用产生，确实还没找到很好的药物或化合物，临床上也没有能够消除阿片成瘾与耐受更好的方法和减轻或延缓药物成瘾与耐受发生的治疗手段，由此针对严重疼痛治疗存在很大困难。另一方面，阿片类药物虽说镇痛作用强，由于其成瘾和耐受等严重副作用的产生，也严重限制了阿片类药物强大镇痛作用的适应症应用范围。因此，寻找镇痛效果好且副作用小的药物或治疗方式成为目前临床疼痛治疗和药学研究上面临的亟须解决的重大问题。
伊马替尼或衍生物甲磺酸伊马替尼，也称格列卫(Gleevec或STI571)，是一种苯氨嘧啶的衍生物。其临床前期研究可追溯到上世纪，直到1999年末在美国第41届血液学年会上报道了它应用于慢性粒细胞性白血病(CML)后，才真正受到关注，从而开始了大规模的研究，由瑞士诺华公司研制成功，于2001年得到美国FDA批准上市。由于其可被称为人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌新药，故被“Science”杂志评论为里程碑式的发现，与人类基因工程等并列为2001年世界10大科技突破之一。为了解决临床阿片药物镇痛产生耐受和成瘾的问题，本申请在此前我们所申请专利(CN 105974131 A和CN 106074555 A)“c-kit作为药物成瘾治疗靶点的应用”和“伊马替尼及其衍生物在治疗成瘾中的新用途”以及YanWang and Howard B.Gutstein等的报道伊马替尼衍生物—甲磺酸伊马替尼可用于预防***耐受(Nat Med.；18(3):385–387.doi:10.1038/nm.2633.)以及伊马替尼流体给药用于阿片依赖的治疗(PCT/US2008/079198)的基础上，提出实质性进步的新技术，即采用新剂量配比范围(即临床使用剂量最低剂量100mg/天，最高剂量不超过400mg/天)与成瘾性镇痛药配比联合用药或制备各种新复方制剂(不限于流质)的方式，提供既具有强大镇痛效果又可预防阿片类药物疼痛治疗中成瘾与耐受副作用，且对各种疼痛均有效的配比联合用药方式或各种规格的制剂。而且，本发明中使用的甲磺酸伊马替尼剂量(100mg-400mg/天/70kg)在临床使用过程中少有副作用发生，处于临床使用安全剂量范围内，具有很好的临床有效性与安全性，可广泛应用于临床各类急慢性疼痛的治疗，解决目前临床镇痛面临的瓶颈问题。
本发明发现甲磺酸伊马替尼低剂量即5mg/kg可用于耐受治疗和预防，但不能预防和治疗成瘾与戒断后的复吸，高于10mg/kg的剂量可防治阿片耐受与成瘾，同时也能成功预防阿片和其他物质成瘾与戒断后的复吸，不影响***的镇痛作用。而且在临床剂量100mg-400mg/天/70kg剂量范围内,与***剂量配比低于2:1时，无法防治阿片成瘾与耐受，当甲磺酸伊马替尼与***剂量配比大于或者等于2:1时，可成功预防阿片成瘾与耐受，不影响***的镇痛作用。此种典型的剂量效应在第二类镇痛药阿司匹林的临床应用中具有类似的例子，如阿司匹林小剂量用于抗血栓、中剂量用于解热镇痛、高剂量抗炎抗风湿，抗血栓、解热镇痛和抗炎抗风湿三类临床适应证的药物作用效果完全不同，具有实质性区别。因此，本发明此剂量配比效应(大鼠甲磺酸伊马替尼与阿片类药物剂量配比范围2:1以上，其他种属使用等同剂量，临床剂量100mg/天以上)是甲磺酸伊马替尼在镇痛与成瘾副作用预防的实质性新发现，此剂量配比范围内甲磺酸伊马替尼和阿片类药物联合用药或制备成各种复方制剂，防治阿片镇痛应用中成瘾副作用，是本药物在不同剂量范围内不同适应症应用，是与前期发明实质性区别应用和进步的发明。
跟现有治疗成瘾的药物相比，本发明在作用机制上也有显著性区别，甲磺酸伊马替尼通过阻断c-kit受体抑制多种信号转导通路如PKC、PI3K-AKT、ERK等调节激酶活性、蛋白表达、基因表达与调控启动***奖赏、记忆和神经可塑性过程，阻断***产生的多种效应，从而达到预防和治疗成瘾性镇痛药成瘾的作用。
本发明第一次从剂量配比角度和新作用机制过程，提出将伊马替尼及其衍生物与阿片药物制备各种复方制剂或联用制剂用于阿片类镇痛药物成瘾副作用的防治，更好的适用于临床需求，避免不必要的由滥用引发的灾难发生，在此基础上将镇痛药应用安全性防治问题推进了一大步。从分子结构来看，伊马替尼与***并无相互作用的基团，因此，提出本发明伊马替尼及其衍生物与***联合用药或制备复方制剂来进行镇痛治疗和预防阿片类药物成瘾与耐受的副作用是行之有效的，不影响阿片类药物镇痛效果的同时还可扩展了阿片类药物镇痛的适应症。
发明内容
针对上述背景中镇痛药物镇痛中存在的成瘾与耐受副作用问题，本发明目的是提供伊马替尼及其衍生物在镇痛药物领域的新用途，将伊马替尼及其衍生物与镇痛药物按照2:1配比进行联合用药或合用作复方制剂来预防或减轻镇痛药物的成瘾与耐受，且对药物的镇痛作用无影响，同时扩展镇痛药物镇痛适应症范围。
本发明主要进行了如下研究：
(1)伊马替尼及其衍生物与***联合用药或复方制剂预防或治疗阿片类药物成瘾机制、剂量配比效应。
为了证明伊马替尼及其衍生物与***联合用药或复方制剂能预防或治疗***单独用药过程中的成瘾且具有剂量配比依赖的效应，本发明通过以下实验完成：运用疼痛模型，***镇痛后，小鼠随即放入条件位置偏爱(conditioned place preference，CPP)训练实验装置内，首先观察***镇痛后是否能形成条件位置偏爱，证明***镇痛过程中可以导致成瘾，同时观察甲磺酸伊马替尼对***镇痛后CPP形成预防的剂量配比效应。甲磺酸伊马替尼与***剂量配比效应实验中，预先腹腔给予实验大鼠1、5、10、20、30mg/kg甲磺酸伊马替尼，然后皮下注射5、10mg/kg***，或分别采用1、5、10、20、30mg/kg甲磺酸伊马替尼与5、10mg/kg***制备成混合注射剂后给药，采用经典评价成瘾的大鼠条件位置偏爱模型，确定甲磺酸伊马替尼对大鼠***条件位置偏爱形成防治作用的剂量配比效应；进一步采用急性***给药后60分钟观察对中脑边缘多巴胺***包括VTA、伏隔核、杏仁体、海马、前额皮层的c-kit活性的变化，免疫组化结合western-blot观察c-kit磷酸化水平的变化，免疫荧光共标观察激活的细胞分布，多色免疫荧光共标确定其下游激活靶分子，确定***成瘾分子新机制和甲磺酸伊马替尼防治成瘾的作用机制。
结果显示，采用疼痛模型，***镇痛后小鼠都可形成CPP，不同甲磺酸伊马替尼与***剂量配比(大于或等于2:1)对***CPP形成有不同程度的抑制作用。无论联合给药还是混合制剂，未给予甲磺酸伊马替尼的大鼠，条件位置偏爱形成，给予甲磺酸伊马替尼后，10、20、30mg/kg，而不是1、5mg/kg可防止5mg/kg***条件位置偏爱形成；20、30mg/kg，而不是1、5、10mg/kg甲磺酸伊马替尼可防止10mg/kg***条件位置偏爱形成，表明甲磺酸伊马替尼与***的剂量配比在大于或等于2:1时可预防***成瘾。急性***给药后，免疫组化、western-blot和多色免疫荧光共标结果显示，特异性激活伏隔核并非其他脑区神经元c-kit受体及受体后多种信号转导通路如PKC、PI3K-AKT、ERK等调节激酶活性、蛋白表达、基因表达与调控启动***奖赏、记忆和神经可塑性过程；甲磺酸伊马替尼通过阻断c-kit受体抑制多种信号转导通路如PKC、PI3K-AKT、ERK等调节激酶活性、蛋白表达、基因表达与调控启动***奖赏、记忆和神经可塑性过程，从而达到预防***成瘾的作用。
(2)伊马替尼及其衍生物与***联合用药或复方制剂预防或治疗阿片类药物成瘾机制、剂量配比效应。
为了证明伊马替尼及其衍生物与***联合用药或复方制剂能预防或治疗***单独用药过程中的耐受且具有剂量配比依赖的效应，本发明通过以下实验完成：运用热板疼痛模型，预先腹腔给予实验大鼠1、5、10、20、30mg/kg甲磺酸伊马替尼，然后皮下注射5、10mg/kg***，或分别采用1、5、10、20、30mg/kg甲磺酸伊马替尼与5、10mg/kg***制备成混合注射剂后给药，按照热疼痛阈值确定甲磺酸伊马替尼对大鼠***耐受形成防治作用的剂量配比效应。
结果可见，采用热板疼痛模型，不同剂量配比(大于或等于2:1)的甲磺酸伊马替尼与***对***耐受表达有不同程度的抑制作用。无论联合给药还是混合制剂，未给予甲磺酸伊马替尼的大鼠，***耐受形成，给予甲磺酸伊马替尼后，10、20、30mg/kg，而不是1、5mg/kg可防止5mg/kg***耐受的表达；20、30mg/kg，而不是1、5、10mg/kg甲磺酸伊马替尼可防止10mg/kg***条件位置偏爱形成，表明甲磺酸伊马替尼与***的剂量配比在大于或等于2:1时可预防***成瘾。
(3)伊马替尼及其衍生物与***剂量配比联合用药或复方制剂预防***中枢镇痛副作用但不影响镇痛效果的发挥。
为了证明伊马替尼及其衍生物与***剂量配比联合用药或复方制剂对***镇痛效用的发挥并无影响，本发明则通过以下实验完成：联合用药实验中，提前30分钟腹腔给予1、5、10、20、30mg/kg甲磺酸伊马替尼，然后皮下注射10mg/kg***。复方制剂给药实验中，1、5、10、20、30mg/kg甲磺酸伊马替尼分别与10mg/kg***混合后，立即皮下注射。采用经典的疼痛模型(热板致痛实验、醋酸扭体实验、***致痛实验及足底CTA慢性致痛实验模型)，分别观察甲磺酸伊马替尼与***剂量配比效应联合用药或复方制剂对各检测指标的影响。
结果可见，无论于何种剂量配比，甲磺酸伊马替尼与***联合用药或复方制剂对于各检测指标无显著性影响。
(4)在临床应用中，伊马替尼或其衍生物与***剂量配比用量为100-400mg/天。
采用***耐受模型，无论是联合给药还是复方给药，甲磺酸伊马替尼与***大于或等于2:1的剂量配比可阻止***耐受的表达，并提高大鼠热疼痛阈值，而低于2:1剂量配比则无效果，其中甲磺酸伊马替尼最低剂量为10mg/kg；采用疼痛模型，***镇痛后都可形成CPP，不同剂量配比(大于或等于2:1)的甲磺酸伊马替尼与***对***耐受表达有不同程度的抑制作用，而低于2:1剂量配比则无效果，其中甲磺酸伊马替尼最低剂量为10mg/kg。说明大于或等于2:1剂量配比的甲磺酸伊马替尼与***组合物可预防***成瘾的发生，也可预防耐受副作用的发生，其中甲磺酸伊马替尼最低剂量为10mg/kg。在临床应用中，人和动物间按体表面积折算的等效剂量换算可参考徐叔云教授主编的《药理实验方法学》：
例如：大鼠的剂量为Xmg/kg，换算成人的临床剂量为：
人的临床剂量＝Xmg/kg×0.2kg/0.018＝11.1Xmg/天，故大鼠甲磺酸伊马替尼剂量(1、5、10、20、30mg/kg)换算成人的临床剂量分别为11、55、110、220、330mg/天。
按照上市药品格列卫imatinib
Figure BDA0002222538150000051
发布的临床试验数据，400mg/天/70kg在临床使用过程中少有副作用发生，因此选择100-400mg/天/70kg作为甲磺酸伊马替尼作为临床用药剂量与阿片类镇痛药物进行配比使用。
基于上述研究内容，本发明提供如下技术方案：
伊马替尼或其衍生物与镇痛药物在制备药物中的应用，所述的应用包括：(1)包含伊马替尼或其衍生物与镇痛药物的组合物在制备治疗疼痛的药物中的应用；(2)包含伊马替尼或其衍生物与镇痛药物的组合物在制备预防镇痛药耐受和成瘾副作用的药物中的应用。
所述的应用中，伊马替尼或其衍生物与镇痛药物的组合物按照其有效成分配比大于或等于2:1，在临床上伊马替尼或其衍生物的用量为100-400mg/天。
所述的镇痛药物包括作用于中枢镇痛***产生镇痛效应的，具有成瘾性的阿片类如***、可待因、哌替啶、芬太尼、***、羟考酮、氢***酮、纳布啡和***成分等，非阿片类各种具有成瘾性化合物或它们的盐。
所述的疼痛为适用于所述镇痛药物单独用药治疗的适应症和其他不同类型的急、慢性疼痛。
所述的包含伊马替尼或其衍生物与镇痛药物的组合物，伊马替尼或其衍生物和镇痛药物可同时地、分开地或顺序地施用。
所述的药物适用于制成如下剂型或不同规格中的一种：注射剂、输液剂、皮下埋植剂、丸剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、散剂、口服液、缓释剂、酊剂、栓剂、贴剂等。
本发明具有如下有益效果：传统单药使用相比，本发明在大于或等于2:1剂量配比的伊马替尼及其衍生物与镇痛药联合用药或复方用药可有效发挥镇痛药的镇痛效果，同时又能有效预防阿片类药物严重副作用产生、不影响阿片类药物镇痛效果，有效解决临床疼痛治疗问题，有效预防副作用，进一步可扩大成瘾性镇痛药物镇痛药的临床适应症。
附图说明
图1为甲磺酸伊马替尼与***剂量配比效应对大鼠***成瘾形成的影响；A为甲磺酸伊马替尼与5mg/kg***联合给药对大鼠***成瘾形成的影响；B为甲磺酸伊马替尼与10mg/kg***联合给药对大鼠***成瘾形成的影响；C为甲磺酸伊马替尼与5mg/kg***复方给药对大鼠***成瘾形成的影响；D为甲磺酸伊马替尼与10mg/kg***复方给药对大鼠***成瘾形成的影响。
图2为甲磺酸伊马替尼预防***成瘾分子新机制；A为c-kit免疫组化检测分析；B为c-kit免疫印迹检测分析；C为c-kit、ERK免疫荧光双标检测分析；D为c-kit、Akt免疫荧光双标检测分析；E为c-kit、PKCzeta免疫荧光双标检测分析；F为Opal/TSA多标记染色检测分析。
图3为***在镇痛过程中甲磺酸伊马替尼与***剂量配比效应对其成瘾形成的影响；A为甲磺酸伊马替尼与10mg/kg***复方给药对小鼠***成瘾形成的影响；B为甲磺酸伊马替尼与15mg/kg***复方给药对小鼠***成瘾形成的影响。
图4为甲磺酸伊马替尼与***剂量配比效应对大鼠***耐受的影响；A为甲磺酸伊马替尼与5mg/kg***联合给药对大鼠***耐受的影响；B为甲磺酸伊马替尼与10mg/kg***联合给药对大鼠***耐受的影响；C为甲磺酸伊马替尼与5mg/kg***复方给药对大鼠***耐受的影响；D为甲磺酸伊马替尼与10mg/kg***复方给药对大鼠***耐受的影响。
图5为甲磺酸伊马替尼与***剂量配比效应对大鼠***中枢镇痛效果的影响；A为甲磺酸伊马替尼与***联合给药对中枢镇痛效果的影响；B为甲磺酸伊马替尼与***复方给药对中枢镇痛效果的影响；
图6为甲磺酸伊马替尼与***剂量配比效应对小鼠***急性内脏镇痛效果的影响；A为甲磺酸伊马替尼与***联合给药对急性内脏镇痛效果的影响；B为甲磺酸伊马替尼与***复方给药对急性内脏镇痛效果的影响；
图7为甲磺酸伊马替尼与***剂量配比效应对大鼠***急性炎症镇痛效果的影响；A为甲磺酸伊马替尼与***联合给药对急性炎症镇痛效果的影响；B为甲磺酸伊马替尼与***复方给药对中枢镇痛效果的影响；
图8为甲磺酸伊马替尼与***剂量配比效应对大鼠***慢性炎症镇痛效果的影响；A为甲磺酸伊马替尼与***联合给药对慢性炎症镇痛效果的影响；B为甲磺酸伊马替尼与***复方给药对慢性炎症镇痛效果的影响；
图9为甲磺酸伊马替尼使用剂量与临床使用剂量的换算。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。下述实施例所采用的镇痛药为***，***具有广泛的代表性，所属领域技术人员可以在其他与***具有相似的作用机制的阿片类药物中重现类似的研究结果。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：甲磺酸伊马替尼与***剂量配比效应对大鼠***成瘾形成的影响及分子机制实验1：甲磺酸伊马替尼与***剂量配比效应对大鼠***成瘾形成的影响
一、材料
药品：***(Morphine，青海制药厂)，甲磺酸伊马替尼(Selleck Chemicals)。
实验动物：SPF级SD雄性大鼠，体重180-220g。湖南斯莱克景达实验动物实验有限公司提供，动物合格证号为NO.43004700040706，生产许可证号：SCXK(湘)2016-0002。鼠饲料，购于武汉大学实验动物中心。
实验仪器：条件性位置偏爱仪(中国医学科学院药物研宄所研制)：实验采用计算机自动控制。装置由三箱构成的条件性位置偏爱箱：两个侧室和一个中间室。三室由可移动的隔板分开，内外均为黑色。其中A箱和B箱位于中间箱的两侧，大小相同，A箱侧壁上有9盏能发出黄光二极管构成的正方形，底板为不锈钢钢条，B箱底板为不锈钢网格。大鼠在各箱的停留时间和出入次数可通过数据传送到计算机，自动收集记录行为学资料。
二、实验方法
基础值测试：第1天，拿掉隔板，开放三箱的通道，启动计算机上CPP程序，大鼠由中间室放入，任其在三箱中自由活动15分钟，电脑同步记录其在各室中停留的时间。根据测试结果进行淘汰，分为6组(***+生理盐水组、***+甲磺酸伊马替尼组(1mg/kg)、***+甲磺酸伊马替尼组(5mg/kg)、***+甲磺酸伊马替尼组(10mg/kg)、***+甲磺酸伊马替尼组(20mg/kg)、***+甲磺酸伊马替尼组(30mg/kg))，每组10只，并区分各大鼠的伴药侧与非伴药侧。
条件性位置偏爱训练：第2至9天，封闭三箱间通道，其中甲磺酸伊马替尼和***采用联合给药方式或复方制剂给药方式。第2、4、6、8天，各组腹腔注射不同剂量甲磺酸伊马替尼(1、5、10、20、30mg/kg，i.p.)或生理盐水(1mL/kg，i.p.)，30分钟后皮下注射***(5、10mg/kg，s.c.)，或每组大鼠同时皮下注射不同剂量配比的甲磺酸伊马替尼(1、5、10、20、30mg/kg，s.c.)或生理盐水(1mL/kg，s.c.)和***(5、10mg/kg，s.c.)混合试剂，并放入伴药侧45分钟；第3、5、7、9天，***组组大鼠均腹腔注射生理盐水(1mL/kg，i.p.)，30分钟后皮下注射生理盐水(1mL/kg，s.c.)，或每组大鼠皮下注射生理盐水(1mL/kg，s.c.)，并放入非伴药侧45分钟。每只大鼠的伴药侧是固定的。每组大鼠实验完后放回饲养笼。
***CPP测试：第10天，CPP测试，与基础值测试阶段相似。开放三箱间的通道，不予任何注射，启动计算机上CPP程序，大鼠由中间室放入，任其在箱中自由活动15分钟，电脑同步记录其在各室中停留的时间。CPP分值(CPP score)为伴药侧时间与非伴药侧时间的差值。将大鼠在伴药箱中条件位置偏爱后测值与前测值比较确定大鼠是否形成条件位置偏爱。
三、实验结果
结果见图1A，甲磺酸伊马替尼+***联合给药组的条件位置偏爱分值和生理盐水+***组相比差异具有显著性，并呈剂量配比依赖性，腹腔注射10、20、30mg/kg甲磺酸伊马替尼可抑制大鼠5mg/kg***条件性位置偏爱的形成，而1、5mg/kg甲磺酸伊马替尼不具有抑制性；未给予甲磺酸伊马替尼的大鼠，条件性位置偏爱依然存在。图1B显示，腹腔注射20、30mg/kg甲磺酸伊马替尼可抑制大鼠10mg/kg***条件性位置偏爱的形成，而1、5、10mg/kg甲磺酸伊马替尼则不具有抑制性，说明甲磺酸伊马替尼与***呈剂量配比大于或等于2:1时可抑制大鼠***成瘾的形成。同样，图1C、1D中甲磺酸伊马替尼和***复方制剂给药也得到相似结果。
实验2：甲磺酸伊马替尼预防***成瘾分子新机制
由实验1的结果可知，无论联合给药还是混合制剂，甲磺酸伊马替尼(10-30mg/kg)对***CPP形成有不同程度的抑制作用。本实验采用免疫组化、western-blot和多色免疫荧光分子实验检测药物奖赏脑区c-kit磷酸化水平的变化及其下游激活靶分子，确定***成瘾分子新机制和甲磺酸伊马替尼防治成瘾的作用机制。
一、材料
药品：***(Morphine，青海制药厂)，甲磺酸伊马替尼(Selleck Chemicals)。
实验动物：SPF级SD雄性大鼠，体重180-220g。三峡大学实验动物中心提供，动物合格证号为NO.42010200001637，生产许可证号：SCXK(鄂)2016-0002。鼠饲料，购于武汉大学实验动物中心。
二、实验方法
随即将动物分为生理盐水+生理盐水组、生理盐水+甲磺酸伊马替尼组、***+生理盐水组、***+甲磺酸伊马替尼组，每组10只，各组大鼠腹腔给予生理盐水(1ml/kg，i.p.)或甲磺酸伊马替尼(30mg/kg，i.p.)，30分钟后皮下注射***(10mg/kg，s.c.)，60分钟后观察对中脑边缘多巴胺***包括VTA、伏隔核、杏仁体、海马、前额皮层的c-kit活性的变化，免疫组化结合western-blot观察c-kit磷酸化水平的变化，免疫荧光共标观察激活的细胞分布，多色免疫荧光共标确定其下游激活靶分子，确定***成瘾分子新机制和甲磺酸伊马替尼防治成瘾的作用机制。
三、实验结果
结果见图2，急性***给药后，免疫组化、western-blot和多色免疫荧光共标结果显示，特异性激活伏隔核并非其他脑区神经元c-kit受体及受体后多种信号转导通路如PKC、PI3K-AKT、ERK等调节激酶活性、蛋白表达、基因表达与调控启动***奖赏、记忆和神经可塑性过程，说明伏隔核c-kit受体是***急性给药激活特异性脑区；甲磺酸伊马替尼通过阻断c-kit受体抑制多种信号转导通路如PKC、PI3K-AKT、ERK等调节激酶活性、蛋白表达、基因表达与调控启动***奖赏、记忆和神经可塑性过程，从而达到预防***成瘾的作用。
实施例2：***在镇痛过程中甲磺酸伊马替尼与***剂量配比效应对其成瘾形成的影响
由实施例1可知，伊马替尼及其衍生物甲磺酸伊马替尼通过抑制伏隔核区域c-kit磷酸化活性来抑制大鼠***成瘾的形成，***等阿片类药物是临床上常用镇痛药物，两者剂量配比大于或等于2:1使用可防治***成瘾副作用，本实施例选择甲磺酸伊马替尼和***作为小鼠醋酸所致急性内脏疼痛的镇痛药物，通过建立小鼠醋酸致痛实验模型与条件性位置偏爱实验模型，探讨甲磺酸伊马替尼与***剂量配比效应对急性内脏疼痛状态下小鼠***成瘾形成的影响。
一、材料
药品：***(Morphine，青海制药厂)，甲磺酸伊马替尼(Selleck Chemicals)。
实验动物：SPF级昆明品系雄性小鼠，体重18-22g。三峡大学实验动物中心提供，动物合格证号为NO.42010200001574，生产许可证号：SCXK(鄂)2017-0012。鼠饲料，购于武汉大学实验动物中心。
实验仪器：条件性位置偏爱仪(中国医学科学院药物研宄所研制)：实验采用计算机自动控制。装置由三箱构成的条件性位置偏爱箱：两个侧室和一个中间室。三室由可移动的隔板分开，内外均为黑色。其中A箱和B箱位于中间箱的两侧，大小相同，A箱侧壁上有9盏能发出黄光二极管构成的正方形，底板为不锈钢钢条，B箱底板为不锈钢网格。小鼠在各箱的停留时间和出入次数可通过数据传送到计算机，自动收集记录行为学资料。
二、实验方法
基础值测试：同实施例1。
条件性位置偏爱训练：第2至9天，封闭三箱间通道，其中甲磺酸伊马替尼和***采用复方制剂给药方式。第2、4、6、8天，各组小鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液(0.2ml，i.p.)，随后皮下注射不同剂量配比的甲磺酸伊马替尼(1.5、7.5、15、30、45mg/kg，分别对应大鼠等效剂量为1、5、10、20、30mg/kg，s.c.)或生理盐水(1mL/kg，s.c.)和***(10、15mg/kg，s.c.)混合试剂，并放入伴药侧45分钟；第3、5、7、9天，各组大鼠均腹腔注射0.6％醋酸溶液(0.2mL，i.p.)，随后皮下注射生理盐水(1mL/kg，s.c.)，并放入非伴药侧45分钟。每只小鼠的伴药侧是固定的。每组小鼠实验完后放回饲养笼。
***CPP测试：同实施例1。
三、实验结果
结果见图3A，***在镇痛过程中，***+甲磺酸伊马替尼复方给药组与***+生理盐水组相比差异依然具有显著性，并呈剂量配比依赖性，皮下注射30、45mg/kg甲磺酸伊马替尼后，小鼠10mg/kg***条件性位置偏爱不能形成，而1.5、7.5、15mg/kg甲磺酸伊马替尼不具有抑制性，未给予甲磺酸伊马替尼的小鼠，条件性位置偏爱依然存在；图3B显示，皮下注射30、45mg/kg甲磺酸伊马替尼后，小鼠15mg/kg***条件性位置偏爱不能形成，而1.5、7.5、15mg/kg甲磺酸伊马替尼不具有抑制性，说明甲磺酸伊马替尼与***呈剂量配比依赖性抑制小鼠***在镇痛时成瘾的形成，且两者剂量配比需大于或等于2:1。
实施例3：甲磺酸伊马替尼对大鼠***耐受的影响
由实施例1和2结果可知，大于或等于2:1剂量配比的甲磺酸伊马替尼与***组合物可明显防止大鼠或小鼠***成瘾的形成，本实施例选择甲磺酸伊马替尼和***作为大鼠中枢疼痛的镇痛药物，通过建立大鼠***耐受及热板疼痛模型，探讨甲磺酸伊马替尼与***联合给药和复方给药对***耐受的影响。
一、材料
药品：***(青海制药厂)；甲磺酸伊马替尼(Selleck Chemicals)。
实验动物：SPF级SD雌性大鼠，体重180-220g。三峡大学实验动物中心提供，动物合格证号为NO.42010200001863，生产许可证号：SOCK(鄂)2017-0012。
二、实验方法
基础痛域测定：用50±0.5℃热板法以大鼠第一次出现舔后足的时间测大鼠的基础痛阈，为避免烫伤大鼠测量时间低于60秒，剔除时间大于30秒小于5秒的大鼠，测两次取平均值。按照基础疼痛阈值将大鼠分为6组(***+生理盐水组、***+甲磺酸伊马替尼组(1mg/kg)、***+甲磺酸伊马替尼组(5mg/kg)、***+甲磺酸伊马替尼组(10mg/kg)、***+甲磺酸伊马替尼组(20mg/kg)、***+甲磺酸伊马替尼组(30mg/kg))，每组10只。
每组大鼠每天腹腔注射不同剂量甲磺酸伊马替尼(1、5、10、20、30mg/kg，i.p.)或生理盐水(1mL/kg，i.p.)，30分钟后皮下注射***(10mg/kg，s.c.)；或各组大鼠皮下注射不同剂量配比的甲磺酸伊马替尼(1、5、10、20、30mg/kg，s.c.)或生理盐水(1mL/kg，s.c.)和***(10mg/kg，s.c.)混合试剂。30分钟后测定大鼠疼痛阈值。连续给药四天，且每日给药后要测定疼痛阈值。在第五天，皮下给予各组大鼠***(10mg/kg，s.c.)，并测定热疼痛阈值。
三、实验结果
结果见图4A，甲磺酸伊马替尼+***联合给药组大鼠热疼痛阈值和生理盐水+***组相比差异具有显著性，并呈剂量配比依赖性，腹腔注射20、30mg/kg甲磺酸伊马替尼可显著减轻***所致的大鼠耐受表达，而1、5、10mg/kg甲磺酸伊马替尼不具有抑制性，未给予甲磺酸伊马替尼的大鼠，大鼠***耐受依然存在，说明甲磺酸伊马替尼与***呈剂量配比依赖性抑制大鼠***耐受的形成，且两者剂量配比需大于或等于2:1。同样，图4B中甲磺酸伊马替尼和***复方制剂给药也得到相似结果。
实施例4：甲磺酸伊马替尼与***剂量配比效应对大鼠***中枢镇痛效果的影响
由实施例1、2、3结果可知，伊马替尼或其衍生物甲磺酸伊马替尼可预防***成瘾形成与耐受的表达，***等阿片类药物是临床上常用镇痛药物，两者剂量配比大于或等于2:1使用后可防治副作用，本实施例选择甲磺酸伊马替尼和***作为大鼠热板中枢疼痛的镇痛药物，通过建立大鼠热板法致痛实验模型，探讨甲磺酸伊马替尼与***联合给药和复方给药对热板所致大鼠中枢疼痛***镇痛效果的影响。
一、材料
药品：***(青海制药厂)；甲磺酸伊马替尼(Selleck Chemicals)。
实验动物：SPF级SD雌性大鼠，180-220g。湖北省实验动物研究中心提供，动物合格证号为NO.42000600025195，生产许可证号：SOCK(鄂)2015-0018。鼠饲料，购于武汉大学实验动物中心。
二、实验方法
基础痛阈测定：同实施例3。按照痛阈时间随机将大鼠分为4组(甲磺酸伊马替尼+***、甲磺酸伊马替尼+生理盐水、生理盐水+***、生理盐水+生理盐水)，每组10只。
各组腹腔注射不同剂量甲磺酸伊马替尼(1、5、10、20、30mg/kg，i.p.)或生理盐水(1mL/kg，i.p.)，30分钟后皮下注射***(10mg/kg，s.c.)或生理盐水(1mL/kg，s.c.)；或对四组大鼠皮下注射不同剂量配比的甲磺酸伊马替尼(1、5、10、20、30mg/kg，s.c.)或生理盐水(1mL/kg，s.c.)和***(10mg/kg，s.c.)或生理盐水(1mL/kg，s.c.)混合试剂。30分钟后，将大鼠轻放在50±0.5℃热板上，记录大鼠第一次出现舔后足的时间，若大鼠60秒后未出现舔足，将大鼠拿出，痛阈时间按照60秒计算。观察大鼠给药前后的表现，并仔细记录观察结果。
三、实验结果
结果见图5A，甲磺酸伊马替尼+***联合给药组与***+生理盐水组相比，大鼠热疼痛阈值无明显变化；甲磺酸伊马替尼+生理盐水组与生理盐水+生理盐水组相比，大鼠HPPT也无明显变化。表明在热板致痛实验中，甲磺酸伊马替尼与***无论以何种剂量配比进行联合用药均不会削弱***的中枢镇痛作用。同样，图5B中甲磺酸伊马替尼和***复方制剂给药也得到相似结果。
实施例5：甲磺酸伊马替尼与***剂量配比效应对小鼠***急性内脏镇痛效果的影响
由实施例4结果可知，甲磺酸伊马替尼对大鼠***中枢镇痛效果无明显影响，本实施例选择甲磺酸伊马替尼和***作为小鼠急性内脏疼痛的镇痛药物，通过建立小鼠醋酸扭体致痛实验模型，探讨甲磺酸伊马替尼与***联合给药和复方给药对醋酸扭体所致的小鼠内脏疼痛***镇痛效果的影响。
一、材料
药品：***(青海制药厂)；甲磺酸伊马替尼(Selleck Chemicals)。
实验动物：SPF级昆明种雄性小鼠，18-22g。三峡大学实验动物中心提供，动物合格证号为NO.42010200001139，许可证号：SOCK(鄂)2015-0012。
二、实验方法
随机分为四组，生理盐水+生理盐水、生理盐水+***、甲磺酸伊马替尼+生理盐水、甲磺酸伊马替尼+***组，每组10只。各组小鼠腹腔注射不同剂量甲磺酸伊马替尼((1.5、7.5、15、30、45mg/kg，分别对应大鼠等效剂量为1、5、10、20、30mg/kg，i.p.)或生理盐水(1mL/kg，i.p.)，30分钟后皮下注射***(10mg/kg，s.c.)或生理盐水(1mL/kg，s.c.)；或各组小鼠腹腔注射不同剂量甲磺酸伊马替尼(1.5、7.5、15、30、45mg/kg，分别对应大鼠等效剂量为1、5、10、20、30mg/kg，i.p.)或生理盐水(1mL/kg，i.p.)。30分钟后腹腔给予小鼠0.2mL0.6％醋酸溶液，观察从小鼠出现扭体反应的潜伏期及0-20分钟内出现的扭体次数。扭体反应定义为小鼠腹部收缩内凹、身体与后肢伸张、臀部翘起及蠕行。
三、实验结果
结果见图6A，甲磺酸伊马替尼+***组与***+生理盐水组相比，小鼠的扭体次数并未有明显改变；甲磺酸伊马替尼+生理盐水组与生理盐水+生理盐水组相比，小鼠扭体次数也无明显变化。表明在醋酸扭体实验中，甲磺酸伊马替尼与***无论以何种剂量配比进行联合给药对小鼠的***急性内脏镇痛作用均无显著影响。同样，图6B中甲磺酸伊马替尼和***复方制剂给药也得到相似结果。
实施例6：甲磺酸伊马替尼与***剂量配比效应对大鼠***急性化学性炎症镇痛效果的影响
由实施例4、5结果可知，甲磺酸伊马替尼对大鼠***中枢镇痛效果及小鼠***急性内脏镇痛效果无明显影响，本实施例选择甲磺酸伊马替尼和***作为大鼠急性炎症疼痛的镇痛药物，通过建立大鼠5％***致痛实验模型，探讨甲磺酸伊马替尼与***联合给药和复方给药对5％***所致的大鼠急性炎症疼痛***镇痛效果的影响。
一、材料
药品及试剂：***(青海制药厂)；甲磺酸伊马替尼(Selleck Chemicals)。
实验动物：SPF级SD雄性大鼠，体重180-220g。湖南省斯莱克景达实验动物有限公司提供，动物合格证号为NO.43004700041685，生产许可证号：SOCK(湘)2016-0002。
二、实验方法
随机分为四组，生理盐水+生理盐水、生理盐水+***、甲磺酸伊马替尼+生理盐水、甲磺酸伊马替尼+***组，每组10只。各组大鼠腹腔注射不同剂量甲磺酸伊马替尼(1、5、10、20、30mg/kg，i.p.)或生理盐水(1mL/kg，i.p.)，30分钟后皮下注射***(10mg/kg，s.c.)或生理盐水(1mL/kg，s.c.)；或各组大鼠皮下注射不同剂量配比的甲磺酸伊马替尼(1、5、10、20、30mg/kg，s.c.)或生理盐水(1mL/kg，s.c.)和***(10mg/kg，s.c.)或生理盐水(1mL/kg，s.c.)混合试剂。30分钟后，对大鼠左后爪表面给予50μL的5％***溶液，并每隔五分钟观察记录一次大鼠舔红肿左后爪的总时间，观察时间持续一小时。***致痛实验分为两时相，0-10分钟为第一时相，为急性疼痛，可被中枢性镇痛药物如***抑制；10-60分钟为***素部分介导的炎症反应，属于急性病理疼痛。
三、实验结果
结果见图7A，甲磺酸伊马替尼+***组与***+生理盐水组相比，大鼠舔后足的时间无明显改变；甲磺酸伊马替尼+生理盐水组与生理盐水+生理盐水组相比，大鼠舔后足时间也无明显变化。表明在***致痛实验中，甲磺酸伊马替尼与***无论以何种剂量配比进行联合用药对***的镇痛作用亦无影响。同样，图7B中甲磺酸伊马替尼和***复方制剂给药也得到相似结果。
实施例7：甲磺酸伊马替尼与***剂量配比效应对大鼠***慢性炎症镇痛效果的影响
由实施例4、5和6结果可知，甲磺酸伊马替尼对大鼠及小鼠***急性疼痛的镇痛效果无明显影响，本实施例选择甲磺酸伊马替尼和***作为大鼠慢性炎症疼痛的镇痛药物，通过建立大鼠弗氏完全佐剂(CFA)慢性足底致痛实验模型，探讨甲磺酸伊马替尼与***联合给药和复方给药对CFA所致的大鼠慢性炎症疼痛的影响。
一、材料
药品：***(青海制药厂)；甲磺酸伊马替尼(Selleck Chemicals)。
实验动物：SPF级SD雌性大鼠，体重180-220g。三峡大学实验动物中心提供，动物合格证号为NO.42010200001281，生产许可证号：SOCK(鄂)2017-0012。
二、实验方法
基础痛域测定：同实施例3。
慢性炎症疼痛模型的制备：测定基础伤害阈后，选取阈值正常的大鼠，随机分为CFA组(40只)和NS组(40只，生理盐水)。CFA慢性足底炎症造模：CFA组大鼠用1mL注射器抽取125μL CFA，注射至大鼠左侧后肢足底皮下，注射后按住针孔按摩数分钟，以促进药物扩散；NS组以同等方法注射相同溶剂的生理盐水，制成对照模型。制模后每天称量大鼠体重变化并观察大鼠的左足变化(如红肿、足底注射部位是否有渗出液或感染)、测量左足最高处的周长(并测量其右足相同部位进行对比)。
于制模成功后第三天给药，给药前用热板仪测定大鼠的疼痛阈值。随后按照左足最高处周长对CFA组大鼠随机分为以下四组：生理盐水+生理盐水、生理盐水+***、甲磺酸伊马替尼+生理盐水、甲磺酸伊马替尼+***，每组10只；NS组也随机分为以下四组：生理盐水+生理盐水、生理盐水+***、甲磺酸伊马替尼+生理盐水、甲磺酸伊马替尼+***，每组10只。各组大鼠腹腔注射不同剂量甲磺酸伊马替尼(1、5、10、20、30mg/kg，i.p.)或生理盐水(1mL/kg，i.p.)，30分钟后皮下注射***(10mg/kg，s.c.)或生理盐水(1mL/kg，s.c.)；或各组大鼠皮下注射不同剂量配比的甲磺酸伊马替尼(1、5、10、20、30mg/kg，s.c.)或生理盐水(1mL/kg，s.c.)和***(10mg/kg，s.c.)或生理盐水(1mL/kg，s.c.)混合试剂。30分钟后测定大鼠疼痛阈值。连续给药三天，且每日给药前后要测定热疼痛阈值，整个实验持续时间为一周。
三、实验结果
结果见图8A，造模后，第四天和第五天甲磺酸伊马替尼+***联合给药组与***+生理盐水组相比，大鼠热疼痛阈值未明显改变，而造模后第六天，大鼠出现***耐受，20、30mg/kg甲磺酸伊马替尼可明显防止***耐受，提高热疼痛阈值，1、5、10mg/kg甲磺酸姨妈替尼则无此作用，表明在弗氏完全佐剂性致足底炎症慢性疼痛实验中，甲磺酸伊马替尼在***发挥镇痛作用中，不会对其产生影响，并在耐受后以与***大于或等于2:1的剂量配比防止***耐受的表达。同样，图8B中甲磺酸伊马替尼和***复方制剂给药也得到相似结果。
上述实施例结论：伊马替尼及其衍生物甲磺酸伊马替尼与***以大于或等于2:1的剂量配比使用可防治其成瘾的形成与耐受的表达，且此剂量在目前临床使用剂量安全范围内，如图9所示。此外，甲磺酸伊马替尼与***等阿片类镇痛药物剂量配比使用，应用于热板、醋酸、***及弗氏完全佐剂等引起的急慢性疼痛，不影响***的镇痛效果。由此，伊马替尼或其衍生物可与***等阿片类镇痛药物剂量配比使用来预防阿片类药物疼痛治疗中的成瘾与耐受副作用的产生；同时，有了防治副作用的配方，两者按照大于或等于2:1的剂量配比使用适用于各种类型的疼痛治疗，拓宽阿片类药镇痛适应症的范围。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.伊马替尼或其衍生物与镇痛药物在制备药物中的应用，其特征在于，所述的应用包括：
(1)包含伊马替尼或其衍生物与镇痛药物的组合物在制备治疗疼痛的药物中的应用；
(2)包含伊马替尼或其衍生物与镇痛药物的组合物在制备预防镇痛药耐受和成瘾副作用的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：伊马替尼或其衍生物与镇痛药物的组合物按照其有效成分配比大于或等于2:1，在临床上伊马替尼或其衍生物的用量为100-400mg/天。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的镇痛药物包括作用于中枢镇痛***产生镇痛效应的，具有成瘾性的阿片类如***、可待因、哌替啶、芬太尼、***、羟考酮、氢***酮、纳布啡和***成分等，非阿片类各种具有成瘾性化合物或它们的盐。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的疼痛为适用于所述镇痛药物单独用药治疗的适应症和其他不同类型的急、慢性疼痛。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的包含伊马替尼或其衍生物与镇痛药物的组合物，伊马替尼或其衍生物和镇痛药物可同时地、分开地或顺序地施用。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的药物适用于制成如下剂型或不同规格中的一种：注射剂、输液剂、皮下埋植剂、丸剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、散剂、口服液、缓释剂、酊剂、栓剂、贴剂。
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003072106A2 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating substance use disorders
MXPA04005003A (es) * 2001-11-27 2004-08-11 Univ Illinois Antagonistas de endotelina en un metodo y composicion para potenciar un analgesico opiaceo.
US20100210709A1 (en) * 2007-10-09 2010-08-19 Howard Gutstein B Methods of Treatment of Opioid Tolerance, Physical Dependence, Pain and Addiction With Inhibitors of Certain Growth Factor Receptors
US20110065743A1 (en) * 2005-02-17 2011-03-17 Research Triangle Institute Kappa opioid receptor ligands
CN105974131A (zh) * 2016-06-16 2016-09-28 武汉大学 c-Kit作为药物成瘾治疗靶点的应用
CN106074555A (zh) * 2016-06-16 2016-11-09 武汉大学 伊马替尼及其衍生物在制备治疗药物成瘾的药物中的新用途
CN108997308A (zh) * 2018-07-09 2018-12-14 西藏大学 一种苯并咪唑类衍生物及其制备方法和应用

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04005003A (es) * 2001-11-27 2004-08-11 Univ Illinois Antagonistas de endotelina en un metodo y composicion para potenciar un analgesico opiaceo.
CN1646166A (zh) * 2001-11-27 2005-07-27 伊利诺伊大学评议会 用于增强阿片类镇痛剂的方法和组合物
WO2003072106A2 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating substance use disorders
US20110065743A1 (en) * 2005-02-17 2011-03-17 Research Triangle Institute Kappa opioid receptor ligands
US20100210709A1 (en) * 2007-10-09 2010-08-19 Howard Gutstein B Methods of Treatment of Opioid Tolerance, Physical Dependence, Pain and Addiction With Inhibitors of Certain Growth Factor Receptors
CN105974131A (zh) * 2016-06-16 2016-09-28 武汉大学 c-Kit作为药物成瘾治疗靶点的应用
CN106074555A (zh) * 2016-06-16 2016-11-09 武汉大学 伊马替尼及其衍生物在制备治疗药物成瘾的药物中的新用途
CN108997308A (zh) * 2018-07-09 2018-12-14 西藏大学 一种苯并咪唑类衍生物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YAN WANG等: "Blockade of PDGFR-beta activation eliminates morphine analgesic tolerance", 《NATURE MEDICINE》 *
朱世敏等: "SCF/c-kit受体作为物质成瘾预防和治疗潜在新靶点的研究", 《第九届药物毒理学年会》 *
李焕德等: "《临床基本药物手册 第2版》", 31 January 2018, 长沙：湖南科学技术出版社 *

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