ES2313065T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de malonamida para disminuir la produccion de sebo. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de malonamida para disminuir la produccion de sebo. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un compuesto de la fórmula (Ver fórmula) en la cual R 1 y R 2 cada uno de ellos se representa independientemente mediante hidrógeno, alquilo(C1 - 4), alcoxi (C1 - 6), halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, NR 5 R 6 , o SR 7 ; X se representa mediante -CR 8 R 9 -( CH2)n; R 3 se representa mediante hidrógeno, alquilo(C1 - 6), -(CH2)q-Ph, o -(CH2)q-M; p se representa mediante un número entero de 1 a 4; R 4 se representa mediante un sustituyente seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, alquilo(C1 - 6), alcoxi(C1 - 6), halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, NR 5 R 6 , y SR 7 ; R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , y R 9 se representa cada uno de ellos independientemente mediante hidrógeno o alquilo(C1 - 6); Ph se representa mediante un anillo fenilo el cual puede estar sustituido opcionalmente; M se representa mediante un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 heteroátomo seleccionado del grupo N, S, u O; n y q se representa cada uno de ellos independientemente mediante un número entero de 0-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas al exceso de producción de sebo.
Description
Composiciones farmacéuticas que comprenden
derivados de malonamida para disminuir la producción de sebo.
La presente invención se refiere a la aplicación
tópica de una clase de inhibidores de ACAT de diamidas. Otros
aspectos de la invención se refieren al uso de estas diamidas para
tratar trastornos de las glándulas sebáceas y su uso para aliviar
la piel grasa.
La piel humana se compone de tres capas
principales, el estrato córneo, la epidermis, y la dermis. La capa
más exterior es el estrato córneo. Su función primaria es servir
como una barrera al ambiente externo. Los lípidos se segregan a la
superficie del estrato córneo. Estos lípidos disminuyen la
permeabilidad al agua del estrato córneo. El sebo constituye
típicamente el 95% de estos lípidos. Abramovits y cols.,
Dermatologic Clinics, vol. 18, número 4, octubre de 2000.
El sebo se produce en las glándulas sebáceas.
Estas glándulas están presentes en la mayoría de la superficie del
cuerpo. La concentración más alta de estas glándulas ocurre en el
cuero cabelludo, la frente y la cara. A pesar del importante papel
fisiológico que juega el sebo, muchos individuos experimentan un
exceso de producción de sebo, especialmente en el área facial. El
exceso de sebo se asocia con una incidencia incrementada de acné.
Incluso en individuos sin acné, el sebo puede hacer que la piel
parezca grasienta, disminuyendo su atractivo. Abramovits y
cols., referencia anterior.
Los tratamientos actuales para el exceso de sebo
son subóptimos. Accutane (isotretinoína) reduce la secreción de sebo
en hasta un 90%. Sin embargo, la isotretinoína se asocia con un
número de efectos secundarios graves. Causa defectos congénitos
graves y está contraindicada en mujeres en edad reproductora. Así,
la isotretinoína sólo se utiliza para acné grave. Es inapropiado
usar este fármaco meramente como una ayuda cosmética.
El documento US 4 299 845 describe el uso de
malonamidas y una composición tópica de las mismas para el
tratamiento de trastornos dermatológicos.
El documento WO 01/56556 se refiere a
inhibidores duales de éster de colesterilo y a la síntesis de
ésteres para trastornos de las glándulas sebáceas.
Los inhibidores de acilcoenzima A colesterol
aciltransferasa (ACAT) se evaluaron inicialmente para tratar
colesterol elevado. La patente de los Estados Unidos Nº. 6.133.326
describe que los inhibidores de ACAT reducen también la secreción de
sebo. Aunque la patente '326 es una contribución valiosa a la
técnica, tales tratamientos no están comercialmente disponibles en
la actualidad. Actualmente, los medios más prácticos de aliviar el
exceso de sebo son los lavados frecuentes. Así, existe una necesidad
en la técnica de tratamientos nuevos que reduzcan la secreción de
sebo por las glándulas sebáceas.
Se ha descubierto un nuevo procedimiento para
disminuir la secreción de sebo, por las glándulas sebáceas. Se ha
descubierto una clase de inhibidores de ACAT que muestran actividad
superior en la inhibición de la secreción de sebo. Estos inhibidores
de ACAT se pueden representar mediante la fórmula I:
en la cual R^{1} y R^{2} cada
uno de ellos se representa independientemente mediante hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{1-6}), halógeno, hidroxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, NR^{5}R^{6}, o
SR^{7}; X se representa mediante
-CR^{8}R^{9}-(CH_{2})_{n}; R^{3} se representa
mediante hidrógeno, alquilo(C_{1-6}),
-(CH_{2})_{q}-Ph, o
-(CH_{2})_{q}-M; p se representa mediante
un número entero de 1 a 4; R^{4} se representa mediante un
sustituyente seleccionado del grupo que consta de hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{1-6}), halógeno, hidroxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, NR^{5}R^{6}, y
SR^{7}; R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} se
representa cada uno de ellos independientemente mediante hidrógeno o
alquilo(C_{1-6}); Ph se representa mediante
un anillo fenilo el cual puede estar sustituido opcionalmente; M se
representa mediante un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que
contiene 1 heteroátomo seleccionado del grupo N, S, u O; n y q se
representa cada uno de ellos independientemente mediante un número
entero de 0-4; una sal farmacéuticamente aceptable
de los mismos, o un profármaco de los
mismos.
Los compuestos de fórmula I se pueden
administrar a un paciente para disminuir la cantidad de sebo
segregado por sus glándulas sebáceas. Típicamente, los compuestos se
administrarán tópicamente a las áreas que muestran exceso de
producción de sebo. Disminuir la secreción de sebo aliviará un
número de trastornos dermatológicos y molestias cosméticas, Estas
afecciones incluyen piel grasa, cabello graso, piel brillante, acné,
y dermatitis seborreica.
Otros aspectos de la invención se refieren al
uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento
para la seborrea.
Los encabezamientos dentro de este documento
solo se utilizan para facilitar su revisión por el lector. No
deberían considerarse como limitantes de la invención ni de las
reivindicaciones en modo alguno.
De la forma en que se usan a lo largo de esta
solicitud, incluyendo las reivindicaciones, los siguientes términos
tienen los significados definidos más adelante, a menos que se
indique específicamente lo contrario. El plural y el singular se
tratarán como intercambiables, menos cuando se dé una indicación de
número:
- a.
- "alquilo(C_{1-6})" se refiere a un grupo alquilo de cadena ramificada o lineal que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, etc.
- b.
- "alcoxi(C_{1-6})" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isoproxi, n-butoxi, isobutoxi, n-pentoxi, n-hexiloxi, etc.
- c.
- "halógeno" se refiere a un átomo de cloro, flúor o bromo.
- d.
- "fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un fenilo (-C_{6}H_{5}) el cual puede estar sustituido con hasta 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consta de alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, NR^{5}R^{6}, o SR^{7}. Estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden localizarse en cualquiera de las posiciones orto, meta o para.
- e.
- "hetetoarilo" se refiere a un anillo aromático que tiene un único heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Más específicamente, se refiere a un anillo de 5 ó 6, miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno, 1 átomo de oxígeno, o un átomo de azufre. El anillo de 5 miembros tiene 2 dobles enlaces y el anillo de 6 miembros tiene 3 dobles enlaces. Ejemplos de tales sistemas de anillo heteroarilo incluyen, pero no se limitan a pirrolilo, furanilo, tiofenilo, y piridinilo.
- f.
- "sales farmacéuticamente aceptables" se quiere referir bien a "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" o bien a "sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables" dependiendo de la estructura real del compuesto.
- g.
- "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" se quiere aplicar a cualquier sal de adición de ácido orgánico o inorgánico no tóxica de los compuestos básicos representados por fórmula I o cualquiera de sus intermedios. Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico, y las sales ácidas de metales tales como monohidrógeno ortofosfato de sodio, e hidrógenosulfato de potasio. Los ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen los ácidos mono, di y tricarboxílicos. Son ilustrativos de tales ácidos, por ejemplo, ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinnámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, p-toluenosulfónico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, y ácido 2-hidroxietanosulfónico. Tales sales pueden existir bien en una forma hidratada o bien en una forma sustancialmente anhidra. En general, las sales de adición de ácido de estos compuestos son solubles en agua y diversos disolventes orgánicos hidrófilos, y las cuales en comparación con sus formas de base libre, generalmente demuestran puntos de fusión más altos.
- h.
- "sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables" se quiere aplicar a cualquier sal de adición de base orgánica o inorgánica no tóxica de los compuestos representados por la fórmula I, o cualquiera de sus intermedios. Las bases ilustrativas que forman sales adecuadas incluyen hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario; amoníaco, y aminas orgánicas alifáticas, alicíclicas, o aromáticas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, y picolina.
- i.
- "profármaco" se refiere a compuestos que son rápidamente transformados in vivo para producir el compuesto progenitor de las fórmulas anteriormente mencionadas, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Se proporciona una discusión minuciosa en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales se incorporan en el presente documento mediante referencia.
- j.
- "compuesto de fórmula I", "compuestos de la invención" y "compuestos" se usan indistintamente a lo largo de toda la solicitud y deberían tratarse como sinónimos.
- k.
- "paciente" se refiere a animales de sangre caliente tales como, por ejemplo, conejillos de indias, ratones, ratas, gerbos, gatos, conejos, perros, monos, chimpancés, y seres humanos.
- l.
- "tratar" se refiere a la capacidad de los compuestos bien para disipar, aliviar, o ralentizar la progresión de la enfermedad (o afección) del paciente o cualquier tejido dañado asociado con la enfermedad.
Algunos de los compuestos de fórmula I existirán
como isómeros ópticos. Cualquier referencia en esta solicitud a uno
de los compuestos representados por la fórmula I se supone que
abarca tanto un isómero óptico específico como una mezcla de
isómeros ópticos (a menos que se excluya expresamente). Los isómeros
ópticos específicos se pueden separar y recuperar mediante técnicas
conocidas en la técnica tales como cromatografía sobre fases
quirales estacionarias o resolución por medio de formación de sales
quirales y separación subsiguiente mediante cristalización
selectiva. De forma alternativa, la utilización de un isómero óptico
específico como material de partida producirá el isómero
correspondiente como producto final.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden existir en formas no solvatadas igual que en formas
solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como
agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas se
consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los
propósitos de la presente invención.
Cualquier referencia en esta solicitud a un
compuesto de fórmula I, se pretende que cubra los compuestos
individualmente, en forma de mezclas, en forma de sales, en forma de
solvatos o cualquier combinación de los mismos.
Todos los compuestos de fórmula I tienen al
menos dos anillos fenilo, como se representa inmediatamente a
continuación:
El anillo A puede estar insustituido, o puede
estar sustituido con uno o dos sustituyentes como se define mediante
R^{1} y R^{2}. R^{1} y R^{2} pueden representarse mediante
sustituyentes idénticos, o sustituyentes diferentes. En una
realización, R^{1} y R^{2} cada uno de ellos se representas por
restos isopropilo y ambos se localizan en las posiciones orto del
anillo fenilo.
El anillo B puede también sustituirse
opcionalmente, como se enumera para R^{4}. R^{4} puede
representar hasta 3 sustituyentes, distintos de hidrógeno, como se
describe anteriormente. Estos sustituyentes se pueden localizar en
cualquiera de las posiciones orto, meta o para.
R^{3} se puede representar también por un
anillo fenilo o un resto fenilalquileno. Cualquiera de tales anillos
fenilo puede estar sustituido también con hasta 3 sustituyentes,
como se describe anteriormente. Se pueden localizar en cualquiera de
las posiciones orto, meta o para.
R^{3} se puede representar también por un
anillo heteroarilo o por un resto heteroarilalquileno. El anillo
heteroarilo se puede anclar al átomo de nitrógeno indicado mediante
cualquier átomo de carbono del anillo heteroarilo. Asimismo, si q es
1, 2, 3 ó 4, entonces el anillo heteroarilo se puede enlazar al
resto alquileno por medio de cualquiera de sus átomos de
carbono.
En una realización adicional de la invención, la
fórmula IA ejemplifica un subgénero de fórmula I, particularmente
útil para aplicación tópica.
En la fórmula IA, R^{1} y R^{2} son cada uno
de ellos isopropilo (orto), p es 1 y X es metileno, como se
ejemplificó anteriormente; R^{3} se representa mediante
alquilo(C_{1-6}) o heteroarilo, (más
típicamente isopropilo, o piridilo) y R^{4} es como se define en
fórmula I.
Ejemplos más específicos de compuestos de
fórmula Ia incluyen:
- a)
- N-bencil-N'-(2,6-diisopropil-fenil)-N-isopropil-malonamida;
- b)
- N'-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-N-(1-metiletil)-N-[[4-(metiltio)fenil]metil]-propanodiamida y;
- c)
- N-[2,6-bis-(1-metiletil)fenil]-\beta-[[(4-metoxifenil)metil](2-piridinil)amino]-\beta-oxo-propanamida.
Los compuestos de fórmula I se han descrito
previamente en la bibliografía. La atención de los lectores se
dirige a la solicitud de patente europea Nº. 0 433 662, la cual se
incorpora en el presente documento mediante referencia. La solicitud
'662 describe que los compuestos de fórmula I tienen actividad
inhibidora de la acil-coenzima A colesterol
aciltransferasa (ACAT). La solicitud '662 describe que estos
compuestos se pueden usar para reducir niveles elevados de
colesterol y para tratar aterosclerosis. La solicitud '662 no
describe que esos compuestos se pueden usar para disminuir la
secreción de sebo.
La solicitud '662 describe cómo preparar los
compuestos de la fórmula I. La atención del lector se dirige a las
páginas 7-20 donde se describen procedimientos para
sintetizar estos compuestos. Los procedimientos para preparar sales
farmacéuticamente aceptables de estos compuestos se describen en la
página 6 de la memoria descriptiva.
La inhibición de la
acil-coenzima A colesterol aciltransferasa (ACAT)
bloquea la esterificación del colesterol libre a éster de
colesterol. Los ésteres de colesterol son la forma principal de
transporte y almacenamiento de colesterol en animales. En los
intestinos, los inhibidores de ACAT han mostrado inhibir la
absorción de colesterol del intestino. En el hígado, la inhibición
de ACAT ha mostrado disminuir la formación y secreción de
lipoproteínas que contienen colesterol disminuyendo la masa de
ésteres de colesterol del núcleo de la lipoproteína. Por estas
razones, los inhibidores de ACAT se han evaluado previamente como
medio para disminuir los niveles de colesterol en suero.
Las glándulas sebáceas dérmicas son glándulas
holocrinas que segregan una mezcla de lípidos conocidos como sebo.
El sebo se compone de triglicéridos, cera, ésteres de esteroles y
escualeno. Hay variación considerable en la composición del sebo
humano debido a variables individuales tales como edad, sexo, dieta,
y enfermedad. El sebo se produce en las células acinares de las
glándulas sebáceas, se acumula a medida que esas células maduran y
migran hacia el centro de la glándula. En la maduración, las células
acinares se lisan y liberan suero en el conducto lumenal, del cual
se segrega el sebo.
La formación del sebo se regula mediante una
variedad de hormonas que actúan primariamente para regular la tasa
de metabolismo de lípidos. Las ceras y los esteroles se convierten,
en las células acinares, en una forma éster estable para
almacenamiento por medio de la actividad de una variedad de
aciltransferasas y transferasas de ácidos grasos. Estos ésteres se
almacenan después en gotitas de lípidos dentro de las células
acinares antes de liberarse.
Los compuestos de fórmula I bloquean la
conversión del colesterol libre en éster de colesterol, conduciendo
a niveles aumentados de colesterol libre en las células acinares.
Aunque el mecanismo celular no se conoce totalmente en la
actualidad, las células acinares producen menos sebo cuando
contactan con un inhibidor ACAT.
Así, los compuestos de fórmula I inhiben la
secreción de sebo y reducen así la cantidad de sebo en la superficie
de la piel. Los compuestos pueden usarse para tratar una variedad de
enfermedades dérmicas tales como acné o dermatitis seborreica.
Además de tratar enfermedades asociadas con
exceso de producción de sebo, los compuestos se pueden usar también
para conseguir un efecto cosmético. Algunos consumidores creen que
están aquejados de glándulas sebáceas hiperactivas. Ellos sienten
que su piel es grasa y de este modo no atractiva. Estos individuos
pueden utilizar los compuestos de fórmula I para disminuir la
cantidad de sebo en su piel. Disminuir la secreción del sebo
aliviará las pieles grasas en individuos aquejados con tales
afecciones.
Con el fin de mostrar los efectos biológicos
descritos anteriormente, los compuestos necesitan administrarse en
una cantidad suficiente para inhibir producción y/o secreción de
sebo por las glándulas sebáceas y las células acinares. Esta
cantidad puede variar dependiendo de la enfermedad/afección
particular que se trate, la gravedad de la enfermedad/afección del
paciente, el paciente, el compuesto particular que se administra, la
vía de administración, y la presencia de otros estados morbosos
subyacentes en el paciente, etc. Cuando se administran
sistémicamente, los compuestos típicamente muestran su efecto a un
intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a
aproximadamente 100 mg/kg/día para cualquiera de las enfermedades o
afecciones enumeradas anteriormente. La administración repetida
diaria puede ser deseable y variará de acuerdo con las afecciones
señaladas anteriormente.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar mediante una variedad de vías. Son eficaces si se
administran oralmente. Los compuestos también se pueden administrar
parenteralmente (es decir subcutáneamente, intravenosamente,
intramuscularmente, intraperitonealmente, o intratecalmente),
rectalmente o tópicamente.
En una realización típica, los compuestos se
administran tópicamente. La administración tópica es especialmente
apropiada para acné y para indicaciones cosméticas. Los compuestos
se aplicarán a aquellas áreas de la piel aquejadas con exceso de
producción de sebo. La dosis variará, pero como una directriz
general, el compuesto estará presente en un vehículo
dermatológicamente aceptable en una cantidad desde 0,01 hasta 10%
p/p y la preparación dermatológica se aplicará al área afectada de 1
a 4 veces diariamente. "Dermatológicamente aceptable" se
refiere a un vehículo el cual podrá aplicarse a la piel, pelo o
cuero cabelludo, y el cual permitirá al fármaco difundirse al sitio
de acción (es decir, las glándulas sebáceas y/o las células
acinares).
En una realización adicional de la invención,
los compuestos de fórmula I se pueden coadministrar con otros
compuestos para potenciar adicionalmente su actividad, o para
minimizar efectos secundarios potenciales. Por ejemplo, se ha usado
antibióticos, tales como tetraciclina y clindamicina, para aliviar
acné. Los antibióticos erradican el microorganismo,
Propionbacterium acnes, conduciendo a una reducción en el
acné de los pacientes. Los compuestos de fórmula I pueden
coadministrarse con cualquier antibiótico adecuado para el
tratamiento de acné.
Los retinoides, tales como isotretinoína, han
mostrado disminuir la producción de sebo y se usan para tratar acné.
Estos retinoides se pueden coadministrar con un compuesto de fórmula
I con el fin de disminuir la producción de sebo y/o de tratar
acné.
El estrógeno y la progesterona han mostrado cada
uno disminuir la producción de sebo. Estos compuestos, o cualquier
agonista sintético del receptor del estrógeno o la progesterona, se
pueden coadministrar con un compuesto de fórmula I con el fin de
disminuir la producción de sebo.
Los antiandrógenos han mostrado disminuir la
secreción de sebo. Los antiandrógenos pueden trabajar con un número
de mecanismos diferentes. Por ejemplo, algunos compuestos bloquean
la conversión de testosterona a
5-\alpha-dihidrotestosterona, la
cual es responsable del efecto biológico en muchos tejidos. Los
inhibidores de 5-alfa-reductasa,
tales como finasterida, han mostrado disminuir la producción de
sebo. Finasterida está comercialmente disponible a partir de Merck
bajo el nombre comercial de Propecia®. Ejemplos de otros inhibidores
de 5-\alpha-reductasa incluyen
dutasterida (Glaxo Smithkline). Otros antiandrógenos son
antagonistas del receptor de andrógenos. Por ejemplo, los
antagonistas de andrógenos, tales como flutamida, han demostrado
disminuir la producción de sebo. Tales compuestos se pueden
coadministrar con los compuestos de fórmula I para disminuir la
producción de sebo.
Como se usa en esta solicitud,
co-administrado se refiere a administrar un
compuesto de fórmula I con una segunda sustancia medicinal, que
típicamente tiene un mecanismo de acción diferente, usando una pauta
de dosificación que promueve el resultado deseado. Esto se puede
referir a dosificación simultánea, dosificación a tiempos diferentes
durante un único día, o incluso dosificación en días diferentes. Los
compuestos se pueden administrar separadamente o se pueden combinar
en una formulación individual. Las técnicas para preparar tales
formulaciones se describen más adelante.
Si se desea, los compuestos se pueden
administrar directamente sin ningún vehículo. Sin embargo, para
facilitar la administración, típicamente se formularán en vehículos
farmacéuticos.
Para la administración oral, los compuestos se
pueden formular en preparaciones sólidas o líquidas tales como
cápsulas, píldoras, comprimidos, pastillas, fusiones, polvos,
suspensiones, o emulsiones. Las formas unitarias sólidas de
dosificación pueden ser cápsulas del tipo ordinario de gelatina que
contienen, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes
tales como lactosa, sacarosa, y almidón de maíz o pueden ser
preparaciones de liberación mantenida.
En otra realización, los compuestos se pueden
disponer en comprimidos con bases convencionales de comprimido tales
como lactosa, sacarosa, y almidón de maíz en combinación con
aglutinantes, tales como goma arábiga, almidón de maíz, o gelatina,
agentes disgregantes tales como almidón de patata o ácido algínico,
y un lubricante tal como ácido esteárico o estearato de magnesio.
Las preparaciones líquidas se preparan disolviendo el ingrediente
activo en un disolvente farmacéuticamente aceptable acuoso o no
acuoso, el cual puede contener también agentes de suspensión,
agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, y agentes conservantes
de la forma en que se conoce en la técnica.
Para la administración parenteral los compuestos
se pueden disolver en un vehículo farmacéutico fisiológicamente
aceptable y administrarse bien como una disolución o bien como una
suspensión. Ilustrativos de vehículos farmacéuticos adecuados son
agua, disolución salina, disoluciones de dextrosa, disoluciones de
fructosa, etanol, o aceites de origen animal, vegetal, o sintético.
El vehículo farmacéutico puede contener también conservantes,
tampones, etc., conforme se conocen en la técnica. Cuando los
compuestos se administran intratecalmente, pueden también disolverse
en el fluído cerebroespinal conforme se conoce en la técnica.
Típicamente, sin embargo, los compuestos se
incorporarán en formulaciones adecuadas para administración tópica.
Se puede usar cualquiera de las formulaciones tópicas conocidas en
la técnica. Los ejemplos de tales formulaciones tópicas incluyen
lociones, pulverizaciones, cremas, ungüentos, pomadas, geles, etc.
Los procedimientos reales para preparar las formulaciones tópicas se
conocen o son evidentes para aquellos expertos en la técnica, y se
describen en detalle en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990
(referencia anterior); y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug
Delivery Systems, 6ª edición, Williams & Wilkins (1995).
En una realización adicional, las formulaciones
anteriormente descritas se pueden empaquetar para su distribución en
la venta al por menor (es decir, un kit o artículo de fabricación).
El paquete contendrá instrucciones aconsejando al paciente cómo usar
el producto para aliviar afecciones tales como acné, piel grasa,
etc. Tales instrucciones se pueden imprimir en la caja, pueden ser
un folleto separado o imprimirse sobre el lado del recipiente que
lleva la formulación, etc.
Los compuestos de la fórmula I se pueden mezclar
también con cualquier vehículo inerte y utilizarse en ensayos de
laboratorio con el fin de determinar la concentración de los
compuestos en el suero, orina, etc., del paciente como se conoce en
la técnica. Los compuestos se pueden usar también como una
herramienta de investigación.
Aunque la invención se ha descrito en conexión
con realizaciones específicas de la misma, se entenderá que es capaz
de modificaciones adicionales y esta solicitud pretende cubrir
cualesquiera variaciones, usos o adaptaciones de la invención, que
sigan, en general, los principios de la invención e incluyendo tales
desviaciones de la presente discusión que forman parte de la
práctica conocida o de rutina en la técnica de la invención. Los
siguientes ejemplos y datos biológicos se presentan con el fin de
ilustrar adicionalmente la invención. Esta discusión no se debería
considerar de forma que limite la invención en modo alguno.
Luderschmidt y cols. describen un modelo
animal para probar si los compuestos son capaces de modular la
secreción de sebo. Arch. Derm. Res. 258, 185-191
(1977). Este modelo usa hámsters de raza Siria, cuyas orejas
contienen glándulas sebáceas. Los compuestos se pueden administrar a
estos animales para determinar si un agente de prueba es capaz de
modular la producción de sebo.
Una serie de compuestos conocidos por inhibir
ACAT se tamizaron usando procedimientos análogos a aquellos de
Luderschmidt y cols. La tabla IA muestra los resultados obtenidos
con diamidas seleccionadas abarcadas por la fórmula I anteriormente
mencionada. La tabla IB muestra los resultados obtenidos con una
serie de diamidas no abarcadas por la fórmula I. La fórmula IC
muestra los resultados obtenidos con otros potentes inhibidores de
ACAT que no son diamidas.
Las tablas IA-IC también recogen
la actividad del compuesto para ACAT de rata, medida en términos de
CI_{50}. Estos valores se determinaron midiendo la transferencia
mediada por ACAT del ácido oléico tritiado de
acil-CoA a colesterol para dar oleato de colesterilo
marcado. La fuente de la actividad de ACAT fueron homogenados de
tejido intestinal de rata. Las concentraciones predeterminadas de:
1) homogenado intestinal que contiene colesterol endógeno, 2)
compuesto de prueba, y 3)
[1-^{14}C]oleoil-CoA se
pusieron en contacto durante un tiempo predeterminado. La reacción
se inactivó y los resultados se determinaron mediante cromatografía
en capa fina. Se ha descrito ensayos análogos usando intestino de
conejo en Roth y cols., en J. Med. Chem.
35:1609-1617 (1992).
El ensayo para inhibición de sebo se llevará a
cabo de la siguiente manera. Hámsters machos de raza siria de 9 a 10
semanas de edad se introdujeron en el ambiente de laboratorio y se
aclimataron durante 2 semanas previas a su uso en el estudio. Cada
grupo constó de 5 animales y se procesaron en paralelo con vehículo
y controles positivos. Antes de su administración, se disolvieron 10
mg de cada compuesto en 1 ml de disolvente Universal
(etanol/propilenglicol (70/30% v/v)) para lograr una concentración
final de 1% p/v.
Se administró tópicamente una dosis a los
animales dos veces al día, cinco días a la semana, durante 4
semanas. Cada dosis consistió en 25 microlitros de vehículo control
o fármaco. La dosis se aplicó a las superficies ventrales tanto de
la oreja izquierda como de la derecha. Todos los animales se
sacrificaron aproximadamente 18-24 horas después de
la dosis final. Se recogieron las orejas derechas de cada animal y
se usaron para el análisis de sebo.
Las orejas se prepararon para los análisis por
HPLC de la siguiente manera. Se tomó una biopsia por trepanación
distal de 8 mm, justo sobre la marca anatómica "V" en la oreja
para normalizar el área de muestra. El troquelado se separó. La
superficie ventral de la biopsia (el área donde la dosis tópica se
aplicó directamente a las glándulas sebáceas) se retuvo para el
ensayo y la superficie dorsal de la punción de la biopsia se
desechó.
Las muestras de tejido se inundaron con gas
N_{2} y se almacenaron a -80ºC bajo atmósfera de nitrógeno hasta
los análisis por HPLC. Además de las muestras de la oreja se
almacenó también una alícuota de cada fármaco y vehículo (al menos
250 \mul) a -80ºC para incluirla en el análisis por HPLC.
Los análisis por HPLC se llevaron a cabo sobre
un extracto de la muestra de tejido. Las muestras de tejido se
pusieron en contacto con 3 ml de disolvente (una mezcla 4:1 de
2,2,4-trimetilpentano y alcohol isopropílico). La
mezcla se agitó durante 15 minutos y se almacenó durante toda una
noche a temperatura ambiente, protegida de la luz. La mañana
siguiente se añadió 1 ml de agua a la muestra, y se agitó durante 15
minutos. La muestra se centrifugó después a aproximadamente 1500 rpm
durante 15 minutos. Se transfirieron dos ml de la fase orgánica
(capa superior) a un vial de vidrio, se secaron a 37ºC, bajo
atmósfera de nitrógeno, durante aproximadamente 1 hora, y después se
liofilizaron durante aproximadamente 48 horas. Las muestras se
retiraron entonces del liofilizador y cada vial se reconstituyó con
600 \mul de disolvente A (trimetilpentano/tetrahidrofurano
(99:1)). Después las muestras se volvieron a tapar y se agitaron con
vórtex durante 5 minutos.
Se transfirieron 200 \mul de cada muestra
entonces a un vial premarcado de HPLC de 200 \mul con insertos de
vidrio de 200 \mul. Los viales de HPLC se sitúan en la bandeja del
dispositivo de automuestreo para la unidad de HPLC de Agilent serie
1100. El sistema de HPLC Agilent 1100 consiste en un dispositivo de
automuestreo termostatizado, una bomba cuaternaria, un calentador de
columna, y un módulo de interfaz A/D. Todos los componentes se
controlaron mediante el software Agilent ChemStation. Una columna
analítica Waters Spherisorb SW3 de 4,6 x 100 mm se mantuvo a 30ºC
mediante la unidad calentadora de columna Agilent. El dispositivo de
automuestreo de HPLC se programó para mantener la temperatura de la
muestra a 20ºC a través del proceso.
Se inyectaron 10 \mul de cada muestra por
triplicado en la columna. Se usaron dos disolventes para el
gradiente de disolvente. El disolvente A era una mezcla de
trimetilpentano y tetrahidrofurano (99:1). El disolvente B era
acetato de etilo. El gradiente utilizado se describe en la tabla a
continuación:
El Detector Evaporativo por Dispersión Luminosa
(ELSD) Sedex 75 se hizo funcionar a 45ºC con un aumento de 5, y la
presión de N_{2} se mantuvo a 3,1 bares (310 KPa). Una señal
análoga obtenida por el instrumento se envió al módulo de la
interfaz A/D del Agilent donde se convierte en un dato de salida
digital. La conversión se basó en un punto objetivo de 10000
mAU/voltio y la tasa de datos se ajustó a 10 Hz (0,03 minutos). El
dato de salida digital resultante se alimentó después al software
Agilent ChemStation para la integración del área del pico.
Los resultados del análisis por HPLC se
comunican más adelante en las tablas IA-C. Los
resultados se dan en términos de la reducción en la producción de
éster de colesterol (EC) y éster de cera (WE), cuando se comparan
con el vehículo de control. Un número negativo indica que el
inhibidor de ACAT en realidad incrementa la producción de sebo.
Las tablas IA, IB, y IC resumen los resultados
obtenidos en los experimentos descritos anteriormente. La tabla IA
muestra los resultados obtenidos con compuestos abarcados por la
fórmula I (es decir la invención). Las tablas IB y IC se incluyen
para propósitos comparativos e incluyen compuestos no descritos por
la fórmula I. La tabla IB muestra diamidas estructuralmente
relacionadas son las de fórmula I. La tabla IC muestra los
resultados obtenidos con inhibidores de ACAT conocidos, no
relacionados estructuralmente con las diamidas, pero que tienen una
CI_{50} de 50 nm, o menos, cuando se mide en el ensayo de ACAT
descrito anteriormente.
Para facilitar esta comparación se usó un
formato común en las tres tablas. A cada compuesto se le asignó un
número de compuesto arbitrario, el cual se muestra en la columna de
la izquierda (es decir, en la columna n.º 1). La segunda columna
muestra la estructura del compuesto probado y la tercera columna
muestra su eficacia como un inhibidor de ACAT en el ensayo
anterior.
Las columnas de la 4 a la 6 muestran los
resultados que los compuestos tuvieron sobre la secreción de sebo.
Los resultados se expresan en términos de la diferencia con respecto
al control. Un número positivo refleja una disminución en la
producción del componente del sebo que se mide, es decir éster de
colesterol (CE) o éster de cera (WE). Un número negativo indica que
el compuesto incrementa la producción de EC o WE.
La columna 4 muestra la capacidad de los
compuestos para reducir la cantidad de éster de colesterol en la
muestra de sebo. La inhibición del éster de colesterol es importante
porque ACAT es responsable de la conversión del colesterol al éster
de colesterol. Estos resultados reflejan la capacidad de los
compuestos, o la falta de la misma, para modular ACAT en el tejido
diana (glándulas sebáceas de hámsters).
La columna 5 muestra el efecto que el compuesto
tuvo sobre la generación de éster de cera. Los ésteres de cera son
marcadores específicos de las glándulas sebáceas y no se detectan
apreciablemente en ninguna otra capa de la piel. La reducción del
éster de cera refleja una disminución de la secreción de sebo. La
columna 6 es una suma de los resultados expresados en las columnas 4
y 5 (y se incluye para dilucidar adicionalmente diferencias
relativas en actividad).
Como se muestra en la tabla IA, las diamidas de
fórmula I disminuyeron significativamente la secreción de éster de
colesterol, indicando que ACAT se estaba inhibiendo en el tejido
diana. El éster de cera disminuyó también indicando que la secreción
de sebo total se redujo comparada con el control. Por ejemplo el
compuesto n.º 1 disminuyó el EC en un 95% y el WE en un 80%. Los
compuestos 2 y 3 produjeron resultados comparables.
Una comparación con la tabla IB mostró
diferencias significativas. A pesar de la similitud estructural,
estas diamidas tienen significativamente menos impacto en la
secreción de EC y WE.
Una comparación con los compuestos de la tabla
IC también es ilustrativa. Estos compuestos son todos inhibidores
potentes de ACAT. Todos tuvieron valores de CI_{50} de 50 nm, o
menos. A pesar de esta eficacia, como grupo, tuvieron
significativamente menos efecto en la secreción de sebo que el
compuesto de fórmula I. Tales resultados fueron inesperados.
Claims (13)
1. Uso de un compuesto de la fórmula
en la cual R^{1} y R^{2} cada
uno de ellos se representa independientemente mediante hidrógeno,
alquilo(C_{1-4}),
alcoxi(C_{1-6}), halógeno, hidroxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, NR^{5}R^{6}, o
SR^{7}; X se representa mediante
-CR^{8}R^{9}-(CH_{2})_{n}; R^{3} se representa
mediante hidrógeno, alquilo(C_{1-6}),
-(CH_{2})_{q}-Ph, o
-(CH_{2})_{q}-M; p se representa mediante
un número entero de 1 a 4; R^{4} se representa mediante un
sustituyente seleccionado del grupo que consta de hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{1-6}), halógeno, hidroxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, NR^{5}R^{6}, y
SR^{7}; R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} se
representa cada uno de ellos independientemente mediante hidrógeno o
alquilo(C_{1-6}); Ph se representa mediante
un anillo fenilo el cual puede estar sustituido opcionalmente; M se
representa mediante un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que
contiene 1 heteroátomo seleccionado del grupo N, S, u O; n y q se
representa cada uno de ellos independientemente mediante un número
entero de 0-4; o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de enfermedades asociadas al exceso de producción de
sebo.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que dicha enfermedad es acné.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que dicha enfermedad es dermatitis seborreica.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el cual dicho compuesto se selecciona del
grupo que consta de
N-bencil-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-isopropil-malonamida,
N'-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-N-(1-metiletil)-N-[[4-(metiltio)fenil]metil]-propanodiamida,
y
N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-\beta-[[(4-metoxifenil)metil](2-piridinil)amino]-\beta-oxo-propanamida.
5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho compuesto es
N-bencil-N'-(2,6-diisopropil-fenil)-N-isopropil-malonamida.
6. Un compuesto de la fórmula
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, X y p son tal como se describe para la
reivindicación 1, para usar en un procedimiento de tratamiento de
enfermedades asociadas al exceso de producción de
sebo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que dicha enfermedad es acné.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que dicha enfermedad es dermatitis seborreica.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 6 a 8, en el cual dicho compuesto se selecciona
del grupo que consta de
N-bencil-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-isopropil-malonamida,
N'-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-N-(1-metiletil)-N-[[4-(metiltio)fenil]metil]-propanodiamida,
y
N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-\beta-[[(4-metoxifenil)metil](2-piridinil)amino]-\beta-oxo-propanamida.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 6 a 8, en el que dicho compuesto es
N-bencil-N'-(2,6-diisopropil-fenil)-N-isopropil-malonamida.
11. Uso cosmético de un compuesto de la
fórmula,
en la cual R^{1} y R^{2} cada
uno de ellos se representa independientemente mediante hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{1-6}), halógeno, hidroxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, NR^{5}R^{6}, o
SR^{7}; X se representa mediante
-CR^{8}R^{9}-(CH_{2})_{n}; R^{3} se representa
mediante hidrógeno, alquilo(C_{1-6}),
-(CH_{2})_{q}-Ph, o
-(CH_{2})_{q}-M; p se representa mediante
un número entero de 1 a 4; R^{4} se representa mediante un
sustituyente seleccionado del grupo que consta de hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{1-6}), halógeno, hidroxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, NR^{5}R^{6}, y
SR^{7}; R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} se
representa cada uno de ellos independientemente mediante hidrógeno o
alquilo(C_{1-6}); Ph se representa mediante
un anillo fenilo el cual puede estar sustituido opcionalmente; M se
representa mediante un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que
contiene 1 heteroátomo seleccionado del grupo N, S, u O; n y q se
representa cada uno de ellos independientemente mediante un número
entero de 0-4; o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para aliviar la piel
grasa.
12. Un uso cosmético de acuerdo con la
reivindicación 11, en el cual dicho compuesto se selecciona del
grupo que consta de
N-bencil-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-isopropil-malonamida,
N'-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-N-(1-metiletil)-N-[[4-(metiltio)fenil]metil]-propanodiamida,
y
N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-\beta-[[(4-metoxifenil)metil](2-piridinil)amino]-\beta-oxo-propanamida.
13. Un uso cosmético de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que dicho compuesto es
N-bencil-N'-(2,6-diisopropil-fenil)-N-isopropil-malonamida.
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