BR112021004905A2 - compostos quelantes de ferro para tratamento de condições estéticas da pele - Google Patents

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Abstract

"COMPOSTOS QUELANTES DE FERRO PARA TRATAMENTO DE CONDIÇÕES ESTÉTICAS DA PELE". São aqui fornecidos compostos quelantes de ferro, composições contendo tais compostos e métodos de uso dos compostos no tratamento de várias condições estéticas da pele. As composições quelantes de ferro podem ser administradas tópica ou oralmente. O tratamento das condições estéticas da pele inclui prevenir o início ou retardar a progressão da condição estética da pele.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTOS QUELANTES DE FERRO PARA TRATAMENTO DE CON- DIÇÕES ESTÉTICAS DA PELE".
REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US No. 62/734.164, depositado em 20 de setembro de 2018, cuja divulga- ção é aqui incorporada por referência na sua totalidade.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[0002] Todas as publicações e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são aqui incorporados por referência na sua totalidade na mesma medida como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado por referência.
ANTECEDENTES
[0003] Envelhecimento, exposição crônica a fatores ambientais adversos, desnutrição, fadiga, etc., podem alterar a aparência visual, propriedades físicas ou funções fisiológicas da pele de maneira que são consideradas visualmente indesejáveis. As mudanças mais notá- veis e óbvias incluem o desenvolvimento de linhas finas e rugas, perda de elasticidade, flacidez aumentada, perda de firmeza, perda de uni- formidade ou tom de cor, textura superficial áspera e pigmentação mosqueada. Mudanças menos óbvias, mas mensuráveis, que ocorrem à medida que a pele envelhece ou resiste a insultos ambientais crôni- cos, incluem uma redução geral na vitalidade celular e do tecido, redu- ção nas taxas de replicação celular, fluxo sanguíneo cutâneo reduzido, teor de umidade reduzido, erros acumulados na estrutura e função, alterações na regulação normal das vias bioquímicas comuns e uma redução na capacidade da pele de se remodelar e se reparar. Muitas das alterações na aparência e função da pele são provocadas por mu- danças na camada epidérmica externa da pele, enquanto outras são provocadas por mudanças na derme inferior. Portanto, há uma neces- sidade de desenvolver novos compostos, métodos e composições pa- ra prevenir e/ou tratar condições da pele relacionadas à aparência es- tética da pele.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0004] Em um primeiro aspecto, um método de tratamento de uma condição estética da pele na pele de um indivíduo é fornecido, o méto- do incluindo o contato da pele do indivíduo com sua necessidade com uma quantidade eficaz de um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição incluindo um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde a condição estética da pele é prevenida ou tratada.
[0005] Em algumas variações, o composto quelante de ferro pode ser selecionado de deferoxamina, deferiprona, deferasirox, monoclori- drato de ácido N,N’-Di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-N,N’-diacético (HBED), piridoxal isonicotinoil hidrazina (PIH), desferritiocina e deferi- trina. Em algumas modalidades, o composto quelante de ferro pode ser deferoxamina, deferiprona ou deferasirox. Em algumas modalida- des, o composto quelante de ferro pode ser deferoxamina. Em algu- mas variações, a condição estética da pele pode ser uma densidade de cabelo diminuída, enfraquecimento da pele, ruga, linha fina na pele, pele seca, escamosa ou com coceira, alopecia, envelhecimento, des- coloração da pele, uma mancha de sol, uma mancha de idade, olhei- ras, hematomas após lesão ou cirurgia, manchas no fígado, cicatrizes, aranha vascular ou rosácea.
[0006] Em algumas variações, a quantidade eficaz de um compos- to quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição incluindo um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrada por via tópica.
[0007] Em algumas variações, o composto quelante de ferro pode ser encapsulado em uma estrutura de micela reversa com pelo menos um tensoativo. Em algumas outras variações, o composto quelante de ferro pode não ser encapsulado em uma micela reversa.
[0008] Em algumas variações, o contato da pele do indivíduo com a composição incluindo o composto quelante de ferro pode incluir ain- da a liberação do composto quelante de ferro da composição ao longo de um período de tratamento e a penetração do composto quelante de ferro na pele com necessidade de tratamento. Em algumas modalida- des, a liberação do composto quelante de ferro pode incluir ainda a liberação do composto quelante de ferro de dentro de uma matriz da composição. Em algumas modalidades, a matriz pode incluir etilcelulo- se.
[0009] Em algumas variações, a composição a ser aplicada por via tópica pode incluir ainda polivinilpirrolidona (PVP).
[0010] Em algumas variações, o composto quelante de ferro pos- sui uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% e não mais do que cerca de 40% como porcentagem em peso/peso da composição. Em algumas modalidades, o composto quelante de ferro pode ter uma concentração de pelo menos 10% em p/ p ou ao redor de 15% em p/p.
[0011] Em algumas variações, a composição pode ser um creme ou uma loção.
[0012] Em algumas variações, a composição pode ser uma pelícu- la. Em algumas modalidades, a aplicação das composições pode in- cluir a aplicação na pele de um adesivo transdérmico contendo a com- posição.
[0013] Em algumas variações, a quantidade eficaz de um compos- to quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição incluindo um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrada por via oral.
[0014] Em outro aspecto, uma formulação é fornecida que com- preende um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma composição de creme, loção ou película formulada para tratamento estético transdérmico da pele. Em algumas variações, o composto quelante de ferro pode ser estabilizado na composição de creme, loção ou película. Em algumas variações, o composto quelante de ferro pode ser encapsulado em uma estrutura micelar reversa.
[0015] Em algumas variações, o composto quelante de ferro ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser encapsulado com pelo menos um tensoativo dentro da micela reversa.
[0016] Em algumas variações, o pelo menos um tensoativo pode incluir um ou mais de TWEEN 85® (Trioleato de Polioxietileno (20) Sorbitano); fosfolipídios; ésteres de ácido graxo; TRITON X-100® (condensado de octilfenol óxido de etileno); AOT (sulfossuccinato de dioctila)-TWEEN 80® (Polissorbato 80); Span20 (monolaurato de sor- bitano); AOT-DOLPA (ácido dioleil fosfórico); AOT-OPE4 (p,t- octilfenoxietoxietanol); CTAB (brometo de cetil trimetilamônio) -TRPO (óxidos de trialquil fosfina misturados); álcoois graxos; e CTAB (brome- to de cetil trimetilamônio). Em algumas modalidades, o pelo menos um tensoativo inclui pelo menos um de Polissorbato 80 e monolaurato de sorbitano (Span20). O pelo menos um tensoativo pode estar presente em uma concentração de 1% em p/p a 25% em p/p.
[0017] Em algumas variações, as micelas reversas podem incluir ainda polivinilpirrolidona. A polivinilpirrolidona pode estar presente em uma concentração de 0,1% a 25% em p/p.
[0018] Em algumas variações, o composto quelante de ferro pode estar presente na formulação em uma concentração de 1% a 35% em p/p. Em algumas modalidades, o composto quelante de ferro está pre-
sente dentro da formulação em uma concentração de 13% em p/p.
[0019] Em algumas variações, a formulação pode ser uma loção ou creme.
[0020] Em algumas variações, a formulação pode incluir ainda uma matriz. Em algumas modalidades, a matriz pode ser um polímero biodegradável. Em algumas modalidades, o polímero biodegradável pode incluir etil celulose. Em algumas modalidades, a etil celulose po- de estar presente em uma concentração de 25% em p/p a 75% em p/p.
[0021] Em algumas variações, a formulação do composto quelante de ferro pode ser uma película ou um adesivo.
[0022] Em algumas variações, a formulação pode ser configurada para ser compatível com a pele facial ou couro cabeludo de um indiví- duo.
[0023] Em outro aspecto, um método de tratamento de uma condi- ção da pele associada à oxidação de células da pele é fornecido, o método incluindo a aplicação tópica à pele com sua necessidade de um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição incluindo um composto quelante de ferro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde a apli- cação tópica do composto, sal ou composição trata a oxidação de cé- lulas da pele.
[0024] Em algumas variações, a aplicação pode incluir a aplicação na pele de um adesivo transdérmico contendo a composição.
[0025] Em algumas variações, o composto quelante de ferro pode ser selecionado de deferoxamina, deferiprona, deferasirox, monoclori- drato de ácido N,N'-Di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-N,N'-diacético (HBED), piridoxal isonicotinoil hidrazina (PIH), desferritiocina e deferi- trina. Em algumas modalidades, o composto quelante de ferro pode ser DFO.
[0026] Em algumas modalidades, o composto quelante de ferro pode ser encapsulado em uma estrutura micela4 reversa com um ten- soativo. Em algumas modalidades, o composto quelante de ferro pode ser encapsulado dentro da estrutura micela4 reversa dentro de uma matriz. Em algumas modalidades, a matriz pode incluir um polímero biodegradável.
[0027] Em algumas variações, a composição pode incluir ainda polivinilpirrolidona (PVP).
[0028] Em outro aspecto, um método para prevenir e/ou tratar uma condição estética da pele na pele de um indivíduo é fornecido, o méto- do incluindo: colocar em contato a pele do indivíduo com sua necessi- dade com uma quantidade eficaz de um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção incluindo um composto quelante de ferro ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, onde a condição estética da pele é preve- nida ou tratada. Em algumas variações, a condição estética da pele pode ser uma densidade de cabelo diminuída, enfraquecimento da pe- le, ruga, linha fina na pele, alopecia, envelhecimento, descoloração da pele, mancha de sol, mancha de idade, uma olheira, hematomas após lesão ou cirurgia, mancha no fígado, cicatriz, aranha vascular ou rosá- cea. Em algumas variações, o composto quelante de ferro pode ter uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% e não mais do que cerca de 40% como porcentagem em peso/peso da composição.
[0029] Em outro aspecto, um método para melhorar, prevenir e/ou tratar uma condição estética da pele em um indivíduo é fornecido, o método incluindo: administrar ao indivíduo com sua necessidade uma quantidade eficaz de um composto quelante de ferro, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição contendo um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, melhorando e/ou tratando assim a condição estética da pele.
[0030] Em outro aspecto, um método para prevenir e/ou tratar uma condição estética da pele na pele de um indivíduo é fornecido, o méto- do incluindo: colocar em contato a pele do indivíduo com sua necessi- dade com um adesivo transdérmico incluindo uma película que inclui um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo encapsulado em uma estrutura micelar reversa com ten- soativo dentro de uma matriz, onde o composto quelante de ferro en- capsulado é liberado da matriz ao longo de um período de tratamento e penetrado na pele.
[0031] Em outro aspecto, um método de clareamento da pele ou nivelamento do tom da pele é fornecido, o método incluindo a aplica- ção tópica à pele com sua necessidade de um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma com- posição incluindo um composto quelante de ferro, onde a aplicação tópica do composto, sal ou composição clareia a pele ou uniformiza o tom da pele.
[0032] Em outro aspecto, um método para reduzir o aparecimento de sintomas associados ao eritema é fornecido, o método incluindo a aplicação tópica à pele com sua necessidade de um composto quelan- te de ferro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição incluindo um composto quelante de ferro, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, onde a aplicação tópica do composto, sal ou composição reduz o aparecimento de sintomas as- sociados com eritema.
[0033] Em outro aspecto, um método de tratamento de pele seca, escamosa ou com coceira ou redução da aparência de tom de pele irregular é fornecido, o método incluindo a aplicação tópica na pele com sua necessidade de um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição incluindo um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde a aplicação tópica do composto, sal ou composição trata a pele seca, escamosa ou com coceira ou reduz a aparência da pele irregular.
[0034] Em outro aspecto, um método para reduzir o aparecimento de linhas finas ou rugas da pele é fornecido, o método incluindo a apli- cação tópica na pele com sua necessidade de um composto quelante de ferro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição incluindo um composto quelante de ferro, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, onde a aplicação tópica da composição reduz as linhas finas ou rugas da pele.
[0035] Em outro aspecto, um método de tratamento de hiperpig- mentação da pele é fornecido, o método incluindo a aplicação tópica na pele com sua necessidade de um composto quelante de ferro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição incluindo um composto quelante de ferro, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, onde a aplicação tópica do composto, sal ou composição trata a hiperpigmentação da pele.
[0036] Em outro aspecto, é fornecido um método de espessamen- to do cabelo ou tratamento ou prevenção da queda de cabelo no couro cabeludo, o método incluindo a aplicação tópica na pele com sua ne- cessidade de um composto quelante de ferro, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, ou uma composição incluindo um com- posto quelante de ferro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde a aplicação tópica do composto, sal ou composição en- grossa o cabelo ou trata ou previne a queda de cabelo no couro cabe- ludo.
[0037] Em outro aspecto, um kit para o tratamento de condições estéticas da pele é fornecido, incluindo uma composição que compre- ende um composto quelante de ferro; e instruções para o seu uso.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Definições
[0038] Os termos "tratando" e "tratamento" e semelhantes são usados nesta invenção para significar de uma forma geral um ou mais de (1) inibir a doença; por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúrbio estético da pele em um indivíduo que está experimentando ou apresentando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, interromper o desenvolvimento posterior da patolo- gia e/ou sintomatologia); e (2) melhorar a doença ou condição estética da pele; por exemplo, melhorar uma doença, condição ou distúrbio da pele em um indivíduo que está experimentando ou apresentando a pa- tologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio estético da pele (isto é, reverter a patologia e/ou sintomatologia), tal como diminuir a gravidade da doença. Os compostos e/ou composições e/ou disposi- tivos e métodos da presente invenção são úteis na prevenção ou re- dução do risco de desenvolver qualquer uma das doenças estéticas da pele aqui referidas; por exemplo, prevenir, melhorar ou reduzir o risco de desenvolver uma doença, condição ou distúrbio estético da pele em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição ou dis- túrbio estético da pele, mas ainda não experimenta ou apresenta a pa- tologia ou sintomatologia da doença. Assim, "tratar" abrange a preven- ção de uma condição estética da pele.
[0039] Os termos "prevenir", "prevenindo", "prevenção" e suas va- riações gramaticais, tais como aqui utilizados, significam um método de retardar parcial ou completamente ou impedir o início ou recorrên- cia de uma doença, distúrbio ou condição e/ou um ou mais de seus sintomas concomitantes ou impedir um indivíduo de adquirir ou read- quirir um distúrbio ou condição ou reduzir o risco de um indivíduo de adquirir ou readquirir um distúrbio ou condição ou um ou mais de seus sintomas concomitantes.
[0040] O termo "administrar" significa administração oral, adminis-
tração como um supositório, contato tópico, administração intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intranasal ou subcutânea, ou a implantação de um dispositivo de liberação lenta, por exemplo, uma bomba mini-osmótica, em um indivíduo. A administração é por qualquer via, incluindo parenteral e transmucosa (por exemplo, bucal, sublingual, palatal, gengival, nasal, vaginal, retal ou transdérmica). A administração parenteral inclui, por exemplo, intravenosa, intramuscu- lar, intra-arteríola, intradérmica, subcutânea, intraperitoneal, intraven- tricular e intracraniana. Outros modos de liberação incluem, mas não são limitados a estes, o uso de formulações lipossomais, infusão intra- venosa, adesivos transdérmicos, etc.
[0041] O termo "composição" ou "composição farmacêutica" signi- fica uma formulação adequada para administração a um indivíduo animal almejado para propósitos terapêuticos que contém pelo menos um composto farmaceuticamente ativo e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0042] O termo "indivíduo" inclui mamíferos, por exemplo, gatos, cães, cavalos, porcos, vacas, ovelhas, roedores, coelhos, esquilos, ursos, primatas tais como chimpanzés, gorilas e seres humanos que podem sofrer de problemas estéticos da pele.
[0043] O termo "farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utili- zado, refere-se a um composto ou combinação de compostos que não prejudicará a fisiologia do receptor humano ou animal a ponto de com- prometer a viabilidade do receptor. De preferência, o composto ou combinação de compostos administrado provocará, no máximo, um efeito prejudicial temporário na saúde do ser humano ou animal recep- tor.
[0044] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" significam composi- ções de sal que, de uma forma geral, são consideradas de ter a ativi- dade farmacológica desejada, são consideradas seguras, não tóxicas e são aceitáveis para aplicações farmacêuticas veterinárias e huma- nas. Esses sais incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúri- co, ácido fosfórico, e semelhantes; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido malônico, áci- do succínico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido salicíli- co, e semelhantes.
[0045] O termo "aplicação tópica" ou "aplicando topicamente" sig- nifica aplicar ou espalhar uma composição na superfície do tecido. "Composição tópica da pele" inclui composições adequadas para apli- cação tópica em células epidérmicas e/ou dérmicas. Essas composi- ções são tipicamente dermatologicamente aceitáveis pelo fato de que não apresentarem toxicidade indevida, incompatibilidade, instabilidade, resposta alérgica, e semelhantes, quando aplicadas na pele. As com- posições tópicas para o cuidado da pele da presente invenção podem ter uma viscosidade selecionada para evitar gotejamento significativo ou acúmulo após a aplicação na pele.
[0046] O termo "eficaz", visto que esse termo é utilizado no relató- rio descritivo e/ou reivindicações, significa adequado para alcançar um resultado desejado, esperado ou planejado.
[0047] O termo "inibir" ou "reduzir" ou qualquer variação desses termos, quando utilizado nas reivindicações e/ou no relatório descriti- vo, inclui qualquer diminuição mensurável ou inibição completa para atingir um resultado desejado.
[0048] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para melhorar e/ou tratar uma condição estética da pele na pele de um indivíduo. O método inclui o contato da pele do indivíduo com sua ne- cessidade com uma quantidade eficaz de um composto quelante de ferro, melhorando e/ou tratando assim a condição estética da pele.
[0049] O termo "condição estética da pele" significa uma doença ou condição da pele que afeta a aparência cosmética da pele. Condi- ções estéticas de pele exemplares incluem, mas não são limitadas a estas, cicatrizes, flacidez da pele, rugas, verrugas, manchas de fígado, excesso de gordura, celulite, pelo indesejado, descoloração da pele, aranhas vasculares, pele seca, escamosa ou com coceira, tom de pele irregular, linhas finas ou rugas, pele inflamada ou eritêmica, dano oxi- dativo, pele tendo manchas escuras, manchas de sol, manchas de idade, melasma, hiperpigmentação, queda de cabelo no couro cabelu- do, calvície de padrão masculino, calvície de padrão feminino, alopecia cicatricial, eflúvio telogênico de alopecia areata, alopecia de tração, eflúvio anágeno, queda de cabelo nas sobrancelhas, queda de cabelo nos cílios, rosácea, e semelhantes.
[0050] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais derivados de uma variedade de contra-íons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica e incluem, a título de exemplo apenas, só- dio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetra-alquilamônio, e seme- lhantes; e quando a molécula contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, tartarato, mesilato, acetato, maleato, oxalato e semelhantes. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Os ácidos inorgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorí- drico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes. Os ácidos orgânicos dos quais os sais podem ser deri- vados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido gli- cólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, cinâmico ácido, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e semelhantes. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. As bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas pri- márias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas básicas de troca iônica e semelhantes, especificamente tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina e etanolamina. Em algumas modalidades, o sal de adição de base farmaceuticamente aceitável é escolhido a partir de sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Método de tratamento de doenças estéticas da pele
[0051] A pele é um órgão complexo do corpo e sua estrutura pode indicar pontos de intervenção para prevenir ou melhorar as condições da pele utilizando as composições da divulgação. A epiderme é a ca- mada protetora à prova d'água mais externa da pele e fornece uma barreira contra infecções. A epiderme não contém vasos sanguíneos e as células nas camadas mais profundas são nutridas principalmente pelo oxigênio difundido da atmosfera externa e, em menor grau, atra- vés de capilares sanguíneos que se estendem até as camadas exter- nas da derme. A epiderme pode ser subdividida nos seguintes estratos (começando com a camada mais externa): córneo, lúcido (apenas nas palmas das mãos e planta dos pés), granuloso, espinhoso e basal. Os principais tipos de células que constituem a epiderme são os querati- nócitos (localizados ao longo dos estratos, células de Merkel e mela- nócitos que estão localizados principalmente no estrato basal) e célu- las de Langerhans (localizadas ao longo dos estratos). Novas células são formadas na camada mais interna e as células filhas movem-se em direção às camadas externas, mudando de forma e composição quando elas morrem devido ao isolamento de sua fonte de sangue. As estruturas nucleares e as organelas citoplasmáticas desaparecem, o citoplasma é liberado e a proteína da queratina é produzida, retida e polimerizada em filamentos de queratina junto da liberação do cito- plasma. Eles eventualmente alcançam o córneo e se desprendem. Es- sa camada queratinizada da pele é responsável por manter a água no corpo e por fazer da pele uma barreira natural contra infecções e ma- teriais exógenos. A camada mais externa da epiderme inclui de 25 a 30 camadas de células mortas.
[0052] A derme é a camada de pele abaixo da epiderme que inclui o tecido conjuntivo e protege o corpo do estresse e da tensão. A der- me está fortemente conectada à epiderme por uma membrana basal.
[0053] A própria derme é dividida em duas áreas: uma área super- ficial adjacente à epiderme, chamada a região papilar, e uma área pro- funda mais espessa, conhecida como região reticular. A região papilar é composta de tecido conjuntivo areolar frouxo tendo projeções papila- res que conferem à derme uma superfície "irregular" que se interdigita com a epiderme, fortalecendo a conexão entre as duas camadas da pele.
[0054] A região reticular mais espessa é composta de tecido con- juntivo irregular denso, e recebe seu nome pela densa concentração de fibras colágenas, elásticas e reticulares que a tecem por toda parte, fornecendo resistência, capacidade de extensão e elasticidade. Tam- bém localizados dentro da região reticular estão os folículos capilares contendo as raízes dos cabelos, glândulas sebáceas, receptores sen- soriais cutâneos das glândulas sudoríparas para toque, temperatura e dor, leito ungueal, vasos linfáticos e vasos sanguíneos. Os vasos san- guíneos na derme fornecem nutrição e remoção de resíduos de suas próprias células, assim como do estrato basal da epiderme.
[0055] Como pode ser visto a partir da estrutura complexa e da multiplicidade de funções desempenhadas dentro da pele (por exem- plo, elástica, protetora, de suporte, sensorial, entre muitas outras) pe- los diferentes tipos de células residentes nos respectivos estratos, de- ficiência ou dano às células da pele (por exemplo, qualquer célula co- mo descrito acima que povoam a epiderme ou derme) pode levar a função prejudicada e estética defeituosa da pele em geral.
[0056] A exposição à luz UV, idade, irradiação, exposição solar crônica, poluentes ambientais, poluição do ar, vento, frio, calor, produ- tos químicos, doenças patológicas, tabagismo ou falta de nutrição po- dem contribuir para a desregulação ou disfunção da miríade de cres- cimento, processos de reparo e substituição executados pelas células dentro da epiderme ou derme. Uma variedade de mecanismos intrace- lulares é adversamente afetada pelo aumento da concentração de es- pécies oxidativas. Alternativamente, em alguns outros mecanismos intracelulares, outras taxas decrescentes de crescimento, reparo e/ou substituição resultantes, por exemplo, da idade, podem ser adversa- mente afetadas mesmo por níveis normativos de espécies oxidativas.
[0057] Foi relatado que o uso de moléculas quelantes de ferro po- de melhorar alguns desses defeitos funcionais e permitir uma melhor cicatrização de feridas, por exemplo, em populações idosas (ver Bo- nham et al., Wound Repair Regen 2018 May; 26(3): 300-305. doi:
10.1111/wrr.12667. Epub 2018 Oct. 25). Sem desejar ser limitado pela teoria, o Requerente descobriu que a terapia com moléculas quelantes de ferro pode ser estendida para uso no tratamento de condições da pele sujeitas aos estressores listados acima, incluindo estressores oxi- dativos. As espécies reativas a oxigênio podem ser aumentadas por alguns dos estressores e pela capacidade dos quelantes de ferro de amenizar o dano no nível celular e tecidual para melhorar a condição estética da pele.
[0058] Exemplos não limitativos de condições de pele que podem ser tratadas e/ou prevenidas e/ou melhoradas com os compostos que- lantes de ferro como aqui descritos ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, ou composições contendo o composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluem pele seca, pele com coceira, pele escamosa, pele inflamada, afinamento da pele, pele eritêmica, dor associada à pele eritêmica, pele sensível, pru- rido, aranhas vasculares, lentigo, manchas senis, púrpura senil, quera- tose, melasma, marcas, linhas finas ou rugas, nódulos, pele danificada pelo sol, dermatite (incluindo, mas não limitado a dermatite seborréica, dermatite numular, dermatite de contato, dermatite atópica, dermatite esfoliativa, dermatite perioral e dermatite de estase), psoríase, foliculi- te, rosácea, acne, pústulas, nódulos, espinhas, cravos, impetigo, erisi- pela, eritrasma, eczema, queimaduras solares, pele queimada, feridas abertas, doenças inflamatórias da pele, etc.
Em certas situações não limitativas, a condição da pele pode ser provocada pela exposição à luz UV, idade, irradiação, exposição solar crônica, poluentes ambien- tais, poluição do ar, vento, frio, calor, produtos químicos, doenças pa- tológicas, tabagismo ou falta de nutrição.
A pele pode ser pele facial ou pele não facial (por exemplo, braços, pernas, mãos, tórax, costas, pés, etc.). O método pode ainda compreender a identificação de uma pessoa com necessidade de tratamento da pele.
A pessoa pode ser do sexo masculino ou feminino.
A idade da pessoa pode ser de pelo me- nos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou mais anos de idade, ou qualquer faixa de- rivável.
O método também pode incluir a aplicação tópica de uma quantidade eficaz para: aumentar a taxa de renovação do estrato cór- neo da pele; aumentar a síntese de colágeno em fibroblastos; aumen- tar os mecanismos de defesa antioxidante celular (por exemplo, adi- ções exógenas de antioxidantes podem fortificar, reforçar ou prevenir a perda de antioxidantes celulares, tais como catalase e glutationa nas células da pele (por exemplo, queratinócitos, melanócitos, células de Langerhans, etc.) que irão reduzir ou prevenir o dano oxidativo à pele, células, proteínas e lipídios); inibir a produção de melanina em mela- nócitos; reduzir ou prevenir o dano oxidativo à pele (incluindo a redu- ção da quantidade de peróxidos lipídicos e/ou oxidação de proteínas na pele).
[0059] Em algumas modalidades, as condições estéticas da pele tratáveis com os quelantes de ferro conforme descrito nesta invenção incluem, mas não são limitadas a estas, diminuição da densidade do cabelo, rugas, alopecia, envelhecimento, descoloração da pele, man- chas de sol, manchas de envelhecimento, olheiras, hematomas após lesão ou cirurgia, manchas no fígado, cicatriz, aranha vascular ou ro- sácea.
[0060] Em algumas modalidades, o composto quelante de ferro é encapsulado em uma micela reversa com um tensoativo não iônico dentro de uma matriz. O composto quelante de ferro encapsulado po- de ser liberado da matriz ao longo de um período de tratamento e pe- netrado na pele com necessidade de tratamento. A liberação dos que- lantes de ferro pode ser de liberação imediata ou liberação sustentada, que pode incluir um perfil de liberação prolongada.
[0061] Em algumas modalidades, o composto quelante de ferro é formulado em uma composição adequada para liberação transdérmi- ca. Em outras modalidades, o composto quelante de ferro é formulado em uma película. Para liberação transdérmica, um adesivo pode ser utilizado, em que o adesivo contém o composto quelante de ferro. Em algumas modalidades, o adesivo inclui uma película que contém um composto quelante de ferro.
[0062] Em algumas modalidades, o composto quelante de ferro é formulado em uma composição adequada para liberação tópica. Em outras modalidades, a composição pode ser um creme, gel ou loção.
[0063] Em algumas modalidades, o composto quelante de ferro utilizado para tratar ou melhorar as condições estéticas da pele inclui, mas não é limitado a deferoxamina (DFO), deferiprona, deferasirox, monocloridrato de ácido N,N'-Di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-N,N'- diacético (HBED), piridoxal isonicotinoil hidrazina (PIH), desferritiocina e deferitrina.
[0064] Em algumas modalidades, o composto quelante de ferro é deferoxamina, deferiprona ou deferasirox. Em algumas outras modali- dades, o composto quelante de ferro é deferoxamina.
[0065] Em algumas modalidades, o composto quelante de ferro possui uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% e não mais do que cerca de 20% como porcentagem em peso/peso da composição.
[0066] Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais dos quelantes de ferro nas composições aqui descritas é menor do que 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% ou 0,0001% em p/p, p/v ou v/v.
[0067] Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais dos quelantes de ferro é maior do que 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19,75%, 19,50%, 19,25% 19%, 18,75%, 18,50%, 18,25% 18%, 17,75%, 17,50%, 17,25% 17%, 16,75%, 16,50%, 16,25% 16%, 15,75%, 15,50%, 15,25% 15%, 14,75%, 14,50%, 14,25% 14%, 13,75%, 13,50%, 13,25% 13%, 12,75%, 12,50%, 12,25% 12%, 11,75%, 11,50%, 11,25% 11%, 10,75%, 10,50%, 10,25% 10%, 9,75%, 9,50%, 9,25% 9%, 8,75%, 8,50%, 8,25% 8%, 7,75%, 7,50%, 7,25% 7%, 6,75%, 6,50%, 6,25% 6%, 5,75%, 5,50%,
5,25% 5%, 4,75%, 4,50%, 4,25%, 4%, 3,75%, 3,50%, 3,25%, 3%, 2,75%, 2,50%, 2,25%, 2%, 1,75%, 1,50%, 125%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% ou 0,0001% em p/p, p/v ou v/v.
[0068] Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais dos quelantes de ferro está na faixa de aproximadamente 0,0001% a aproximadamente 50%, aproximadamente 0,001% a aproximadamen- te 40%, aproximadamente 0,01% a aproximadamente 30%, aproxima- damente 0,02% a aproximadamente 29%, aproximadamente 0,03% a aproximadamente 28%, aproximadamente 0,04% a aproximadamente 27%, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 26%, aproxima- damente 0,06% a aproximadamente 25%, aproximadamente 0,07% a aproximadamente 24%, aproximadamente 0,08% a aproximadamente 23%, aproximadamente 0,09% a aproximadamente 22%, aproxima- damente 0,1% a aproximadamente 21%, aproximadamente 0,2% a aproximadamente 20%, aproximadamente 0,3% a aproximadamente 19%, aproximadamente 0,4% a aproximadamente 18%, aproximada- mente 0,5% a aproximadamente 17%, aproximadamente 0,6% a apro- ximadamente 16%, aproximadamente 0,7% a aproximadamente 15%, aproximadamente 0,8% a aproximadamente 14%, aproximadamente 0,9% a aproximadamente 12%, aproximadamente 1% a aproximada- mente 10% em p/p, p/v ou v/v.
[0069] Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais dos quelantes de ferro está na faixa de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0,01% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0,02% a aproximadamente 4,5%, aproximada- mente 0,03% a aproximadamente 4%, aproximadamente 0,04% a aproximadamente 3,5%, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 3%, aproximadamente 0,06% a aproximadamente 2,5%, aproximada- mente 0,07% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0,08% a aproximadamente 1,5%, aproximadamente 0,09% a aproximadamente 1%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,9% em p/p, p/v ou v/v.
[0070] Os quelantes de ferro aqui descritos são eficazes em uma ampla faixa de dosagem. Por exemplo, no tratamento de seres huma- nos adultos, dosagens de 0,01 a 1000 mg, de 0,5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por dia e de 5 a 40 mg por dia são exemplos de dosagens que po- dem ser utilizadas. Uma dosagem exemplar é de 10 a 30 mg por dia. A dosagem exata dependerá da via de administração, da forma em que o quelante de ferro é administrado, do indivíduo a ser tratado, do peso corporal do indivíduo a ser tratado e da preferência e experiência do médico assistente.
[0071] Uma composição aqui descrita contém tipicamente um in- grediente ativo (por exemplo, um quelante de ferro ou um sal farma- ceuticamente aceitável e/ou complexo de coordenação do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, veículos, inclu- indo, mas não limitado a diluentes e cargas sólidos inertes, diluentes, solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, intensificadores de permeação, solubilizantes e adjuvantes.
[0072] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para melhorar, prevenir e/ou tratar uma condição estética da pele em um indivíduo. O método inclui a administração ao indivíduo com sua necessidade de uma quantidade eficaz de um composto quelante de ferro, melhorando e/ou tratando assim a condição estética da pele. O composto quelante de ferro pode ser formulado em uma composição adequada para administração oral.
[0073] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para melhorar, prevenir e/ou tratar uma condição estética da pele na pele de um indivíduo. O método pode incluir o contato da pele do indi- víduo com sua necessidade com um adesivo transdérmico compreen- dendo uma película compreendendo um composto quelante de ferro encapsulado em uma micela reversa com um tensoativo não iônico dentro de uma matriz, em que o composto quelante de ferro encapsu- lado é liberado da matriz durante um período de tratamento e penetra- do na pele.
[0074] Em algumas outras modalidades, o método pode incluir o contato da pele do indivíduo com uma composição incluindo o quelan- te de ferro em uma formulação adequada, por exemplo, uma loção, creme ou um adesivo compreendendo uma película incluindo o com- posto quelante de ferro onde o composto quelante de ferro não está presente em uma matriz. Em algumas outras modalidades, o método pode incluir o contato da pele do indivíduo com uma composição inclu- indo o composto quelante de ferro, onde o composto quelante de ferro está presente em uma composição que não contém uma micela rever- sa, mas pode opcionalmente ter um estabilizante presente, tal como para exemplo, polivinilpirrolidona (PVP). Por exemplo, a deferoxamina, que é mais hidrófila do que outras do grupo de compostos quelantes de ferro, pode ser mais eficaz quando administrada encapsulada den- tro de uma micela reversa, mas as formulações de loção ou creme po- dem, em algumas modalidades, não conter micelas reversas. Alguns outros compostos quelantes de ferro podem ser mais hidrofóbicos, tais como piridoxal isonicotinoil hidrazina (PIH), e podem não exigir encap- sulamento dentro de micelas reversas, mas podem penetrar na pele quando formulados sem tal encapsulamento.
[0075] O tempo de tratamento pode ser de 10 minutos a 16 sema- nas. Em algumas modalidades, o tempo de tratamento não pode ser superior a 1 dia, 5 dias, uma semana ou um mês.
[0076] Em algumas variações, uma composição incluindo um composto quelante de ferro pode ser aplicada a uma área de trata- mento em conjunto com tecnologia, tal como terapia de feridas com pressão negativa para melhorar a penetração em uma área de trata- mento. Em algumas modalidades, a composição pode incluir uma lo- ção ou uma formulação de solução do composto quelante de ferro.
[0077] Em algumas modalidades, a matriz utilizada pode incluir polivinilpirrolidona (PVP) e etilcelulose.
[0078] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de clareamento da pele ou nivelamento do tom da pele. O método in- clui a aplicação tópica à pele com sua necessidade de um composto quelante de ferro como aqui divulgado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição compreendendo um com- posto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a aplicação tópica do composto, sal ou composição clareia pele ou uniformiza o tom da pele. A composição pode incluir um agente de clareamento da pele tal como a hidroquinona.
[0079] Em algumas modalidades, a divulgação fornece um método de tratamento de uma condição da pele associada à oxidação das cé- lulas da pele. O método inclui a aplicação tópica à pele com sua ne- cessidade de um composto quelante de ferro conforme divulgado nes- ta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição compreendendo um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a aplicação tópica do composto, sal ou composição trata a oxidação das células da pele.
[0080] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para reduzir o aparecimento de sintomas associados ao eritema (por exemplo, pele eritêmica, pele sensível, pele inflamada), compreenden- do a aplicação tópica de um composto quelante de ferro conforme di- vulgado nesta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição contendo um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo à pele com sua ne- cessidade. O eritema pode ser provocado por queimaduras solares na pele, tratamentos elétricos da pele, queimaduras na pele, alergias de contato, alergias sistêmicas, toxicidade cutânea, exercícios, picadas de insetos, infecção bacteriana, infecção viral, infecção fúngica, infec- ção por protozoários, massagem, dermatose causada pelo vento, etc.
[0081] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de pele seca, escamosa ou com coceira ou redução do aparecimento de tom de pele irregular, compreendendo a aplicação tópica de um composto quelante de ferro como aqui divulgado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto quelante de ferro ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo à pele seca, escamosa ou com coceira ou à pele com um tom de pele irregular.
[0082] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para reduzir o aparecimento de linhas finas ou rugas compreendendo a aplicação tópica à pele com linhas finas ou rugas de um composto quelante de ferro como aqui divulgado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um com- posto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0083] Em certas modalidades, as composições contendo o com- posto quelante de ferro podem diminuir a quantidade de oxidação in- terna e/ou dano oxidativo externo em uma célula. Em outras modali- dades, as composições podem aumentar a síntese de colágeno em uma célula. As composições também podem reduzir a inflamação da pele, por exemplo, tal como através da redução da produção de citoci- nas inflamatórias em uma célula. Exemplos não limitativos de tais célu- las incluem queratinócitos epidérmicos humanos, células dérmicas de fibroblastos humanos, melanócitos humanos, equivalentes de tecido in vitro derivados de células humanas tridimensionais compreendendo queratinócitos humanos, fibroblastos humanos ou melanócitos huma- nos, ou qualquer combinação dos mesmos (por exemplo, combinação de queratinócitos humanos e fibroblastos humanos ou uma combina- ção de queratinócitos humanos e melanócitos humanos).
[0084] Em algumas modalidades, a divulgação fornece um método de tratamento de hiperpigmentação compreendendo a aplicação de um composto quelante de ferro como aqui divulgado ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição compreenden- do um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo na pele. O método também pode compreender a iden- tificação de uma pessoa com necessidade de tratamento de hiperpig- mentação e aplicação de um composto quelante de ferro como divul- gado nesta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ou uma composição compreendendo um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a uma parte da pele que apresenta hiperpigmentação. Métodos adicionais incluem métodos para reduzir o aparecimento de uma mancha de idade, uma descoloração da pele ou uma sarda, reduzindo ou prevenindo o apa- recimento de linhas finas ou rugas na pele, ou aumentando a firmeza da pele mediante a aplicação de um composto quelante de ferro como aqui divulgado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição compreendendo um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo à pele com sua neces- sidade de tal tratamento.
[0085] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de espessamento do cabelo ou tratamento ou prevenção da queda de cabelo no couro cabeludo (por exemplo, calvície de padrão masculino, calvície de padrão feminino, alopecia cicatricial, eflúvio telogênico de alopecia areata, alopecia de tração, eflúvio anágeno), sobrancelhas ou cílios, compreendendo a administração a um paciente com sua neces- sidade de qualquer tratamento de um composto quelante de ferro co- mo aqui divulgado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição compreendendo um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O método também pode incluir a combinação de qualquer uma das composições com tra- tamentos conhecidos para perda de cabelo ou espessamento do cabe- lo (por exemplo, inibidores da 5-alfa. redutase (por exemplo, finasteri- da, dutasterida, extrato de saw palmetto etc.), vasodilatadores (por exemplo, minoxidil), cetoconazol, procedimentos de transplante de ca- belo, procedimentos de multiplicação de cabelo, terapia a laser, cafeí- na, etc.).
[0086] As composições aqui divulgadas também podem assumir a forma de composições para espalhar topicamente, composições pulve- rizáveis, composições em aerossol, composições injetáveis, composi- ções comestíveis, composições na forma de comprimidos, cápsulas de gel ou pílulas.
[0087] Kits que incluem as composições contendo compostos que- lantes de ferro também são contemplados. Em certas modalidades, a composição está compreendida em um recipiente. O recipiente pode ser uma garrafa, dispensador ou pacote. O recipiente pode dispensar uma quantidade predeterminada da composição. Em certos aspectos, as composições são distribuídas em um spray, massa ou líquido. O recipiente pode incluir sinais em sua superfície. Os sinais podem ser uma palavra, uma abreviatura, uma imagem ou um símbolo.
[0088] Em algumas modalidades, a composição quelante de ferro pode ser formulada como composição tópica da pele. A composição pode ter um veículo ou carreador dermatologicamente aceitável para o composto quelante de ferro. A composição pode ainda incluir um agente hidratante ou um umectante, emoliente, um tensoativo, um composto contendo silicone, um agente UV, um óleo e/ou outros in- gredientes conhecidos na técnica. Visto que a composição pode ser aplicada no rosto, pescoço, couro cabeludo, braços ou outras áreas da pele que não sejam calosas ou ásperas, os componentes hidratantes podem ser particularmente úteis. A composição pode ser uma loção, creme, gel, soro, emulsão (por exemplo, óleo em água, água em óleo, silicone em água, água em silicone, água em óleo em água, óleo em água, óleo em água em óleo, óleo em água em silicone, etc.), soluções (por exemplo, soluções aquosas ou hidroalcoólicas), bases anidras (por exemplo, batom ou um pó), unguentos, leite, pasta, aerossol, for- mas sólidas, gel para os olhos, etc. A composição pode estar na forma de pó (por exemplo, seco, liofilizado, particulado, etc.). A composição pode ser formulada para aplicação tópica na pele pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou mais vezes ao dia durante o uso. Em algumas modalida- des, as composições contendo o composto quelante de ferro podem ser estáveis em armazenamento ou estáveis na cor, ou ambos. É tam- bém contemplado que a viscosidade da composição pode ser selecio- nada para alcançar um resultado desejado, por exemplo, dependendo do tipo de composição desejada, a viscosidade de tal composição po- de ser de cerca de 1 cps a bem mais de 1 milhão de cps ou qualquer faixa ou número inteiro derivável destes.
[0089] Em algumas modalidades, a composição quelante de ferro pode ter um pH de cerca de 6 a cerca de 9. Em outros aspectos, o pH pode ser 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14.
[0090] As composições quelantes de ferro também podem incluir qualquer um, qualquer combinação, ou todos os seguintes ingredien- tes adicionais: água, um agente hidratante, um conservante, um agen- te espessante, um composto contendo silicone, um óleo essencial, um agente estruturante, uma vitamina, um ingrediente farmacêutico ou um antioxidante, ou qualquer combinação de tais ingredientes ou misturas de tais ingredientes. Em certas modalidades, a composição pode inclu- ir pelo menos dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou todos esses ingredientes adicionais identificados na frase anterior. As quantidades de tais ingredientes podem variar de 0,0001% a 99,9% em peso ou volume da composição, ou qualquer número inteiro ou fai- xa intermediária. Composição para administração oral
[0091] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica po- de ser uma composição farmacêutica líquida adequada para consumo oral. As composições farmacêuticas adequadas para administração oral podem ser apresentadas como formas de dosagem discretas, tais como cápsulas, cápsulas medicamentosas ou comprimidos, ou líqui- dos ou pulverizações de aerossol, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um ingrediente ativo como um pó ou em grânulos, uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquo- so, uma emulsão de óleo em água ou uma emulsão de água em óleo. Essas formas de dosagem podem ser preparadas por qualquer um dos métodos de farmácia, mas todos os métodos incluem a etapa de levar o ingrediente ativo em associação com o veículo, que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas através da mistura uniforme e íntima do ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou am- bos, e depois, se necessário, moldagem do produto na apresentação desejada. Por exemplo, um comprimido pode ser preparado através de compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredien- tes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados através da compressão em uma máquina adequada do ingrediente ativo em uma forma de circulação livre, tal como pó ou grânulos, opci- onalmente misturado com um excipiente, tal como, mas não limitado a um aglutinante, um lubrificante, um diluente inerte e/ou um agente ten- soativo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser produzi- dos através da moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
[0092] Aglutinantes adequados para uso em composições farma- cêuticas e formas de dosagem incluem, mas não são limitados a es- tes, amido de milho, amido de batata ou outros amidos, gelatina, go- mas naturais e sintéticas, tais como acácia, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, tragacanto em pó, goma de guar, celulose e seus derivados (por exemplo, etil celulose, acetato de celulose, carbo- ximetil celulose cálcica, carboximetil celulose sódica), polivinilpirrolido- na, metil celulose, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil metil celulose, celulose microcristalina, e suas misturas.
[0093] Exemplos de cargas adequadas para uso nas composições farmacêuticas e formas de dosagem aqui divulgadas incluem, mas não são limitados a estes, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânu- los ou pó), celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, e suas misturas.
[0094] Os desintegrantes podem ser utilizados nas composições aqui descritas para fornecer comprimidos que se desintegram quando expostos a um ambiente aquoso. Muito de um desintegrante pode produzir comprimidos que podem se desintegrar no frasco. Muito pou- co pode ser insuficiente para que a desintegração ocorra e pode, as- sim, alterar a taxa e extensão da liberação dos ingredientes ativos da forma de dosagem. Assim, uma quantidade suficiente de desintegrante que não é nem pouca nem muita para alterar prejudicialmente a libe- ração dos ingredientes ativos pode ser utilizada para formar as formas de dosagem dos compostos aqui divulgados. A quantidade de desin- tegrante utilizada pode variar com base no tipo de formulação e modo de administração, e pode ser facilmente discernível para aqueles de habilidade prática na técnica. Cerca de 0,5 a cerca de 15 porcento em peso de desintegrante, ou cerca de 1 a cerca de 5 porcento em peso de desintegrante, podem ser utilizados na composição farmacêutica. Os desintegrantes que podem ser utilizados para formar composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, mas não são limitados a estes, ágar-ágar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulose micro- cristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, polacrilina de potássio, amido glicolato de sódio, amido de batata ou tapioca, outros amidos, amido pré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outras alginas, outras celuloses, gomas ou misturas dos mesmos.
[0095] Lubrificantes que podem ser utilizados para formar compo- sições e formas de dosagem incluem, mas não são limitados a estes, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietileno glicol, outros glicóis, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de gi- rassol, óleo de gergelim, azeite, óleo de milho e óleo de soja), esteara- to de zinco, oleato de etila, etilaureato, Agar, ou suas misturas. Lubrifi- cantes adicionais incluem, por exemplo, uma sílica gel silóide, um ae- rossol coagulado de sílica sintética, ou suas misturas. Um lubrificante pode ser opcionalmente adicionado, em uma quantidade menor do que cerca de 1 porcento em peso da composição.
[0096] Os comprimidos podem ser não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, assim, fornecer uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina sólida em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbona- to de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
[0097] Tensoativos que podem ser utilizados para formar compo- sições e formas de dosagem incluem, mas não são limitados a estes, tensoativos hidrófilos, tensoativos lipofílicos, e misturas dos mesmos. Isto é, uma mistura de tensoativos hidrófilos pode ser empregada, uma mistura de tensoativos lipofílicos pode ser empregada ou uma mistura de pelo menos um tensoativo hidrófilo e pelo menos um tensoativo li- pofílico pode ser empregada.
[0098] Exemplos de solubilizantes adequados incluem, mas não são limitados a estes, os seguintes: álcoois e polióis, tais como etanol, isopropanol, butanol, álcool benzílico, etileno glicol, propileno glicol, butanodióis e seus isômeros, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, dimetil isossorbida, polietileno glicol, polipropileno glicol, álcool polivinílico, hidroxipropil metilcelulose e outros derivados de ce- lulose, ciclodextrinas e derivados de ciclodextrina; éteres de polietileno glicóis tendo um peso molecular médio de cerca de 200 a cerca de 6000, tais como éter de PEG de álcool tetraidrofurfurílico (glicofurol) ou metóxi PEG; amidas e outros compostos contendo nitrogênio, tais co- mo 2-pirrolidona, 2-piperidona, .epsílon.-caprolactama, N- alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N- alquilcaprolactama, dimetilacetamida e polivinilpirrolidona; ésteres tais como propionato de etila, tributilcitrato, acetil trietilcitrato, acetil tributil citrato, trietilcitrato, oleato de etila, caprilato de etila, butirato de etila, triacetina, monoacetato de propileno glicol, diacetato de propileno gli- col, .epsílon.-caprolactona e seus isômeros, .delta.-valerolactona e seus isômeros,.beta.-butirolactona e seus isômeros; e outros solubili- zantes conhecidos na técnica, tais como dimetil acetamida, dimetil isossorbida, N-metil pirrolidonas, monooctanoína, éter monoetílico de dietileno glicol e água.
[0099] A composição pode ainda incluir um ou mais aditivos e ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tais aditivos e excipientes in- cluem, sem limitação, removedores de aderência, agentes antiespu- mante, agentes tamponantes, polímeros, antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, viscomoduladores, tonicificantes, aromatizantes, corantes, odorantes, opacificantes, agentes de suspensão, aglutinan- tes, cargas, plastificantes, lubrificantes, e misturas dos mesmos.
[00100] Além disso, um ácido ou uma base podem ser incorporados na composição para facilitar o processamento, para aumentar a estabi- lidade ou por outras razões. Exemplos de bases farmaceuticamente aceitáveis incluem aminoácidos, ésteres de aminoácido, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de hidro- gênio sódico, hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio, silicato de magnésio alumínio, silicato de alumínio sintético, hidrocalcita sintética, hidróxido de magnésio alumínio, diisopropiletila- mina, etanolamina, etilenodiamina, trietanolamina, trietilamina, triiso- propanolamina, trimetilamina, tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) e semelhantes. Também são adequadas as bases que são sais de um ácido farmaceuticamente aceitável, tal como ácido acético, ácido acrí- lico, ácido adípico, ácido algínico, ácido alcanossulfônico, aminoáci- dos, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido bórico, ácido butírico, áci- do carbônico, ácido cítrico, ácidos graxos, ácido fórmico, ácido fumári- co, ácido glucônico, ácido hidroquinossulfônico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido para- bromofenilsulfônico, ácido propiônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenossulfônico, ácido úrico, e semelhantes. Sais de ácidos polipróticos, tais como fosfato de sódio, fosfato hidro-
gênio de dissódio e fosfato diidrogênio de sódio, também podem ser utilizados. Quando a base for um sal, o cátion pode ser qualquer cátion conveniente e farmaceuticamente aceitável, tal como amônio, metais alcalinos, metais alcalinoterrosos e semelhantes. O exemplo pode in- cluir, mas não limitado a sódio, potássio, lítio, magnésio, cálcio e amô- nio.
[00101] Os ácidos adequados são ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos inorgânicos ade- quados incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, áci- do sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, e semelhantes. Exemplos de ácidos orgânicos adequados incluem ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácidos alcanossulfônicos, ami- noácidos, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbônico, ácido cítrico, ácidos graxos, ácido fórmico, ácido fu- márico, ácido glucônico, ácido hidroquinossulfônico, ácido isoascórbi- co, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfônico, ácido propiônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenossulfônico, ácido úrico, e semelhantes. Composições para Liberação Tópica (por exemplo, Transdérmica)
[00102] Qualquer uma das moléculas quelantes de ferro, tais como deferoxamina, deferiprona ou deferasirox, pode ser formulada em um adesivo, película fina, gel ou loção. Em algumas variações, o quelante de ferro pode ser deferoxamina e pode ser formulado como um adesi- vo. Em algumas variações, o quelante de ferro pode ser deferoxamina e pode ser formulado como uma película fina. Em algumas variações, o quelante de ferro pode ser deferoxamina e pode ser formulado como um gel ou loção. Em algumas variações, a molécula quelante de ferro, tal como deferoxamina, deferiprona ou deferasirox, pode estar presen-
te em uma concentração de pelo menos cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 5% cerca de 7,5%, cerca de 12%, cerca de 15%, cerca de 18% e não mais do que cerca de 35%; não mais do que cerca de 50%; não mais do que cerca de 75%; não mais do que cerca de 20%; não mais do que cerca de 15%, não mais do que cerca de 12,5% em p/p; ou qualquer número entre as concentrações enumera- das. Em algumas variações, a molécula quelante de ferro pode estar presente em uma concentração de cerca de 15%, como porcentagem em peso/peso da molécula quelante de ferro: componentes da formu- lação dentro da loção, gel, película ou adesivo. Dependendo do que- lante de ferro específico utilizado, a concentração de quelante de ferro pode ser maior ou menor para quelação de ferro eficaz, já que diferen- tes quelantes de ferro quelam o ferro em uma relação de 1:1; 1:2; 1:3 ou 3:1; 2:1 de quelante:componente de ferro.
[00103] As composições aqui descritas podem ser formuladas em preparações em formas sólidas, semissólidas ou líquidas adequadas para administração local ou tópica, tais como géis, geléias solúveis em água, cremes, loções, suspensões, espumas, pós, pastas, pomadas, soluções, óleos, massas, supositórios, pulverizações, emulsões, solu- ções salinas, soluções à base de dimetilsulfóxido (DMSO). Em geral, os veículos com densidades mais elevadas são capazes de fornecer uma área com uma exposição prolongada aos ingredientes ativos. Em contraste, uma formulação em solução pode fornecer uma exposição mais imediata do ingrediente ativo à área escolhida.
[00104] As composições farmacêuticas também podem compreen- der veículos ou excipientes em fase sólida ou de gel adequados, que são compostos que permitem uma maior penetração, ou auxiliam na liberação, de moléculas terapêuticas através da barreira de permeabi- lidade do estrato córneo da pele. Existem muitas dessas moléculas de aumento de penetração conhecidas por aqueles treinados na técnica de formulação tópica. Exemplos de tais veículos e excipientes incluem, mas não são limitados a estes, umectantes (por exemplo, uréia), gli- cóis (por exemplo, propileno glicol), álcoois (por exemplo, etanol), áci- dos graxos (por exemplo, ácido oleico), tensoativos (por exemplo, mi- ristato de isopropila e lauril sulfato de sódio), pirrolidonas, monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (por exemplo, mentol), aminas, ami- das, alcanos, alcanóis, água, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina e polímeros tais como polietileno glicóis.
[00105] Micelas Reversas. As formulações de moléculas quelantes de ferro, incluindo formulações de liberação prolongada do composto quelante de ferro, podem incluir micelas reversas, incluindo o compos- to quelante de ferro. As micelas reversas podem ser dispersas em um polímero biodegradável, por exemplo, uma matriz, tal como etil celulo- se, e formar uma película, ou podem ser dispersas em um veículo de loção ou gel como aqui descrito. Após a dissolução do polímero biode- gradável, as micelas reversas entram no estrato córneo e se desinte- gram. A PVP se dissolve e a molécula quelante de ferro é liberada pa- ra a derme. Especificamente, a molécula quelante de ferro migra do sistema de distribuição transdérmica de liberação prolongada para a pele após a aplicação. Uma vez através do estrato córneo hidrofóbico, as micelas reversas podem então se desintegrar no ambiente aquoso mais hidrófilo da derme. Assim, uma liberação controlada ao longo de um período de tempo previsível pode ser alcançada.
[00106] Propriedades de liberação prolongada. Em algumas va- riações, a formulação de liberação prolongada pode liberar o composto quelante de ferro ao longo de um período de cerca de 4 horas, cerca de 8 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 48 horas ou mais. Em algumas variações, a formulação de liberação prolongada pode ser uma formulação de liberação controlada onde o quelante de ferro é liberado em um padrão predeterminado ao longo de um período de tempo, que pode ser de cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 8 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 48 horas ou mais.
[00107] As micelas reversas podem incluir um tensoativo não iôni- co. O tensoativo não iônico também pode fornecer a formação de mi- celas reversas, que vantajosamente auxiliam na liberação do quelante de ferro. Os tensoativos adequados para este propósito podem incluir TWEEN 85® (Trioleato de Polioxietileno (20) Sorbitano); fosfolipídios, por exemplo, lecitina; ésteres de ácidos graxos tais como Plurol® Olei- que CC 497 (Gattefosse, Monooleato de Triglicerila); TRITON X-100® (condensado de óxido de octilfenol etileno); AOT (sulfossuccinato de dioctila)-TWEEN 80® (Polissorbato 80); Span20 (monolaurato de sor- bitano); AOT-DOLPA (ácido dioleil fosfórico); AOT-DOLPA (ácido di- oleil fosfórico); AOT-OPE4 (p,t-octilfenoxietoxietanol); CTAB (brometo de cetil trimetilamônio)-TRPO (óxidos de trialquil fosfina misturados); álcoois graxos tais como álcool cetílico; e CTAB (brometo de cetil tri- metilamônio). Os ésteres de ácidos graxos são ácidos carboxílicos ali- fáticos de cadeia longa, de 4 carbonos a 26 carbonos de comprimento, que são esterificados com álcoois, que podem incluir álcoois alifáticos ou gliceróis. Os álcoois graxos são álcoois primários de cadeia longa geralmente tendo cerca de 4 carbonos a cerca de 26 carbonos e são geralmente álcoois de cadeia linear, tais como álcoois laurílicos, estre- arílicos, oleílicos e cetílicos. Em algumas variações, as micelas rever- sas podem incluir pelo menos um tensoativo não iônico, que pode ser Polissorbato 80 e/ou monolaurato de sorbitano (Span20). Em outras variações, as micelas reversas podem incluir pelo menos um tensoati- vo não iônico, que pode ser monooleato de triglicerila. Em ainda outras variações, as micelas reversas podem incluir pelo menos um de um éster de ácido graxo (por exemplo, monooleato de triglicerila (Plurol®
Oleique)) e um álcool graxo (por exemplo, álcool cetílico). O tensoativo pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,1% em peso a cerca de 25% em peso, cerca de 10% em peso a cerca de 20% em peso, cerca de 12% em peso a cerca de 18% em peso, cerca de 14% em peso a cerca de 17% em peso, ao redor de 15% em peso, ao redor de 16% em peso, ao redor de 17% em peso ou qualquer valor entre qualquer um destes valores especificamente citados. Se mais de um tensoativo for incluído, tal como dois tensoativos, os dois tensoativos podem estar presentes na relação ao redor de 1:10; ao redor de 1:8: ao redor de 1:6: ao redor de 1:4; ao redor de 1:2; ou ao redor de 1:1 p/p entre si. Outros tensoativos não iônicos úteis incluem copolímeros em bloco Pluronics® de poli(óxido de etileno) (PEO) e poli(óxido de propileno) (PPO), os quais possuem um caráter anfifílico com proprie- dades úteis para as formulações aqui descritas.
[00108] Estabilizante. Devido à sua hidrofilia e tendência para cris- talizar, os compostos quelantes de ferro, tais como, mas não limitado a DFO, são especialmente adequados para liberação quando complexa- dos com Polivinilpirrolidona (PVP). A PVP é conhecida por estabilizar fármacos em uma forma amorfa e por promover a permeação de mo- léculas hidrófilas. A PVP também pode ser incluída na formulação de liberação prolongada para estabilizar a molécula quelante de ferro dentro das micelas reversas. Por exemplo, a PVP pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,1% em p/p a cerca de 25% em p/p, cerca de 7% em p/p a cerca de 20% em p/p, cerca de 8% em p/p a cerca de 18% em p/p, cerca de 10% em p/p a cerca de 16% em p/p, ao redor de 10% em p/p, ao redor de 12% em p/p, ao redor de 14% em p/p, ao redor de 16% em p/p.
[00109] Outras moléculas para prevenção da cristalização. As formulações podem, alternativa ou adicionalmente, compreender ou- tras moléculas para evitar a cristalização do quelante de ferro dentro da formulação, o que pode evitar a cristalização dentro de um veículo ou dentro das micelas reversas dentro de um veículo tal como uma loção, gel, película ou adesivo. Elas podem incluir tensoativos, emoli- entes, álcoois graxos, ésteres graxos e semelhantes. Esses aditivos incluem, sem limitação, um ou mais aditivos selecionados de octildo- decanol em uma concentração de cerca de 1,5 a cerca de 4% em p/p de polímero; derivados de dextrina em uma concentração de cerca de 2% a cerca de 5% em p/p de polímero; polietileno glicol (PEG) em uma concentração de cerca de 2% a cerca de 5% em p/p de polímero; poli- propileno glicol (PPG) em uma concentração de cerca de 2% a cerca de 5% em p/p de polímero; manitol em uma concentração de cerca de 2% a cerca de 4% em p/p de polímero; Poloxâmero 407, 188, 401 e 402 em uma concentração de cerca de 5% a cerca de 10% em p/p de polímero; e Poloxaminas 904 e 908 em uma concentração de cerca de 2% a cerca de 6% em p/p de polímero. Esses compostos também po- dem ajudar na penetração do quelante de ferro na pele.
[00110] Matriz e suporte opcional. Quer a formulação seja um adesivo, película fina, gel ou loção, pode incluir uma formulação de liberação prolongada incluindo uma matriz, que pode ser um polímero biodegradável. O polímero biodegradável pode incluir um polímero na- tural, um polímero sintético ou uma combinação de um polímero natu- ral e um polímero sintético. Polímeros biodegradáveis adequados úteis na formulação incluem agentes gelificantes hidrófilos, incluindo, mas não limitado a polímeros de carboxivinila (carbômero), copolímeros acrílicos tais como copolímeros de acrilato/alquilacrilato, poliacrilami- das, polissacarídeos, tais como hidroxipropilcelulose, gomas naturais e argilas, e, como agentes gelificantes lipofílicos, representativos são as argilas modificadas, tais como bentonas, sais de metal de ácido graxo, tais como estearatos de alumínio e sílica hidrofóbica, ou etilcelulose (isto é, carboximetilcelulose de sódio 7H 4F) e polietileno.
[00111] A matriz, por exemplo, um polímero biodegradável, pode estar presente na loção, gel, película ou adesivo em uma concentra- ção de cerca de 25% em p/p a cerca de 75% em p/p, cerca de 35% em p/p a cerca 65% em p/p, cerca de 40% em p/p a cerca de 60% em p/p, cerca de 45% em p/p a cerca de 55% em p/p, ao redor de 45% em p/p, ao redor de 48% em p/p, ao redor de 50% em p/p, ao redor de 51% em p/p, ao redor de 52% em p/p, ao redor de 53% em p/p, ao re- dor de 54% em p/p ou ao redor de 55% em p/p. Em algumas modali- dades, a matriz pode estar presente na película ou adesivo em uma concentração de cerca de 40% em p/p a cerca de 60% em p/p ou cer- ca de 50% em p/p a cerca de 55% em p/p. Em algumas modalidades, uma loção ou creme pode não incluir uma matriz, mas pode incluir qualquer outro veículo ou componentes adequados, conforme descrito nesta invenção.
[00112] Intensificador de permeabilidade. Em algumas modalida- des, a formulação pode incluir um intensificador de permeação, por exemplo, transcutol, (éter dietileno glicol monoetílico), propileno glicol, dimetilsulfóxido (DMSO), mentol, 1-dodecilazepan-2-ona (Azone), 2- nonil-1,3-dioxolano (SEPA 009), monolaurato de sorbitano (Span20) e dodecil-2-dimetilaminopropanoato (DDAIP), que pode ser fornecido em uma concentração de peso/peso de cerca de 0,1% a cerca de 10%, de cerca de 2,5% a cerca de 7,5%, ou ao redor de 5%.
[00113] Formulações de creme ou loção. Em algumas variações, a molécula quelante de ferro pode ser formulada em uma composição de gel ou loção (por exemplo, formulação). A formulação quelante de ferro pode incluir micelas reversas e os componentes de liberação pro- longada da formulação conforme aqui descrito, e pode incluir qualquer um dos componentes adicionais, conforme descrito nesta invenção tais como estabilizantes, intensificadores de permeação, inibidores de cristalização, e semelhantes. A formulação de loção ou creme quelan-
te de ferro pode incluir um veículo farmaceuticamente aceitável para atuar como um diluente, dispersante ou veículo, de modo a facilitar sua distribuição e absorção quando a formulação for aplicada na pele. Os veículos diferentes ou além da água podem incluir emolientes lí- quidos ou sólidos, solventes, umectantes, espessantes e pós.
[00114] Para liberação tópica, uma molécula quelante de ferro, in- cluindo, mas não limitado a deferoxamina incorporada em um gel de poloxâmero (Pluronic® F127) fornece um meio de liberação eficiente e direcionado. Hidrogéis responsivos a estímulos externos tais como pH ou temperatura, podem ser incluídos. Os hidrogéis são baseados em diferentes polissacarídeos, tais como alginato, celulose, quitosana e dextrano, que por sua vez respondem a diferentes estímulos ambien- tais. Especificamente, um hidrogel à base de quitosana pode ser ma- nipulado para responder à temperatura e ao pH em várias aplicações. Da mesma forma, poloxâmeros tais como P188 podem ser emprega- dos como um gel de liberação de fármacos e têm demonstrado efeitos citoprotetores em modelos animais.
[00115] O veículo farmaceuticamente aceitável pode estar presente em 5% a 99,9%, de preferência de 25% a 80% em peso da composi- ção, e pode, na ausência de outros adjuvantes, formar o equilíbrio da composição.
[00116] As composições podem estar na forma de soluções aquo- sas, aquosas/alcoólicas ou oleosas; dispersões do tipo loção ou soro; géis anidros ou lipofílicos; emulsões de consistência líquida ou semilí- quida, que são obtidas através da dispersão de uma fase gordurosa em uma fase aquosa (O/A) ou de modo inverso (A/O); ou suspensões ou emulsões de consistência lisa, semissólida ou sólida do tipo creme ou gel. Estas composições são formuladas de acordo com as técnicas comuns bem conhecidas nesta especialidade.
[00117] Quando as moléculas quelantes de ferro são formuladas em uma emulsão, a proporção da fase gordurosa pode ser de cerca de 5% a cerca de 80% em peso, e de preferência de cerca de 5% a cerca de 50% em peso, em relação ao peso total da composição. Óleos, emulsificantes e coemulsificantes incorporados na composição na for- ma de emulsão são selecionados entre aqueles utilizados convencio- nalmente no campo cosmético ou dermatológico. O emulsificante pode estar presente na composição em uma proporção de cerca de 0,3% a cerca de 30% em peso, ou de cerca de 0,5% a cerca de 20% em peso, em relação ao peso total da composição.
[00118] Quando as moléculas quelantes de ferro são formuladas como uma solução oleosa ou gel, a fase gordurosa pode constituir mais do que cerca de 90% do peso total da composição. Óleos exem- plares que podem ser utilizados de acordo com esta invenção incluem óleos minerais (vaselina líquida), óleos vegetais (fração líquida de manteiga de karité, óleo de girassol), óleos animais (peridroesquale- no), óleos sintéticos (óleo purcellin), óleos de silicone (ciclometicona) e fluoro óleos (perfluoropoliéteres). Álcoois graxos, ácidos graxos (ácido esteárico) e ceras (cera de parafina, cera de carnaúba e cera de abe- lha) também podem ser utilizados como gorduras.
[00119] Hidrocarbonetos exemplares que podem servir como emo- lientes são aqueles que possuem cadeias de hidrocarbonetos em qualquer lugar de cerca de 12 a cerca de 30 átomos de carbono. Exemplos específicos incluem óleo mineral, vaselina, esqualeno e iso- parafinas.
[00120] A molécula quelante de ferro pode estar presente dentro de um creme ou loção em uma concentração ao redor de 0,1 mM, ao re- dor de 1 mM, ao redor de 10 nM, ao redor de 100 mM, ao redor de 500 mM, ao redor de 1000 mM ou qualquer valor entre eles.
[00121] Películas ou adesivos. Outra formulação exemplar para uso nos métodos aqui descritos emprega dispositivos de liberação transdérmica ("adesivos"). Esses adesivos transdérmicos podem ser utilizados para fornecer infusão contínua ou descontínua de um que- lante de ferro em quantidades controladas, com ou sem outro agente.
[00122] A construção e o uso de adesivos transdérmicos para a li- beração de agentes farmacêuticos são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, as Pat. U.S. Nos. 5.023.252, 4.992.445 e 5.001.139. Tais adesivos podem ser construídos para liberação contínua, pulsátil ou sob demanda de agentes farmacêuticos.
[00123] A molécula quelante de ferro pode estar presente dentro de uma película ou adesivo em uma concentração de cerca de 0,1 a cer- ca de 10 mg/cm2, cerca de 0,5 mg/cm2 a cerca de 10 mg/cm2, cerca de 0,5 mg/cm2 a cerca de 7 mg/cm2, cerca de 0,5 mg/cm2 a cerca de 5 mg/cm2, cerca de 1,0 mg/cm2 a cerca de 10 mg/cm2 ou cerca de 1 mg/cm2 a cerca de 10 mg/cm2. A dosagem pode depender da nature- za da molécula quelante de ferro, por exemplo, o número de porções de ferro que podem ser queladas por uma molécula quelante de ferro.
[00124] A dose total da molécula quelante de ferro, tal como defe- roxamina, deferiprona ou deferasirox, fornecida em um adesivo ou pe- lícula pode ser pelo menos ao redor de 500 mg, pelo menos ao redor de 1,0 g, e não mais do que cerca de 6,0 g, não mais do que cerca de 5,0 g ou não mais do que cerca de 2,0 g, e pode ser de cerca de 1,0 g a cerca de 3,0 g, por exemplo, ao redor de 100 mg.
[00125] A película ou adesivo incluindo uma molécula quelante de ferro pode incluir uma formulação de liberação prolongada e pode, por- tanto, incluir qualquer um dos componentes acima mencionados, tais como micelas reversas, estabilizantes, intensificadores de permeabili- dade, outras moléculas que evitam a cristalização, polímeros biode- gradáveis, suportes, e semelhantes, conforme descrito acima. Uma formulação de adesivo pode incluir uma camada adesiva que pode ajudar a manter a formulação em contato com a pele a ser tratada. A formulação do adesivo pode, mas não precisa ser uma formulação de película, mas pode ser uma formulação de creme. Qualquer adesivo adequado dermatologicamente apropriado pode ser utilizado, como é conhecido na técnica, um exemplo não limitativo sendo um adesivo do tipo acrílico. Da mesma forma, o adesivo pode ter um suporte, que po- de ser um suporte oclusivo, tal como um suporte de poliuretano para fixar a formulação na região a ser tratada.
[00126] Plastificante. Um plastificante pode ser, mas não é neces- sário que seja incluído nas formulações, particularmente com relação à uma película fina ou adesivo. Qualquer plastificante adequado pode ser utilizado, incluindo, mas não limitado a quitosano, sorbitol, glicerol, polietilenoglicol 400, dibutil sebacato, dietil ftalato, óleos vegetais, tria- cetina, monoglicerídeos acetilados. O plastificante, se presente, pode estar presente na formulação em uma concentração ao redor de 10%, ao redor de 20%, ao redor de 30% ou ao redor de 40% em p/p dos po- límeros. Em algumas variações, o di-n-butil ftalato pode ser utilizado como um plastificante em uma concentração de cerca de 30% em pe- so de polímeros.
[00127] Kits para o tratamento de um indivíduo são fornecidos, in- cluindo um recipiente que inclui uma composição farmaceuticamente aceitável incluindo um composto quelante de ferro, que pode ser qual- quer composto quelante de ferro aqui descrito, e instruções para seu uso. A composição farmaceuticamente aceitável pode ser formulada como qualquer formulação aqui descrita para a liberação de um com- posto quelante de ferro e pode ser uma loção, um gel, uma película fina ou um adesivo transdérmico. Em algumas variações, o kit pode incluir aplicadores para aplicar as composições farmaceuticamente aceitáveis à região afetada do indivíduo.
EXEMPLO Materiais e Métodos
[00128] A deferoxamina tópica (também conhecida como desferri- oxamina, desferoxamina, DFO) é utilizada em várias concentrações dependendo das condições experimentais. Adicionalmente, uma série de outros quelantes de ferro conforme descritos nesta invenção tais como deferiprona, deferasirox, encontram uso.
[00129] Liberação Transdérmica de Quelantes de Ferro. Um adesivo é projetado para o sistema de liberação transdérmica, incluin- do um adesivo, membrana de suporte impermeável e um revestimento de liberação contendo quelante de ferro (50 a 200 mg) disperso ou su- persaturado em um polímero biodegradável. A preparação do adesivo transdérmico inclui uma mistura de polímeros (peso total, 400 mg, pe- sados em uma relação de 7:1 de etil celulose e polivinil pirrolidona) e quelantes de ferro, dissolvidos em 10 ml de clorofórmio. Também es- tão incluídos aditivos que evitam a cristalização de moléculas peque- nas, resultando em maior liberação do medicamento. O di-n-butil ftala- to é então utilizado como um plastificante (30% em peso dos políme- ros). Para criar o revestimento de liberação final, esta solução é então despejada em uma placa de petri de vidro estéril e secada em tempe- ratura ambiente. A dispersão uniforme, de 2 ml cada, é lançada em uma membrana de suporte de álcool polivinílico a 4% e secada a 40 o C durante 6 horas. Finalmente, a membrana de suporte é fixada ao adesivo de contato (3M Tegaderm) mantendo o lado da matriz voltado para cima. Após 24 horas, as películas transdérmicas são cortadas com uma biópsia de punção circular Delasco KP-16mm e armazena- das em um dessecador até o uso posterior.
[00130] Imunohistoquímica. A coloração de CD31 é executada em seções de feridas de 5 mícrons embebidas em parafina (1:50, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) diluídas em soro de cabra de bloqueio durante a noite a 4 oC. As secções foram então coradas com anticorpo de cabra antirrato secundário FITC (Santa Cruz Biotechno-
logy, Santa Cruz, CA) durante 1 hora na temperatura ambiente. As se- ções são então montadas com Vectashield plus DAPI (Vector Labora- tories, Burlingame, CA) e analisadas utilizando um microscópio fluo- rescente de luz Zeiss Axioplan 2 (Carl Zeiss Vision, Germany) equipa- do com software de formação de imagem digital Zeiss AxioCam HR (Carl Zeiss Vision). As contagens de vasos CD31+ são executadas através da contagem do número de capilares presentes em 4 campos separados de alta potência 40x (HPF). A coloração TUNEL (Roche) também foi executada. Todas as medições são executadas por dois observadores cegos.
[00131] Ensaio de superóxido (DHE). Seções congeladas frescas de 30 µm são lavadas com PBS e coradas com Diidroetídio 10 µM (DHE, invitrogen) a 37 oC durante 30 minutos. As lâminas são então lavadas com PBS e Vectashield com DAPI é adicionado.
[00132] Western Blot. 50 µg de extrato de proteína nuclear utili- zando um kit NE-PER (Pierce) e suplementado com coquetel inibidor de protease (empresa). As concentrações de proteína lisada são de- terminadas com o Micro BCA Protein Assay Kit (Pierce). Em seguida, 50 µg de lisado nuclear são fracionados por eletroforese em SDS-gel de poliacrilamida (PAGE) e analisados por immunoblotting. A detecção de proteínas é executada com anticorpos primários contra quelantes de ferro (diluição 1:500, Novus Biologicals, Littleton, CO) e β-actina (diluição 1:5000, Lab Vision, Fremont, CA) em 5%/TBS-T durante a noite a 4oC. As manchas são então incubadas com os anticorpos se- cundários ligados a HRP correspondentes (diluição 1:10.000, BD Pharmingen, San Jose, CA) durante uma hora na temperatura ambien- te. As manchas são desenvolvidas com reagente de detecção ECL (Amersham, UK) e expostos durante 1 a 10 minutos utilizando película Biomax-MS (Kodak, Rochester, NY). Exemplo 1
[00133] Formulações de DFO: película. A Tabela 1 lista algumas das formulações utilizadas na presente invenção. Tabela 1 Formulação 1 Formulação 2 Formulação 2 DFO 100 mg DFO 100 mg DFO 100 mg Tween-80 100 mg PEG 6000 100 mg Tween-80 100 mg Span-20 100 mg Álcool cetílico 30 mg Span-20 100 mg PVP (360k) 50 mg Plurol Oleique 50 mg PVP (10k) 50 mg Álcool cetílico 30 mg Etil celulose 500 mg Álcool cetílico 30 mg Plurol Oleique 50 mg Plurol Oleique 50 mg Etil celulose 350 mg Etil celulose 350 mg Formulação 4 Formulação 5 Formulação 6 DFO 100 mg DFO 100 mg DFO 100 mg PVP (10k) 50mg PVP (10k) 80 mg CTAB 130 mg PEG-6000 100 mg Álcool cetílico 50 mg PVP 120 mg Álcool cetílico 30 mg Plurol Oleique 120 mg Etil celulose 400 mg Plurol Oleique 50 mg Etil celulose 400 mg Etil celulose 500 mg
[00134] Preparação do adesivo DFO (procedimento geral de todas as seis formulações acima): Pesar cada um dos componentes para a quantidade dada na tabela de formulação. Dissolver todos os compo- nentes separadamente como se segue: (por exemplo, Formulação 1 para adesivo de 100 cm²), Etil celulose (teor de etóxi: 48%, 110 cps fornecido por Acros Organics, NJ) em 5 ml de etanol, Polivinil Pirroli- dona (MW: 10.000, Sigma, St Louis MO) em 1 ml de etanol, DFO (me- silato de deferoxamina) 1 ml de mistura de etanol-água a 50%, Tween- 80 e Span-20 em 1 ml de etanol, Plurol Oleique em 1 ml de etanol, ál- cool cetílico em 1 ml de etanol. Todas as soluções foram misturadas e preparadas até um volume total de 10 ml com etanol. Agitar a solução durante 30 min. Despejar a solução (10 ml) em uma bandeja revestida de Teflon (100 cm²-10x 10 cm) (ou 0,1 ml por cm²). Evaporar o etanol por secagem a 37oC durante 12 horas. As películas secas são removi- das e cortadas nos tamanhos necessários. Os adesivos são fixados à membrana adesiva (3M Tegaderm) e armazenados em um desseca- dor (pronto para uso).
[00135] A Tabela 2 descreve várias fontes de excipientes utilizados na formulação.
Tabela 2 Etil celulose, teor de etoxila 48%, 22 Variável Thermo Fisher Scientific cps Geel – Belgium Polivinil Pirrolidona Peso mol médio 10.000 Sigma-Aldrich, Inc. St Louis, MO Etanol Absoluto (teor alcoólico 200) 46,07 Sigma-Aldrich, Inc. St Louis, MO Mesilato de deferoxamina 656,8 EMD Biosciences, Inc. La Jolla, CA Tween 80 1310 MP Biomedicals, LLC Solon, OH Span 20 346,47 Sigma-Aldrich, Inc. St Louis, MO Plurol Oleique 726,93 Pharmaceutical Division Gattefossé USA Plaza I, 115 West Century Road, Suite 340 Paramus, NJ 07652
[00136] Outra formulação usada na presente invenção inclui: Formulação 7 DFO 100 mg PVP 80 mg Álcool cetílico 50 mg Plurol Oleique 120 mg Etil celulose 400 mg (Álcool etílico 10 ml)
[00137] A Formulação 7 pode ser preparada como se segue: (1) Dissolver 1600 mg de etil celulose em 24 ml de etanol (agitação durante a noite, solução turva). (2) Combinar álcool cetílico, PVP, Plurol Oleique e 16 ml de etanol; e agitar. (3) Pesar 400 mg de DFO, molhar com cerca de 400 μl de água, adici- onar a solução de (2) e agitar (será uma suspensão). (4) Combinar (1) e (3), agitar. (5) Instalar a bandeja de 8 cavidades em uma superfície plana e nive- lada em uma temperatura de 37oC. (6) Dispensar 4 ml de (4) em cada cavidade, cobrir com tecido/toalha de papel. Deixar secar durante a noite. (7) Utilizar uma espátula, remover os adesivos da bandeja. Guardar em um recipiente hermético na temperatura ambiente.
[00138] Outra formulação utilizada na presente invenção inclui: Formulação 8 DFO 100 mg PVP 80 mg Álcool cetílico 50 mg Plurol Oleique 120 mg Etil celulose 400 mg (Formiato de etila 10 ml)
[00139] A Formulação 8 pode ser preparada como se segue: (1) Dissolver 1600 mg de etil celulose em 24 ml de formiato de etila (agitação durante a noite, solução turva). (2) Combinar álcool cetílico, PVP, Plurol Oleique e 16 ml de formiato de etila; e agitar. (3) Pesar 400 mg de DFO, molhar com cerca de 600 μl de água, adici- onar a solução de (2). Adicionar o resto de (2) e agitar (será uma solu- ção transparente). (4) Combinar (1) e (3), e agitar (se tornará turva, mas não irá sedimen- tar). (5) Instalar a bandeja de 8 cavidades em uma superfície plana e nive- lada em uma temperatura de 37oC. (6) Dispensar 4 ml de (4) em cada cavidade, cobrir com tecido/toalha de papel. Deixar secar durante a noite. (7) Utilizar uma espátula, remover os adesivos da bandeja. Guardar em um recipiente hermético na temperatura ambiente.
[00140] Outra formulação utilizada na presente invenção inclui: Formulação 9 DFO 100 mg PVP 80 mg CTAB 80 mg Etil celulose 500 mg (Álcool etílico 10 ml)
[00141] A Formulação 9 pode ser preparada da seguinte forma: (1) Dissolver 1600 mg de etil celulose em 24 ml de álcool etílico (agita- ção durante a noite, solução turva).
(2) Combinar CTAB, PVP e 16 ml de álcool etílico; e agitar. (3) Pesar 400 mg de DFO, molhar com cerca de 600 μl de água, adici- onar 600 μl de solução de (2). Adicionar o resto de (2) e agitar (será uma solução turva com redemoinhos visíveis quando agitada). (4) Adicionar 1,2 ml de água, agitar durante a noite. Adicionar mais 1 ml de água. (5) Combinar (1) e (4) e agitar (se tornará turva, mas não irá sedimen- tar). (6) Instalar a bandeja de 8 cavidades em uma superfície plana e nive- lada em uma temperatura de 37oC. (7) Dispensar 4 ml de (5) em cada cavidade, cobrir com tecido/toalha papel. Deixe secar durante a noite. (8) Utilizar uma espátula, remover os adesivos da bandeja. Guardar em um recipiente hermético na temperatura ambiente.
[00142] Outra formulação utilizada na presente invenção inclui Formulação 10 DFO 100 mg PVP 80 mg CTAB 80 mg Etil celulose 400 mg (Formiato de etila 10 ml)
[00143] A Formulação 10 pode ser preparada da seguinte forma: (1) Dissolver 1600 mg de etil celulose em 24 ml de formiato de etila (agitação durante a noite, solução turva). (2) Combinar CTAB, PVP e 16 ml de formiato de etila; e agitar (não irá dissolver). Adicionar 500 μl X3 (1,5 ml) de água (será uma solução tur- va). (3) Pesar 400 mg de DFO, molhar com cerca de 600 μl de água, adici- onar 600 μl de solução de (2). Adicionar o resto de (2) e agitar (será uma solução turva com redemoinhos visíveis quando agitada). (4) Adicionar 1,2 ml de água, agitar durante a noite. Adicionar mais 1 ml de água. (5) Combinar (1) e (4) e agitar (se tornará turva, mas não irá sedimen-
tar). (6) Instalar a bandeja de 8 cavidades em uma superfície plana e nive- lada em uma temperatura de 37oC. (7) Dispensar 4 ml de (5) em cada cavidade, cobrir com tecido/toalha papel. Deixe secar durante a noite. (8) Utilizar uma espátula, remover os adesivos da bandeja. Guardar em um recipiente hermético na temperatura ambiente.
[00144] Os adesivos utilizando as formulações 9 e 10 acima tam- bém podem ser produzidos através da substituição de um solvente di- ferente por formiato de etila (por exemplo, isooctano, n-heptano, um fluido supercrítico de CO2, e semelhantes). Estes solventes substitutos podem ser utilizados com volumes de até 2 vezes aqueles que são descritos para formiato de etila acima.
[00145] Outras combinações de tensoativos, estabilizantes, molécu- las de matriz e solubilizantes podem ser utilizadas. Diferentes quelan- tes de ferro podem ser formulados no lugar do DFO. Ao formular um quelante de ferro mais hidrofóbico, uma micela reversa não pode ser empregada (por exemplo, álcool cetílico como aqui utilizado, ou qual- quer outro tensoativo não iônico pode não formar uma micela reversa) e as relações de estabilizantes tais como PVP, podem variar muito. Outros tensoativos podem ser utilizados, exceto os tensoativos não iônicos.
[00146] Dispositivo de liberação de DFO. Um sistema de libera- ção transdérmica foi utilizado para liberar DFO no tecido dérmico dos camundongos. O sistema de liberação compreendia uma película seca compreendendo DFO em uma concentração de 13,4% em peso da película encapsulada em uma micela reversa com um tensoativo não iônico estabilizado por polivinilpirrolidona (PVP) em uma matriz de etil- celulose, cortada em um círculo de 5/8 polegadas e coberta por uma folha de silício do mesmo tamanho.
Exemplo 2
[00147] Formulações de DFO: loção ou creme. A Tabela 3 lista algumas das formulações que podem ser utilizadas como cremes ou loções. Tabela 3 Formulação 11 Formulação 12 Formulação 13 DFO 100 mg DFO 100 mg DFO 100 mg PVP (10k) 80 mg PVP (10k) 80 mg PVP (10k) 80 mg Álcool cetílico 25 mg Álcool cetílico 50 mg Álcool cetílico 100 mg Plurol Oleique 60 mg Plurol Oleique 120 mg Plurol Oleique 240 mg Base de creme (Vaselina/Petrolato branco) Base de creme (Vaselina/Petrolato branco) 400 Base de creme (Vaselina/Petrolato branco) 400 400mg mg mg Peso dos tensoativos: 12,8% Peso dos tensoativos: 22,7% Peso dos tensoativos: 40,7% Peso total: 665 Peso total: 750 Peso total: 835 g
[00148] As Formulações 11, 12 e 13 podem ser preparadas como nas seguintes etapas: (1) Adicionar 100 ul de água aos 100 mg de DFO. (2) Adicionar 0,9 ml de etanol em uma adição de duas etapas. Adicio- ne 0,4 ml, misturar os componentes e, em seguida, adicionar os 0,5 ml remanescentes. (3) Adicionar a quantidade selecionada de polivinil pirrolidona (PVP) dissolvida em 1 ml de etanol. (4) Adicionar a quantidade selecionada de álcool cetílico em 1 ml de etanol. (5) Adicionar a quantidade selecionada de Plurol Oleique em 1 ml de etanol. (6) Misturar as misturas combinadas de (2), (3), (4) e (5) durante 10 minutos com sonicação. (7) Em um recipiente separado, derreter 400 mg de vaselina por aque- cimento em um agitador magnético, com o recipiente em um banho quente. (8) Adicionar a mistura contendo DFO de (6) e adicionar lentamente à vaselina derretida enquanto se agita. (9) Agitar durante 30 minutos ou até que o etanol se evapore. (10) Esfriar a mistura enquanto se agita para obter um creme homogê-
neo.
[00149] Pode-se entender que muitas variações podem ser feitas nas formulações de creme 11, 12, 13. A vaselina pode ser substituída por Eucerin, eucerinum anhydricum, Bentonita, PEG, mulgafarina e base de creme Decoderm.
[00150] Outros materiais à base de óleo ou água podem ser substi- tuídos pela base de creme a fim de fornecer uma formulação de loção, conforme descrito ao longo do relatório descritivo. Além disso, a quan- tidade de quelante de ferro pode ser diferente e diferentes quelantes de ferro podem ser formulados, utilizando esses exemplos como um guia geral.
[00151] Deve ficar entendido que esta invenção não está limitada à metodologia particular, protocolos, linhagens celulares, espécies ou gêneros animais, construtos e reagentes descritos, como tais podem, naturalmente, variar. Também deve ficar entendido que a terminologia aqui utilizada é para o propósito de descrever apenas as modalidades particulares, e não se destina a limitar o escopo da presente invenção, que será limitado apenas pelas reivindicações anexas.
[00152] A menos que definido de outra forma, todos os termos téc- nicos e científicos aqui utilizados possuem o mesmo significado como comumente compreendidos por uma pessoa de habilidade prática na técnica à qual esta invenção pertence. Embora quaisquer métodos, dispositivos e materiais semelhantes ou equivalentes àqueles descri- tos nesta invenção possam ser utilizados na prática ou teste da inven- ção, os métodos, dispositivos e materiais preferidos são agora descri- tos.
[00153] Todas as publicações aqui mencionadas são incorporadas nesta invenção por referência com a finalidade de descrever e divul- gar, por exemplo, as linhagens celulares, construtos e metodologias que são descritos nas publicações, que podem ser utilizados em cone-
xão com a invenção presentemente descrita. As publicações examina- das acima e ao longo do texto são fornecidas apenas para sua divul- gação antes da data de depósito do presente pedido. Nada aqui deve ser interpretado como uma admissão de que os inventores não têm o direito de antecipar tal divulgação em virtude de invenção anterior.
[00154] Lista de algumas modalidades da invenção.
1. Um método de tratamento de uma condição estética da pele na pele de um indivíduo, incluindo: colocar em contato a pele do indivíduo com sua necessidade com uma quantidade eficaz de um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição incluindo um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a condição estética da pele é prevenida ou tratada.
2. O método de acordo com a modalidade 1, em que o composto quelante de ferro é selecionado de deferoxamina, deferipro- na, deferasirox, monocloridrato de ácido N,N'-Di(2- hidroxibenzil)etilenodiamina-N,N'-diacético (HBED), piridoxal isonicoti- noil hidrazina (PIH), desferritiocina e deferitrina.
3. O método de acordo com a modalidade 1 ou 2, em que o composto quelante de ferro é a deferoxamina.
4. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 3, em que a condição estética da pele é uma densidade de ca- belo diminuída, ruga, linha fina na pele, pele seca, escamosa ou com coceira, alopecia, envelhecimento, descoloração da pele, mancha de sol, mancha de idade, olheiras, hematomas após lesão ou cirurgia, mancha no fígado, cicatriz, aranha vascular ou rosácea.
5. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 4, em que a quantidade eficaz de um composto quelante de fer- ro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma compo- sição incluindo um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuti-
camente aceitável do mesmo é administrada topicamente.
6. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 5, em que o composto quelante de ferro é encapsulado em uma estrutura de micela reversa com pelo menos um tensoativo.
7. O método de acordo com a modalidade 6, em que o con- tato da pele do indivíduo com a composição incluindo o composto que- lante de ferro inclui ainda a liberação do composto quelante de ferro da composição ao longo de um período de tratamento, e a penetração do composto quelante de ferro na pele com necessidade de tratamento.
8. O método de acordo com a modalidade 7, em que a libe- ração do composto quelante de ferro inclui ainda a liberação do com- posto quelante de ferro de dentro de uma matriz da composição.
9. O método de acordo com a modalidade 8, em que a ma- triz inclui etilcelulose.
10. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 1 a 9, em que a composição inclui ainda polivinilpirrolidona (PVP).
11. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 1 a 10, em que o composto quelante de ferro possui uma con- centração de pelo menos cerca de 0,1% e não mais do que cerca de 40% como porcentagem peso/peso da composição.
12. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 1 a 11, em que a composição é um creme ou uma loção.
13. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 1 a 12, em que a composição é uma película.
14. O método de acordo com a modalidade 13, em que a aplicação inclui a aplicação na pele de um adesivo transdérmico con- tendo a composição.
15. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 1 a 4, em que a quantidade eficaz de um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma com- posição incluindo um composto quelante de ferro ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo é administrada por via oral.
16. Uma formulação compreendendo um composto quelan- te de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma composição de creme, loção ou película formulada para tratamento estético transdérmico da pele.
17. A formulação de acordo com a modalidade 16, em que o composto quelante de ferro é estabilizado na composição de creme, loção ou película.
18. A formulação de acordo com a modalidade 16 ou 17, em que o composto quelante de ferro é encapsulado em uma estrutura de micela reversa.
19. A formulação de acordo com a modalidade 18, em que o composto quelante de ferro ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é encapsulado com pelo menos um tensoativo dentro da mice- la reversa.
20. A formulação de acordo com a modalidade 19, em que pelo menos um tensoativo inclui um ou mais de TWEEN 85® (Trioleato de Polioxietileno (20) Sorbitano); fosfolipídios; ésteres de ácido graxo; TRITON X-100® (condensado de octilfenol óxido de etileno); AOT (sul- fossuccinato de dioctila)-TWEEN 80® (Polissorbato 80); Span20 (mo- nolaurato de sorbitano); AOT-DOLPA (ácido dioleil fosfórico); AOT- OPE4 (p,t-octilfenoxietoxietanol); CTAB (brometo de cetil trimetilamô- nio)-TRPO (óxidos de trialquil fosfina misturados); álcoois graxos; e CTAB (brometo de cetil trimetilamônio).
21. A formulação de acordo com a modalidade 19 ou 20, em que pelo menos um tensoativo inclui pelo menos um de Polissor- bato 80 e monolaurato de sorbitano (Span20).
22. A formulação de acordo com qualquer uma das modali-
dades de 18 a 21, em que pelo menos um tensoativo está presente em uma concentração de 1% em p/p a 25% em p/p.
23. A formulação de acordo com qualquer uma das modali- dades de 16 a 22, em que a formulação inclui ainda polivinilpirrolidona.
24. A formulação de acordo com a modalidade 23, em que a polivinilpirrolidona está presente em uma concentração de 0,1% a 25% em p/p.
25. A formulação de acordo com qualquer uma das modali- dades de 16 a 24, em que o composto quelante de ferro está presente na formulação em uma concentração de 1% a 35% em p/p.
26. A formulação de acordo com a modalidade 25, em que o composto quelante de ferro está presente na formulação a uma con- centração de 13% em p/p.
27. A formulação de acordo com qualquer uma das modali- dades de 16 a 26, em que a formulação é uma loção ou gel.
28. A formulação de acordo com qualquer uma das modali- dades de 16 a 26, incluindo ainda uma matriz.
29. A formulação de 28, em que a matriz é um polímero biodegradável.
30. A formulação de acordo com a modalidade 29, em que o polímero biodegradável inclui etil celulose.
31. A formulação de acordo com a modalidade 30, em que a etil celulose está presente em uma concentração de 25% em p/p a 75% em p/p.
32. A formulação de acordo com qualquer uma das modali- dades de 16 a 31, em que a formulação do composto quelante de ferro é uma película ou adesivo.
33. A formulação de acordo com qualquer uma das modali- dades de 16 a 32, em que a formulação é configurada para ser compa- tível com a pele facial ou couro cabeludo de um indivíduo.
34. Um método de tratamento de uma condição da pele as- sociada à oxidação de células da pele, o método incluindo a aplicação tópica na pele com sua necessidade de um composto quelante de fer- ro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma compo- sição incluindo um composto quelante de ferro, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que a aplicação tópica do composto, sal ou composição trata a oxidação das células da pele.
35. O método de acordo com a modalidade 34, em que a aplicação inclui a aplicação na pele de um adesivo transdérmico con- tendo a composição.
36. O método de acordo com a modalidade 34 ou 35, em que o composto quelante de ferro é selecionado de deferoxamina, de- feriprona, deferasirox, monocloridrato de ácido N,N'-Di(2- hidroxibenzil)etilenodiamina-N,N'-diacético (HBED), piridoxal isonicoti- noil hidrazina (PIH), desferritiocina e deferitrina.
37. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des 34 a 36, em que o composto quelante de ferro é DFO.
38. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 34 a 37, em que o composto quelante de ferro é encapsulado em uma estrutura de micela reversa com um tensoativo.
39. O método de acordo com a modalidade 38, em que o composto quelante de ferro é encapsulado dentro da estrutura da mi- cela reversa dentro de uma matriz.
40. O método de acordo com a modalidade 39, em que a matriz inclui um polímero biodegradável.
41. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 34 a 40, em que a composição inclui ainda polivinilpirrolidona (PVP).
42. Um método para prevenir e/ou tratar uma condição es- tética da pele na pele de um indivíduo, o método incluindo: o contato da pele do indivíduo com sua necessidade com uma quantidade eficaz de um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, ou uma composição incluindo um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a condição estética da pele é evitada ou tratada.
43. O método de acordo com a modalidade 42, em que a condição estética da pele é uma densidade diminuída de cabelo, afi- namento da pele, ruga, linha fina na pele, alopecia, envelhecimento, descoloração da pele, mancha de sol, mancha de idade, olheiras, he- matomas após lesão ou cirurgia, mancha no fígado, cicatriz, aranha vascular ou rosácea.
44. O método de acordo com a modalidade 42 ou 43, em que o composto quelante de ferro é encapsulado em uma estrutura de micela reversa com um tensoativo dentro de uma matriz.
45. O método de acordo com a modalidade 44, em que o composto quelante de ferro encapsulado é liberado da matriz ao longo de um período de tratamento e penetra na pele com necessidade de tratamento.
46. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 42 a 45, em que o composto quelante de ferro é formulado em uma composição adequada para a liberação transdérmica.
47. O método de acordo com a modalidade 46, em que a composição é uma película.
48. O método de acordo com a modalidade 46 ou 47, em que o composto quelante de ferro está contido em um adesivo.
49. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 42 a 48, em que o composto quelante de ferro é formulado em uma composição adequada para liberação tópica.
50. O método de acordo com a modalidade 49, em que a composição é um creme ou loção.
51. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 42 a 48, em que o contato inclui a aplicação na pele de um adesivo transdérmico incluindo uma película que inclui um composto quelante de ferro.
52. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 42 a 51, em que o composto quelante de ferro é selecionado de deferoxamina, deferiprona, deferasirox, monocloridrato de ácido N,N'-Di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-N,N'-diacético (HBED), piridoxal isonicotinoil hidrazina (PIH), desferritiocina e deferitrina.
53. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 42 a 52, em que o composto quelante de ferro é deferoxamina (DFO).
54. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 42 a 53, em que a matriz inclui etilcelulose.
55. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 42 a 54, em que a composição inclui ainda polivinilpirrolidona (PVP).
56. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 42 a 55, em que o composto quelante de ferro possui uma con- centração de pelo menos cerca de 0,1% e não mais do que cerca de 40% em peso da composição.
57. O método de acordo com a modalidade 47, em que o composto quelante de ferro possui uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% e não mais do que cerca de 40% em peso da película.
58. Um método para melhorar, prevenir e/ou tratar uma condição estética da pele em um indivíduo, o método incluindo: a ad- ministração ao indivíduo com sua necessidade de uma quantidade efi- caz de um composto quelante de ferro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição contendo um composto que- lante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, me-
lhorando e/ou tratando assim a condição estética da pele.
59. O método de acordo com a modalidade 58, em que o composto quelante de ferro é formulado em uma composição adequa- da para administração oral.
60. Um método para prevenir e/ou tratar uma condição es- tética da pele na pele de um indivíduo, o método incluindo: colocar em contato a pele do indivíduo com sua necessidade com um adesivo transdérmico incluindo uma película que inclui um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo encapsula- do em uma estrutura de micela reversa com tensoativo dentro de uma matriz, em que o composto quelante de ferro encapsulado é liberado da matriz ao longo de um período de tratamento e penetrado na pele.
61. O método de acordo com a modalidade 60, em que o composto quelante de ferro é selecionado de deferoxamina, deferipro- na, deferasirox, monocloridrato de ácido N,N'-Di(2- hidroxibenzil)etilenodiamina-N,N'-diacético (HBED), piridoxal isonicoti- noil hidrazina (PIH), desferritiocina e deferitrina.
62. O método de acordo com a modalidade 60 ou 61, em que o composto quelante de ferro é DFO.
63. Um método de clareamento da pele ou nivelamento do tom de pele, o método incluindo a aplicação tópica à pele com sua ne- cessidade de um composto quelante de ferro ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, ou uma composição incluindo um compos- to quelante de ferro, em que a aplicação tópica do composto, sal ou composição clareia a pele ou uniformiza o tom da pele.
64. O método de acordo com a modalidade 63, em que o composto quelante de ferro é selecionado de deferoxamina, deferipro- na, deferasirox, monocloridrato de ácido N,N'-Di(2- hidroxibenzil)etilenodiamina-N,N'-diacético (HBED), piridoxal isonicoti- noil hidrazina (PIH), desferritiocina e deferitrina.
65. O método de acordo com a modalidade 63 ou 64, em que o composto quelante de ferro é DFO.
66. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 63 a 65, em que a aplicação inclui a aplicação na pele de um adesivo transdérmico contendo a composição.
67. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 63 a 66, em que o composto quelante de ferro é encapsulado em uma micela reversa com um tensoativo dentro de uma matriz.
68. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 63 a 67, em que as composições incluem ainda polivinilpirroli- dona (PVP).
69. Um método para reduzir o aparecimento de sintomas associados ao eritema, o método incluindo a aplicação tópica na pele com sua necessidade de um composto quelante de ferro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição incluindo um composto quelante de ferro, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, em que a aplicação tópica do composto, sal ou compo- sição reduz o aparecimento de sintomas associados ao eritema.
70. O método de acordo com a modalidade 69, em que a aplicação inclui a aplicação na pele de um adesivo transdérmico con- tendo a composição.
71. O método de acordo com a modalidade 69 ou 70, em que o composto quelante de ferro é selecionado de deferoxamina, de- feriprona, deferasirox, monocloridrato de ácido N,N'-Di(2- hidroxibenzil)etilenodiamina-N,N'-diacético (HBED), piridoxal isonicoti- noil hidrazina (PIH), desferritiocina e deferitrina.
72. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 69 a 71, em que o composto quelante de ferro é DFO.
73. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 69 a 72, em que o composto quelante de ferro é encapsulado em uma estrutura de micela com um tensoativo dentro de uma matriz.
74. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 69 a 73, em que a composição inclui ainda polivinilpirrolidona (PVP).
75. Um método de tratamento de pele seca, escamosa ou com coceira ou redução da aparência de tom de pele irregular, o mé- todo incluindo a aplicação tópica na pele com sua necessidade de um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição incluindo um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a aplicação tópica do composto, sal ou composição trata a pele seca, escamosa ou com coceira ou reduz a aparência da pele irregular.
76. O método de acordo com a modalidade 75, em que a aplicação inclui a aplicação na pele de um adesivo transdérmico con- tendo a composição.
77. O método de acordo com a modalidade 75 ou 76, em que o composto quelante de ferro é selecionado de deferoxamina, de- feriprona, deferasirox, monocloridrato de ácido N,N'-Di(2- hidroxibenzil)etilenodiamina-N,N'-diacético (HBED), piridoxal isonicoti- noil hidrazina (PIH), desferritiocina e deferitrina.
78. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 75 a 77, em que o composto quelante de ferro é DFO.
79. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 75 a 78, em que o composto quelante de ferro é encapsulado em uma estrutura de micela com um tensoativo dentro de uma matriz.
80. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 75 a 79, em que a composição inclui ainda polivinilpirrolidona (PVP).
81. Um método para reduzir o aparecimento de linhas finas ou rugas da pele, o método incluindo a aplicação tópica na pele com sua necessidade de um composto quelante de ferro, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição incluindo um composto quelante de ferro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a aplicação tópica da composição reduz as linhas fi- nas ou rugas da pele.
82. O método de acordo com a modalidade 81, em que a aplicação inclui a aplicação na pele de um adesivo transdérmico con- tendo a composição.
83. O método de acordo com a modalidade 81 ou 82, em que o composto quelante de ferro é selecionado de deferoxamina, de- feriprona, deferasirox, monocloridrato de ácido N,N'-Di(2- hidroxibenzil)etilenodiamina-N,N'-diacético (HBED), piridoxal isonicoti- noil hidrazina (PIH), desferritiocina e deferitrina.
84. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 81 a 83, em que o composto quelante de ferro é DFO.
85. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 81 a 84, em que o composto quelante de ferro é encapsulado em uma estrutura de micela com um tensoativo dentro de uma matriz.
86. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 81 a 85, em que a composição inclui ainda polivinilpirrolidona (PVP).
87. Um método de tratamento de hiperpigmentação da pe- le, o método incluindo a aplicação tópica na pele com sua necessidade de um composto quelante de ferro, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, ou uma composição incluindo um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a aplicação tópica do composto, sal ou composição trata a hiperpigmen- tação da pele.
88. O método de acordo com a modalidade 87, em que a aplicação inclui a aplicação na pele de um adesivo transdérmico con-
tendo a composição.
89. O método de acordo com a modalidade 87 ou 88, em que o composto quelante de ferro é selecionado de deferoxamina, de- feriprona, deferasirox, monocloridrato de ácido N,N'-Di(2- hidroxibenzil)etilenodiamina-N,N'-diacético (HBED), piridoxal isonicoti- noil hidrazina (PIH), desferritiocina e deferitrina.
90. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 87 a 89, em que o composto quelante de ferro é DFO.
91. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 87 a 90, em que o composto quelante de ferro é encapsulado em uma estrutura de micela com um tensoativo dentro de uma matriz.
92. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 87 a 91, em que a composição inclui ainda polivinilpirrolidona (PVP).
93. Um método de espessamento do cabelo ou tratamento ou prevenção da queda de cabelo no couro cabeludo, o método inclu- indo a aplicação tópica na pele com sua necessidade de um composto quelante de ferro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição incluindo um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a aplicação tópica do composto, sal ou composição engrossa o cabelo ou trata ou previ- ne a queda de cabelo no couro cabeludo.
94. O método de acordo com a modalidade 93, em que a aplicação inclui a aplicação na pele de um adesivo transdérmico con- tendo a composição.
95. O método de acordo com a modalidade 93 ou 94, em que o composto quelante de ferro é selecionado de deferoxamina, de- feriprona, deferasirox, monocloridrato de ácido N,N'-Di(2- hidroxibenzil)etilenodiamina-N,N'-diacético (HBED), piridoxal isonicoti- noil hidrazina (PIH), desferritiocina e deferitrina.
96. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 93 a 95, em que o composto quelante de ferro é DFO.
97. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 93 a 96, em que o composto quelante de ferro é encapsulado em uma estrutura de micela com um tensoativo dentro de uma matriz.
98. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 93 a 97, em que a composição inclui ainda polivinilpirrolidona (PVP).
99. Um kit para o tratamento de condições estéticas da pe- le, incluindo uma composição que compreende um composto quelante de ferro; e instruções para seu uso.
100. O kit de acordo com a modalidade 99, em que a com- posição é a formulação de acordo com qualquer uma das modalidades de 16 a 33.
101. O kit de acordo com a modalidade 99 ou 100, em que a composição inclui ainda um hidratante, emoliente ou veículo derma- tologicamente aceitável.
102. O kit de acordo com qualquer uma das modalidades de 99 a 101, em que a composição é uma loção ou um creme.
103. O kit de acordo com qualquer uma das modalidades de 99 a 102, em que a composição é uma película ou adesivo.
104. O kit de acordo com qualquer uma das modalidades de 99 a 103, em que o kit inclui ainda um aplicador para a composição.

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES
1. Formulação, caracterizada pelo fato de que compreende um composto quelante de ferro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma composição de creme, loção ou película formulada para tratamento estético transdérmico da pele da diminuição da densi- dade do cabelo, afinamento da pele, ruga, linha fina na pele, pele se- ca, escamosa ou com coceira, alopecia, envelhecimento, descoloração da pele, mancha solar, mancha da idade, olheira, hematomas após lesão ou cirurgia, mancha no fígado, cicatriz ou aranha vascular.
2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zada pelo fato de que o composto quelante de ferro é estabilizado na composição de creme, loção ou película.
3. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zada pelo fato de que o composto quelante de ferro é encapsulado em uma estrutura de micela reversa.
4. Formulação, de acordo com a reivindicação 3, caracteri- zada pelo fato de que o composto quelante de ferro ou sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo é encapsulado com pelo menos um ten- soativo dentro da micela reversa.
5. Formulação, de acordo com a reivindicação 4, caracteri- zada pelo fato de que o pelo menos um tensoativo compreende um ou mais de TWEEN 85® (Trioleato de Polioxietileno (20) Sorbitano); fosfo- lipídios; ésteres de ácido graxo; TRITON X-100® (condensado de octil- fenol óxido de etileno); AOT (sulfossuccinato de dioctila)-TWEEN 80® (Polissorbato 80); Span20 (monolaurato de sorbitano); AOT-DOLPA (ácido dioleil fosfórico); AOT-OPE4 (p,t-octilfenoxietoxietanol); CTAB (brometo de cetil trimetilamônio)-TRPO (óxidos de trialquil fosfina mis- turados); álcoois graxos; e CTAB (brometo de cetil trimetilamônio).
6. Formulação, de acordo com a reivindicação 5, caracteri- zada pelo fato de que pelo menos um tensoativo compreende pelo menos um de Polissorbato 80 e monolaurato de sorbitano (Span20).
7. Formulação, de acordo com a reivindicação 5, caracteri- zada pelo fato de que o pelo menos um tensoativo está presente em uma concentração de 1% em p/p a 25% em p/p.
8. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o composto quelante de ferro está presente na formulação em uma concentração de 1% a 35% em p/p.
9. Formulação, de acordo com a reivindicação 8, caracteri- zada pelo fato de que o composto quelante de ferro está presente na formulação em uma concentração de 15% em p/p.
10. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizada pelo fato de que a formulação é configurada para ser compatí- vel com a pele facial ou couro cabeludo de um indivíduo.
11. Uso de um composto quelante de ferro ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma formulação ou composição de creme, loção ou película formulada para: (a) tratamento de uma condição estética da pele ou de uma condição da pele associada à oxidação de células da pele; e/ou (b) tratamento estético transdérmico da pele na diminuição da densidade do cabelo, afinamento da pele, ruga, linha fina na pele, pele seca, escamosa ou com coceira, alopecia, envelhecimento, des- coloração da pele, mancha solar, mancha da idade, olheira, hemato- mas após lesão ou cirurgia, mancha no fígado, cicatriz ou aranha vas- cular.
BR112021004905-3A 2018-09-20 2019-09-20 compostos quelantes de ferro para tratamento de condições estéticas da pele BR112021004905A2 (pt)

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