ES2312430T3 - Composicion normalizadora del ritmo circadiano. - Google Patents
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Abstract
Una composición comprendiendo astaxantín y/o un éster del mismo y melatonina.
Description
Composición normalizadora del ritmo
circadiano.
Esta invención está relacionada con una
composición normalizadora del ritmo circadiano conteniendo
astaxantín y/o su éster como un ingrediente activo, y con una
composición poseyendo astaxantín y/o su éster incorporado a la
melatonina, o en combinación con ella, con el fin de mejorar la
acción somnífera de la melatonina. La invención está relacionada
también con una composición que incorpora astaxantín y/o su éster
con el fin de mejorar la acción somnífera de la melatonina ya
presente in vivo.
Los seres vivos sobre la tierra poseen un
mecanismo, llamado reloj biológico, para sintonizar un ritmo
circadiano con un ciclo ambiental de 24 horas del día a la noche
-como un ciclo de luz-oscuridad-, que tiene lugar
conforme la tierra rota sobre su propio eje. El reloj biológico es
controlado por el núcleo supraquiasmático del hipotálamo en el
cerebro. Tanto el ritmo circadiano de sueño-vigilia
como el comportamiento alimentario son atribuidos al reloj
biológico.
El ritmo circadiano es observado no solo en el
sueño y la dieta, sino también en la mayor parte de la temperatura
corporal, presión sanguínea, latido cardiaco y secreción interna.
El entendimiento de los ritmos circadianos del sistema nervioso
autónomo, del sistema endocrino, de la hemodinámica, etc. y su
mantenimiento en valores normales son consideradas cuestiones
importantes en el tratamiento y prevención de las enfermedades
cardiovasculares. En la sociedad moderna, las vidas artificiales e
irregulares debidas a los turnos de trabajo, a vuelos a larga
distancia, al envejecimiento de la sociedad, a diversos estilos de
vida, etc. se están volviendo habituales. En esta sociedad moderna
aumenta rápidamente el número de distintas enfermedades atribuidas a
desórdenes en los biorritmos, incluyendo el desorden de sueño
asociado al ritmo circadiano. Se necesita urgentemente una acción
terapéutica efectiva contra tales enfermedades. Un paciente con
síndrome de desincronización (fatiga de zona horaria) debido a
perturbaciones del ritmo circadiano padece insomnio durante la noche
y sufre de ataques de sueño durante el día. El paciente sufre
también molestias tales como dolores de cabeza, tinitus,
palpitaciones, náuseas, dolor abdominal o diarrea, y presenta
síntomas de disminución de las facultades intelectuales y de la
capacidad de concentración. El síndrome de la fase del sueño
retrasada (DSPS) muestra la mayor tasa de mortandad durante la
pubertad (Diagnostic Classification Steering Committee, Thorpy M.J.:
International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and
Coding Manual., American Sleep Disorders Association, Rochester,
1990) [Comité Directivo de Clasificación de Diagnóstico, M.J.
Thorpy: Clasificación Internacional de Desórdenes del Sueño: Manual
Diagnóstico y Codificador, Asociación Americana de Desórdenes del
Sueño, Rochester, 1990]. Tales desórdenes del sueño asociados a
los ritmos circadianos entre jóvenes hace difícil la adaptación
social y obstaculiza que los pacientes exhiban sus habilidades
(Kajimura et al.: The Japanese Journal of Clinical Medicine,
Vol. 56, Nº 2, pag. 404, 1998).
Entre los métodos existentes para regular las
perturbaciones del ritmo circadiano que producen tales síntomas, se
encuentran los enfoques psicoterapéuticos, los realizados sin
farmacoterapia y con farmacoterapia. Los realizados sin
farmacoterapia incluyen la irradiación con luz de alta intensidad,
la cual es utilizada hoy en día activamente para el tratamiento del
desorden afectivo estacional y para el desorden de sueño del ritmo
circadiano. Para los realizados con farmacoterapia, son utilizados
la vitamina B12, los hipnóticos de benzodiazepina, etc., pero no
siempre surten efecto y se espera que se establezca una
farmacoterapia. Comparados con los hipnóticos barbitúricos o no
barbitúricos hasta ahora de uso predominante, los hipnóticos de
benzodiazepina causan una tolerancia o dependencia al fármaco
mínima y presentan una seguridad relativamente alta. Sin embargo, se
sabe que los hipnóticos de benzodiazepina producen reacciones
adversas, tales como acción muscular relajante, prolongación del
efecto y acción amnésica, y su utilización precisa de la debida
atención. Es decir, en estos momentos no existe ningún compuesto
excelente que sea seguro, efectivo y que ejerza una acción
normalizadora del ritmo circadiano.
Se espera que la melatonina sea un nuevo
compuesto para la regulación del ritmo circadiano. La melatonina es
una hormona producida principalmente por el cuerpo pineal, y su
producción muestra marcadas fluctuaciones diurnas. Su cantidad
producida en la noche alcanza una cantidad de hasta 50 a 100 veces
la producida durante el día.
Cuando la secreción nocturna de melatonina es
suprimida por la administración de un
\beta-bloqueador, tienen lugar desórdenes del
ritmo sueño-vigilia, por ejemplo, un sueño de baja
calidad, como el causado por un aumento en el despertar a
medianoche (Brismar et al.: Acta. Med. Scand., 223, pag. 525,
1988) y una disminución del nivel de vigilia durante el día
(Dimenas et al.: J. Clin. Pharmacol., 30, s103, 1990). Tras
el desorden de sueño en gente mayor se haya una disminución en la
secreción de melatonina, y es considerada efectiva para este
desorden la terapia de reemplazo de melatonina (Garfinkel et
al.: Lancet, 346, pag. 541, 1995). De las personas mayores con
una disminución fisiológica de la sección productora de melatonina,
aquéllas que pueden dormir bien presentan una gran cantidad
secretada de melatonina (Haimov et al.: Sleep. 18, pag. 598,
1995). Basándose en estos hechos, la melatonina endógena es
considerada como una sustancia hipnótica fisiológica que toma parte
en la regulación del ritmo de sueño-vigilia.
En relación con la acción hipnótica de la
melatonina exógena, ha sido reportada una gran variedad de
resultados. Un informe indica que la administración de melatonina
dio como resultado una mejora del sueño, como el acortamiento de la
latencia hipnagógica, disminución del despertar a medianoche o
mejora del insomnio (Zhdanova et al.: Clin. Pharmacol.
Ther., 57, pag. 552, 1995). Por otro lado, existe un informe que
niega el efecto regulador sobre el sueño o el efecto mejorador
sobre el desorden del sueño de la melatonina (James et al.:
Neuropsychopharmacology, 3, pag. 19, 1990).
Ha sido indicada como una de las razones de la
obtención de estos resultados contradictorios la dependencia del
tiempo de dosificación (Mishima: The Japanese Journal of Clinical
Medicine, Vol. 56, nº 2, pag. 302, 1998). Otra razón puede ser el
hecho de que la melatonina es oxidada fácilmente. Se sabe que la
melatonina in vivo es metabolizada y desactivada por medio
de la reacción de clivaje de anillo oxidativo del anillo de indol
de la indoleamina-2,3-dioxigenasa en
presencia de aniones superóxido (Hayaishi: J. Biochem., 79, pág. 13,
1976). De esta forma, esta reacción tiene lugar fácilmente en
personas mayores -o bajo estrés- en las que un oxígeno activo o
concentración de radicales -una causa de la aparición de aniones
superóxidos- parece ser alta. En ese caso, la concentración de
melatonina puede disminuir, haciendo difícil la regulación del
sueño.
Conforme es indicado más arriba, la melatonina
es claramente un factor relacionado con la regulación del ritmo
circadiano, pero aún queda mucho por resolver para un rendimiento
completo de su efecto terapéutico. En consecuencia, si puede ser
encontrada una acción normalizadora del ritmo circadiano en otros
compuestos naturales, su valor es muy alto para su uso en la
prevención del desorden del sueño y de sus diversas enfermedades
asociadas. Si un compuesto capaz de aumentar la biodisponibilidad
de melatonina endógena y de melatonina exógena de forma segura y
eficaz es obtenido de una sustancia natural, su valor a la hora de
utilizarlo es extremadamente alto.
El astaxantín es un pigmento carotenoide rojo
visto en animales acuáticos tales como los crustáceos o los peces,
y en los microorganismos. El astaxantín ha sido utilizado para
realzar el color corporal de los peces, o como un aditivo para
realzar el tono de color de animales domésticos (Publicación de
Patente japonesa no examinada nº 206342/82, Publicación de Patente
japonesa no examinada nº 54647/85 y Publicación de Patente japonesa
no examinada nº 63552/92). Se ha demostrado que la acción
antioxidante del astaxantín es más potente que la del
\alpha-tocoferol, de tal forma que se espera que
el astaxantín encuentre utilización como un agente antioxidante, un
alimento saludable, un cosmético y un fármaco, además de la
aplicación como un pigmento natural (Eiji Yamashita: Foods and
Development, vol. 27, nº 3, pág. 38, 1992). Recientemente, ha sido
reportado que el astaxantín, administrado en una dosis de 1/100 en
relación con la dosis de \alpha-tocoferol, puede
suprimir aumentos de peróxidos lípidos en el cerebro, causados por
irradiación con Co^{60} (Nishigaki et al.: J. Clin.
Biochem. Nutr., 16, pág. 161, 1994).
Sin embargo, no se ha sabido que el astaxantín
presente la acción normalizadora del ritmo circadiano, ni que sea
efectivo para prevenir o aliviar el desorden del sueño y las
diversas enfermedades causadas por la perturbación del ritmo
circadiano. Tampoco se sabe que el astaxantín mejore la acción
reguladora del ritmo circadiano de la melatonina. Además, hasta la
fecha no se ha sabido de la utilización del astaxantín como un
alimento o bebida, un aditivo alimentario o un ingrediente activo de
un fármaco, destinado a un efecto normalizador del ritmo circadiano
y a una acción hipnótica.
Un objetivo a ser conseguido por la presente
invención es el proporcionar una composición que sea altamente
segura, que regule el ritmo circadiano efectivamente y que se
destine a la prevención o alivio de los síntomas médicos
relacionados con el desorden del sueño y con las distintas
enfermedades causadas por la perturbación del ritmo circadiano, así
como un alimento, bebida o fármaco conteniendo la composición.
Otro objetivo de la invención es proporcionar
una composición que actúe para incrementar la disponibilidad de
melatonina in vivo, regulando de forma efectiva el ritmo
circadiano, así como un alimento, bebida o fármaco conteniendo la
composición.
Para buscar una sustancia que presente la acción
normalizadora del ritmo circadiano, los inventores de la presente
invención realizaron estudios sobre varias sustancias utilizando un
método para medir el ritmo circadiano, siendo un indicador la
cantidad de movimientos espontáneos de ratas en un ambiente
controlado para tener un período de luz de 12 horas y un período de
oscuridad de 12 horas. Como resultado, los inventores han aclarado
que el astaxantín, que es uno de los carotenoides, -y/o su éster-
presenta una acción normalizadora del ritmo circadiano. Además, han
descubierto que la acción normalizadora del ritmo circadiano de la
melatonina puede ser mejorada por medio de la ingestión combinada
de astaxantín -y/o de su éster- con melatonina. Estos
descubrimientos les han llevado a lograr la presente invención.
La presente invención proporciona una
composición -como un fármaco o un alimento- que contiene astaxantín
y/o su éster como un ingrediente activo, o que contiene una
combinación de melatonina, astaxantín y/o su éster en forma que sea
ingerible. Tal combinación es altamente segura y muestra una acción
normalizadora del ritmo circadiano.
La Fig. 1 es una vista mostrando la influencia
del astaxantín sobre la cantidad total de movimientos (cambios día
a día).
La Fig. 2 es una vista mostrando la influencia
del astaxantín sobre la proporción entre los movimientos en el
período de luz y la cantidad total de movimientos (cambios día a
día).
La Fig. 3 es una vista mostrando la influencia
del astaxantín en la proporción entre los movimientos en el período
de luz y la cantidad total de movimientos (promedio).
La Fig. 4 es una vista mostrando las influencias
del astaxantín y de la melatonina sobre el número total de
movimientos (promedios).
La Fig. 5 es una vista mostrando las influencias
del astaxantín y de la melatonina sobre la proporción de
movimientos en el período de luz (promedios).
La Fig. 6 es una vista mostrando el efecto de
una dosis baja de \alpha-tocoferol
sobre la acción normalizadora del ritmo circadiano de la
melatonina.
La Fig. 7 es una vista mostrando el efecto de
una dosis alta de \alpha-tocoferol
sobre la acción normalizadora del ritmo circadiano de la
melatonina.
La Fig. 8 es una vista mostrando el efecto del
astaxantín sobre la acción normalizadora del ritmo circadiano de la
melatonina.
La Fig. 9 es una vista mostrando el efecto
(dependiendo de la dosis) del astaxantín sobre la proporción de
movimientos durante el período de luz (promedios).
La Fig. 10 es una vista mostrando el efecto
(dependiendo de la dosis) del astaxantín sobre la cantidad total de
movimientos (promedios).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención hizo posible la búsqueda
de una sustancia que presentara una acción normalizadora del ritmo
circadiano, utilizando un método de medición del ritmo circadiano,
siendo utilizada como indicador la cantidad de movimientos
espontáneos de ratas criadas en un ambiente controlado. Como
resultado, se ha descubierto que el astaxantín -que es un
carotenoide-, y/o su éster, presentan una acción normalizadora del
ritmo circadiano. Es decir, proporcionando astaxantín a ratas con
una perturbación del ritmo circadiano, se llevó con éxito el ritmo
circadiano de las ratas hasta cerca del valor normal.
Adicionalmente, la presente invención ha
descubierto que la acción normalizadora del ritmo circadiano de la
melatonina puede ser mejorada por medio de la ingestión simultánea
de astaxantín -y/o su éster- y de melatonina. Esta acción
mejoradora no fue observada con el
\alpha-tocoferol, un antioxidante como el
astaxantín. Esta acción del astaxantín ha sido atribuida a la
acción antioxidante del astaxantín, ya que la melatonina es un
compuesto susceptible a la descomposición oxidativa. En otras
palabras, se ha supuesto que el efecto mejorador de la acción
normalizadora del ritmo circadiano de la melatonina es una acción
usual de las sustancias anti-oxidantes. De esta
forma, fue utilizado el \alpha-tocoferol -un
antioxidante como el astaxantín- en lugar del astaxantín, con el
fin de comparar los efectos del \alpha-tocoferol y
del astaxantín (Ejemplo 3). Como resultado, un 0,001% y un 0,005%
de \alpha-tocoferol no mostraron ningún efecto en
la mejora de la acción normalizadora del ritmo circadiano de la
melatonina. Por otro lado, se descubrió que un 0,0045% de astaxantín
mejora la acción normalizadora del ritmo circadiano de la
melatonina de forma significativa. No se sabía que esto fuera
efecto del astaxantín.
El astaxantín -y/o su éster- de la presente
invención puede tomar distintas formas, y puede ser suministrado
como alimento, por ejemplo como alimentos habituales, alimentos
saludables, alimentos funcionales y alimentos suplementos
nutricionales, o como fármacos. La cantidad de melatonina utilizada,
cuando la melatonina es usada conjuntamente, puede verse
incrementada o disminuida adecuadamente conforme a la cantidad
necesaria para exhibir la función de la melatonina. En la
composición de la presente invención, su dosis puede ser tan baja
como del 50 al 80% de la dosis en ese momento requerida, ya que la
disponibilidad de melatonina in vivo se ve mejorada en la
composición.
El astaxantín y/o su éster -el ingrediente
activo de la presente invención- ha sido descubierto en la concha y
huevos de crustáceos (Kuhn et al.: Angew. Chem., 51, pág.
465, 1938 ó Ber., 71, pág. 1879, 1938), en órganos (Kuhn et
al.: Ber. 72, pág. 1879, 1939), en plantas (Tischer et
al.: Z. Physiol. Chem., 267, pág. 281, 1941), en pétalos de
Amur Adonis o ranúnculo (buttercup) (Seybold et al.:
Nature, 184, pág. 1714, 1959), en la piel de distintos peces y
mariscos (Matsuno et al.: Carotenoids Chemistry and Biology,
Plenum Press, pág. 59, 1989), en el huevo (Miki et al.:
Comp. Biochem. Physiol., 71B, pág. 7, 1982), en krills antárticos
(Yamaguchi et al.: Bull. Japan. Soc. Sci. Fish, 49, pág.
1411, 1983), en Haematococcus de Chlorophyceae (Renstroem et
al.: Phytochem. 20, pág. 2561, 1981), en levadura roja Phaffia
(Andrewes et al.: Phytochem., 15, pág. 1003, 1976) y en
bacterias marinas Agrobacterium aurantiacum (Yokoyama et
al.: Biosci. Biotech. Biochem., 58, pág. 1842, 1994). Ha sido
determinada la estructura química del astaxantín (Andrewes et
al.: Acta Chem. Scand., B28, pág. 730, 1974) y ha sido
establecido también un método para su síntesis orgánica (Widmer
et al.: Helv. Chem. Acta., 64, pág. 2405, 1981; Mayer et
al.: Helv. Chem. Acta., 64, pág. 2419, 1981). De esta forma, el
astaxantín puede ser obtenido fácilmente como un producto
sintético
químico.
químico.
\newpage
El ingrediente activo en la presente invención
puede ser antaxantín sintetizado químicamente, o puede ser un
extracto procedente del caparazón de crustáceos, como la levadura
roja, Tigriopus (mosca roja de agua) o krills, o algas verdes, o
algas diminutas (pueden encontrarse en el estado de un extracto
solvente o, si así se desea, un material adecuadamente purificado),
que contenga astaxantín y/o su éster. Alternativamente, puede ser
utilizado un polvo preparado al pulverizar crustáceos o algas verdes
del género Haematococcus conteniendo astaxantín y/o su éster.
Por ejemplo, los siguientes son citados como
métodos para la preparación del astaxantín y/o de su éster: métodos
para la preparación utilizando crustáceos (Publicación de Patente
japonesa no examinada núms. 1983-88353 y
1989-186860), métodos para la preparación utilizando
algas (Publicación de Patente japonesa no examinada nº
1989-187082, Patente oficialmente publicada Gaceta
nº 1990-501189, Publicación de Patente japonesa no
examinada nº 1993-68585, Publicación de Patente
japonesa no examinada nº 1991-83577), métodos para
la preparación utilizando levaduras productoras de astaxantín
(Patente oficialmente publicada Gaceta nº
1990-504101, Publicación de Patente japonesa no
examinada nº 1991-206880, Publicación de Patente
japonesa no examinada nº 1992-228064), y métodos
para la preparación utilizando krills (Publicación de Patente
japonesa no examinada nº 1985-4558, Publicación de
Patente japonesa no examinada nº 1986-281159, Eiji
Yamashita: Foods and Development, vol. 27, pág. 38 (1992)). Es
descrita también la síntesis novel del astaxantín (Publicación de
Patente japonesa no examinada nº 1992-225933).
Pueden ser utilizados otros métodos solos o en combinación, si
permiten que las propiedades del ingrediente activo de la presente
invención sean utilizadas con efectividad.
El éster del astaxantín utilizado en la presente
invención es un éster del astaxantín con un ácido graso arbitrario
aceptable para alimentos y medicinas. Ejemplos del ácido graso son
los ácidos grasos saturados, tales como el ácido palmítico y el
ácido esteárico, o los ácidos grasos insaturados, tales como el
ácido oleico, el ácido linoléico, el ácido
\alpha-linolénico, el ácido
\gamma-linolénico, el ácido
bis-homo-\gamma-linolénico,
el ácido araquidónico, el ácido eicosapentaenoico y el ácido
docosahexaenoico. Puede ser utilizado en la presente invención
cualquiera de los monoésteres o diésteres comprendiendo uno o dos de
los mismos unidos al astaxantín.
Cuando el ingrediente activo de la presente
invención es utilizado como un alimento o un fármaco, puede ser
utilizado cualquiera de los extractos crudos o productos purificados
anteriormente descritos. Cuando es utilizado cualquiera de ellos,
el ingrediente activo puede ser emulsificado conforme al método
usual, o puede ser emulsificado con la adición de un compuesto que
será un sinergista, debido a que el astaxantín y su éster son
oleosos.
El astaxantín y/o su éster -el ingrediente
activo del alimento, bebida o fármaco de la presente invención- se
encuentra contenido en una cantidad efectiva tal, por ejemplo, de
0,5 a 500 mg/día, preferiblemente de 5 a 50 mg/día, que exhibirá
una acción normalizadora del ritmo circadiano cuando el alimento,
bebida o fármaco sea ingerido por el cuerpo. Sin embargo, no existe
restricción en cuanto al límite máximo utilizado de ingrediente
activo.
Por otra parte, la melatonina en la presente
invención puede ser un producto sintético, o puede ser un extracto
procedente de un animal o planta conteniendo melatonina, o un
producto purificado, o un extracto crudo. Cualquiera de ellos puede
ser utilizado sin ninguna restricción.
El astaxantín -y/o su éster- puede ser añadido a
la melatonina, o combinado con la misma, en una proporción
variable, y ser ingerido. Para exhibir el efecto de la presente
invención, la cantidad de astaxantín -y/o de su éster- es,
deseablemente, de 3 a 6 veces el peso de la melatonina.
Para la composición o preparación del alimento,
bebida o fármaco de la presente invención, el astaxantín -y/o su
éster-, como el ingrediente activo de la presente invención, puede
ser un producto sintetizado químicamente o una sustancial natural.
Pueden ser utilizados individualmente o en una combinación adecuada.
El astaxantín, o el extracto crudo, puede ser disuelto en etanol y
ser utilizado como tal, o después de ser diluido en agua.
Si así se desea, puede ser producida una
preparación emulsificada. Para producir una preparación
emulsificada, pueden ser añadidos a la fase acuosa el ácido gálico,
el ácido L-ascórbico (o su éster o sal), goma (como
la goma garrofín, la goma arábica o la gelatina) y, adicionalmente,
vitamina P (e.g., flavonoides o polifenoles tales como la
hesperidina, rutina, quercetina, catequina y cianidina, o mezclas de
los mismos). A la fase oleosa, pueden ser añadidos astaxantín o su
éster, el extracto crudo o una mezcla de los mismos. Adicionalmente,
pueden ser añadidos glicerol, éster de ácido graso de glicerina,
éster de ácido graso de sorbitán, éster de ácido graso de sucrosa,
dextrina o aceites y grasas, tales como los aceites líquidos
ordinarios, e.g., el aceite de colza, el aceite de soja o el aceite
de maíz. Estos materiales se encuentran emulsificados, por lo que
la preparación emulsificada puede ser preparada fácilmente. Para la
emulsificación puede ser utilizado un agitador de alta velocidad,
un homogenizador o similar, con el fin de realizar la emulsificación
por medio de mezclado.
El ingrediente activo -como el fármaco de la
presente invención- es administrado de forma oral como una forma de
dosificación sólida, como tabletas o polvo, o una forma de
dosificación líquida, como un elixir, un jarabe o una suspensión.
Parenteralmente, el fármaco puede ser utilizado, por ejemplo, como
una inyección o supositorios. Los adyuvantes para su utilización en
el fármaco oral incluyen, por ejemplo, portadores en forma de polvos
sólidos, azúcares como la lactosa o la sacarosa, aminoácidos tales
como la glicina, y celulosa. Como lubricantes, pueden ser un
ejemplo el dióxido de silicona, el talco, el estearato de magnesio y
el polietileno glicol. Como aglutinantes, pueden ser citados el
almidón, la gelatina, la metil celulosa y la polivinil pirrolidona.
Los desintegrantes incluyen el almidón y el ágar.
La composición de la presente invención ejerce
la acción normalizadora del ritmo circadiano y, por ello, puede ser
utilizada a los efectos de prevenir y aliviar el desorden del sueño
asociado al ritmo circadiano. La composición puede ser utilizada
también para normalizar no solo el ritmo del sueño, sino también los
ritmos de secreción hormonal, de actividad nerviosa, de actividad
enzimática, de metabolismo, de temperatura corporal, de función
renal, etc., que están relacionados con los ritmos circadianos. Por
lo tanto, la composición puede prevenir o aliviar los síntomas
médicos de distintas enfermedades asociadas a la anormalidad de
estos ritmos. En la presente invención, el alivio o mejora de los
síntomas incluye el tratamiento de las enfermedades.
Además, el astaxantín de la presente invención
produce la mejora de la acción normalizadora del ritmo circadiano
de la melatonina. Sorprendentemente, esta acción no fue apreciada
con la misma dosis de \alpha-tocoferol, un
antioxidante. Por lo tanto, el mero hecho de que el astaxantín sea
un antioxidante no puede explicar la acción y el efecto del
astaxantín en relación con la mejora de la acción normalizadora del
ritmo circadiano de la melatonina.
La cantidad de astaxantín -o de su éster-
(ingrediente activo) contenido en el fármaco de la presente
invención es una cantidad tal, que pueda ser administrada oralmente
o parenteralmente en una dosis de usualmente 0,5 a 500 mg,
preferiblemente de 5 a 50 mg, diariamente a un adulto. La dosis
claramente difiere según el tipo de enfermedad para la cual es
administrado el astaxantín -o su éster-, la edad del paciente, el
peso corporal del paciente, la severidad de los síntomas o la forma
de dosificación. El ingrediente activo de la presente invención
presenta una acción normalizadora del ritmo circadiano y, de esta
forma, puede prevenir o mejorar el desorden del sueño y diversas
enfermedades, tales como los desórdenes cardiovasculares, que son el
resultado de la alteración del ritmo circadiano.
La comida o bebida de la presente invención
puede ser suministrada en forma de alimentos usuales, incluyendo
margarina, mantequilla, salsa de mantequilla, queso (queso natural,
queso procesado), nata, manteca, manteca de cerdo, helado, yogurt,
café con leche, productos lácteos, salsa, sopa, productos cárnicos,
productos de pescado, maíz, patatas fritas, patatas fritas de
bolsa, alimentos condimentados finamente cortados (e.g., sésamo,
alga, carne de pescado, huevo) para añadir al arroz, tortilla
francesa conteniendo algunas veces pasta de carne de pescado,
confitería japonesa (galleta de arroz, etc.), confitería occidental
(pastel de crema, gelatina, gominolas, dulces, pastillas,
caramelos, chocolate, chicle, pasteles, etc.), confitería de horno
(bizcocho, pasteles, donuts, galletas de distintos tipos, etc.),
macarrones, pasta, aceite de ensalada, sopa instantánea, aliño de
ensalada, huevo, mayonesa, miso, bebidas no alcohólicas tales como
bebidas carbonatadas, bebidas no carbonatadas (bebida de zumo de
frutas, néctar, etc.), refrescos, bebidas deportivas, te, café y
chocolate, y bebidas alcohólicas tales como licor y licor
medicinal.
La comida o bebida de la presente invención
puede ser producida mezclando el astaxantín y/o su éster, o un
producto -el cual ha sido obtenido de una sustancia natural
conteniendo astaxantín y/o su éster- con materias primas para un
alimento ordinario, y procesando la mezcla por medio de un método
usual. La concentración de astaxantín -y/o de su éster- en la
mezcla difiere según la forma de dosificación, o la forma o
propiedades de la comida. Por lo general, la concentración es,
preferiblemente -aunque sin estar restringidos a la misma- del
0,001 al 10%. Sin embargo, la comida o bebida es preparada de tal
forma que el ingrediente activo de la presente invención -como el
astaxantín- se encuentra contenido en la cantidad necesaria para
toma diaria del producto final, con el fin de mostrar una acción
normalizadora del ritmo circadiano. En la medida en que se conoce
actualmente, la cantidad preferida es de 0,5 a 500 mg,
preferiblemente de 5 a 50 mg, por toma diaria del producto en el
adulto. Tal cantidad puede ser seleccionada, si así se desea, por
personas expertas en este campo.
Cuando la comida o bebida de la presente
invención es utilizada como un alimento de suplemento nutricional o
como un alimento funcional, su forma puede ser la misma forma que la
preparación farmacéutica anteriormente mencionada. Sin embargo, la
comida o bebida puede encontrarse en forma procesada, como un
alimento natural líquido, una dieta nutricional parcialmente
digerida, una dieta elemental, un producto de tipo medicinal líquido
en ampollas, cápsulas, o una nutrición enteral, la cual contiene,
por ejemplo, proteína (es utilizada ampliamente como fuente de
proteína la proteína de un alto valor nutricional y que posea un
buen balance aminoacídico, como proteína de leche, proteína de soja
u ovoalbúmina, pero es utilizado también el producto de
descomposición de la misma, el oligopéptido de la clara del huevo,
el producto de hidrólisis de la soja o una mezcla de los mismos con
un único aminoácido), azúcares, grasa, oligoelementos, vitaminas,
emulsificantes y saborizantes. Cuando la comida o bebida es
proporcionada como una bebida deportiva o como una bebida
nutricional, pueden ser incorporados carbohidratos fácilmente
digeribles, aditivos nutricionales tales como aminoácidos, vitaminas
y minerales, edulcorantes, especias, saborizantes y pigmentos, con
el fin de recuperar el balance nutricional y mejorar el gusto de la
comida o bebida cuando es ingerida.
La comida de suplemento nutricional -o comida
funcional- de la presente invención no se ve restringida a los
mismos, y puede encontrarse en forma de alimentos ordinarios, como
los descritos más arriba. Sin embargo, si es posible, sería
deseable que se encontrara en una forma de toma unitaria.
Los Ejemplos y Ejemplos Referenciales serán
descritos más abajo en detalle, pero la presente invención no está
limitada a los mismos.
Fue investigada en ratas la influencia del
astaxantín en los movimientos diarios. Las ratas presentan el
hábito de descansar (dormir) principalmente en el periodo diurno, y
actúan en el periodo nocturno. Fue investigado el ritmo circadiano
de las ratas midiendo la cantidad de movimientos diarios de forma
continua, y examinando los cambios con el paso del tiempo en las
cantidades de movimientos en el periodo de luz y en el periodo de
oscuridad.
Ratas Wistar macho de cuatro semanas de edad
(compradas a Nippon Charlesriver) fueron criadas preliminarmente
durante una semana, y fueron sometidas a experimentos a las 5
semanas de edad. Las ratas fueron divididas aleatoriamente en dos
grupos (de 5 a 6 ratas por grupo), y uno de los grupos fue utilizado
como un grupo de dieta (bajo tocoferol) de control, mientras que el
otro grupo fue utilizado como un grupo de dieta con astaxantín,
recibiendo cada grupo la dieta asignada durante 4 semanas. Los
animales fueron criados en cajas para animales mantenidas a
temperatura ambiente de 23,5\pm1ºC y con una humedad del
55\pm5%, y tanto la comida como la bebida fueron suministradas
ad libitum.
La comida fue preparada conforme a la
formulación mostrada en la Tabla 1. El astaxantín utilizado fue
astaxantín extraído de krills y, a continuación, purificado (un
aceite conteniendo 15% de astaxantín como un compuesto libre; un
producto de Itano Refrigerating Co.).
Las ratas fueron criadas individualmente en una
caja equipada con un sensor de infrarrojos, y fue contada la
cantidad de movimientos con el sensor de infrarrojos. Es decir, cada
vez que el animal pasana por el sensor de infrarrojos, el paso fue
tomado como un suceso. Los sucesos tomados fueron acumulados y
expresados como la cantidad de movimientos (sucesos). Fue realizado
un tratamiento estadístico utilizando ANOVA y el test t de
Student.
Fue establecido un período de 1 semana después
del comienzo de la cría con la dieta experimental como el período
de aclimatación en el que el animal fue aclimatado a un período de
12 horas de oscuridad y un período de 12 horas de luz. A
continuación, a partir de la segunda semana, fue medida durante 3
semanas de forma continuada la cantidad de movimientos diarios.
Fueron calculadas diariamente la cantidad total de movimientos y la
proporción de movimientos durante el período de luz en relación con
la cantidad total de movimientos (i.e., la cantidad de movimientos
en el período de luz / la cantidad total de movimientos x 100 (%)).
El astaxantín no afectó a la cantidad total de movimientos en
comparación con el grupo de control (Fig. 1), pero disminuyó la
proporción de movimientos en el período de luz (Fig. 2). Basándose
en estos resultados, se descubrió que la ingestión de astaxantín
disminuye la actividad de las ratas en el período de luz, y se ha
confirmado que el astaxantín ejerce la acción de estabilizar el
ritmo circadiano. Los promedios de la proporción (%) de movimientos
en el período de luz fueron comparados en ambos grupos (Fig. 3).
Fue observada una disminución significativa en la proporción de
movimientos en el período de luz en el grupo con dieta de
astaxantín, demostrando que el astaxantín ejerce una acción
normalizadora en el ritmo circadiano.
Ratas Wistar macho de cuatro semanas de edad
(compradas a Nippon Charlesriver) fueron criadas preliminarmente
durante una semana, y fueron sometidas a experimentos a las 5
semanas de edad. Las ratas fueron divididas aleatoriamente en dos
grupos (de 10 a 11 ratas por grupo) y a los dos grupos se les
proporcionó una dieta de control (dieta baja en tocoferol) y una
dieta de astaxantín (Tabla 1), respectivamente. Cada grupo fue
dividido adicionalmente en dos grupos (de 5 a 6 ratas por grupo),
los cuales recibieron agua destilada y agua con melatonina,
respectivamente, durante 4 semanas. Los animales fueron criados en
cajas para animales mantenidas a temperatura ambiente de
23,5\pm1ºC y con una humedad del 55\pm5%, y tanto la comida como
la bebida fueron suministradas ad libitum. La melatonina fue
disuelta en agua en una concentración de 0,5 mg/100 ml y la solución
fue suministrada ad libitum como agua para beber. La ingesta
de melatonina, calculada partiendo de la cantidad de agua tomada
por las ratas, fue de alrededor de 1 mg/día.
Después del comienzo de la crianza con la dieta
experimental, fue proporcionado un período de aclimatación de 1
semana. A continuación, fue medida la cantidad de movimientos de las
ratas de la misma forma que en el Ejemplo 1 durante 3 semanas, con
el fin de buscar cambios en el ritmo circadiano. No fueron
encontradas diferencias entre los promedios de la cantidad total de
movimientos en los respectivos grupos (Fig. 4). Fue comparada la
proporción de actividad durante el período de luz en relación con la
cantidad total de movimientos (la cantidad de movimientos durante
el período de luz / la cantidad total de movimientos x 100 (%)) en
los respectivos grupos. Fue observada una tendencia hacia una
disminución en la proporción de actividad en el período de luz,
incluso en el grupo del astaxantín o en el grupo de la melatonina
sola, en comparación con el grupo de control. El astaxantín y la
melatonina administrados de forma simultánea mejoraron
adicionalmente la acción normalizadora del ritmo circadiano.
Fue comparada la influencia que el
\alpha-tocoferol -un antioxidante liposoluble como
el astaxantín- ejerce sobre la acción normalizadora del ritmo
circadiano de la melatonina con la del astaxantín.
Ratas Wistar macho de cuatro semanas de edad
(compradas a Nippon Charlesriver) fueron criadas preliminarmente
durante una semana, y fueron sometidas a experimentos a las 5
semanas de edad. Las ratas fueron divididas aleatoriamente en dos
grupos (de 10 a 11 ratas por grupo) y a cada uno de los grupos se
le proporcionó 0,001% y 0,005% de dietas de tocoferol. Cada grupo
fue dividido adicionalmente en dos grupos (de 5 a 6 ratas por
grupo), y uno de los grupos recibió agua destilada durante 4
semanas, mientras que el otro grupo recibió agua con melatonina
durante 4 semanas. Los animales fueron criados en cajas para
animales mantenidas a temperatura ambiente de 23,5\pm1ºC y con
una humedad del 55\pm5%, y tanto la comida como la bebida fueron
suministradas ad libitum.
Después del comienzo de la crianza con la dieta
experimental, fue proporcionado un período de aclimatación de 1
semana. A continuación, fue medida la cantidad de movimientos de las
ratas de la misma forma que en el Ejemplo 1 durante 3 semanas, con
el fin de buscar cambios en el ritmo circadiano. Son mostrados en
las Figs. 6, 7 y 8 los cambios día a día en la proporción de
movimientos en el período de luz en relación con la cantidad total
de movimientos (i.e., la cantidad de movimientos durante el período
de luz / la cantidad total de movimientos x 100 (%)). No fue
observado un efecto mejorador sobre la acción normalizadora del
ritmo circadiano de la melatonina en el grupo de dieta con
tocoferol al 0,001% (Fig. 6). Fue observado un ligero efecto
mejorador sobre la acción normalizadora del ritmo circadiano de la
melatonina en el grupo de dieta con tocoferol al 0,005% (Fig. 7).
Sin embargo, el efecto mejorador sobre la acción normalizadora del
ritmo circadiano de la melatonina, que fue observado en el grupo de
dieta con tocoferol al 0,005%, fue más débil que el efecto mejorador
sobre la acción normalizadora del ritmo circadiano de la melatonina
que fue observado en el grupo con dieta de astaxantín al 0,0045%
(Fig. 8). Estos resultados clarifican que el astaxantín posee un
efecto mejorador más potente sobre la acción normalizadora del
ritmo circadiano de la melatonina que el
\alpha-tocoferol.
Ratas Wistar macho de cuatro semanas de edad
(compradas a Nippon Charlesriver) fueron criadas preliminarmente
durante una semana, y fueron sometidas a experimentos a las 5
semanas de edad. Las ratas fueron divididas aleatoriamente en cinco
grupos, a los cuales se les proporcionó una dieta de control (dieta
deficiente en tocoferol) y dietas de astaxantín (Tabla 2),
respectivamente. Tanto la comida como la bebida fueron suministradas
ad libitum. La cantidad de ingesta de astaxantín calculada
tomando la cantidad de alimento tomado por las ratas fue de
alrededor de 2 a 20 mg/día.
Después de un período de aclimatación de 1
semana, fue medida la cantidad de movimientos de las ratas de la
misma forma que en el Ejemplo 1 durante 3 semanas, con el fin de
investigar los cambios en el ritmo circadiano. La proporción de
actividad en el período de luz en relación con la cantidad total de
movimientos (i.e., la cantidad de movimientos durante el período de
luz / la cantidad total de movimientos x 100 (%)) disminuyó
conforme a la concentración de astaxantín, comenzando con una dosis
mínima de 0,15 g/kg de dieta. La disminución fue significativa en
dosis de 0,3 g/kg de dieta y superiores (Fig. 9). Por otro lado, la
cantidad total de movimientos tendió a incrementarse en una dosis
máxima de 1,5 g/kg de dieta (Fig. 10).
El presente ejemplo utilizó la dieta deficiente
en tocoferol como el alimento básico. Al igual que en el Ejemplo 1
-en el cual fue utilizada la dieta baja en tocoferol como el
alimento básico-, fue confirmada en el presente ejemplo la acción
normalizadora del ritmo circadiano del astaxantín. De esta forma, se
confirmó que el astaxantín actúa con efectividad incluso cuando el
tocoferol fue insuficiente para perturbar el ritmo circadiano.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del Ejemplo
1
El agua, con la goma garrofín disuelta en ella,
fue calentada hasta los 65ºC y, a continuación, mezclada con ácido
gálico, ácido L-ascórbico y quercitina. La fase
oleosa -la cual había sido preparada por medio de mezcla y
disolución a 65ºC- fue mezclada con la fase acuosa por medio de
agitado. La mezcla fue pasada a través de un homogenizador para su
homogenización, y fue enfriada hasta los 10ºC con el fin de obtener
un preparado emulsificado de la anterior formulación. Este
preparado emulsificado es bebido en una cantidad de alrededor de 1
a 20 ml por dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del Ejemplo
2
El agua, con la goma garrofín disuelta en ella,
fue calentada hasta los 65ºC y, a continuación, mezclada con ácido
gálico, ácido L-ascórbico y hesperidina. La fase
oleosa -la cual había sido preparada por medio de mezcla y
disolución a 65ºC- fue mezclada con la fase acuosa por medio de
agitado. La mezcla fue pasada a través de un homogenizador para su
homogenización, y fue enfriada hasta los 10ºC con el fin de obtener
un preparado emulsificado de la anterior formulación. Este
preparado emulsificado es bebido en una cantidad de alrededor de 1
a 20 ml por dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del Ejemplo
3
Los anteriores materiales fueron mezclados de
manera uniforme, y conformados en tabletas con un contenido de 180
mg/tableta.
\newpage
Preparación del Ejemplo
4
Los anteriores materiales fueron mezclados de
manera uniforme, y conformados en un polvo o en gránulos.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del Ejemplo
5
Cubiertas de cápsulas blandas comprendiendo los
componentes anteriormente mencionados fueron rellenadas con grasa
de extracto de krill (conteniendo 1,7% astaxantín diéster) por medio
del método usual, con el fin de obtener cápsulas blandas con un
contenido de 180 mg/cápsula.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del Ejemplo
6
Los componentes antes mencionados fueron
mezclados, y fue añadida agua para preparar una cantidad total de
100 litros. La medicina líquida en ampollas resultante es bebida en
una cantidad de alrededor de 100 ml por dosis.
\newpage
Preparación del Ejemplo
7
Los anteriores materiales fueron mezclados de
forma uniforme, y conformados en tabletas con un contenido de 100
mg/tableta.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del Ejemplo
8
Cubiertas de cápsulas blandas comprendiendo los
componentes anteriormente mencionados fueron rellenadas con una
grasa de extracto de krill (5% astaxantín como un compuesto libre) y
melatonina por medio del método usual, con el fin de obtener
cápsulas blandas con un contenido de 180 mg/cápsula.
El astaxantín -y/o su éster- contenido en la
comida, bebida o fármaco de la presente invención, ejerce una
acción normalizadora del ritmo circadiano, según es descrito en los
Ejemplos. El efecto protector del astaxantín y/o de su éster sobre
la melatonina endógena, o sobre la melatonina exógena ingerida
simultáneamente con el astaxantín, mejora la eficacia de la
melatonina, actuando para normalizar el ritmo circadiano. En los
precedentes existentes en este campo no se conocían sustancias
poseyendo tal acción.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (6)
1. Una composición comprendiendo astaxantín y/o
un éster del mismo y melatonina.
2. Una composición conforme a la reivindicación
1 para mejorar la acción hipnótica y/o la acción normalizadora del
ritmo circadiano de la melatonina.
3. Una composición conforme a las
reivindicaciones 1 o 2, para prevenir y aliviar el desorden del
sueño y las diversas enfermedades debidas a la perturbación de un
ritmo circadiano.
4. Una composición conforme a las
reivindicaciones 1, 2 o 3, para la supresión o degradación de
melatonina in vivo por medio de astaxantín y/o del éster del
mismo.
5. Un alimento o una bebida conteniendo una
composición de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la
4.
6. La utilización de una combinación de
astaxantín -y/o un éster del mismo- y de melatonina, para la
fabricación de una composición para la mejora de la acción
hipnótica y/o de la acción normalizadora del ritmo circadiano de la
melatonina.
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