ES2309731T3 - Preparacion de fosfolanos p-quirogenicos y su uso en sintesis asimetrica. - Google Patents

Preparacion de fosfolanos p-quirogenicos y su uso en sintesis asimetrica. Download PDF

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Abstract

Un método para elaborar compuestos de Fórmula 9, (Ver fórmula) o Fórmula 10, (Ver fórmula) o enantiómeros opuestos de los mismos, en donde R es alquilo C1 - 6, halo-alquilo(C1 - 6), cicloalquilo C3 - 8, halo-cicloalquilo(C3 - 8), alcanoílo, alcoxi C1 - 6, alcoxi (C1 - 6)-alquilo(C1 - 6), alcoxi(C1 - 6)-carbonilo, arilo, aril-alquilo(C1 - 6), ariloxi, aril-alcoxi(C1 - 6), ariloxicarbo-nilo, aril-alcoxi(C1 - 6)-carbonilo o carboxi, y cada uno de los restos arilo y cicloalquilo C3 - 8 independiente-mente están sustituidos o no están sustituidos, y X es alquilo C1 - 12, alcanodiilo C1 - 12 o fen-1,2-diilo, en el que el fen-1,2-diilo está sustituido o no está sustitui-do, comprendiendo el método epimerizar compuestos de Fórmula 7, (Ver fórmula) o Fórmula 8, (Ver fórmula) o enantiómeros opuestos de los mismos, para dar los compuestos de Fórmula 9, o Fórmula 10, o los enantiómeros opuestos de los mismos, respectivamente, en donde R y X en la Fórmula 7 y la Fórmula 8 son como se definen en la Fórmula 9 y la Fórmula 10.

Description

Preparación de fosfolanos P-quirogénicos y su uso en síntesis asimétrica.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
Esta invención se refiere a materiales y métodos para preparar ligandos de fosfolano P-quirogénicos y a su uso en síntesis asimétricas, incluyendo la hidrogenación enantioselectiva de olefinas proquirales para preparar compuestos farmacéuticamente útiles tales como pregabalina.
Discusión
La catálisis asimétrica es a menudo el método más eficaz para la síntesis de compuestos enantiómeramente enriquecidos debido a que puede usarse una pequeña cantidad de un catalizador quiral para producir una gran cantidad de una molécula buscada quiral. Durante las dos últimas décadas, se han desarrollado más de media docena de procedimientos industriales comerciales que usan catalizadores asimétricos como la etapa clave en la producción de compuestos enantiómeramente puros con mucho esfuerzo enfocado a desarrollar nuevos catalizadores asimétricos para estas reacciones. Véanse, por ejemplo, J. D. Morrison, ed., Asymmetric Synthesis 5 (1985); B. Bosnich, ed., Asymmetric Catalysis (1986); H. Brunner, Synthesis 645 (1988); R. Noyori y M. Kitamura, en R. Scheffold, ed., Modern Synthetic Methods 5:115 (1989); W. A. Nugent y otros, Science 259:479 (1993); I. Ojima, ed., Catalytic Asymmetric Synthesis (1993); R. Noyori, Asymmetric Catalysis In Organic Synthesis (1994). Para ejemplos más recientes, véase "Special Feature Section: Homogeneous Transition Metal-Catalyzed Reactions", Organic Process Research and Development 7(3):341-445 (2003).
Los ligandos quirales de fosfina han jugado un papel significativo en el desarrollo de nuevas reacciones asimétricas catalizadas por metales para producir un exceso enantiómero de compuestos con actividades deseadas. Los primeros intentos satisfactorios en la hidrogenación asimétrica de sustratos de enoamida se consiguieron a finales de los 70 usando bisfosfinas quirales como ligandos de metales de transición. Véanse, por ejemplo, B. D. Vineyard y otros, J. Am. Chem. Soc. 99(18):5946-52 (1977); W. S. Knowles y otros, J. Am. Chem. Soc. 97(9):2567-68 (1975). Desde estos primeros informes publicados, ha habido una expansión continua de la investigación relacionada con la síntesis de nuevos ligandos quirales de bisfosfina para hidrogenaciones asimétricas y otras transformaciones catalíticas quirales. Véanse I. Ojima, ed., Catalytic Asymmetric Synthesis (1993); D. J. Ager, ed., Handbook of Chiral Chemicals (1999).
Gran parte del interés actual en nuevos ligandos y catalizadores quirales resulta de su uso para preparar fármacos enantiómeramente enriquecidos o enantiopuros. Uno de tales fármacos es la pregabalina, ácido (S)-3-aminometil-5-metil-hexanoico, que es el ingrediente farmacéutico activo de LYRICA®. La pregabalina está relacionada con el neurotransmisor endógeno ácido \gamma-aminobutírico (GABA), que está implicado en la regulación de la actividad neuronal cerebral. La pregabalina exhibe actividad contra los ataques, según se describe en la Patente de EE.UU. Nº 5.563.175 de R. B. Silverman y otros, y se cree que es útil para tratar, entre otros estados, el dolor, estados fisiológicos asociados con estimulantes psicomotores, la inflamación, el daño gastrointestinal, el alcoholismo, el insomnio y diversos trastornos psiquiátricos, incluyendo la manía y el trastorno bipolar. Véanse, respectivamente, la Patente de EE.UU. No. 6.242.488 de L. Bueno y otros, la Patente de EE.UU. No. 6.326.374 de L. Magnus y C. A. Segal y la Patente de EE.UU. No. 6.001.876 de L. Singh; la Patente de EE.UU. No. 6.194.459 de H. C. Akunne y otros; la Patente de EE.UU. No. 6.329.429 de D. Scrier y otros; la Patente de EE.UU. No. 6.127.418 de L. Bueno y otros; la Patente de EE.UU. No. 6.426.368 de L. Bueno y otros; la Patente de EE.UU. No. 6.306.910 de L. Magnus y C. A. Segal; y la Patente de EE.UU. No. 6.359.005 de A. C. Pande.
Una patente de EE.UU. reciente describe un método para elaborar pregabalina y otros compuestos quirales a través de la hidrogenación asimétrica de una olefina sustituida con ciano para producir un cianoprecursor quiral de ácido (S)-3-aminometil-5-metil-hexanoico. Véase la Patente de EE.UU. Nº 6.605.745 de G. S. Hoge, II y O. P. Goel (la patente '745), que está cedida a la Warner-Lambert Company LLC. El cianoprecursor se reduce posteriormente para dar pregabalina enantiómeramente enriquecida con alto rendimiento. De acuerdo con la patente '745, la hidrogenación asimétrica emplea un catalizador quiral, que está comprendido por un metal de transición (por ejemplo, rodio) unido a un ligando de bisfosfolano P-quirogénico, tal como 1,2-bis((1R,2R)-2-bencilfosfolanil)etano,
1
Además de los alcanodiilos, tales como el etanodiilo de la Fórmula 1, la patente '745 describe otros puentes que conectan los átomos de fósforo, incluyendo puentes de fen-1,2-diilo sustituidos y no sustituidos como los mostrados en el compuesto de Fórmula 2,
2
La patente '745 describe numerosos métodos para elaborar ligandos de bisfosfolano P-quirogénicos. Un método útil emplea un acoplamiento oxidativo promovido por CuCl_{2} de un anión metilo del compuesto de Fórmula 3,
3
que se obtiene tratando el compuesto de Fórmula 3 con una base fuerte, tal como s-BuLi. Aunque este sistema es útil para preparar bisfosfolanos P-quirogénicos similares al compuesto de Fórmula 1, tales sistemas son menos útiles para ligandos ejemplificados por la Fórmula 2. Por lo tanto, sería deseable desarrollar una técnica general para preparar bisfosfolanos P-quirogénicos.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona materiales y métodos para preparar monofosfolanos (Fórmula 9) y bisfosfolanos (Fórmula 10) P-quirogénicos a través de la ciclación estereoselectiva de un precursor de fosfina (Fórmula 6) para generar los anillos de fosfolano. La inversión piramidal de los restos de fosfina permite el acceso a una variedad de diastereoisómeros de fosfolano P-quirogénicos. Cuando están unidos a metales de transición tales como rodio, los fosfolanos P-quirogénicos descritos pueden usarse como catalizadores en la síntesis asimétrica de entidades químicas farmacéuticas valiosas, incluyendo pregabalina.
Un aspecto de la presente invención proporciona un método para elaborar compuestos de Fórmula 9,
4
o Fórmula 10,
5
o enantiómeros opuestos de los mismos, en donde
R
es alquilo C_{1-6}, halo-alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo C_{3-8}, halo-cicloalquilo(C_{3-8}), alcanoílo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, arilo, aril-alquilo(C_{1-6}), ariloxi, aril-alcoxi(C_{1-6}), ariloxicarbonilo, aril-alcoxi(C_{1-6})-carbonilo o carboxi, y cada uno de los restos arilo y cicloalquilo C_{3-8} independientemente están sustituidos o no están sustituidos, y
X
es alquilo C_{1-12}, alcanodiilo C_{1-12} o fen-1,2-diilo, en el que el fen-1,2-diilo está sustituido o no está sustituido,
comprendiendo el método epimerizar compuestos de Fórmula 7,
6
o Fórmula 8,
7
o enantiómeros opuestos de los mismos, para dar los compuestos de Fórmula 9, o Fórmula 10, o los enantiómeros opuestos de los mismos, respectivamente, en donde R y X en la Fórmula 7 y la Fórmula 8 son como se definen en la Fórmula 9 y la Fórmula 10.
En el método reivindicado, epimerizar los compuestos comprende típicamente calentar una mezcla de reacción que contiene los compuestos de Fórmula 7 o Fórmula 8 o enantiómeros opuestos de los mismos, a una temperatura mayor de o aproximadamente igual a 100ºC y menor que o aproximadamente igual a la temperatura de descomposición de los compuestos de Fórmula 7 o Fórmula 8, que es típicamente aproximadamente 250ºC. Esto corresponde a calentar la mezcla de reacción a una temperatura mayor de o aproximadamente igual a 100ºC, 110ºC, 120ºC, 130ºC, 140ºC, 150ºC, 160ºC, 170ºC, 180ºC, 190ºC, 200ºC, 210ºC, 220ºC, 230ºC, 240ºC o 250ºC y menor de o aproximadamente igual a 110ºC, 120ºC, 130ºC, 140ºC, 150ºC, 160ºC, 170ºC, 180ºC, 190ºC, 200ºC, 210ºC, 220ºC, 230ºC, 240ºC o 250ºC. En algunos casos, epimerizar los compuestos comprende calentar una mezcla de reacción que contiene los compuestos de Fórmula 7 o Fórmula 8 o enantiómeros opuestos de los mismos a una temperatura mayor de o aproximadamente igual a 140ºC y menor de o aproximadamente igual a 210ºC o a una temperatura mayor de o aproximadamente igual a 190ºC y menor de o aproximadamente igual a 210ºC.
En el método reivindicado, los compuestos de Fórmula 7 o Fórmula 8 o sus enantiómeros opuestos se epimerizan generalmente en ausencia de oxígeno o cuando la mezcla de reacción contiene menos de aproximadamente 1%, 0,1% o 0,01% en masa de oxígeno.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una método para elaborar compuestos de Fórmula 7,
8
o Fórmula 8,
9
o enantiómeros opuestos de los mismos, en donde R y X son como se definen anteriormente en la Fórmula 9 y la Fórmula 10, comprendiendo el método:
(a) tratar un compuesto de Fórmula 6,
6,X(PH_{2})_{n}
con una primera base para generar un primer producto intermedio, en donde n en la Fórmula 6 es 1 ó 2 y X es como se define en la Fórmula 9 y la Fórmula 10;
(b) hacer reaccionar el primer producto intermedio con un compuesto de Fórmula 5,
10
o un enantiómero opuesto del mismo, para dar un segundo producto intermedio; y
(c) tratar el segundo producto intermedio con una segunda base para dar los compuestos de Fórmula 7, o Fórmula 8, o enantiómeros opuestos de los mismos, en donde R en la Fórmula 5 es como se define en la Fórmula 7 y la Fórmula 8, y las bases primera y segunda son iguales o diferentes.
En los métodos para preparar compuestos de Fórmula 7 a Fórmula 10, R es típicamente alquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}) o aril-alquilo(C_{1-6}), y X es típicamente alquilo C_{1-6}, alcanodiilo C_{1-2} o fen-1,2-diilo. R útiles incluyen así metilo, etilo, isopropilo, metoximetilo o bencilo, y X útiles incluyen metilo, metileno, etanodiilo o fen-1,2-diilo.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona compuestos de Fórmula 7,
11
o Fórmula 8,
12
o enantiómeros opuestos de los mismos, en donde R y X son como se definen anteriormente en la Fórmula 9 y la Fórmula 10 y con la condición de que R en la Fórmula 7 no sea metilo.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona compuestos de Fórmula 11,
\vskip1.000000\baselineskip
13
o Fórmula 12,
14 
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o enantiómeros opuestos de los mismos, en donde R y X son como se definen anteriormente en la Fórmula 9 y la Fórmula 10 y con la condición de que R en la Fórmula 11 no sea metilo.
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Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de Fórmula 5,
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15 
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o enantiómeros opuestos de los mismos, en donde R es como se define anteriormente en la Fórmula 9 y la Fórmula 10.
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En cada uno de los compuestos de Fórmula 5 y Fórmula 7, 8, 11 y 12, R es típicamente alquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}) o aril-alquilo(C_{1-6}), y X es típicamente alquilo C_{1-6}, alcanodiilo C_{1-2} o fen-1,2-diilo. Sujetos a las condiciones que se refieren a los compuestos de Fórmula 7 y Fórmula 11, R útiles incluyen así metilo, etilo, isopropilo, metoximetilo o bencilo, y X útiles incluyen metilo, metileno, etanodiilo o fen-1,2-diilo. Compuestos particularmente útiles incluyen:
2,2-dióxido de (4S)-4-bencil-1,3,2-dioxatiepano;
2,2-dióxido de (4R)-4-metil-1,3,2-dioxatiepano;
2,2-dióxido de (4S)-4-(metoximetil)-1,3,2-dioxatiepano;
(1R,2R)-1-fenil-2-bencilfosfolano;
(1R,2R)-1-fenil-2-(metoximetil)fosfolano;
1,2-bis((1R,2R)-2-bencilfosfolano)benceno;
1,2-bis((1R,2S)-2-metilfosfolano)benceno;
1,2-bis((1S,2R)-2-bencilfosfolano)etano;
(1S,2R)-1-fenil-2-(metoximetil)fosfolano;
(1S,2R)-1-fenil-2-bencilfosfolano;
1-((1R,2S)-2-metilfosfolan-1-il)-2-((1S,2S)-2-metilfosfolan-1-il)-benceno;
1-((1R,2R)-2-bencilfosfolan-1-il)-2-((1S,2R)-2-bencilfosfolan-1-il)-benceno;
1-((1R,2R)-2-bencilfosfolan-1-il)-2-((1S,2R)-2-bencilfosfolan-1-il)-etano;
enantiómeros opuestos de los mismos; y
complejos, sales, solvatos o hidratos de los mismos.
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El alcance de la presente invención incluye todos los complejos, sales, solvatos, hidratos, polimorfos, ésteres, amidas y profármacos de los compuestos reivindicados y descritos, incluyendo compuestos de Fórmula 5, 7, 8, 11 y 12, sean farmacéuticamente aceptables o no.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 representa un esquema para preparar 2,2-dióxidos de [1,3,2]dioxatiepano sustituido en 4 quirales (sulfatos cíclicos, Fórmula 5).
La Fig. 2 representa un esquema para preparar monofosfolanos trans (Fórmula 9) y bisfosfolanos trans/trans (Fórmula 10).
La Fig. 3 compara un mecanismo de ciclación estereoselectivo de Vedejs y Daugulis con un mecanismo de ciclación estereoselectivo propuesto para la formación de fosfolanos mostrada en la Fig. 2.
La Fig. 4 representa un mecanismo de inversión piramidal para epimerizar monofosfolanos cis (Fórmula 7) en monofosfolanos trans (Fórmula 9).
La Fig. 5 representa un esquema para preparar un precursor quiral (Fórmula 21) de pregabalina usando un catalizador quiral (Fórmula 19) comprendido por un ligando de bisfosfolano P-quirogénico (Fórmula 2) y rodio.
Descripción detallada Definiciones y abreviaturas
A no ser que se indique otra cosa, la descripción utiliza las definiciones que se proporcionan a continuación. Algunas de las definiciones y fórmulas pueden incluir un "-" (guión) para indicar un enlace entre átomos o un punto de unión a un átomo o grupo de átomos nombrado o no. Otras definiciones y Fórmulas pueden incluir un "=" (símbolo de igual) o "\equiv" (símbolo de identidad) para indicar un doble enlace o un triple enlace, respectivamente.
Los grupos "sustituidos" son aquellos en los que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o más grupos distintos del hidrógeno, siempre que se cumplan los requerimientos de valencia y que de la sustitución resulte un compuesto estable químicamente.
"Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados saturados lineales y ramificados, que generalmente tienen el número especificado de átomos de carbono (así, alquilo C_{1-6} se refiere a un grupo alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono). Ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, 3-metilbut-1-ilo, 3-metilbut-2-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 2,2,2-trimetilet-1-ilo, n-hexilo y similares.
"Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbonados lineales y ramificados que tienen uno o más enlaces carbono-carbono insaturados y que tienen generalmente un número especificado de átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, sin limitación, etenilo, 1-propen-1-ilo, 1-propen-2-ilo, 2-propen-1-ilo, 1-buten-1-ilo, 1-buten-2-ilo, 3-buten-1-ilo, 3-buten-2-ilo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, 2-metil-1-propen-1-ilo, 2-metil-2-propen-1-ilo, 1,3-butadien-1-ilo, 1,3-butadien-2-ilo y similares.
"Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbonados lineales o ramificados que tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono y que tienen generalmente un número especificado de átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, sin limitación, etinilo, 1-propin-1-ilo, 2-propin-1-ilo, 1-butin-1-ilo, 3-butin-1-ilo, 3-butin-2-ilo, 2-butin-1-ilo y similares.
"Alcanodiilo" se refiere a grupos hidrocarbonados alifáticos de cadena lineal y ramificados divalentes, que tienen generalmente un número especificado de átomos de carbono. Ejemplos incluyen, sin limitación, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo, 1,7-heptanodiilo, 1,8-octanodiilo, 1,9-nonanodiilo, 1,10-decanodiilo, 1,11-undecanodiilo, 1,12-dodecanodiilo y similares.
"Fenil-1,2-diilo" se refiere a un grupo fenilo divalente, que está unido a un grupo originario o sustrato a través de átomos de carbono de anillo adyacentes.
"Alcanoílo" y "alcanoilamino" se refieren, respectivamente, a alquil-C(O)- y alquil-C(O)-NH-, en los que el alquilo es como se ha definido anteriormente, y que generalmente incluyen un número de átomos de carbono específico, incluyendo el carbono carbonílico. Ejemplos de grupos alcanoílo incluyen, sin limitación, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoílo, hexanoílo y similares.
"Alcoxi", "alcoxialquilo", "alcoxicarbonilo" y "alcoxicarbonilamino" se refieren, respectivamente, a alquil-O-, alquil-O-alquilo, alquil-O-C(O)- y alquil-O-C(O)-NH-, donde el alquilo se define anteriormente. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, s-pentoxi y similares.
"Alquilamino", "alquilaminocarbonilo", "dialquilaminocarbonilo", "alquilsulfonilo", "sulfonilaminoalquilo" y "alquilsulfonilaminocarbonilo" se refieren, respectivamente, a alquil-NH-, alquil-NH-C(O)-, alquil_{2}-N-C(O)-, alquil-S(O_{2})-, HS(O_{2})-NH-alquil- y alquil-S(O)-NH-C(O)-, en los que el alquilo es como se ha definido anteriormente.
"Aminoalquilo" y "cianoalquilo" se refieren, respectivamente, a NH_{2}-alquilo y N=C-alquilo, en los que el alquilo es como se ha definido anteriormente.
"Cicloalquilo" se refiere a anillos hidrocarbonados saturados monocíclicos y bicíclicos, que tienen generalmente un número específico de átomos de carbono que comprenden el anillo (es decir, cicloalquilo C_{3-7} se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono como miembros del anillo). El cicloalquilo puede estar unido a un grupo o a un sustrato en cualquier átomo del anillo, a no ser que dicha unión no cumpla con los requisitos de valencia. De la misma forma, los grupos cicloalquilo pueden incluir uno o más sustituyentes distintos del hidrógeno, a no ser que dicha sustitución no cumpla con los requisitos de valencia. Sustituyentes útiles incluyen, sin limitación, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo y alcanoílo, como se han definido anteriormente, e hidroxi, mercapto, nitro, halógeno y amino.
Ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Ejemplos de grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen, sin limitación,, biciclo[1.1.0]butilo, biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.1.0]pentilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[3.1.0]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.0]heptilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[4.1.0]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[4.1.1]octilo, biciclo[3.3.0]octilo, biciclo[4.2.0]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[4.2.1]nonilo, biciclo[4.3.0]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, biciclo[4.2.2]decilo, biciclo[4.3.1]decilo, biciclo[4.4.0]decilo, biciclo[3.3.3]undecilo, biciclo[4.3.2]undecilo, biciclo[4.3.3]dodecilo y similares.
"Cicloalcanoílo" se refiere a cicloalquil-C(O)-, en el que el cicloalquilo es como se ha definido anteriormente, y generalmente incluye un número específico de átomos de carbono, excluyendo el carbono carbonílico. Ejemplos de grupos cicloalcanoílo incluyen, sin limitación, ciclopropanoílo, ciclobutanoílo, ciclopentanoílo, ciclohexanoílo, cicloheptanoílo y similares.
"Halo" y "halógeno" pueden utilizarse indistintamente, y se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
"Haloalquilo", "halocicloalquilo" y "haloalcanoílo" se refieren, respectivamente, a grupos alquilo, cicloalquilo o alcanoílo sustituidos con uno o más átomos de halógeno, donde el alquilo, el cicloalquilo y el alcanoílo se definen anteriormente. Ejemplos de grupos haloalquilo y haloalcanoílo incluyen, sin limitación, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, pentafluoropropionilo, pentacloropropionilo y similares.
"Hidroxialquilo" y "oxoalquilo" se refieren, respectivamente, a HO-alquilo y O=alquilo, en los que el alquilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de grupos hidroxialquilo y oxoalquilo incluyen, sin limitación, hidroximetilo, hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, oxometilo, oxoetilo, 3-oxopropilo y similares.
"Arilo" y "arileno" se refieren a grupos aromáticos monovalentes y divalentes, respectivamente. Ejemplos de grupos arilo incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo, bifenilo, pirenilo, antracenilo, fluorenilo y similares, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes. Dichos sustituyentes incluyen, sin limitación, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoílo y cicloalcanoílo, como se han definido anteriormente, e hidroxi, mercapto, nitro, halógeno y amino.
"Arilalquilo" se refiere a aril-alquilo, en el que el arilo y el alquilo se definen anteriormente. Ejemplos incluyen, sin limitación, bencilo, fluorenilmetilo y similares.
"Arilalcanoílo" se refiere a aril-alcanoílo, en el que el arilo y el alcanoílo se definen anteriormente. Ejemplos incluyen, sin limitación, benzoílo, feniletanoílo, fenilpropanoílo y similares.
"Ariloxi" se refiere a aril-O-, donde el arilo se define anteriormente. Ejemplos incluyen, sin limitación, fenoxi y similares.
"Ariloxicarbonilo" se refiere a aril-O-C(O)-, donde el arilo se define anteriormente. Ejemplos incluyen, sin limitación, fenoxicarbonilo y similares.
"Arilalcoxi" se refiere a aril-alcoxi, donde el arilo y el alcoxi se definen anteriormente. Ejemplos de arilalcoxi incluyen, sin limitación, benciloxi, fluorenilmetoxi y similares.
"Arilalcoxicarbonilo" se refiere a aril-alcoxicarbonilo, donde el arilo y el alcoxicarbonilo se definen anteriormente. Ejemplos incluyen, sin limitación, fenoxicarbonilo, benciloxicarbonilo (CBz) y similares.
"Carboxi" se refiere a HOOC-.
"Heterociclo" y "heterociclilo" se refieren a anillos monocíclicos o bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o insaturados que tienen de 5 a 7 o de 7 a 11 miembros en el anillo, respectivamente. Estos grupos tienen miembros en el anillo constituidos por átomos de carbono y por 1 a 4 heteroátomos que son de manera independiente nitrógeno, oxígeno o azufre, y que pueden incluir cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los heterociclos monocíclicos definidos anteriormente esté condensado con un anillo de benceno. Los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. El anillo heterocíclico puede estar unido a un grupo o a un sustrato en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, a no ser que dicha unión no cumpla con los requisitos de valencia. De la misma forma, cualquier carbono o nitrógeno miembro del anillo puede incluir un sustituyente distinto del hidrógeno, a no ser que dicha sustitución no cumpla con los requisitos de valencia. Los sustituyentes útiles incluyen, sin limitación, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoílo y cicloalcanoílo, según se definen anteriormente, e hidroxi, mercapto, nitro, halógeno y amino.
Ejemplos de heterociclos incluyen, sin limitación, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.
"Heteroarilo" y "heteroarileno" se refieren, respectivamente, a heterociclos o grupos heterociclilo monovalentes y divalentes, según se definen anteriormente, que son aromáticos. Los grupos heteroarilo y heteroarileno representan un subconjunto de grupos arilo y arileno, respectivamente.
"P-quirogénico" se refiere a una molécula que tiene al menos un átomo de fósforo que es un estereocentro.
Anillo de fosfolano se refiere a una estructura cíclica de 5 miembros en la que al menos un átomo es fósforo.
"Grupo saliente" se refiere a cualquier grupo que deja una molécula durante un proceso de fragmentación, incluyendo reacciones de sustitución, reacciones de eliminación y reacciones de adición-eliminación. Los grupos salientes pueden ser nucleófugos, en los que el grupo sale con un par de electrones que previamente habían servido como enlace entre el grupo saliente y la molécula, o pueden ser electrófugos, en los que el grupo sale sin el par de electrones. La capacidad de un grupo saliente nucleófugo de salir depende de su fuerza básica, siendo las bases más fuertes los peores grupos salientes. Grupos salientes nucleófugos comunes incluyen nitrógeno (por ejemplo, procedente de sales de diazonio); sulfonatos, incluyendo alquilsulfonatos (por ejemplo, mesilato), fluoroalquilsulfonatos (por ejemplo, triflato, hexaflato, nonaflato y tresilato) y arilsulfonatos (por ejemplo, tosilato, brosilato y nosilato). Otros incluyen carbonatos, iones haluro, aniones carboxilato, iones fenolato y alcóxidos. Algunas bases más fuertes, tales como NH_{2}^{-} y OH^{-}, pueden formar grupos salientes mejores mediante tratamiento con un ácido. Grupos salientes electrófugos comunes incluyen el protón, CO_{2} y metales.
"Exceso enantiómero" o "e.e." es una medida, para una muestra determinada, del exceso de un enantiómero respecto a una muestra racémica de un compuesto quiral y se expresa como porcentaje. El exceso enantiómero se define como 100 x (er - 1)/(er + 1), donde "er" es la proporción del enantiómero más abundante respecto al enantiómero menos abundante.
"Exceso diastereoisómero" o "e.d." es una medida, para una muestra determinada, del exceso de un diastereoisómero respecto a una muestra que tiene cantidades iguales de diastereoisómeros y se expresa como porcentaje. El exceso diastereoisómero se define como 100 x (dr - 1)/(dr + 1), donde "dr" es la proporción de un diastereoisómero más abundante respecto a un diastereoisómero menos abundante.
"Estereoselectivo", "enantioselectivo", "diastereoselectivo" y variantes de los mismos se refieren a un proceso dado (p. ej., hidrogenación) que produce más de un estereoisómero, enantiómero o diastereoisómero que del otro, respectivamente.
"Alto nivel de estereoselectividad", "alto nivel de enantioselectividad", "alto nivel de diastereoselectividad" y sus variantes se refieren a un determinado proceso que rinde productos que tienen un exceso de un estereoisómero, enantiómero o diastereoisómero, que comprende al menos aproximadamente un 90% de los productos. Para un par de enantiómeros o diastereoisómeros, un alto nivel de enantioselectividad o diastereoselectividad corresponderá a un e.e. o e.d. de al menos aproximadamente 80%.
"Enriquecido estereoisómeramente", "enriquecido enantiómeramente", "enriquecido diastereoisómeramente" y sus variantes se refieren, respectivamente, a una muestra de un compuesto que tiene más de un estereoisómero, enantiómero o diastereoisómero que de otro. El grado de enriquecimiento puede determinarse mediante el % del producto total o, para un par de enantiómeros o diastereoisómeros, mediante el e.e. o e.d.
"Estereoisómero sustancialmente puro", "enantiómero sustancialmente puro", "diastereoisómero sustancialmente puro" y sus variantes se refieren, respectivamente, a una muestra que contiene un estereoisómero, enantiómero o diastereoisómero que comprende al menos aproximadamente el 95% de la muestra. Para pares de enantiómeros o diastereoisómeros, un enantiómero o diastereoisómero sustancialmente puro corresponderá a muestras que tienen un e.e. o e.d. de aproximadamente 90% o mayor.
Un "estereoisómero puro", "enantiómero puro", "diastereoisómero puro" y sus variantes se refieren, respectivamente, a una muestra que contiene un estereoisómero, enantiómero o diastereoisómero que comprende al menos aproximadamente el 99,5% de la muestra. Para pares de enantiómeros o diastereoisómeros, un enantiómero o diastereoisómero puro corresponderá a muestras que tienen un e.e. o e.d. de aproximadamente 99% o mayor.
"Enantiómero contrario" se refiere a una molécula que es una imagen especular no superponible de una molécula de referencia, que puede obtenerse invirtiendo todos los centros estereogénicos de la molécula de referencia. Por ejemplo, si la molécula de referencia tiene una configuración estereoquímica S absoluta, el enantiómero contrario tiene una configuración estereoquímica R absoluta. De la misma forma, si la molécula de referencia tiene una configuración estereoquímica S,S absoluta, el enantiómero contrario tiene una configuración estereoquímica R,R absoluta y así sucesivamente.
"Cis" en el contexto de un par de sustituyentes de un anillo de monofosfolano se refiere a una configuración en la que ambos sustituyentes están situados en el mismo lado del anillo. "Trans" en el contexto de un par de sustituyentes de un anillo de monofosfolano se refiere a una configuración en la que los sustituyentes están situados en los lados opuestos del anillo. Los términos "cis/cis", "cis/trans" y "trans/trans" se refieren a la disposición de cada anillo de fosfolano dentro de una molécula de un bisfosfolano.
"Alrededor de" o "aproximadamente", cuando se utilizan en relación con una variable numérica que se puede medir, se refiere al valor indicado de la variable y a todos los valores de la variable que se encuentran dentro del error experimental del valor indicado (por ejemplo, en el intervalo de confianza de 95% para la media) o dentro de 10 por ciento del valor indicado, dependiendo de cual sea mayor.
"Solvato" describe un complejo molecular que comprende un compuesto (por ejemplo, pregabalina) y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de una o más moléculas de disolvente (por ejemplo, etanol).
"Hidrato" describe un solvato que comprende un compuesto (por ejemplo, pregabalina) y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua.
"Complejos, sales, solvatos, o hidratos aceptables desde un punto de vista farmacéutico" se refiere a complejos, sales de adición de ácido o base, solvatos o hidratos de compuestos reivindicados y descritos que están dentro del alcance del criterio médico, adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de los pacientes sin producir toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, con una proporción beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su utilización pretendida.
"Tratar" se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso de o prevenir un trastorno o condición a los que se aplica dicho término, o prevenir uno o más síntomas de dicho trastorno o condición.
"Tratamiento" se refiere al acto de "tratar" tal como se ha definido inmediatamente antes.
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La Tabla 1 proporciona una lista no exhaustiva de abreviaturas que pueden usarse en la memoria descriptiva.
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TABLA 1 Lista de Abreviaturas
Abreviatura 
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Descripción
Ac
acetilo
ACN
acetonitrilo
AcNH
acetilamino
Ac
acuoso
Bn
bencilo
pe
punto de ebullición
Bu
butilo
n-BuLi
n-butil-litio
Bu_{4}NBr
bromuro de tetrabutilamonio
t-BuNH_{2}
terc-butilamina
t-BuOK
terc-butóxido potásico
t-BuOMe
terc-butil-metil-éter
t-BuONa
terc-butóxido sódico
CBz
benciloxicarbonilo
COD
1,5-ciclooctadieno
DABCO
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DBU
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DEAD
azodicarboxilato de dietilo
DIPEA
diisopropiletilamina (Base de Hünig)
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
e.e.
exceso enantiómero
Et
etilo
Et_{3}N
trietilamina
Et_{2}NH
dietilamina
Et_{2}O
éter dietílico
EtOH
alcohol etílico
EtOAc
acetato de etilo
eq
equivalentes molares
h, min, s
horas, minutos, segundos
HOAc
ácido acético
IAcOEt
yodoacetato de etilo
IPA
isopropanol
LiHMDS
hexametildisilazida de litio
LTMP
tetrametilpiperidida de litio
LDA
diisopropilamida de litio
Me
metilo
MeCl_{2}
cloruro de metileno
MeI
yoduro de metilo
MeLi
metil-litio
MeONa
metóxido sódico
MeOH
alcohol metílico
Mpa
megapascales
MS:
mesilo
NMP
N-metilpirrolidona
Otf^{-}
triflato (anión ácido trifluorometanosulfónico)
Ph
fenilo
PhLi
fenil-litio
Ph_{3}P
trifenilfosfina
Ph_{3}As
trifenilarsina
RI
índice de refracción
TA
temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC-25ºC)
s/c
proporción molar sustrato-catalizador
Tf
trifluorometanosulfonilo (triflilo)
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
TLC
cromatografía en capa fina
TMEDA
N,N,N',N'-tetrametil-1,2-etilendiamina
TRITON B
hidróxido de benciltrimetilamonio
Ts
tosilo
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En algunos de los esquemas de reacción y ejemplos mostrados más adelante, determinados compuestos pueden prepararse utilizando grupos protectores, que evitan reacciones químicas no deseadas en sitios que de otra forma serían reactivos. Los grupos protectores también pueden utilizarse para incrementar la solubilidad o para modificar las propiedades físicas de un compuesto. Para un análisis de estrategias de grupos protectores, una descripción de materiales y métodos para instalar grupos protectores y una recopilación de grupos protectores útiles para grupos funcionales comunes, incluyendo aminas, ácidos carboxílicos, alcoholes, cetonas, aldehídos y similares, véanse T. W. Greene y P.G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999) y P. Kocienski, Protective Groups (2000).
Además, algunos de los esquemas y ejemplos que aparecen más adelante pueden omitir detalles de reacciones habituales, incluyendo oxidaciones, reducciones, etc., que son conocidos para expertos en la técnica de la química orgánica. Los detalles de tales reacciones pueden encontrarse en un número de tratados, incluyendo Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999); M.B. Smith y J. March, March's Advanced Organic Chemistry (5ª Ed. 2001); y la serie de varios volúmenes editada por Michael B. Smith y otros, Compendium of Organic Synthetic Methods (1974-2004). Generalmente, los materiales de partida y los reactivos pueden obtenerse de fuentes comerciales o derivarse de métodos de la bibliografía.
La presente invención proporciona materiales y métodos para preparar compuestos P-quirogénicos representados por la Fórmula 9 y la Fórmula 10, anteriormente. Adicionalmente, la presente invención proporciona materiales y métodos para preparar compuestos P-quirogénicos que tienen configuración estereoquímica opuesta (es decir, enantiómeros opuestos) de los compuestos representados por la Fórmula 9 y la Fórmula 10. Generalmente, y a no ser que se apunte expresamente o esté claro de otro modo a partir del contexto del texto, una referencia a una fórmula que muestra un compuesto que tiene una configuración estereoquímica particular incluye el enantiómero opuesto de ese compuesto.
Compuestos útiles de Fórmula 9 y Fórmula 10 incluyen monofosfolanos y bisfosfolanos en los que R es alquilo C_{1-6}, halo-alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo C_{3-8}, halo-cicloalquilo(C_{3-8}), alcoxi C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), arilo o aril-alquilo(C_{1-6}), y X es alquilo C_{1-12}, alcanodiilo C_{1-12} o fen-1,2-diilo, que pueden estar sustituidos o no estar sustituidos. Otros compuestos útiles de Fórmula 9 y Fórmula 10 incluyen monofosfolanos y bisfosfolanos en los que R es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), arilo o aril-alquilo(C_{1-6}), y X es alquilo C_{1-6}, alcanodiilo C_{1-6} o fen-1,2-diilo. Compuestos de Fórmula 9 y Fórmula 10 particularmente útiles incluyen monofosfolanos y bisfosfolanos en los que R es alquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}) o aril-alquilo(C_{1-6}), y X es alquilo C_{1-6}, alcanodiilo C_{1-2} o fen-1,2-diilo. Los últimos compuestos incluyen aquellos en los que R es metilo, etilo, isopropilo, metoximetilo o fosfolano, y X es metilo, metileno, etanodiilo o fen-1,2-diilo.
La Fig. 1 y la Fig. 2 proporcionan esquemas para preparar los monofosfolanos y bisfosfolanos P-quirogénicos de Fórmula 9 y Fórmula 10. El esquema mostrado en la Fig. 1 ilustra un método para preparar un sulfato cíclico quiral (Fórmula 5), que posteriormente se hace reaccionar con una monofosfina o bisfosfina (Fórmula 6) en presencia de una base fuerte para dar un monofosfolano cis (Fórmula 7) o un bisfosfolano cis/cis (Fórmula 8), respectivamente. Según se muestra en la Fig. 1, un 1,4-diol quiral (Fórmula 4) se hace reaccionar con cloruro de tionilo para dar un sulfito cíclico de 1,4-diol correspondiente (no aislado), que posteriormente se oxida con NaIO_{4} y una cantidad catalítica de RuCl_{3} para dar el sulfato cíclico de Fórmula 5 como un aceite o un sólido cristalino. El sustituyente R en la Fórmula 4 y la Fórmula 5 es como se define anteriormente en la Fórmula 9 y la Fórmula 10, y el 1,4-diol quiral de Fórmula 4 puede obtenerse a partir de ácido L-glutámico y (S)-2,3-epoxipropilbenceno usando métodos conocidos. Véanse, por ejemplo, G. Hoge, J. Am. Chem. Soc. 125:10219 (2003); C. Herdeis, Synthesis, 232 (1986); H. Brunner y H. Lautenschlager, Synthesis, 706 (1989); K. Mori, Tetrahedron 31:3011 (1975); U. Ravid y otros, Tetrahedron 34:1449 (1978); H. Nemoto y otros, J. Org. Chem. 50:2764 (1985); X. Cai y otros, Organic Process Research and Development 3:73 (1999).
Según se apunta anteriormente y según se muestra en el esquema representado en la Fig. 2, los monofosfolanos y bisfosfolanos P-quirogénicos de Fórmula 9 y Fórmula 10 se obtienen haciendo reaccionar en primer lugar una monofosfina (Fórmula 6, n = 1) o bisfosfina (Fórmula 6, n = 2) con una primera base fuerte que es capaz de desprotonar un enlace P-H, tal como MeLi, n-BuLi, PhLi o LDA. El anión resultante se hace reaccionar con el sulfato cíclico quiral (Fórmula 5) para producir un enlace carbono-fósforo sobre cada átomo de fósforo. El tratamiento posterior con una segunda base fuerte (que puede ser igual o diferente que la primera base fuerte) retira el protón restante de cada uno de los átomos de fósforo, lo que da como resultado un segundo enlace carbono-fósforo y genera, a través del desplazamiento del grupo sulfato, un monofosfolano cis (Fórmula 7) o un bisfosfolano cis/cis (Fórmula 8). La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico, tal como THF, Et_{2}O, dimetoxietano y similares, bajo una atmósfera inerte (por ejemplo, nitrógeno o argón) y a una temperatura entre alrededor de 0ºC y condiciones de reflujo. La ciclación se lleva a cabo generalmente a presión ambiente.
Las ciclaciones representadas en la Fig. 2 proporcionan generalmente buenas relaciones cis a trans de monofosfolanos (Fórmula 7) y relaciones cis/cis a cis/trans de los bisfosfolanos (Fórmula 8). Según se describe en la sección de Ejemplos, en muchos casos, los diastereoisómeros cis y cis/cis pueden aislarse de mezclas de isómeros cis y trans y de mezclas de isómeros cis/cis y cis/trans a través de cristalización o cromatografía en columna de aductos de borano o sulfuro de las fosfinas. Como también se describe en la sección de Ejemplos, el método mostrado en la Fig. 2 no parece generar isómeros trans/trans.
La estereoquímica cis y cis/cis observada para los monofosfolanos (Fórmula 7) y bisfosfolanos (Fórmula 8) es sorprendente. Aunque los investigadores han presentado recientemente estereoselectividad cis en una ciclación, la elucidación del mecanismo de estereoselectividad en esos estudios se complicaba por la existencia de muchos sustituyentes quirales en el precursor de la ciclación. Véanse E. Vedejs y O. Daugulis, J. Am. Chem. Soc. 121:5813 (1999); E. Vedejs, O. Daugulis, J. Am. Chem. Soc. 125:4166 (2003).
La Fig. 3 compara el mecanismo de ciclación estereoselectivo de Vedejs y Daugulis (Fórmula 13 y Fórmula 14) con un mecanismo de ciclación estereoselectivo propuesto para la formación de fosfolanos mostado en la Fig. 2. Vedejs y Daugulis acreditaron interacciones 1,3 para la observación de que el par aislado "a" en la Fórmula 13 estaba favorecido por el desplazamiento del grupo sulfato. El producto resultante (Fórmula 14) es análogo a los monofosfolanos cis (Fórmula 7) y los bisfosfolanos cis/cis (Fórmula 8) representados en la Fig. 2 ya que el grupo Ar (arilo) sobre el átomo de fósforo en la Fórmula 14 es cis con respecto al anillo carbocíclico de 5 miembros condensado. Por analogía, un producto intermedio en el presente sistema está representado presumiblemente por la Fórmula 15. Dada la falta de interacciones 1,3 en la Fórmula 15, la aproximación de energía más baja del par aislado "a" para desplazar el grupo sulfato se atribuye a la interacción estérica del sustituyente fenilo con una estructura anular de fosfolano desconocida en el estado de transición de energía más baja.
Según se muestra en la Fig. 2, los monofosfolanos trans (Fórmula 9) y los bisfosfolanos trans/trans (Fórmula 10) se preparan a partir de los monofosfolanos (Fórmula 7) y bisfosfolanos (Fórmula 8) cis correspondientes a través de epimerización. La inversión piramidal es un fenómeno bien conocido para las fosfinas, así como para otros átomos. Véanse, por ejemplo, H. Hommer y B. Gordillo, Phosforous, Sulfur, and Silicon 177:465 (2002); W. Egan y otros, J. Am. Chem. Soc. 92:1442 (1970); S. E. Cremer y otros, Tetrahedron Lett. 55:5799 (1968). Véanse además J. B. Lambert, Topics in Stereochemistry, 6:19 (1971); A. Rauk y otros, Angew. Chem. International Edition 9:400 (1970). Sin embargo, esta sutil transformación se ha infrautilizado en la síntesis práctica de fosfinas P-quirogénicas. La epimerización a través de inversión piramidal representa una reacción ideal en términos de eficacia atómica y
tratamiento.
Según se muestra en la Fig. 2, los monofosfolanos (Fórmula 7) y bisfosfolanos (Fórmula 8) cis pueden epimerizarse en los monofosfolanos trans (Fórmula 9) y los bisfosfolanos trans/trans (Fórmula 10), respectivamente, al calentar los compuestos de Fórmula 7 o Fórmula 8 hasta una temperatura por debajo de la temperatura de descomposición de los reaccionantes y productos. Para tiempos de reacción razonables, el sustrato de epimerización se calienta hasta una temperatura entre alrededor de 100ºC y 250ºC, inclusive. Los reaccionantes y el disolvente no son necesarios para promover la epimerización. Aunque no es necesario, la epimerización puede llevarse a cabo en ausencia de oxígeno para minimizar la formación de óxidos. Generalmente, es suficiente mantener el contenido de oxígeno en el espacio libre por encima de la mezcla de reacción hasta menos de alrededor de 1% basado en la masa. Según se muestra en los Ejemplos, los rendimientos de epimerización pueden aproximarse a 100%.
Cuando se desean productos epimerizados (Fórmula 8 y Fórmula 9), es conveniente ciclar y a continuación epimerizar a través de un procedimiento en un solo recipiente. El disolvente de las reacciones de ciclación puede retirarse a vacío y el residuo resultante (una mezcla de fosfolanos predominantemente cis o cis/cis y sales de sulfato) se calienta hasta la temperatura apropiada sin disolvente en un baño de aceite bajo una atmósfera de nitrógeno.
Aunque sin limitarse a ninguna teoría particular, el mecanismo de epimerización puede explicarse usando un monofosfolano (Fórmula 16) mostrado en la Fig. 4. El mecanismo implica probablemente un estado de transición que presenta un átomo de fósforo sp^{2} (Fórmula 17) que está en equilibrio con cada forma del fosfolano (Fórmula 16 y Fórmula 18). La reacción se conduce hacía el fosfolano trans (Fórmula 18) más estable termodinámicamente. Según se apunta en los Ejemplos, ciertos bisfosfolanos (Fórmula 8, R = Me, X = fen-1,2-diilo, y R = Bn, X = etanodiilo) y monofosfolanos (Fórmula 7, R = Me, X = fenilo) sufren una epimerización incompleta. Probablemente, esto es el resultado de energías similares de isómeros cis frente a trans debido a los efectos estéricos disminuidos de los sustituyentes metilo pequeños. Además, el bisfosfolano sustituido con bencilo (Fórmula 8, R = Bn, X = etanodiilo) probablemente es difícil de epimerizar debido a que el átomo de fósforo sp^{2} en el estado de transición no está estabilizado por un grupo arilo que tiende un puente entre los dos grupos fosfolano.
La Fig. 5 muestra un esquema para preparar un precursor quiral (Fórmula 21) de pregabalina usando un catalizador quiral (Fórmula 19) comprendido por un ligando de bisfosfolano P-quirogénico (Fórmula 2) y rodio. Según se muestra en la Fig. 5, el ligando de bisfosfolano se convirtió en un complejo de rodio catiónico (Fórmula 19) a través de reacción con [Rh(COD)^{2}]^{+} OTf^{-} en MeOH. El complejo de rodio se usó posteriormente para catalizar la hidrogenación asimétrica de una olefina proquiral sustituida con ciano (Fórmula 20) para dar el precursor quiral (Fórmula 21), que era el único producto de hidrogenación (96% de ee).
Generalmente, las transformaciones químicas descritas a lo largo de la memoria descriptiva pueden llevarse a cabo utilizando cantidades sustancialmente estequiométricas de reactivos, aunque determinadas reacciones pueden realizarse preferiblemente utilizando un exceso de uno o más de los reactivos. Adicionalmente, muchas de las reacciones descritas a lo largo de la memoria descriptiva pueden llevarse a cabo a alrededor de TA, pero reacciones particulares pueden requerir el uso de temperaturas superiores o inferiores, dependiendo de la cinética de reacción, los rendimientos y similares. Además, cualquier referencia en la descripción a un intervalo estequiométrico, un intervalo de temperatura, un intervalo de pH, etc., incluye los puntos finales indicados.
Los enantiómeros o deseados de cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria pueden enriquecerse adicionalmente mediante resolución clásica, cromatografía quiral o recristalización. Por ejemplo, los compuestos que tienen centros estereogénicos pueden hacerse reaccionar con un compuesto enantiómeramente puro (por ejemplo, un ácido o una base) para dar un par de diastereoisómeros, cada uno compuesto por un solo enantiómero, que se separan a través de, pongamos por caso, recristalización o cromatografía. El enantiómero deseado se regenera posteriormente a partir del diastereoisómero apropiado. Además, el enantiómero deseado a menudo puede enriquecerse adicionalmente por recristalización en un disolvente adecuado cuando está disponible en una cantidad suficiente (por ejemplo, típicamente no mucho menor de aproximadamente 85% de ee, y en algunos casos, no mucho menor de aproximadamente 90% de ee).
Muchos de los compuestos descritos en la descripción pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales incluyen, sin limitación, sales por adición de ácidos (incluyendo diácidos) y sales de base. Las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas derivadas de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso y similares, así como sales no tóxicas derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácido alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos aromáticos y alifáticos, etc. Por tanto, estas sales incluyen las sales de sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monobifosfato, dibifosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato y similares.
Las sales de base farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas derivadas de bases, incluidos los cationes metálicos, tales como un catión de metal alcalino o alcalinotérreo, así como las aminas. Ejemplos de cationes metálicos adecuados incluyen, sin limitación, cationes de sodio (Na^{+}), cationes de potasio (K^{+}), cationes de magnesio (Mg^{2+}), cationes de calcio (Ca^{2+}) y similares. Ejemplos de aminas adecuadas incluyen, sin limitación, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína. Para un análisis de sales por adición de ácidos y bases útiles, véase S. M. Berge y otros, "Pharmaceutical Salts", 66 J. of Pharm. Sci.,1-19 (1977); véase también Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002).
Puede prepararse una sal por adición de ácido (o sal de base) farmacéuticamente aceptable poniendo en contacto una base libre (o ácido libre) del compuesto con una cantidad suficiente de un ácido (o una base) deseado para producir una sal atóxica. Se puede aislar la sal por filtración si precipita en el seno de la solución, o por evaporación para recuperar la sal. También puede regenerarse la base libre (o el ácido libre) poniendo en contacto la sal por adición de ácido con una base (o la sal de base con un ácido). Aunque determinadas propiedades físicas de la base libre (o del ácido libre) y de su respectiva sal por adición de ácido (o sal de base) pueden diferir (por ejemplo, solubilidad, estructura cristalina, higroscopicidad, etc.), una base libre y la sal por adición de ácido de un compuesto (o su ácido libre y sal de base) son las mismas para los fines de esta descripción.
Adicionalmente, ciertos compuestos de esta descripción pueden existir como una forma no solvatada o como una forma solvatada, incluyendo formas hidratadas. Los solvatos aceptables desde un punto de vista farmacéutico incluyen hidratos y solvatos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo D_{2}O, d_{6}-acetona, d_{6}-DMSO, etc. Generalmente, para los fines de esta descripción, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son las mismas que las formas no solvatadas. Por lo tanto, a menos que se indique expresamente, todas las referencias a la base libre, al ácido libre o a la forma no solvatada de un compuesto incluyen también la sal por adición de ácido, la sal de base o la forma solvatada correspondiente del compuesto.
Los compuestos descritos también incluyen todas las variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables, en las que al menos un átomo ha sido reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para incluirse en los compuestos descritos incluyen, sin limitación, isótopos de hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H; isótopos de carbono, tales como ^{13}C y ^{14}C; isótopos de nitrógeno, tales como ^{15}N; isótopos de oxígeno, tales como ^{17}O y ^{18}O; isótopos de fósforo, tales como ^{31}P y P; isótopos de azufre, tales como ^{35}S; isótopos de flúor, tales como ^{18}F; e isótopos de cloro, tales como ^{36}Cl. El uso de variaciones isotópicas (p. ej., deuterio, ^{2}H) puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas como resultado de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida mejorada in vivo o menor necesidad de dosificación. De manera adicional, determinadas variaciones isotópicas de los compuestos descritos pueden incorporar un isótopo radiactivo (por ejemplo, tritio, ^{3}H o ^{14}C), que puede ser útil en los estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos.
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Ejemplos
Se pretende que los ejemplos siguientes sean ilustrativos y no limitantes, y representan realizaciones específicas de la presente invención.
Métodos generales y materiales
Todas las reacciones y manipulaciones se realizaron en atmósfera de nitrógeno en material de vidrio de laboratorio convencional. La recristalización del complejo de rodio y la hidrogenación asimétrica se realizaron en una caja de manipulación cargada con nitrógeno. El THF (anhidro, 99,9%), el acetonitrilo (anhidro, 99,8%), el éter (anhidro, 99,8%), el alcohol metílico (anhidro, 99,8%) y el diclorometano (anhidro, 99,8%) se obtuvieron de Aldrich Chemical Co. El cloruro de tionilo (99,5%), el hidrato de cloruro de rutenio (III) (99,98%), el peryodato sódico (99%) y el n-BuLi (2,5 M en hexanos) se obtuvieron de Aldrich Chemical Co. El trifluorometanosulfonato de bis(1,5-ciclooctadien)rodio (I) (99%), el 1,2-bis(fosfino)benceno (98+%), el 1,2-bis(fosfino)etano (99%) y la fenilfosfina (99%) se obtuvieron de Strem Chemicals, Inc. Se usó hidrógeno gaseoso de una botella de lectura suministrada por Specialty Gas. Las hidrogenaciones se realizaron en un recipiente a presión de Griffin-Worden suministrado por Kimble/Kontes.
Ejemplo 1 Preparación de 2,2-dióxido de (4S)-4-bencil-1,3,2-dioxatiepano (Fórmula 5, R = Bn)
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se disolvió (S)-5-fenil-pentano-1,4-diol (Fórmula 4, R = Bn, 8,97 g, 49,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y a continuación se puso bajo N_{2} y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de tionilo (4,54 ml, 62,2 mmol) en una porción a través de una jeringa. No se observó exoterma. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se observó que se desprendía de la solución HCl gaseoso. La solución era parda clara. La reacción se puso a continuación en un baño de aceite y se sometió a reflujo abierta al aire durante 15 horas. El CH_{2}Cl_{2} se retiró a continuación en un evaporador giratorio. El residuo pardo claro se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y CH_{3}CN (150 ml). Se añadió a está solución H_{2}O (300 ml). La solución resultante se enfrió hasta 0ºC y se agitó al aire. Se añadió RuCl_{3}.xH_{2}O (0,112 g, 0,498 mmol) en una porción y a continuación se añadió peryodato sódico (21,3 g, 99,5 mmol) en porciones hasta que se hacía evidente que la reacción no era exotérmica. La reacción se agitó a lo largo de 5 horas durante las cuales se volvía de parda clara a negra. La reacción se transfirió a un embudo separador y la capa negra inferior se separó. La capa acuosa superior se extrajo a continuación con éter etílico (300 ml). La capa de éter se combinó con la capa negra inferior y la solución resultante se filtró a través de un bloque corto de gel de sílice lavando con éter etílico para producir una solución amarilla clara. La filtración era necesaria para retirar sales de Ru. Los materiales volátiles se retiraron en un evaporador giratorio dejando un aceite verde claro. El aceite recristalizaba al reposar durante 20 minutos. Se añadió una pequeña cantidad de éter etílico y a continuación los cristales se recogieron y se lavaron con hexano produciendo un producto cristalino blanco (4,83 g). Se formaba una segunda recolección en las aguas madres después de la adición de hexano (de los lavados) dando cristales blancos adicionales (3,30 g). El producto cristalino blanco era estable en aire durante más de seis meses. Cualesquiera sales de rutenio que permanecieran en el producto cristalino (que se observaban por la aparición de sólidos verdes después de redisolver los cristales en THF) pueden retirarse redisolviendo el producto en THF, filtrando la suspensión a través de un bloque corto de gel de sílice y recristalizando el filtrado. Rendimiento: 67%; [\alpha]^{24}_{D} = +16,0º (c 1,0, CHCl_{3}); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,97 (m, 4 H) 2,92 (dd, J = 13,91, 7,08 Hz, 1 H) 3,14 (dd, J = 14,03, 6,22 Hz, 1 H) 4,34 (m, J = 12,08, 3,42, 3,29 Hz, 1 H) 4,45 (m, J = 11,83, 11,83, 1,46 Hz, 1 H) 4,83 (m, 1 H) 7,22 (m, 2 H) 7,29 (m, 3 H); ^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta 27,41, 32,02, 41,79, 71,91, 85,19, 127,45, 128,95, 129,73, 135,57. Anal. Calc. para C_{11}H_{14}O_{4}S: C, 54,53; H, 5,82. Encontrado: C, 54,60; H, 5,77.
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Ejemplo 2 Preparación de 2,2-dióxido de (4R)-4-metil-1,3,2-dioxatiepano (Fórmula 5, R = Me)
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de (R)-pentano-1,4-diol y SOCl_{2} usando un método similar al procedimiento del Ejemplo 1. El aceite resultante se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25%/hexanos) para proporcionar el compuesto del epígrafe. Rendimiento: 48%; pe normal 117,2ºC; [\alpha]^{24}_{D} = -6,1º (c 1,0, CHCl_{3}); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43 (d, J = 6,34 Hz, 3 H) 1,94 (m, 3 H) 2,11 (m, 1 H) 4,35 (m, 1 H) 4,44 (td, J = 11,90, 1,34 Hz, 1H) 4,79 (m, J = 15,10, 6,30, 6,30, 3,05 Hz, 1 H); ^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta 21,65, 27,42, 34,68, 72,01, 82,06; HRMS (EI): (M + H)^{+} 167,0337 ((M + H)^{+}, masa exacta calc. para C_{5}H_{11}O_{4}S: 167,0378).
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Ejemplo 3 Preparación de 2,2-dióxido de (4S)-4-(metoximetil)-1,3,2-dioxatiepano (Fórmula 5, R = metoximetilo)
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de (S)-5-metoxi-pentano-1,4-diol y SOCl_{2} usando un método similar al procedimiento del Ejemplo 1. El aceite resultante se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25%/hexanos) para proporcionar el compuesto del epígrafe. Rendimiento: 53% de rendimiento; [\alpha]^{24}_{D} = -9,8º (c 1,0, CHCl_{3}); 1H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,00 (m, 3 H) 2,10 (m, 1H) 3,39 (d, J = 2,68 Hz, 3 H) 3,50 (dd, J = 10,86, 4,76 Hz, 1 H) 3,59 (dd, J = 10,74, 5,37 Hz, 1 H) 4,38 (m, 1 H) 4,46 (td, J = 11,71, 1,46 Hz, 1 H) 4,71 (m, 1 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 27,14, 29,50, 59,61, 72,12, 73,65, 82,61. Anal. calc. para C_{6}H_{12}O_{5}S: C, 36,73; H, 6,16. Encontrado: C, 36,74; H, 6,01.
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Ejemplo 4 Preparación de (1R,2R)-1-fenil-2-bencilfosfolano (Fórmula 7, R = Bn, X = Ph)
Se añadió fenilfosfina (0,300 g, 2,73 mmol) a un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra agitadora magnética. Se añadió al matraz THF (10 ml) a través de una jeringa y la mezcla de reacción se puso bajo nitrógeno y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió a la solución n-BuLi (1,0 eq, 1,0 ml de una solución 2,5M en hexanos) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC. La solución de reacción era amarilla, lo que era indicativo de la formación de aniones de fosfina. Se añadió a continuación una solución de 2,2-dióxido de (4S)-4-bencil-1,3,2-dioxatiepano en THF (5 ml) a través de una jeringa. La reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y a continuación durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se enfrió de nuevo hasta 0ºC y a continuación se añadió n-BuLi (1,15 eq, 1,25 ml de una solución 2,5M en hexanos) gota a gota durante cinco minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y a continuación se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. La reacción se extinguió con MeOH (1 ml) para producir una solución blanca espesa. Los materiales volátiles se retiraron a vacío y a continuación el sólido aceitoso blanco se trituró con éter etílico y a continuación se filtró para retirar las sales de sulfato. A continuación, el disolvente del filtrado se retiró a vacío para dar un aceite transparente (603 mg). Rendimiento: 82%; cis:tran = 9,4:1; ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm -7,0 (s).
Ejemplo 5 Preparación de (1R,2R)-1-fenil-2-bencilfosfolanoborano (Fórmula 22)
16
El (1R, 2R)-1-fenil-2-bencilfosfolano (Ejemplo 4) se convirtió en su derivado de fosfinoborano, (1R,2R)-1-fenil-2-bencilfosfolanoborano, con propósitos de caracterización. El fosfolano se disolvió en THF (10 ml) bajo nitrógeno y se agitó con una barra de agitación magnética. A esta solución se añadió BH_{3}.Me_{2}S (0,273 ml de una solución 10,0M) a través de una jeringa. La reacción se agitó durante 30 minutos y a continuación los materiales volátiles se retiraron en un evaporador giratorio para producir un sólido blanco. El sólido blanco se recristalizó en acetato de etilo caliente (15% en hexanos) para producir cristales blancos (440 mg). Rendimiento: 61% a partir de 2,2-dióxido de (4S)-4-bencil-1,3,2-dioxatiepano; [\alpha]^{20}_{D} = -1,3º (c 1,0, CHCl_{3}); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,86 (m, 3 H) 1,55 (m, 1 H), 1,79 (m, 1 H), 2,04 (m, 2 H), 2,24 (m, 3 H), 2,40 (m, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,18 (m, 3 H), 7,51 (m, 3 H), 7,73 (m, 2 H); ^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta 25,13, 25,46 (d, J = 36,85 Hz), 33,73, 35,82, 42,24, 126,54, 127,74 (d, J = 43,76 Hz), 128,67 (d, J = 18,43 Hz), 128,92 (d, J = 9,21 Hz), 128,96, 131,75 (d, J = 2,30 Hz), 133,25 (d, J = 8,45 Hz), 140,04 (d, J = 10,75 Hz); ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta 32,76. Anal. calc. para C_{17}H_{22}BP: C, 76,15; H, 8,27. Encontrado: C, 73,16; H, 8,29.
Ejemplo 6 Preparación de (1R,2S)-1-fenil-2-metilfosfolano (Fórmula 7, R=Me, X=Ph)
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 2,2-dióxido de (4R)-4-metil-1,3,2-dioxatiepano y fenilfosfina usando un método similar al procedimiento del Ejemplo 4. Rendimiento: 72%; cis:trans = 7,0:1; ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm -5.80 (s).
Ejemplo 7 (1R,2S)-1-fenil-2-metilfosfolanoborano (Fórmula 23)
17
El (1R,2S)-1-fenil-2-metilfosfolano (Ejemplo 6) se convirtió en su derivado de fosfinoborano, (1R,2S)-1-fenil-2-metilfosfolanoborano, con propósitos de caracterización, mediante la reacción con BH_{3}.Me_{2}S de una manera similar al procedimiento del Ejemplo 5. Los diastereoisómeros resultantes se aislaron como un aceite, pero eran inseparables a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,84 (m, 3 H) 0,83 (dd, J = 14,41, 6,59 Hz, 3 H) 1,53 (m, 1 H) 1,85 (m, 1 H) 2,19 (m, 5 H) 7,48 (m, 3 H) 7,68 (m, 2 H); ^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta 14,06, 25,09 (d, J = 36,08 Hz), 34,64, 35,07 (d, J = 36,08 Hz), 36,10, 128,79 (m, J = 9,21 Hz), 131,48, 133,09 (d, J = 8,44 Hz); ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta 33,84 (m), HRMS (EI): (M - BH_{3} + H)^{+} 179,1136 ((M - BH_{3} + H)^{+}, masa exacta calc. para C_{11}H_{16}P: 179,0990).
Ejemplo 8 Preparación de (1R,2R)-1-fenil-2-(metoximetil)fosfolano (Fórmula 7, R = metoximetilo, X = Ph)
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 2,2-dióxido de (4S)-4-(metoximetil)-1,3,2-dioxatiepano y fenilfosfina usando un método similar al procedimiento del Ejemplo 4. Rendimiento: 70%; cis:trans = 16,5:1; ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm -10,7 (s).
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Ejemplo 9 Preparación de (1R,2R)-1-fenil-2-(metoximetil)fosfolanosulfuro (Fórmula 24)
18
El (1R,2R)-1-fenil-2-(metoximetil)fosfolano se convirtió en su derivado de sulfuro de fosfina, (1R,2R)-1-fenil-2-(metoximetil)fosfolanosulfuro, con propósitos de caracterización. El fosfolano en bruto procedente del procedimiento de cristalización se disolvió en tolueno y a continuación se añadió azufre (1,25 eq basados en el dióxido de (4S)-4-(metoximetil)-1,3,2-dioxatiepano) en una porción. La reacción se calentó hasta 50ºC y se agitó bajo nitrógeno durante 12 horas y a continuación los materiales volátiles se retiraron a vacío produciendo un aceite transparente. El aceite se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30% en hexanos) produciendo el compuesto del epígrafe como un solo diastereoisómero. Rendimiento: 31% a partir de 2,2-dióxido de (4S)-4-(metoximetil)-1,3,2-dioxatiepano; pe 171,3ºC; [\alpha]^{24}_{D} = +56,2º (c 1,0, CHCl_{3}); 1H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,60 (m, 1 H) 2,23 (m, 4 H) 2,63 (m, 2 H) 2,97 (m, 1 H) 2,97 (s, 3 H) 3,12 (m, 1H) 7,48 (m, 3 H) 7,86 (m, 2 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 24,32 (d, J = 4,61 Hz), 30,99 (d, J = 9,21 Hz), 34,16 (d, J = 54,51 Hz), 50,00 (d, J = 52,21 Hz), 58,66, 71,25 (d, J = 3,07 Hz), 128,52 (d, J = 11,52 Hz), 128,88 (d, J = 11,52 Hz), 130,27 (d, J = 67,56 Hz), 131,82 (d, J = 9,98 Hz); ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 60,72 (s). Anal. calc'. para C_{12}H_{20}BOP: C, 59,98; H, 7,13. Encontrado: C, 59,95; H, 7,07.
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Ejemplo 10 Preparación de 1,2-bis((1R,2R)-2-bencilfosfolano)benceno (Fórmula 8, R = Bn, X = fen-1,2-diilo)
Se añadió 1,2-bis(fosfino) (0,,330 g, 2,33 mmol) a un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra de agitación magnética. Se añadió al matraz THF (15 ml) a través de una jeringa y la reacción se puso bajo nitrógeno y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió a la solución n-BuLi (1,0 eq, 1,9 ml de una solución 2,5M en hexanos) y la reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC. La solución de reacción era amarilla, lo que era indicativo de la formación de aniones de fosfina. Se añadió a continuación una solución de 2,2-dióxido de (4S)-4-bencil-1,3,2-dioxatiepano en THF (5 ml) a través de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y a continuación durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se enfrió de nuevo hasta 0ºC y a continuación se añadió n-BuLi (2,3 eq, 2,1 ml de una solución 2,5M en hexanos) gota a gota durante cinco minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y a continuación se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. La reacción se extinguió con MeOH (1 ml) para producir una solución espesa blanca. Los materiales volátiles se retiraron a vacío y a continuación el sólido aceitoso blanco se trituró con éter etílico y a continuación se filtró para retirar las sales de sulfato. A continuación, el disolvente del filtrado se retiró a vacío produciendo el compuesto del epígrafe como un aceite transparente (780 mg). Rendimiento: 78%; cis/cis:cis/trans = 4,2:1. El producto puede recristalizarse en MeOH/CHCl_{3} 10:1 calientes para producir el diastereoisómero cis/cis puro (60% de recuperación). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,40 (m, 2 H), 1,61 (m, 4 H), 1,80 (dd, J = 13,68, 11,72 Hz, 2 H), 2,00 (m, 6 H), 2,46 (m, 2 H), 3,00 (dd, J = 13,68, 3,66 Hz, 2 H), 6,97 (m, 4 H), 7,06 (m, 2 H), 7,14 (m, 4 H), 7,29 (m, 2 H), 7,37 (m, 2 H); ^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta 24,07, 26,09, 32,70, 38,59 (t, J = 3,84 Hz), 42,62 (t, J = 7,68 Hz), 128,32 (m, J = 5,37 Hz), 128,45, 128,92, 131,64 (t, J = 1,54 Hz), 142,59 (t, J = 3,84 Hz), 143,99; ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta -16,53 (s).
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Ejemplo 11 Preparación de 1,2-bis((1R,2S)-2-metilfosfolano)benceno (Fórmula 8, R = Me, X = fen-1,2-diilo)
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 2,2-dióxido de (4R)-4-metil-1,3,2-dioxatiepano y 1,2-bis(fosfino)benceno usando un método similar al procedimiento del Ejemplo 10. Rendimiento: 52%; cis/cis:cis/trans = 6,1:1; ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm -15,1 (s).
Ejemplo 12 Preparación de 1,2-bis((1R,2S)-2-metilfosfolanosulfuro)-benceno (Fórmula 25)
19
El 1,2-bis((1R,2S)-2-metilfosfolano)benceno se convirtió en su derivado de sulfuro de fosfina, 1,2-bis((1R,2S)-2-metilfosfolanosulfuro)benceno, con propósitos de caracterización, mediante la reacción con azufre (2,2 eq) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo 9. El sólido blanco resultante se recristalizó en tolueno caliente produciendo el compuesto del epígrafe como un solo diastereoisómero. Rendimiento: 44% a partir de 2,2-dióxido de (4R)-4-metil-1,3,2-dioxatiepano; [\alpha]^{24}_{D} =+2,3º (c 1,0, CHCl_{3});^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,98 (dd, J = 19,29,7,57 Hz, 6 H), 1,76 (m, 2 H), 1,96 (m, 2 H), 2,25 (m, 4 H), 2,45 (m, 2 H), 3,14 (s, 4 H), 7,50 (m, 2 H), 7,64 (m, 2 H); ^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta 18,47, 23,30 (t, J = 3,84 Hz), 33,16, 42,60 (d, J = 52,98 Hz), 130,50, 132,99 (t, J = 9,21 Hz), 135,93 (dd, J = 66,03, 6,91 Hz); ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta 71,84 (s); HRMS (EI): (M + H)^{+} 343,0887
((M + H)^{+}, masa exacta calc. para C_{16}H_{25}P_{2}S_{2}: 343,0873).
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Ejemplo 13 Preparación de 1,2-bis((1S,2R)-2-bencilfosfolano)etano (Fórmula 8, R = Bn, X = etanodiilo)
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 2,2-dióxido de (4S)-4-metil-1,3,2-dioxatiepano y 1,2-bis-fosfanil-etano usando un método similar al procedimiento del Ejemplo 10. Rendimiento: 49%; cis/cis:cis/trans = 6,1:1; ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta -13,3 (s).
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Ejemplo 14 Preparación de 1,2-bis((1S,2R)-2-bencilfosfolanoborano)-etano (Fórmula 26)
20
El 1,2-bis((1S,2R)-2-bencilfosfolano)etano se convirtió en su derivado de bis-borano, 1,2-bis((1S,2R)-2-bencilfosfolanoborano)etano, con propósitos de caracterización, mediante la reacción con BH_{3}.Me_{2}S (2 eq) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo 5. La recristalización del producto en isopropanol proporcionaba el compuesto del epígrafe como un solo diastereoisómero. Rendimiento: 35%; [\alpha]^{24}_{D} = -25,3º (c 1,0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,69 (m, 6 H), 1,42 (m, 2 H), 1,68 (m, 6 H), 2,01 (m, 8 H), 2,33 (m, 2 H), 2,52 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H), 7,21 (m, 10 H); ^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta 16,46 (d, J = 25,34 Hz), 24,64, 24,96 (d, J = 34,55 Hz), 33,05, 34,70, 40,48 (d, J = 33,01 Hz), 126,85, 128,79, 128,83, 139,51 (d, J = 9,98 Hz); ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta 36,78 (s). Anal. calc. para C_{24}H_{38}B_{2}P_{2}: C, 70,29; H, 9,34. Encontrado: C, 70,15; H, 9,45.
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Ejemplo 15 a 20
Preparación de Monofosfolanos Trans (Fórmula 9) y Bisfosfolanos Trans/Trans (Fórmula 10)
Ciclación y Epimerización Secuenciales en un Solo Recipiente. Después de extinguir la reacción de ciclación del Ejemplo 4, 6, 8, 10, 11 y 13 con MeOH y retirar el disolvente, cada uno de los monofosfolanos cis (Fórmula 7) y los bisfosfolanos cis/cis (Fórmula 8) en bruto se puso bajo N_{2} y se calentó en un baño de aceite hasta 190ºC durante 8 horas (productos de ciclación del Ejemplo 4, 6, 8, 10 y 11) o 205ºC durante 20 horas (productos de ciclación del Ejemplo 13). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la conexión de vacío se reemplazó rápidamente por un tapón y el matraz se puso inmediatamente bajo N_{2}. Se tuvo cuidado de enfriar el producto de epimerización antes de exponer al aire durante un tiempo corto para evitar la oxidación. Se añadió éter etílico (15 ml) al matraz a través de una jeringa y el producto, que tenía una consistencia gelatinosa, se trituró vigorosamente. El éter etílico se recogió usando una jeringa equipada con una aguja de 15,2 centímetros y se filtró a través de un filtro de jeringa de SFCA de 0,20 micras hacia otro matraz de fondo redondo bajo N_{2}. Quedaba un sólido blanco en el matraz (sales de sulfato). La trituración se repitió dos veces. Combinar las extracciones de éter y evaporar el disolvente usando una bomba de vacío daba un producto aceitoso. La P NMR de una parte alícuota del aceite mostraba una conversión completa en productos predominantemente trans y trans/trans en las relaciones descritas posteriormente.
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Ejemplo 15 (1S,2S)-1-fenil-2-metilfosfolano (Fórmula 9, R = Me, X = Ph)
El compuesto del epígrafe se preparó epimerizando (1R,2S)-1-fenil-2-metilfosfolano (Fórmula 7, R = Me, X = Ph). Cis:trans =1:3,2; ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta 2.2 (s).
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Ejemplo 16 (1S,2R)-1-fenil-2-(metoximetil)fosfolano (Fórmula 9, R = metoximetilo, X = Ph)
El compuesto del epígrafe se preparó epimerizando (1R,2R)-1-fenil-2-(metoximetil)fosfolano (Fórmula 7, R = metoximetilo, X = Ph). Cis:trans =1:7,1; ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta -6,2 (s).
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Ejemplo 17 (1S,2R)-1-fenil-2-bencilfosfolano (Fórmula 9, R = Bn, X = Ph)
El compuesto del epígrafe se preparó epimerizando (1R, 2R)-1-fenil-2-bencilfosfolano (Fórmula 7, R = Bn, X = Ph). Trans 100%; ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta -2.9 (s).
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Ejemplo 18 Preparación de 1,2-Bis((1S,2S)-2-metilfosfolano)benceno (Fórmula 10, R = Me, X = fen-1,2-diilo)
El compuesto del epígrafe se preparó epimerizando 1,2-bis((1R,2S)-2-metilfosfolano)benceno (Fórmula 8, R = Me, X = fen-1,2-diilo). Cis/trans:trans/trans =1:4; ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta -6,2 (s).
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Ejemplo 19 Preparación de 1,2-bis((1S,2R)-2-bencilfosfolano)benceno (Fórmula 8, R = Bn, X = fen-1,2-diilo)
El compuesto del epígrafe se preparó epimerizando 1,2-bis((1R,2R)-2-bencilfosfolano)benceno (Fórmula 8, R = Bn, X = fen-1,2-diilo). Trans/trans 100%; ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta -8,1 (s).
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Ejemplo 20 Preparación de 1,2-bis((1R,2R)-2-bencilfosfolano)etano (Fórmula 10, R = Bn, X = etanodiilo)
El compuesto del epígrafe se preparó epimerizando 1,2-bis((1S,2R)-2-bencilfosfolano)etano (Fórmula 8, R = Bn, X = etanodiilo). Cis/trans:trans/trans = 1:2.3; 4% del isómero cis/cis permanecía no epimerizado).
Ejemplo 21 Preparación de (1S,2S)-1-fenil-2-metilfosfolanoborano (Fórmula 27)
21
El (1S,2S)-1-fenil-2-metilfosfolano se convirtió en su derivado de borano, (1S,2S)-1-fenil-2-metilfosfolanoborano, con propósitos de caracterización, usando un método similar al procedimiento del Ejemplo 5. Los diastereoisómeros resultantes se aislaron como un aceite, pero no eran separables a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice. Rendimiento: 72% a partir de dióxido de (4R)-4-metil-1,3,2-dioxatiepano; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,83 (m, 3 H), 1,27 (dd, J = 16,36, 7,08 Hz, 3 H), 1,62 (m, 1 H), 1,86 (m, 1 H), 2,20 (m, 5 H), 7,46 (m, 3 H), 7,68 (m, 2 H); ^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta 14,40 (d, J = 5,37 Hz), 26,18, 26,94 (d, J = 38,39 Hz), 35,28 (d, J = 35,32 Hz), 36,29 (d, J = 6,91 Hz), 129,03 (d, J = 9,98 Hz), 131,48, 131,73 (d, J = 24,57 Hz), 131,67 (d, J = 9,21 Hz); HRMS (EI): (M - BH_{3} + H)^{+} 179,1136 ((M - BH_{3} + H)^{+}, masa exacta calc. para C_{11}H_{16}P: 179,0990).
Ejemplo 22 Preparación de (1S,2R)-1-fenil-2-(metoximetil)fosfolanosulfuro (Fórmula 28)
22
El (1S,2R)-1-fenil-2-(metoximetil)fosfolano se convirtió en su derivado de sulfuro de fosfina, (1S,2R)-1-fenil-2-(metoximetil)fosfolanosulfuro, con propósitos de caracterización, usando un método similar al procedimiento del Ejemplo 9. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30% en hexanos) proporcionaba un aceite transparente como un solo diastereoisómero. Rendimiento: 31% a partir de 2,2-dióxido de (4S)-4-(metoximetil)-1,3,2-dioxatiepano; pe 155,6ºC; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,84 (m, 2 H), 2,27 (m, 3 H), 2,47 (m, 1 H), 2,63 (m, 1 H), 3,29 (s, 2 H), 3,56 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 7,48 (m, 3 H), 7,86 (m, 2 H); ^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta 25,11 (d, J = 3,84 Hz), 30,41 (d, J = 9,98 Hz), 36,84 (d, J = 55,28 Hz), 43,33 (d, J = 52,98 Hz), 59,20, 71,84 (d, J = 4,61 Hz), 128,88 (d, J = 11,52 Hz), 130,59 (d, J = 10,75 Hz), 131,69 (d, J = 3,07 Hz), 133,95 (d, J = 71,40 Hz); ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta 60,69 (s). Anal. calc. para C_{12}H_{20}BOP: C, 59,98; H, 7,13. Encontrado: C, 59,321; H, 6,85.
Ejemplo 23 Preparación de (1S,2R)-1-fenil-2-bencilfosfolano-borano (Fórmula 29)
23
El (1S,2R)-1-fenil-2-bencilfosfolano se convirtió en su derivado de borano, (1S,2R)-1-fenil-2-bencilfosfolanoborano, con propósitos de caracterización, usando un método similar al procedimiento del Ejemplo 5. El producto se aisló como un sólido, que se recristalizó en acetato de etilo (15% en hexanos) para dar el diastereoisómero del epígrafe. Rendimiento: 61%; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,02 (m, 3 H), 1,65 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H), 2,14 (m, 4 H), 2,47 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,44 (m, 3 H), 7,64 (m, 2 H); ^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta 26,00,27,02 (d, J = 39,16 Hz), 33,51 (d, J = 6,91 Hz), 35,46 (d, J = 6,91 Hz), 42,96 (d, J = 33,01 Hz), 126,44, 128,57, 128,98, 129,09, 131,35 (d, J = 2,30 Hz), 140,62 (d, J = 12,28 Hz); ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta 34,02 (s).
Ejemplo 24 Preparación de 1,2-Bis((1S,2S)-2-metilfosfolanosulfuro)-benceno (Fórmula 30) 
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24 
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El 1,2-bis((1S,2S)-2-metilfosfolano)benceno se convirtió en su derivado de sulfuro de fosfina, 1,2-bis((1S,2S)-2-metilfosfolanosulfuro)benceno, con propósitos de caracterización, mediante la reacción con azufre (2,25 eq) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo 9. El sólido blanco resultante se recristalizó en acetato de etilo (70% en hexanos) para proporcionar el compuesto del epígrafe como un solo diastereoisómero. Rendimiento: 21% de rendimiento a partir de 2,2-dióxido de (4R)-4-metil-1,3,2-dioxatiepano; [\alpha]^{20}_{D} = -179,2º (c 1,0, CHCl_{3}); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,54 (dd, J = 17,95, 6,72 Hz, 6 H), 1,65 (m, 4 H), 2,14 (m, 4 H), 2,29 (m, 2 H), 2,58 (m, 2 H), 4,45 (m, 2 H), 7,48 (m, J = 1,71 Hz, 2 H), 7,64 (m, 2 H); ^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta 15,39,24,30,34,08, 37,11 (d, J = 50,67 Hz), 38,88 (d, J = 54,5 Hz), 131,21 (dt, J = 8,64, 4,61, 4,41 Hz), 132,72 (dd, J = 10,37 Hz), 139,60 (dd, J = 66,41, 8,06 Hz); ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta 67,39 (s); HRMS (EI): (M + H)^{+} 343,0866 ((M + H)^{+}, masa exacta calc. para C_{16}H_{25}P_{2}S_{2}: 343,0873).
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Ejemplo 25 Preparación de 1,2-bis((1S,2R)-2-bencilfosfolanoborano)benceno (Fórmula 31) 
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25 
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El 1,2-bis((1S,2R)-2-bencilfosfolano)benceno se convirtió en su derivado de bis-borano, 1,2-bis((1S,2R)-2-bencilfosfolanoborano)benceno, con propósitos de caracterización, mediante la reacción con BH_{3}.Me_{2}S (2 eq) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo 5. La recristalización del producto en THF proporcionaba el compuesto del epígrafe como cristales blancos. Rendimiento: 44% a partir de 2,2-dióxido de (4S)-4-bencil-1,3,2-dioxatiepano como un solo diastereoisómero; [\alpha]^{20}_{D} = -99,4º (c 1,1, CHCl_{3}); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,02 (m, 6 H), 1,54 (m, 2 H), 1,70 (m, 2 H), 1,94 (s, 2 H), 2,12 (m, 4 H), 2,70 (s, 2 H), 2,92 (s, 2 H), 3,35 (m, 2 H), 3,52 (s, 2 H), 7,27 (s, 10 H), 7,49 (s, 2 H), 7,63 (s, 2 H); ^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta 25,72, 27,80 (d, J = 33,78 Hz), 32,94 (d, J = 7,68 Hz), 37,06 (d, J = 5,37 Hz), 44,80 (d, J = 33,78 Hz), 126,79, 128,95 (d, J = 9,98 Hz), 130,37 (d, J = 6,91 Hz), 133,19, 136,85 (d, J = 6,14 Hz), 137,24 (d, J = 5,38 Hz), 140,43 (d, J = 13,82 Hz); ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta 42,74 (s). Anal. Calc. para C_{28}H_{38}B_{2}P_{2}: C, 73,40; H, 8,36. Encontrado: C, 73,36; H, 8,61.
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Ejemplo 26 Preparación de [Rh(1,2-bis((1S,2R)-2-bencilfosfolano)benceno)-(COD)]^{+} OTf (Fórmula 19)
El 1,2-bis((1S,2R)-2-bencilfosfolano)benceno (200 mg, 0,465 mmol) se disolvió en THF (5 ml) y se aportó gota a gota con agitación a una solución de [Rh(COD)_{2}]^{+} OTf^{-} (211 mg, 0,451 mmol) en MeOH (5 ml). La solución de metal se volvía de roja oscura a naranja. La reacción se agitó durante 45 minutos y a continuación los materiales volátiles se retiraron a vacío. La pasta naranja restante se lavó con éter y hexano produciendo un sólido naranja costroso. El producto se disolvió en el mínimo THF. La adición de una pequeña cantidad de hexano producía inmediatamente pequeños cristales rojos. El medio de recristalización se dejó reposar durante dos horas y a continuación el disolvente se retiró con una pipeta. Los cristales de color naranja se lavaron tres veces con hexano y los cristales se secaron a vacío (224 mg). Rendimiento: 61%; 1H NMR (400 MHz, CDCl-{3}) \delta 1,56 (m, 2 H), 1,85 (m, 4 H), 2,05 (m, 2 H), 2,32 (m, 4 H), 2,54 (m, 8 H), 2,87 (m, 4 H), 3,14 (m, 2 H), 5,31 (d, J = 102,33 Hz), 6,73 (d, J = 7,08 Hz), 6,97 (m, 6 H), 7,44 (m, 2 H), 7,57 (m, 2 H); ^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta 14,06, 14,40 (d, J = 5,37 Hz), 25,09 (d, J = 36,08 Hz), 26,18, 26,94 (d, J = 38,39 Hz), 35,08 (d, J = 36,08 Hz), 35,27 (d, J = 35,32 Hz), 36,11, 36,29 (d, J = 6,91 Hz), 128,79 (d, J = 9,21 Hz), 129,04 (d, J = 9,98 Hz),131,27 (d, J = 2,30 Hz), 131,61 (d, J = 46,07 Hz), 131,49 (d, J = 2,30 Hz), 131,67 (d, J = 9,21 Hz), 133,09 (d, J = 8,44 Hz); ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta 63,05 (d, J = 148,33 Hz).
Determinación de las relaciones isómeras de fosfolanos procedentes de ciclación y epimerización
Las relaciones cis:trans de los monofosfolanos (Fórmula 7 y Fórmula 9) se midieron a través de la integración de sus respectivas señales de ^{31}P NMR. Las relaciones cis/cis:cis/trans se midieron a través de la integración de las señales de ^{31}P NMR de cualquiera de los bisfosfolanos libres después de las reacciones de ciclación (Fórmula 8) o los correspondientes aductos de sulfuro o borano (por ejemplo, Fórmula 25 y 26). De forma similar, las relaciones cis/trans:trans/trans se midieron a través de la integración de las señales de ^{31}P NMR de cualquiera de los bisfosfolanos libres después de las reacciones de epimerización (Fórmula 10) o los correspondientes aductos de sulfuro o borano (por ejemplo, Fórmula 30 a 31). Mientras que los productos cis/cis y trans/trans de las reacciones de ciclación y epimerización se aislaban y caracterizaban, los derivados cis/trans, no. Sin embargo, los derivados cis/trans se identificaban fácilmente en los espectros de ^{31}P NMR observando dos señales de ^{31}P NMR con constantes de acoplamiento iguales.
Asignación de la estereoquímica relativa y absoluta de productos ciclados y epimerizados
A todos los productos cis (Fórmula 7) y cis/cis (Fórmula 8) se les asignó por analogía la estereoquímica relativa y absoluta del 1,2-bis((1R,2S)-2-metilfosfolano)benceno, que se probó a través de la estructura cristalina de su derivado de bis-sulfuro (Fórmula 25). A todos los productos trans y trans/trans se les asignó por analogía la estereoquímica relativa y absoluta del (1S,2R)-1-fenil-2-bencilfosfolano, que se probó a través de la estructura cristalina de su derivado de borano (Fórmula 29).
Debe apreciarse que, tal y como se utilizan en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, los artículos singulares tales como "un", "una", "el" y "la", pueden referirse a un único objeto o a muchos objetos a no ser que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a una composición que contiene "un compuesto" puede incluir un único compuesto o dos o más compuestos.
La descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. Muchas realizaciones serán evidentes para los expertos en la técnica después de leer la descripción anterior. Por lo tanto, el alcance de la invención debe determinarse con referencia a las reivindicaciones adjuntas.

Claims (5)

1. Un método para elaborar compuestos de Fórmula 9,
\vskip1.000000\baselineskip
26
o Fórmula 10,
27 
\vskip1.000000\baselineskip
o enantiómeros opuestos de los mismos, en donde
R
es alquilo C_{1-6}, halo-alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo C_{3-8}, halo-cicloalquilo(C_{3-8}), alcanoílo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, arilo, aril-alquilo(C_{1-6}), ariloxi, aril-alcoxi(C_{1-6}), ariloxicarbonilo, aril-alcoxi(C_{1-6})-carbonilo o carboxi, y cada uno de los restos arilo y cicloalquilo C_{3-8} independientemente están sustituidos o no están sustituidos, y
X
es alquilo C_{1-12}, alcanodiilo C_{1-12} o fen-1,2-diilo, en el que el fen-1,2-diilo está sustituido o no está sustituido,
comprendiendo el método epimerizar compuestos de Fórmula 7,
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28
o Fórmula 8,
29 
\vskip1.000000\baselineskip
o enantiómeros opuestos de los mismos, para dar los compuestos de Fórmula 9, o Fórmula 10, o los enantiómeros opuestos de los mismos, respectivamente, en donde R y X en la Fórmula 7 y la Fórmula 8 son como se definen en la Fórmula 9 y la Fórmula 10.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además:
tratar un compuesto de Fórmula 6,
6,X(PH_{2})_{n}
con una primera base para generar un primer producto intermedio, en donde n en la Fórmula 6 es 1 ó 2 y X es como se define en la Fórmula 9 y la Fórmula 10;
hacer reaccionar el primer producto intermedio con un compuesto de Fórmula 5,
30
o un enantiómero opuesto del mismo, para dar un segundo producto intermedio; y
tratar el segundo producto intermedio con una segunda base para dar los compuestos de Fórmula 7, o Fórmula 8, o enantiómeros opuestos de los mismos, en donde R en la Fórmula 5 es como se define en la Fórmula 9 y la Fórmula 10, y las bases primera y segunda son iguales o diferentes.
3.Un método para elaborar compuestos de Fórmula 7,
31
o Fórmula 8,
32
o enantiómeros opuestos de los mismos, en donde
R
es alquilo C_{1-6}, halo-alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo C_{3-8}, halo-cicloalquilo(C_{3-8}), alcanoílo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, arilo, aril-alquilo(C_{1-6}), ariloxi, aril-alcoxi(C_{1-6}), ariloxicarbonilo, aril-alcoxi(C_{1-6})-carbonilo o carboxi, y cada uno de los restos arilo y cicloalquilo C_{3-8} independientemente están sustituidos o no están sustituidos, y
X
es alquilo C_{1-12}, alcanodiilo C_{1-12} o fen-1,2-diilo, en el que el fen-1,2-diilo está sustituido o no está sustituido,
comprendiendo dicho método:
tratar un compuesto de Fórmula 6,
6,X(PH_{2})_{n}
con una primera base para generar un primer producto intermedio, en donde n en la Fórmula 6 es 1 ó 2 y X es como se define en la Fórmula 9 y la Fórmula 10;
hacer reaccionar el primer producto intermedio con un compuesto de Fórmula 5,
33
o un enantiómero opuesto del mismo, para dar un segundo producto intermedio; y
tratar el segundo producto intermedio con una segunda base para dar los compuestos de Fórmula 7, o Fórmula 8, o enantiómeros opuestos de los mismos, en donde R en la Fórmula 5 es como se define en la Fórmula 7 y la Fórmula 8, y las bases primera y segunda son iguales o diferentes.
4. Los métodos de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 3, en los que R es alquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}) o aril-alquilo(C_{1-6}), y X es alquilo C_{1-6}, alcanodiilo C_{1-2} o fen-1,2-diilo.
5. Los métodos de acuerdo con la reivindicación 4, en los que R es metilo, etilo, isopropilo, metoximetilo o bencilo, y X es metilo, metileno, etanodiilo o fen-1,2-diilo.
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