ES2309731T3 - Preparacion de fosfolanos p-quirogenicos y su uso en sintesis asimetrica. - Google Patents
Preparacion de fosfolanos p-quirogenicos y su uso en sintesis asimetrica. Download PDFInfo
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Abstract
Un método para elaborar compuestos de Fórmula 9, (Ver fórmula) o Fórmula 10, (Ver fórmula) o enantiómeros opuestos de los mismos, en donde R es alquilo C1 - 6, halo-alquilo(C1 - 6), cicloalquilo C3 - 8, halo-cicloalquilo(C3 - 8), alcanoílo, alcoxi C1 - 6, alcoxi (C1 - 6)-alquilo(C1 - 6), alcoxi(C1 - 6)-carbonilo, arilo, aril-alquilo(C1 - 6), ariloxi, aril-alcoxi(C1 - 6), ariloxicarbo-nilo, aril-alcoxi(C1 - 6)-carbonilo o carboxi, y cada uno de los restos arilo y cicloalquilo C3 - 8 independiente-mente están sustituidos o no están sustituidos, y X es alquilo C1 - 12, alcanodiilo C1 - 12 o fen-1,2-diilo, en el que el fen-1,2-diilo está sustituido o no está sustitui-do, comprendiendo el método epimerizar compuestos de Fórmula 7, (Ver fórmula) o Fórmula 8, (Ver fórmula) o enantiómeros opuestos de los mismos, para dar los compuestos de Fórmula 9, o Fórmula 10, o los enantiómeros opuestos de los mismos, respectivamente, en donde R y X en la Fórmula 7 y la Fórmula 8 son como se definen en la Fórmula 9 y la Fórmula 10.
Description
Preparación de fosfolanos
P-quirogénicos y su uso en síntesis asimétrica.
Esta invención se refiere a materiales y métodos
para preparar ligandos de fosfolano P-quirogénicos y
a su uso en síntesis asimétricas, incluyendo la hidrogenación
enantioselectiva de olefinas proquirales para preparar compuestos
farmacéuticamente útiles tales como pregabalina.
La catálisis asimétrica es a menudo el método
más eficaz para la síntesis de compuestos enantiómeramente
enriquecidos debido a que puede usarse una pequeña cantidad de un
catalizador quiral para producir una gran cantidad de una molécula
buscada quiral. Durante las dos últimas décadas, se han desarrollado
más de media docena de procedimientos industriales comerciales que
usan catalizadores asimétricos como la etapa clave en la producción
de compuestos enantiómeramente puros con mucho esfuerzo enfocado a
desarrollar nuevos catalizadores asimétricos para estas reacciones.
Véanse, por ejemplo, J. D. Morrison, ed., Asymmetric Synthesis 5
(1985); B. Bosnich, ed., Asymmetric Catalysis (1986); H. Brunner,
Synthesis 645 (1988); R. Noyori y M. Kitamura, en R. Scheffold, ed.,
Modern Synthetic Methods 5:115 (1989); W. A. Nugent y otros,
Science 259:479 (1993); I. Ojima, ed., Catalytic Asymmetric
Synthesis (1993); R. Noyori, Asymmetric Catalysis In Organic
Synthesis (1994). Para ejemplos más recientes, véase "Special
Feature Section: Homogeneous Transition
Metal-Catalyzed Reactions", Organic Process
Research and Development 7(3):341-445
(2003).
Los ligandos quirales de fosfina han jugado un
papel significativo en el desarrollo de nuevas reacciones
asimétricas catalizadas por metales para producir un exceso
enantiómero de compuestos con actividades deseadas. Los primeros
intentos satisfactorios en la hidrogenación asimétrica de sustratos
de enoamida se consiguieron a finales de los 70 usando bisfosfinas
quirales como ligandos de metales de transición. Véanse, por
ejemplo, B. D. Vineyard y otros, J. Am. Chem. Soc.
99(18):5946-52 (1977); W. S. Knowles y otros,
J. Am. Chem. Soc. 97(9):2567-68 (1975).
Desde estos primeros informes publicados, ha habido una expansión
continua de la investigación relacionada con la síntesis de nuevos
ligandos quirales de bisfosfina para hidrogenaciones asimétricas y
otras transformaciones catalíticas quirales. Véanse I. Ojima, ed.,
Catalytic Asymmetric Synthesis (1993); D. J. Ager, ed., Handbook of
Chiral Chemicals (1999).
Gran parte del interés actual en nuevos ligandos
y catalizadores quirales resulta de su uso para preparar fármacos
enantiómeramente enriquecidos o enantiopuros. Uno de tales fármacos
es la pregabalina, ácido
(S)-3-aminometil-5-metil-hexanoico,
que es el ingrediente farmacéutico activo de LYRICA®. La
pregabalina está relacionada con el neurotransmisor endógeno ácido
\gamma-aminobutírico (GABA), que está implicado en
la regulación de la actividad neuronal cerebral. La pregabalina
exhibe actividad contra los ataques, según se describe en la Patente
de EE.UU. Nº 5.563.175 de R. B. Silverman y otros, y se cree que es
útil para tratar, entre otros estados, el dolor, estados
fisiológicos asociados con estimulantes psicomotores, la
inflamación, el daño gastrointestinal, el alcoholismo, el insomnio
y diversos trastornos psiquiátricos, incluyendo la manía y el
trastorno bipolar. Véanse, respectivamente, la Patente de EE.UU.
No. 6.242.488 de L. Bueno y otros, la Patente de EE.UU. No.
6.326.374 de L. Magnus y C. A. Segal y la Patente de EE.UU. No.
6.001.876 de L. Singh; la Patente de EE.UU. No. 6.194.459 de H. C.
Akunne y otros; la Patente de EE.UU. No. 6.329.429 de D. Scrier y
otros; la Patente de EE.UU. No. 6.127.418 de L. Bueno y otros; la
Patente de EE.UU. No. 6.426.368 de L. Bueno y otros; la Patente de
EE.UU. No. 6.306.910 de L. Magnus y C. A. Segal; y la Patente de
EE.UU. No. 6.359.005 de A. C. Pande.
Una patente de EE.UU. reciente describe un
método para elaborar pregabalina y otros compuestos quirales a
través de la hidrogenación asimétrica de una olefina sustituida con
ciano para producir un cianoprecursor quiral de ácido
(S)-3-aminometil-5-metil-hexanoico.
Véase la Patente de EE.UU. Nº 6.605.745 de G. S. Hoge, II y O. P.
Goel (la patente '745), que está cedida a la
Warner-Lambert Company LLC. El cianoprecursor se
reduce posteriormente para dar pregabalina enantiómeramente
enriquecida con alto rendimiento. De acuerdo con la patente '745,
la hidrogenación asimétrica emplea un catalizador quiral, que está
comprendido por un metal de transición (por ejemplo, rodio) unido a
un ligando de bisfosfolano P-quirogénico, tal como
1,2-bis((1R,2R)-2-bencilfosfolanil)etano,
Además de los alcanodiilos, tales como el
etanodiilo de la Fórmula 1, la patente '745 describe otros puentes
que conectan los átomos de fósforo, incluyendo puentes de
fen-1,2-diilo sustituidos y no
sustituidos como los mostrados en el compuesto de Fórmula 2,
La patente '745 describe numerosos métodos para
elaborar ligandos de bisfosfolano P-quirogénicos. Un
método útil emplea un acoplamiento oxidativo promovido por
CuCl_{2} de un anión metilo del compuesto de Fórmula 3,
que se obtiene tratando el
compuesto de Fórmula 3 con una base fuerte, tal como s-BuLi.
Aunque este sistema es útil para preparar bisfosfolanos
P-quirogénicos similares al compuesto de Fórmula 1,
tales sistemas son menos útiles para ligandos ejemplificados por la
Fórmula 2. Por lo tanto, sería deseable desarrollar una técnica
general para preparar bisfosfolanos
P-quirogénicos.
La presente invención proporciona materiales y
métodos para preparar monofosfolanos (Fórmula 9) y bisfosfolanos
(Fórmula 10) P-quirogénicos a través de la ciclación
estereoselectiva de un precursor de fosfina (Fórmula 6) para
generar los anillos de fosfolano. La inversión piramidal de los
restos de fosfina permite el acceso a una variedad de
diastereoisómeros de fosfolano P-quirogénicos.
Cuando están unidos a metales de transición tales como rodio, los
fosfolanos P-quirogénicos descritos pueden usarse
como catalizadores en la síntesis asimétrica de entidades químicas
farmacéuticas valiosas, incluyendo pregabalina.
Un aspecto de la presente invención proporciona
un método para elaborar compuestos de Fórmula 9,
o Fórmula
10,
o enantiómeros opuestos de los
mismos, en
donde
- R
- es alquilo C_{1-6}, halo-alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo C_{3-8}, halo-cicloalquilo(C_{3-8}), alcanoílo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, arilo, aril-alquilo(C_{1-6}), ariloxi, aril-alcoxi(C_{1-6}), ariloxicarbonilo, aril-alcoxi(C_{1-6})-carbonilo o carboxi, y cada uno de los restos arilo y cicloalquilo C_{3-8} independientemente están sustituidos o no están sustituidos, y
- X
- es alquilo C_{1-12}, alcanodiilo C_{1-12} o fen-1,2-diilo, en el que el fen-1,2-diilo está sustituido o no está sustituido,
comprendiendo el método epimerizar compuestos de
Fórmula 7,
o Fórmula
8,
o enantiómeros opuestos de los
mismos, para dar los compuestos de Fórmula 9, o Fórmula 10, o los
enantiómeros opuestos de los mismos, respectivamente, en donde R y
X en la Fórmula 7 y la Fórmula 8 son como se definen en la Fórmula
9 y la Fórmula
10.
En el método reivindicado, epimerizar los
compuestos comprende típicamente calentar una mezcla de reacción
que contiene los compuestos de Fórmula 7 o Fórmula 8 o enantiómeros
opuestos de los mismos, a una temperatura mayor de o
aproximadamente igual a 100ºC y menor que o aproximadamente igual a
la temperatura de descomposición de los compuestos de Fórmula 7 o
Fórmula 8, que es típicamente aproximadamente 250ºC. Esto
corresponde a calentar la mezcla de reacción a una temperatura
mayor de o aproximadamente igual a 100ºC, 110ºC, 120ºC, 130ºC,
140ºC, 150ºC, 160ºC, 170ºC, 180ºC, 190ºC, 200ºC, 210ºC, 220ºC,
230ºC, 240ºC o 250ºC y menor de o aproximadamente igual a 110ºC,
120ºC, 130ºC, 140ºC, 150ºC, 160ºC, 170ºC, 180ºC, 190ºC, 200ºC,
210ºC, 220ºC, 230ºC, 240ºC o 250ºC. En algunos casos, epimerizar
los compuestos comprende calentar una mezcla de reacción que
contiene los compuestos de Fórmula 7 o Fórmula 8 o enantiómeros
opuestos de los mismos a una temperatura mayor de o aproximadamente
igual a 140ºC y menor de o aproximadamente igual a 210ºC o a una
temperatura mayor de o aproximadamente igual a 190ºC y menor de o
aproximadamente igual a 210ºC.
En el método reivindicado, los compuestos de
Fórmula 7 o Fórmula 8 o sus enantiómeros opuestos se epimerizan
generalmente en ausencia de oxígeno o cuando la mezcla de reacción
contiene menos de aproximadamente 1%, 0,1% o 0,01% en masa de
oxígeno.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona una método para elaborar compuestos de Fórmula 7,
o Fórmula
8,
o enantiómeros opuestos de los
mismos, en donde R y X son como se definen anteriormente en la
Fórmula 9 y la Fórmula 10, comprendiendo el
método:
(a) tratar un compuesto de Fórmula 6,
6,X(PH_{2})_{n}
con una primera base para generar
un primer producto intermedio, en donde n en la Fórmula 6 es 1 ó 2 y
X es como se define en la Fórmula 9 y la Fórmula
10;
(b) hacer reaccionar el primer producto
intermedio con un compuesto de Fórmula 5,
o un enantiómero opuesto del mismo,
para dar un segundo producto intermedio;
y
(c) tratar el segundo producto intermedio con
una segunda base para dar los compuestos de Fórmula 7, o Fórmula 8,
o enantiómeros opuestos de los mismos, en donde R en la Fórmula 5 es
como se define en la Fórmula 7 y la Fórmula 8, y las bases primera
y segunda son iguales o diferentes.
En los métodos para preparar compuestos de
Fórmula 7 a Fórmula 10, R es típicamente alquilo
C_{1-6},
alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6})
o aril-alquilo(C_{1-6}), y
X es típicamente alquilo C_{1-6}, alcanodiilo
C_{1-2} o
fen-1,2-diilo. R útiles incluyen
así metilo, etilo, isopropilo, metoximetilo o bencilo, y X útiles
incluyen metilo, metileno, etanodiilo o
fen-1,2-diilo.
Un aspecto adicional de la presente invención
proporciona compuestos de Fórmula 7,
o Fórmula
8,
o enantiómeros opuestos de los
mismos, en donde R y X son como se definen anteriormente en la
Fórmula 9 y la Fórmula 10 y con la condición de que R en la Fórmula
7 no sea
metilo.
Un aspecto adicional de la presente invención
proporciona compuestos de Fórmula 11,
\vskip1.000000\baselineskip
o Fórmula
12,
\vskip1.000000\baselineskip
o enantiómeros opuestos de los
mismos, en donde R y X son como se definen anteriormente en la
Fórmula 9 y la Fórmula 10 y con la condición de que R en la Fórmula
11 no sea
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención
proporciona compuestos de Fórmula 5,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o enantiómeros opuestos de los
mismos, en donde R es como se define anteriormente en la Fórmula 9 y
la Fórmula
10.
\vskip1.000000\baselineskip
En cada uno de los compuestos de Fórmula 5 y
Fórmula 7, 8, 11 y 12, R es típicamente alquilo
C_{1-6},
alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6})
o aril-alquilo(C_{1-6}), y
X es típicamente alquilo C_{1-6}, alcanodiilo
C_{1-2} o
fen-1,2-diilo. Sujetos a las
condiciones que se refieren a los compuestos de Fórmula 7 y Fórmula
11, R útiles incluyen así metilo, etilo, isopropilo, metoximetilo o
bencilo, y X útiles incluyen metilo, metileno, etanodiilo o
fen-1,2-diilo. Compuestos
particularmente útiles incluyen:
2,2-dióxido de
(4S)-4-bencil-1,3,2-dioxatiepano;
2,2-dióxido de
(4R)-4-metil-1,3,2-dioxatiepano;
2,2-dióxido de
(4S)-4-(metoximetil)-1,3,2-dioxatiepano;
(1R,2R)-1-fenil-2-bencilfosfolano;
(1R,2R)-1-fenil-2-(metoximetil)fosfolano;
1,2-bis((1R,2R)-2-bencilfosfolano)benceno;
1,2-bis((1R,2S)-2-metilfosfolano)benceno;
1,2-bis((1S,2R)-2-bencilfosfolano)etano;
(1S,2R)-1-fenil-2-(metoximetil)fosfolano;
(1S,2R)-1-fenil-2-bencilfosfolano;
1-((1R,2S)-2-metilfosfolan-1-il)-2-((1S,2S)-2-metilfosfolan-1-il)-benceno;
1-((1R,2R)-2-bencilfosfolan-1-il)-2-((1S,2R)-2-bencilfosfolan-1-il)-benceno;
1-((1R,2R)-2-bencilfosfolan-1-il)-2-((1S,2R)-2-bencilfosfolan-1-il)-etano;
enantiómeros opuestos de los mismos; y
complejos, sales, solvatos o hidratos de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcance de la presente invención incluye
todos los complejos, sales, solvatos, hidratos, polimorfos, ésteres,
amidas y profármacos de los compuestos reivindicados y descritos,
incluyendo compuestos de Fórmula 5, 7, 8, 11 y 12, sean
farmacéuticamente aceptables o no.
La Fig. 1 representa un esquema para preparar
2,2-dióxidos de [1,3,2]dioxatiepano
sustituido en 4 quirales (sulfatos cíclicos, Fórmula 5).
La Fig. 2 representa un esquema para preparar
monofosfolanos trans (Fórmula 9) y bisfosfolanos trans/trans
(Fórmula 10).
La Fig. 3 compara un mecanismo de ciclación
estereoselectivo de Vedejs y Daugulis con un mecanismo de ciclación
estereoselectivo propuesto para la formación de fosfolanos mostrada
en la Fig. 2.
La Fig. 4 representa un mecanismo de inversión
piramidal para epimerizar monofosfolanos cis (Fórmula 7) en
monofosfolanos trans (Fórmula 9).
La Fig. 5 representa un esquema para preparar un
precursor quiral (Fórmula 21) de pregabalina usando un catalizador
quiral (Fórmula 19) comprendido por un ligando de bisfosfolano
P-quirogénico (Fórmula 2) y rodio.
A no ser que se indique otra cosa, la
descripción utiliza las definiciones que se proporcionan a
continuación. Algunas de las definiciones y fórmulas pueden incluir
un "-" (guión) para indicar un enlace entre átomos o un punto
de unión a un átomo o grupo de átomos nombrado o no. Otras
definiciones y Fórmulas pueden incluir un "=" (símbolo de
igual) o "\equiv" (símbolo de identidad) para indicar un
doble enlace o un triple enlace, respectivamente.
Los grupos "sustituidos" son aquellos en
los que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o
más grupos distintos del hidrógeno, siempre que se cumplan los
requerimientos de valencia y que de la sustitución resulte un
compuesto estable químicamente.
"Alquilo" se refiere a grupos
hidrocarbonados saturados lineales y ramificados, que generalmente
tienen el número especificado de átomos de carbono (así, alquilo
C_{1-6} se refiere a un grupo alquilo que tiene 1,
2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono). Ejemplos de grupos alquilo
incluyen, sin limitación, metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
s-butilo, i-butilo,
t-butilo,
pent-1-ilo,
pent-2-ilo,
pent-3-ilo,
3-metilbut-1-ilo,
3-metilbut-2-ilo,
2-metilbut-2-ilo,
2,2,2-trimetilet-1-ilo,
n-hexilo y similares.
"Alquenilo" se refiere a grupos
hidrocarbonados lineales y ramificados que tienen uno o más enlaces
carbono-carbono insaturados y que tienen
generalmente un número especificado de átomos de carbono. Ejemplos
de grupos alquenilo incluyen, sin limitación, etenilo,
1-propen-1-ilo,
1-propen-2-ilo,
2-propen-1-ilo,
1-buten-1-ilo,
1-buten-2-ilo,
3-buten-1-ilo,
3-buten-2-ilo,
2-buten-1-ilo,
2-buten-2-ilo,
2-metil-1-propen-1-ilo,
2-metil-2-propen-1-ilo,
1,3-butadien-1-ilo,
1,3-butadien-2-ilo y
similares.
"Alquinilo" se refiere a grupos
hidrocarbonados lineales o ramificados que tienen uno o más triples
enlaces carbono-carbono y que tienen generalmente
un número especificado de átomos de carbono. Ejemplos de grupos
alquinilo incluyen, sin limitación, etinilo,
1-propin-1-ilo,
2-propin-1-ilo,
1-butin-1-ilo,
3-butin-1-ilo,
3-butin-2-ilo,
2-butin-1-ilo y
similares.
"Alcanodiilo" se refiere a grupos
hidrocarbonados alifáticos de cadena lineal y ramificados
divalentes, que tienen generalmente un número especificado de
átomos de carbono. Ejemplos incluyen, sin limitación, metileno,
1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo,
1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo,
1,6-hexanodiilo, 1,7-heptanodiilo,
1,8-octanodiilo, 1,9-nonanodiilo,
1,10-decanodiilo,
1,11-undecanodiilo,
1,12-dodecanodiilo y similares.
"Fenil-1,2-diilo"
se refiere a un grupo fenilo divalente, que está unido a un grupo
originario o sustrato a través de átomos de carbono de anillo
adyacentes.
"Alcanoílo" y "alcanoilamino" se
refieren, respectivamente, a alquil-C(O)- y
alquil-C(O)-NH-, en los que
el alquilo es como se ha definido anteriormente, y que generalmente
incluyen un número de átomos de carbono específico, incluyendo el
carbono carbonílico. Ejemplos de grupos alcanoílo incluyen, sin
limitación, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoílo,
hexanoílo y similares.
"Alcoxi", "alcoxialquilo",
"alcoxicarbonilo" y "alcoxicarbonilamino" se refieren,
respectivamente, a alquil-O-,
alquil-O-alquilo,
alquil-O-C(O)- y
alquil-O-C(O)-NH-,
donde el alquilo se define anteriormente. Ejemplos de grupos alcoxi
incluyen, sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi,
i-propoxi, n-butoxi,
s-butoxi, t-butoxi,
n-pentoxi, s-pentoxi y
similares.
"Alquilamino", "alquilaminocarbonilo",
"dialquilaminocarbonilo", "alquilsulfonilo",
"sulfonilaminoalquilo" y "alquilsulfonilaminocarbonilo"
se refieren, respectivamente, a alquil-NH-,
alquil-NH-C(O)-,
alquil_{2}-N-C(O)-,
alquil-S(O_{2})-,
HS(O_{2})-NH-alquil- y
alquil-S(O)-NH-C(O)-,
en los que el alquilo es como se ha definido anteriormente.
"Aminoalquilo" y "cianoalquilo" se
refieren, respectivamente, a NH_{2}-alquilo y
N=C-alquilo, en los que el alquilo es como se ha
definido anteriormente.
"Cicloalquilo" se refiere a anillos
hidrocarbonados saturados monocíclicos y bicíclicos, que tienen
generalmente un número específico de átomos de carbono que
comprenden el anillo (es decir, cicloalquilo
C_{3-7} se refiere a un grupo cicloalquilo que
tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono como miembros del anillo). El
cicloalquilo puede estar unido a un grupo o a un sustrato en
cualquier átomo del anillo, a no ser que dicha unión no cumpla con
los requisitos de valencia. De la misma forma, los grupos
cicloalquilo pueden incluir uno o más sustituyentes distintos del
hidrógeno, a no ser que dicha sustitución no cumpla con los
requisitos de valencia. Sustituyentes útiles incluyen, sin
limitación, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo y alcanoílo, como se
han definido anteriormente, e hidroxi, mercapto, nitro, halógeno y
amino.
Ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos
incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y similares. Ejemplos de grupos cicloalquilo bicíclicos
incluyen, sin limitación,, biciclo[1.1.0]butilo,
biciclo[1.1.1]pentilo,
biciclo[2.1.0]pentilo,
biciclo[2.1.1]hexilo,
biciclo[3.1.0]hexilo,
biciclo[2.2.1]heptilo,
biciclo[3.2.0]heptilo,
biciclo[3.1.1]heptilo,
biciclo[4.1.0]heptilo,
biciclo[2.2.2]octilo,
biciclo[3.2.1]octilo,
biciclo[4.1.1]octilo,
biciclo[3.3.0]octilo,
biciclo[4.2.0]octilo,
biciclo[3.3.1]nonilo,
biciclo[4.2.1]nonilo,
biciclo[4.3.0]nonilo,
biciclo[3.3.2]decilo,
biciclo[4.2.2]decilo,
biciclo[4.3.1]decilo,
biciclo[4.4.0]decilo,
biciclo[3.3.3]undecilo,
biciclo[4.3.2]undecilo,
biciclo[4.3.3]dodecilo y similares.
"Cicloalcanoílo" se refiere a
cicloalquil-C(O)-, en el que el cicloalquilo
es como se ha definido anteriormente, y generalmente incluye un
número específico de átomos de carbono, excluyendo el carbono
carbonílico. Ejemplos de grupos cicloalcanoílo incluyen, sin
limitación, ciclopropanoílo, ciclobutanoílo, ciclopentanoílo,
ciclohexanoílo, cicloheptanoílo y similares.
"Halo" y "halógeno" pueden utilizarse
indistintamente, y se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
"Haloalquilo", "halocicloalquilo" y
"haloalcanoílo" se refieren, respectivamente, a grupos alquilo,
cicloalquilo o alcanoílo sustituidos con uno o más átomos de
halógeno, donde el alquilo, el cicloalquilo y el alcanoílo se
definen anteriormente. Ejemplos de grupos haloalquilo y
haloalcanoílo incluyen, sin limitación, trifluorometilo,
triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, trifluoroacetilo,
tricloroacetilo, pentafluoropropionilo, pentacloropropionilo y
similares.
"Hidroxialquilo" y "oxoalquilo" se
refieren, respectivamente, a HO-alquilo y O=alquilo,
en los que el alquilo es como se ha definido anteriormente.
Ejemplos de grupos hidroxialquilo y oxoalquilo incluyen, sin
limitación, hidroximetilo, hidroxietilo,
3-hidroxipropilo, oxometilo, oxoetilo,
3-oxopropilo y similares.
"Arilo" y "arileno" se refieren a
grupos aromáticos monovalentes y divalentes, respectivamente.
Ejemplos de grupos arilo incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo,
bifenilo, pirenilo, antracenilo, fluorenilo y similares, que pueden
no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes.
Dichos sustituyentes incluyen, sin limitación, alquilo, alcoxi,
alcoxicarbonilo, alcanoílo y cicloalcanoílo, como se han definido
anteriormente, e hidroxi, mercapto, nitro, halógeno y amino.
"Arilalquilo" se refiere a
aril-alquilo, en el que el arilo y el alquilo se
definen anteriormente. Ejemplos incluyen, sin limitación, bencilo,
fluorenilmetilo y similares.
"Arilalcanoílo" se refiere a
aril-alcanoílo, en el que el arilo y el alcanoílo se
definen anteriormente. Ejemplos incluyen, sin limitación, benzoílo,
feniletanoílo, fenilpropanoílo y similares.
"Ariloxi" se refiere a
aril-O-, donde el arilo se define anteriormente.
Ejemplos incluyen, sin limitación, fenoxi y similares.
"Ariloxicarbonilo" se refiere a
aril-O-C(O)-, donde el arilo
se define anteriormente. Ejemplos incluyen, sin limitación,
fenoxicarbonilo y similares.
"Arilalcoxi" se refiere a
aril-alcoxi, donde el arilo y el alcoxi se definen
anteriormente. Ejemplos de arilalcoxi incluyen, sin limitación,
benciloxi, fluorenilmetoxi y similares.
"Arilalcoxicarbonilo" se refiere a
aril-alcoxicarbonilo, donde el arilo y el
alcoxicarbonilo se definen anteriormente. Ejemplos incluyen, sin
limitación, fenoxicarbonilo, benciloxicarbonilo (CBz) y
similares.
"Carboxi" se refiere a HOOC-.
"Heterociclo" y "heterociclilo" se
refieren a anillos monocíclicos o bicíclicos saturados, parcialmente
insaturados o insaturados que tienen de 5 a 7 o de 7 a 11 miembros
en el anillo, respectivamente. Estos grupos tienen miembros en el
anillo constituidos por átomos de carbono y por 1 a 4 heteroátomos
que son de manera independiente nitrógeno, oxígeno o azufre, y que
pueden incluir cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los
heterociclos monocíclicos definidos anteriormente esté condensado
con un anillo de benceno. Los heteroátomos nitrógeno y azufre
pueden estar opcionalmente oxidados. El anillo heterocíclico puede
estar unido a un grupo o a un sustrato en cualquier heteroátomo o
átomo de carbono, a no ser que dicha unión no cumpla con los
requisitos de valencia. De la misma forma, cualquier carbono o
nitrógeno miembro del anillo puede incluir un sustituyente distinto
del hidrógeno, a no ser que dicha sustitución no cumpla con los
requisitos de valencia. Los sustituyentes útiles incluyen, sin
limitación, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoílo y
cicloalcanoílo, según se definen anteriormente, e hidroxi,
mercapto, nitro, halógeno y amino.
Ejemplos de heterociclos incluyen, sin
limitación, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo,
benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo,
bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo,
4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo,
cinolinilo, decahidroquinolinilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano,
furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,
1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo,
indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo,
isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo,
isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo,
octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo,
oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo,
piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo,
pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo,
piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo,
pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo,
pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo,
4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo,
tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo,
triazinilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo,
1,3,4-triazolilo y xantenilo.
"Heteroarilo" y "heteroarileno" se
refieren, respectivamente, a heterociclos o grupos heterociclilo
monovalentes y divalentes, según se definen anteriormente, que son
aromáticos. Los grupos heteroarilo y heteroarileno representan un
subconjunto de grupos arilo y arileno, respectivamente.
"P-quirogénico" se refiere
a una molécula que tiene al menos un átomo de fósforo que es un
estereocentro.
Anillo de fosfolano se refiere a una estructura
cíclica de 5 miembros en la que al menos un átomo es fósforo.
"Grupo saliente" se refiere a cualquier
grupo que deja una molécula durante un proceso de fragmentación,
incluyendo reacciones de sustitución, reacciones de eliminación y
reacciones de adición-eliminación. Los grupos
salientes pueden ser nucleófugos, en los que el grupo sale con un
par de electrones que previamente habían servido como enlace entre
el grupo saliente y la molécula, o pueden ser electrófugos, en los
que el grupo sale sin el par de electrones. La capacidad de un
grupo saliente nucleófugo de salir depende de su fuerza básica,
siendo las bases más fuertes los peores grupos salientes. Grupos
salientes nucleófugos comunes incluyen nitrógeno (por ejemplo,
procedente de sales de diazonio); sulfonatos, incluyendo
alquilsulfonatos (por ejemplo, mesilato), fluoroalquilsulfonatos
(por ejemplo, triflato, hexaflato, nonaflato y tresilato) y
arilsulfonatos (por ejemplo, tosilato, brosilato y nosilato). Otros
incluyen carbonatos, iones haluro, aniones carboxilato, iones
fenolato y alcóxidos. Algunas bases más fuertes, tales como
NH_{2}^{-} y OH^{-}, pueden formar grupos salientes mejores
mediante tratamiento con un ácido. Grupos salientes electrófugos
comunes incluyen el protón, CO_{2} y metales.
"Exceso enantiómero" o "e.e." es una
medida, para una muestra determinada, del exceso de un enantiómero
respecto a una muestra racémica de un compuesto quiral y se expresa
como porcentaje. El exceso enantiómero se define como 100 x (er -
1)/(er + 1), donde "er" es la proporción del enantiómero más
abundante respecto al enantiómero menos abundante.
"Exceso diastereoisómero" o "e.d." es
una medida, para una muestra determinada, del exceso de un
diastereoisómero respecto a una muestra que tiene cantidades
iguales de diastereoisómeros y se expresa como porcentaje. El
exceso diastereoisómero se define como 100 x (dr - 1)/(dr + 1),
donde "dr" es la proporción de un diastereoisómero más
abundante respecto a un diastereoisómero menos abundante.
"Estereoselectivo",
"enantioselectivo", "diastereoselectivo" y variantes de
los mismos se refieren a un proceso dado (p. ej., hidrogenación)
que produce más de un estereoisómero, enantiómero o diastereoisómero
que del otro, respectivamente.
"Alto nivel de estereoselectividad",
"alto nivel de enantioselectividad", "alto nivel de
diastereoselectividad" y sus variantes se refieren a un
determinado proceso que rinde productos que tienen un exceso de un
estereoisómero, enantiómero o diastereoisómero, que comprende al
menos aproximadamente un 90% de los productos. Para un par de
enantiómeros o diastereoisómeros, un alto nivel de
enantioselectividad o diastereoselectividad corresponderá a un e.e.
o e.d. de al menos aproximadamente 80%.
"Enriquecido estereoisómeramente",
"enriquecido enantiómeramente", "enriquecido
diastereoisómeramente" y sus variantes se refieren,
respectivamente, a una muestra de un compuesto que tiene más de un
estereoisómero, enantiómero o diastereoisómero que de otro. El
grado de enriquecimiento puede determinarse mediante el % del
producto total o, para un par de enantiómeros o diastereoisómeros,
mediante el e.e. o e.d.
"Estereoisómero sustancialmente puro",
"enantiómero sustancialmente puro", "diastereoisómero
sustancialmente puro" y sus variantes se refieren,
respectivamente, a una muestra que contiene un estereoisómero,
enantiómero o diastereoisómero que comprende al menos
aproximadamente el 95% de la muestra. Para pares de enantiómeros o
diastereoisómeros, un enantiómero o diastereoisómero sustancialmente
puro corresponderá a muestras que tienen un e.e. o e.d. de
aproximadamente 90% o mayor.
Un "estereoisómero puro", "enantiómero
puro", "diastereoisómero puro" y sus variantes se refieren,
respectivamente, a una muestra que contiene un estereoisómero,
enantiómero o diastereoisómero que comprende al menos
aproximadamente el 99,5% de la muestra. Para pares de enantiómeros
o diastereoisómeros, un enantiómero o diastereoisómero puro
corresponderá a muestras que tienen un e.e. o e.d. de
aproximadamente 99% o mayor.
"Enantiómero contrario" se refiere a una
molécula que es una imagen especular no superponible de una molécula
de referencia, que puede obtenerse invirtiendo todos los centros
estereogénicos de la molécula de referencia. Por ejemplo, si la
molécula de referencia tiene una configuración estereoquímica S
absoluta, el enantiómero contrario tiene una configuración
estereoquímica R absoluta. De la misma forma, si la molécula de
referencia tiene una configuración estereoquímica S,S absoluta, el
enantiómero contrario tiene una configuración estereoquímica R,R
absoluta y así sucesivamente.
"Cis" en el contexto de un par de
sustituyentes de un anillo de monofosfolano se refiere a una
configuración en la que ambos sustituyentes están situados en el
mismo lado del anillo. "Trans" en el contexto de un par de
sustituyentes de un anillo de monofosfolano se refiere a una
configuración en la que los sustituyentes están situados en los
lados opuestos del anillo. Los términos "cis/cis",
"cis/trans" y "trans/trans" se refieren a la disposición
de cada anillo de fosfolano dentro de una molécula de un
bisfosfolano.
"Alrededor de" o "aproximadamente",
cuando se utilizan en relación con una variable numérica que se
puede medir, se refiere al valor indicado de la variable y a todos
los valores de la variable que se encuentran dentro del error
experimental del valor indicado (por ejemplo, en el intervalo de
confianza de 95% para la media) o dentro de 10 por ciento del valor
indicado, dependiendo de cual sea mayor.
"Solvato" describe un complejo molecular
que comprende un compuesto (por ejemplo, pregabalina) y una cantidad
estequiométrica o no estequiométrica de una o más moléculas de
disolvente (por ejemplo, etanol).
"Hidrato" describe un solvato que comprende
un compuesto (por ejemplo, pregabalina) y una cantidad
estequiométrica o no estequiométrica de agua.
"Complejos, sales, solvatos, o hidratos
aceptables desde un punto de vista farmacéutico" se refiere a
complejos, sales de adición de ácido o base, solvatos o hidratos de
compuestos reivindicados y descritos que están dentro del alcance
del criterio médico, adecuados para utilizarse en contacto con los
tejidos de los pacientes sin producir toxicidad, irritación,
respuesta alérgica y similares, con una proporción beneficio/riesgo
razonable, y eficaces para su utilización pretendida.
"Tratar" se refiere a revertir, aliviar,
inhibir el progreso de o prevenir un trastorno o condición a los
que se aplica dicho término, o prevenir uno o más síntomas de dicho
trastorno o condición.
"Tratamiento" se refiere al acto de
"tratar" tal como se ha definido inmediatamente antes.
\newpage
La Tabla 1 proporciona una lista no exhaustiva
de abreviaturas que pueden usarse en la memoria descriptiva.
\vskip1.000000\baselineskip
Abreviatura
\hskip2cmDescripción
- Ac
- acetilo
- ACN
- acetonitrilo
- AcNH
- acetilamino
- Ac
- acuoso
- Bn
- bencilo
- pe
- punto de ebullición
- Bu
- butilo
- n-BuLi
- n-butil-litio
- Bu_{4}NBr
- bromuro de tetrabutilamonio
- t-BuNH_{2}
- terc-butilamina
- t-BuOK
- terc-butóxido potásico
- t-BuOMe
- terc-butil-metil-éter
- t-BuONa
- terc-butóxido sódico
- CBz
- benciloxicarbonilo
- COD
- 1,5-ciclooctadieno
- DABCO
- 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
- DBU
- 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
- DEAD
- azodicarboxilato de dietilo
- DIPEA
- diisopropiletilamina (Base de Hünig)
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- DMF
- dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- e.e.
- exceso enantiómero
- Et
- etilo
- Et_{3}N
- trietilamina
- Et_{2}NH
- dietilamina
- Et_{2}O
- éter dietílico
- EtOH
- alcohol etílico
- EtOAc
- acetato de etilo
- eq
- equivalentes molares
- h, min, s
- horas, minutos, segundos
- HOAc
- ácido acético
- IAcOEt
- yodoacetato de etilo
- IPA
- isopropanol
- LiHMDS
- hexametildisilazida de litio
- LTMP
- tetrametilpiperidida de litio
- LDA
- diisopropilamida de litio
- Me
- metilo
- MeCl_{2}
- cloruro de metileno
- MeI
- yoduro de metilo
- MeLi
- metil-litio
- MeONa
- metóxido sódico
- MeOH
- alcohol metílico
- Mpa
- megapascales
- MS:
- mesilo
- NMP
- N-metilpirrolidona
- Otf^{-}
- triflato (anión ácido trifluorometanosulfónico)
- Ph
- fenilo
- PhLi
- fenil-litio
- Ph_{3}P
- trifenilfosfina
- Ph_{3}As
- trifenilarsina
- RI
- índice de refracción
- TA
- temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC-25ºC)
- s/c
- proporción molar sustrato-catalizador
- Tf
- trifluorometanosulfonilo (triflilo)
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- TLC
- cromatografía en capa fina
- TMEDA
- N,N,N',N'-tetrametil-1,2-etilendiamina
- TRITON B
- hidróxido de benciltrimetilamonio
- Ts
- tosilo
\vskip1.000000\baselineskip
En algunos de los esquemas de reacción y
ejemplos mostrados más adelante, determinados compuestos pueden
prepararse utilizando grupos protectores, que evitan reacciones
químicas no deseadas en sitios que de otra forma serían reactivos.
Los grupos protectores también pueden utilizarse para incrementar la
solubilidad o para modificar las propiedades físicas de un
compuesto. Para un análisis de estrategias de grupos protectores,
una descripción de materiales y métodos para instalar grupos
protectores y una recopilación de grupos protectores útiles para
grupos funcionales comunes, incluyendo aminas, ácidos carboxílicos,
alcoholes, cetonas, aldehídos y similares, véanse T. W. Greene y
P.G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999) y P.
Kocienski, Protective Groups (2000).
Además, algunos de los esquemas y ejemplos que
aparecen más adelante pueden omitir detalles de reacciones
habituales, incluyendo oxidaciones, reducciones, etc., que son
conocidos para expertos en la técnica de la química orgánica. Los
detalles de tales reacciones pueden encontrarse en un número de
tratados, incluyendo Richard Larock, Comprehensive Organic
Transformations (1999); M.B. Smith y J. March, March's Advanced
Organic Chemistry (5ª Ed. 2001); y la serie de varios volúmenes
editada por Michael B. Smith y otros, Compendium of Organic
Synthetic Methods (1974-2004). Generalmente, los
materiales de partida y los reactivos pueden obtenerse de fuentes
comerciales o derivarse de métodos de la bibliografía.
La presente invención proporciona materiales y
métodos para preparar compuestos P-quirogénicos
representados por la Fórmula 9 y la Fórmula 10, anteriormente.
Adicionalmente, la presente invención proporciona materiales y
métodos para preparar compuestos P-quirogénicos que
tienen configuración estereoquímica opuesta (es decir, enantiómeros
opuestos) de los compuestos representados por la Fórmula 9 y la
Fórmula 10. Generalmente, y a no ser que se apunte expresamente o
esté claro de otro modo a partir del contexto del texto, una
referencia a una fórmula que muestra un compuesto que tiene una
configuración estereoquímica particular incluye el enantiómero
opuesto de ese compuesto.
Compuestos útiles de Fórmula 9 y Fórmula 10
incluyen monofosfolanos y bisfosfolanos en los que R es alquilo
C_{1-6},
halo-alquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo C_{3-8},
halo-cicloalquilo(C_{3-8}),
alcoxi C_{1-6},
alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}),
arilo o
aril-alquilo(C_{1-6}), y X
es alquilo C_{1-12}, alcanodiilo
C_{1-12} o
fen-1,2-diilo, que pueden estar
sustituidos o no estar sustituidos. Otros compuestos útiles de
Fórmula 9 y Fórmula 10 incluyen monofosfolanos y bisfosfolanos en
los que R es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, alcoxi C_{1-6},
alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}),
arilo o
aril-alquilo(C_{1-6}), y X
es alquilo C_{1-6}, alcanodiilo
C_{1-6} o
fen-1,2-diilo. Compuestos de Fórmula
9 y Fórmula 10 particularmente útiles incluyen monofosfolanos y
bisfosfolanos en los que R es alquilo C_{1-6},
alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6})
o aril-alquilo(C_{1-6}), y
X es alquilo C_{1-6}, alcanodiilo
C_{1-2} o
fen-1,2-diilo. Los últimos
compuestos incluyen aquellos en los que R es metilo, etilo,
isopropilo, metoximetilo o fosfolano, y X es metilo, metileno,
etanodiilo o fen-1,2-diilo.
La Fig. 1 y la Fig. 2 proporcionan esquemas para
preparar los monofosfolanos y bisfosfolanos
P-quirogénicos de Fórmula 9 y Fórmula 10. El
esquema mostrado en la Fig. 1 ilustra un método para preparar un
sulfato cíclico quiral (Fórmula 5), que posteriormente se hace
reaccionar con una monofosfina o bisfosfina (Fórmula 6) en
presencia de una base fuerte para dar un monofosfolano cis (Fórmula
7) o un bisfosfolano cis/cis (Fórmula 8), respectivamente. Según se
muestra en la Fig. 1, un 1,4-diol quiral (Fórmula 4)
se hace reaccionar con cloruro de tionilo para dar un sulfito
cíclico de 1,4-diol correspondiente (no aislado),
que posteriormente se oxida con NaIO_{4} y una cantidad
catalítica de RuCl_{3} para dar el sulfato cíclico de Fórmula 5
como un aceite o un sólido cristalino. El sustituyente R en la
Fórmula 4 y la Fórmula 5 es como se define anteriormente en la
Fórmula 9 y la Fórmula 10, y el 1,4-diol quiral de
Fórmula 4 puede obtenerse a partir de ácido
L-glutámico y
(S)-2,3-epoxipropilbenceno
usando métodos conocidos. Véanse, por ejemplo, G. Hoge, J. Am. Chem.
Soc. 125:10219 (2003); C. Herdeis, Synthesis, 232 (1986); H.
Brunner y H. Lautenschlager, Synthesis, 706 (1989); K. Mori,
Tetrahedron 31:3011 (1975); U. Ravid y otros, Tetrahedron 34:1449
(1978); H. Nemoto y otros, J. Org. Chem. 50:2764 (1985); X. Cai y
otros, Organic Process Research and Development 3:73 (1999).
Según se apunta anteriormente y según se muestra
en el esquema representado en la Fig. 2, los monofosfolanos y
bisfosfolanos P-quirogénicos de Fórmula 9 y Fórmula
10 se obtienen haciendo reaccionar en primer lugar una monofosfina
(Fórmula 6, n = 1) o bisfosfina (Fórmula 6, n = 2) con una primera
base fuerte que es capaz de desprotonar un enlace
P-H, tal como MeLi, n-BuLi, PhLi o LDA. El
anión resultante se hace reaccionar con el sulfato cíclico quiral
(Fórmula 5) para producir un enlace carbono-fósforo
sobre cada átomo de fósforo. El tratamiento posterior con una
segunda base fuerte (que puede ser igual o diferente que la primera
base fuerte) retira el protón restante de cada uno de los átomos de
fósforo, lo que da como resultado un segundo enlace
carbono-fósforo y genera, a través del
desplazamiento del grupo sulfato, un monofosfolano cis (Fórmula 7) o
un bisfosfolano cis/cis (Fórmula 8). La reacción puede llevarse a
cabo en un disolvente orgánico, tal como THF, Et_{2}O,
dimetoxietano y similares, bajo una atmósfera inerte (por ejemplo,
nitrógeno o argón) y a una temperatura entre alrededor de 0ºC y
condiciones de reflujo. La ciclación se lleva a cabo generalmente a
presión ambiente.
Las ciclaciones representadas en la Fig. 2
proporcionan generalmente buenas relaciones cis a trans de
monofosfolanos (Fórmula 7) y relaciones cis/cis a cis/trans de los
bisfosfolanos (Fórmula 8). Según se describe en la sección de
Ejemplos, en muchos casos, los diastereoisómeros cis y cis/cis
pueden aislarse de mezclas de isómeros cis y trans y de mezclas de
isómeros cis/cis y cis/trans a través de cristalización o
cromatografía en columna de aductos de borano o sulfuro de las
fosfinas. Como también se describe en la sección de Ejemplos, el
método mostrado en la Fig. 2 no parece generar isómeros
trans/trans.
La estereoquímica cis y cis/cis observada para
los monofosfolanos (Fórmula 7) y bisfosfolanos (Fórmula 8) es
sorprendente. Aunque los investigadores han presentado recientemente
estereoselectividad cis en una ciclación, la elucidación del
mecanismo de estereoselectividad en esos estudios se complicaba por
la existencia de muchos sustituyentes quirales en el precursor de
la ciclación. Véanse E. Vedejs y O. Daugulis, J. Am. Chem. Soc.
121:5813 (1999); E. Vedejs, O. Daugulis, J. Am. Chem. Soc. 125:4166
(2003).
La Fig. 3 compara el mecanismo de ciclación
estereoselectivo de Vedejs y Daugulis (Fórmula 13 y Fórmula 14) con
un mecanismo de ciclación estereoselectivo propuesto para la
formación de fosfolanos mostado en la Fig. 2. Vedejs y Daugulis
acreditaron interacciones 1,3 para la observación de que el par
aislado "a" en la Fórmula 13 estaba favorecido por el
desplazamiento del grupo sulfato. El producto resultante (Fórmula
14) es análogo a los monofosfolanos cis (Fórmula 7) y los
bisfosfolanos cis/cis (Fórmula 8) representados en la Fig. 2 ya que
el grupo Ar (arilo) sobre el átomo de fósforo en la Fórmula 14 es
cis con respecto al anillo carbocíclico de 5 miembros condensado.
Por analogía, un producto intermedio en el presente sistema está
representado presumiblemente por la Fórmula 15. Dada la falta de
interacciones 1,3 en la Fórmula 15, la aproximación de energía más
baja del par aislado "a" para desplazar el grupo sulfato se
atribuye a la interacción estérica del sustituyente fenilo con una
estructura anular de fosfolano desconocida en el estado de
transición de energía más baja.
Según se muestra en la Fig. 2, los
monofosfolanos trans (Fórmula 9) y los bisfosfolanos trans/trans
(Fórmula 10) se preparan a partir de los monofosfolanos (Fórmula 7)
y bisfosfolanos (Fórmula 8) cis correspondientes a través de
epimerización. La inversión piramidal es un fenómeno bien conocido
para las fosfinas, así como para otros átomos. Véanse, por ejemplo,
H. Hommer y B. Gordillo, Phosforous, Sulfur, and Silicon 177:465
(2002); W. Egan y otros, J. Am. Chem. Soc. 92:1442 (1970); S. E.
Cremer y otros, Tetrahedron Lett. 55:5799 (1968). Véanse además J.
B. Lambert, Topics in Stereochemistry, 6:19 (1971); A. Rauk y otros,
Angew. Chem. International Edition 9:400 (1970). Sin embargo, esta
sutil transformación se ha infrautilizado en la síntesis práctica
de fosfinas P-quirogénicas. La epimerización a
través de inversión piramidal representa una reacción ideal en
términos de eficacia atómica y
tratamiento.
tratamiento.
Según se muestra en la Fig. 2, los
monofosfolanos (Fórmula 7) y bisfosfolanos (Fórmula 8) cis pueden
epimerizarse en los monofosfolanos trans (Fórmula 9) y los
bisfosfolanos trans/trans (Fórmula 10), respectivamente, al
calentar los compuestos de Fórmula 7 o Fórmula 8 hasta una
temperatura por debajo de la temperatura de descomposición de los
reaccionantes y productos. Para tiempos de reacción razonables, el
sustrato de epimerización se calienta hasta una temperatura entre
alrededor de 100ºC y 250ºC, inclusive. Los reaccionantes y el
disolvente no son necesarios para promover la epimerización. Aunque
no es necesario, la epimerización puede llevarse a cabo en ausencia
de oxígeno para minimizar la formación de óxidos. Generalmente, es
suficiente mantener el contenido de oxígeno en el espacio libre por
encima de la mezcla de reacción hasta menos de alrededor de 1%
basado en la masa. Según se muestra en los Ejemplos, los
rendimientos de epimerización pueden aproximarse a 100%.
Cuando se desean productos epimerizados (Fórmula
8 y Fórmula 9), es conveniente ciclar y a continuación epimerizar a
través de un procedimiento en un solo recipiente. El disolvente de
las reacciones de ciclación puede retirarse a vacío y el residuo
resultante (una mezcla de fosfolanos predominantemente cis o cis/cis
y sales de sulfato) se calienta hasta la temperatura apropiada sin
disolvente en un baño de aceite bajo una atmósfera de nitrógeno.
Aunque sin limitarse a ninguna teoría
particular, el mecanismo de epimerización puede explicarse usando un
monofosfolano (Fórmula 16) mostrado en la Fig. 4. El mecanismo
implica probablemente un estado de transición que presenta un átomo
de fósforo sp^{2} (Fórmula 17) que está en equilibrio con cada
forma del fosfolano (Fórmula 16 y Fórmula 18). La reacción se
conduce hacía el fosfolano trans (Fórmula 18) más estable
termodinámicamente. Según se apunta en los Ejemplos, ciertos
bisfosfolanos (Fórmula 8, R = Me, X =
fen-1,2-diilo, y R = Bn, X =
etanodiilo) y monofosfolanos (Fórmula 7, R = Me, X = fenilo) sufren
una epimerización incompleta. Probablemente, esto es el resultado
de energías similares de isómeros cis frente a trans debido a los
efectos estéricos disminuidos de los sustituyentes metilo pequeños.
Además, el bisfosfolano sustituido con bencilo (Fórmula 8, R = Bn, X
= etanodiilo) probablemente es difícil de epimerizar debido a que
el átomo de fósforo sp^{2} en el estado de transición no está
estabilizado por un grupo arilo que tiende un puente entre los dos
grupos fosfolano.
La Fig. 5 muestra un esquema para preparar un
precursor quiral (Fórmula 21) de pregabalina usando un catalizador
quiral (Fórmula 19) comprendido por un ligando de bisfosfolano
P-quirogénico (Fórmula 2) y rodio. Según se muestra
en la Fig. 5, el ligando de bisfosfolano se convirtió en un complejo
de rodio catiónico (Fórmula 19) a través de reacción con
[Rh(COD)^{2}]^{+} OTf^{-} en MeOH. El
complejo de rodio se usó posteriormente para catalizar la
hidrogenación asimétrica de una olefina proquiral sustituida con
ciano (Fórmula 20) para dar el precursor quiral (Fórmula 21), que
era el único producto de hidrogenación (96% de ee).
Generalmente, las transformaciones químicas
descritas a lo largo de la memoria descriptiva pueden llevarse a
cabo utilizando cantidades sustancialmente estequiométricas de
reactivos, aunque determinadas reacciones pueden realizarse
preferiblemente utilizando un exceso de uno o más de los reactivos.
Adicionalmente, muchas de las reacciones descritas a lo largo de la
memoria descriptiva pueden llevarse a cabo a alrededor de TA, pero
reacciones particulares pueden requerir el uso de temperaturas
superiores o inferiores, dependiendo de la cinética de reacción,
los rendimientos y similares. Además, cualquier referencia en la
descripción a un intervalo estequiométrico, un intervalo de
temperatura, un intervalo de pH, etc., incluye los puntos finales
indicados.
Los enantiómeros o deseados de cualquiera de los
compuestos descritos en la presente memoria pueden enriquecerse
adicionalmente mediante resolución clásica, cromatografía quiral o
recristalización. Por ejemplo, los compuestos que tienen centros
estereogénicos pueden hacerse reaccionar con un compuesto
enantiómeramente puro (por ejemplo, un ácido o una base) para dar
un par de diastereoisómeros, cada uno compuesto por un solo
enantiómero, que se separan a través de, pongamos por caso,
recristalización o cromatografía. El enantiómero deseado se regenera
posteriormente a partir del diastereoisómero apropiado. Además, el
enantiómero deseado a menudo puede enriquecerse adicionalmente por
recristalización en un disolvente adecuado cuando está disponible en
una cantidad suficiente (por ejemplo, típicamente no mucho menor de
aproximadamente 85% de ee, y en algunos casos, no mucho menor de
aproximadamente 90% de ee).
Muchos de los compuestos descritos en la
descripción pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Estas
sales incluyen, sin limitación, sales por adición de ácidos
(incluyendo diácidos) y sales de base. Las sales por adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas
derivadas de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico,
nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico,
fluorhídrico, fosforoso y similares, así como sales no tóxicas
derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono- y
dicarboxílicos alifáticos, ácido alcanoicos sustituidos con fenilo,
ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos,
ácidos sulfónicos aromáticos y alifáticos, etc. Por tanto, estas
sales incluyen las sales de sulfato, pirosulfato, bisulfato,
sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monobifosfato, dibifosfato,
metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato,
trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato,
malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato,
mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato,
ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato,
lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato y similares.
Las sales de base farmacéuticamente aceptables
incluyen las sales no tóxicas derivadas de bases, incluidos los
cationes metálicos, tales como un catión de metal alcalino o
alcalinotérreo, así como las aminas. Ejemplos de cationes metálicos
adecuados incluyen, sin limitación, cationes de sodio (Na^{+}),
cationes de potasio (K^{+}), cationes de magnesio (Mg^{2+}),
cationes de calcio (Ca^{2+}) y similares. Ejemplos de aminas
adecuadas incluyen, sin limitación,
N,N'-dibenciletilendiamina,
cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina,
etilendiamina, N-metilglucamina y procaína. Para un análisis
de sales por adición de ácidos y bases útiles, véase S. M. Berge y
otros, "Pharmaceutical Salts", 66 J. of Pharm.
Sci.,1-19 (1977); véase también Stahl and Wermuth,
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use
(2002).
Puede prepararse una sal por adición de ácido (o
sal de base) farmacéuticamente aceptable poniendo en contacto una
base libre (o ácido libre) del compuesto con una cantidad suficiente
de un ácido (o una base) deseado para producir una sal atóxica. Se
puede aislar la sal por filtración si precipita en el seno de la
solución, o por evaporación para recuperar la sal. También puede
regenerarse la base libre (o el ácido libre) poniendo en contacto
la sal por adición de ácido con una base (o la sal de base con un
ácido). Aunque determinadas propiedades físicas de la base libre (o
del ácido libre) y de su respectiva sal por adición de ácido (o sal
de base) pueden diferir (por ejemplo, solubilidad, estructura
cristalina, higroscopicidad, etc.), una base libre y la sal por
adición de ácido de un compuesto (o su ácido libre y sal de base)
son las mismas para los fines de esta descripción.
Adicionalmente, ciertos compuestos de esta
descripción pueden existir como una forma no solvatada o como una
forma solvatada, incluyendo formas hidratadas. Los solvatos
aceptables desde un punto de vista farmacéutico incluyen hidratos y
solvatos en los que el disolvente de cristalización puede estar
sustituido isotópicamente, por ejemplo D_{2}O,
d_{6}-acetona, d_{6}-DMSO, etc.
Generalmente, para los fines de esta descripción, las formas
solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son las mismas que las
formas no solvatadas. Por lo tanto, a menos que se indique
expresamente, todas las referencias a la base libre, al ácido libre
o a la forma no solvatada de un compuesto incluyen también la sal
por adición de ácido, la sal de base o la forma solvatada
correspondiente del compuesto.
Los compuestos descritos también incluyen todas
las variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables, en las que
al menos un átomo ha sido reemplazado por un átomo que tiene el
mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa
atómica encontrada habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de
isótopos adecuados para incluirse en los compuestos descritos
incluyen, sin limitación, isótopos de hidrógeno, tales como ^{2}H
y ^{3}H; isótopos de carbono, tales como ^{13}C y ^{14}C;
isótopos de nitrógeno, tales como ^{15}N; isótopos de oxígeno,
tales como ^{17}O y ^{18}O; isótopos de fósforo, tales como
^{31}P y P; isótopos de azufre, tales como ^{35}S; isótopos de
flúor, tales como ^{18}F; e isótopos de cloro, tales como
^{36}Cl. El uso de variaciones isotópicas (p. ej., deuterio,
^{2}H) puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas como resultado
de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida mejorada
in vivo o menor necesidad de dosificación. De manera
adicional, determinadas variaciones isotópicas de los compuestos
descritos pueden incorporar un isótopo radiactivo (por ejemplo,
tritio, ^{3}H o ^{14}C), que puede ser útil en los estudios de
distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pretende que los ejemplos siguientes sean
ilustrativos y no limitantes, y representan realizaciones
específicas de la presente invención.
Todas las reacciones y manipulaciones se
realizaron en atmósfera de nitrógeno en material de vidrio de
laboratorio convencional. La recristalización del complejo de rodio
y la hidrogenación asimétrica se realizaron en una caja de
manipulación cargada con nitrógeno. El THF (anhidro, 99,9%), el
acetonitrilo (anhidro, 99,8%), el éter (anhidro, 99,8%), el alcohol
metílico (anhidro, 99,8%) y el diclorometano (anhidro, 99,8%) se
obtuvieron de Aldrich Chemical Co. El cloruro de tionilo (99,5%),
el hidrato de cloruro de rutenio (III) (99,98%), el peryodato
sódico (99%) y el n-BuLi (2,5 M en hexanos) se obtuvieron de
Aldrich Chemical Co. El trifluorometanosulfonato de
bis(1,5-ciclooctadien)rodio (I) (99%),
el 1,2-bis(fosfino)benceno (98+%), el
1,2-bis(fosfino)etano (99%) y la
fenilfosfina (99%) se obtuvieron de Strem Chemicals, Inc. Se usó
hidrógeno gaseoso de una botella de lectura suministrada por
Specialty Gas. Las hidrogenaciones se realizaron en un recipiente a
presión de Griffin-Worden suministrado por
Kimble/Kontes.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se
disolvió
(S)-5-fenil-pentano-1,4-diol
(Fórmula 4, R = Bn, 8,97 g, 49,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml)
y a continuación se puso bajo N_{2} y se enfrió hasta 0ºC. Se
añadió cloruro de tionilo (4,54 ml, 62,2 mmol) en una porción a
través de una jeringa. No se observó exoterma. La reacción se
calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se
observó que se desprendía de la solución HCl gaseoso. La solución
era parda clara. La reacción se puso a continuación en un baño de
aceite y se sometió a reflujo abierta al aire durante 15 horas. El
CH_{2}Cl_{2} se retiró a continuación en un evaporador
giratorio. El residuo pardo claro se redisolvió en CH_{2}Cl_{2}
(150 ml) y CH_{3}CN (150 ml). Se añadió a está solución H_{2}O
(300 ml). La solución resultante se enfrió hasta 0ºC y se agitó al
aire. Se añadió RuCl_{3}.xH_{2}O (0,112 g, 0,498 mmol) en una
porción y a continuación se añadió peryodato sódico (21,3 g, 99,5
mmol) en porciones hasta que se hacía evidente que la reacción no
era exotérmica. La reacción se agitó a lo largo de 5 horas durante
las cuales se volvía de parda clara a negra. La reacción se
transfirió a un embudo separador y la capa negra inferior se separó.
La capa acuosa superior se extrajo a continuación con éter etílico
(300 ml). La capa de éter se combinó con la capa negra inferior y la
solución resultante se filtró a través de un bloque corto de gel de
sílice lavando con éter etílico para producir una solución amarilla
clara. La filtración era necesaria para retirar sales de Ru. Los
materiales volátiles se retiraron en un evaporador giratorio
dejando un aceite verde claro. El aceite recristalizaba al reposar
durante 20 minutos. Se añadió una pequeña cantidad de éter etílico
y a continuación los cristales se recogieron y se lavaron con
hexano produciendo un producto cristalino blanco (4,83 g). Se
formaba una segunda recolección en las aguas madres después de la
adición de hexano (de los lavados) dando cristales blancos
adicionales (3,30 g). El producto cristalino blanco era estable en
aire durante más de seis meses. Cualesquiera sales de rutenio que
permanecieran en el producto cristalino (que se observaban por la
aparición de sólidos verdes después de redisolver los cristales en
THF) pueden retirarse redisolviendo el producto en THF, filtrando la
suspensión a través de un bloque corto de gel de sílice y
recristalizando el filtrado. Rendimiento: 67%;
[\alpha]^{24}_{D} = +16,0º (c 1,0, CHCl_{3});
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,97 (m, 4 H) 2,92 (dd,
J = 13,91, 7,08 Hz, 1 H) 3,14 (dd, J = 14,03, 6,22
Hz, 1 H) 4,34 (m, J = 12,08, 3,42, 3,29 Hz, 1 H) 4,45 (m,
J = 11,83, 11,83, 1,46 Hz, 1 H) 4,83 (m, 1 H) 7,22 (m, 2 H)
7,29 (m, 3 H); ^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta 27,41,
32,02, 41,79, 71,91, 85,19, 127,45, 128,95, 129,73, 135,57. Anal.
Calc. para C_{11}H_{14}O_{4}S: C, 54,53; H, 5,82. Encontrado:
C, 54,60; H, 5,77.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de
(R)-pentano-1,4-diol
y SOCl_{2} usando un método similar al procedimiento del Ejemplo
1. El aceite resultante se cromatografió sobre gel de sílice
(acetato de etilo al 25%/hexanos) para proporcionar el compuesto
del epígrafe. Rendimiento: 48%; pe normal 117,2ºC;
[\alpha]^{24}_{D} = -6,1º (c 1,0, CHCl_{3}); ^{1}H
NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43 (d, J = 6,34 Hz, 3 H)
1,94 (m, 3 H) 2,11 (m, 1 H) 4,35 (m, 1 H) 4,44 (td, J =
11,90, 1,34 Hz, 1H) 4,79 (m, J = 15,10, 6,30, 6,30, 3,05 Hz,
1 H); ^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta 21,65, 27,42,
34,68, 72,01, 82,06; HRMS (EI): (M + H)^{+} 167,0337 ((M +
H)^{+}, masa exacta calc. para C_{5}H_{11}O_{4}S:
167,0378).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de
(S)-5-metoxi-pentano-1,4-diol
y SOCl_{2} usando un método similar al procedimiento del Ejemplo
1. El aceite resultante se cromatografió sobre gel de sílice
(acetato de etilo al 25%/hexanos) para proporcionar el compuesto
del epígrafe. Rendimiento: 53% de rendimiento;
[\alpha]^{24}_{D} = -9,8º (c 1,0, CHCl_{3}); 1H NMR
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,00 (m, 3 H) 2,10 (m, 1H) 3,39
(d, J = 2,68 Hz, 3 H) 3,50 (dd, J = 10,86, 4,76 Hz, 1
H) 3,59 (dd, J = 10,74, 5,37 Hz, 1 H) 4,38 (m, 1 H) 4,46
(td, J = 11,71, 1,46 Hz, 1 H) 4,71 (m, 1 H); 13C NMR (101
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 27,14, 29,50, 59,61, 72,12, 73,65,
82,61. Anal. calc. para C_{6}H_{12}O_{5}S: C, 36,73; H, 6,16.
Encontrado: C, 36,74; H, 6,01.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió fenilfosfina (0,300 g, 2,73 mmol) a un
matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra agitadora
magnética. Se añadió al matraz THF (10 ml) a través de una jeringa y
la mezcla de reacción se puso bajo nitrógeno y se enfrió hasta 0ºC.
Se añadió a la solución n-BuLi (1,0 eq, 1,0 ml de una
solución 2,5M en hexanos) y la mezcla de reacción se agitó durante
1 hora a 0ºC. La solución de reacción era amarilla, lo que era
indicativo de la formación de aniones de fosfina. Se añadió a
continuación una solución de 2,2-dióxido de
(4S)-4-bencil-1,3,2-dioxatiepano
en THF (5 ml) a través de una jeringa. La reacción se agitó durante
30 minutos a 0ºC y a continuación durante 30 minutos a temperatura
ambiente. La reacción se enfrió de nuevo hasta 0ºC y a continuación
se añadió n-BuLi (1,15 eq, 1,25 ml de una solución 2,5M en
hexanos) gota a gota durante cinco minutos. La reacción se agitó
durante 30 minutos a 0ºC y a continuación se calentó hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. La reacción se
extinguió con MeOH (1 ml) para producir una solución blanca espesa.
Los materiales volátiles se retiraron a vacío y a continuación el
sólido aceitoso blanco se trituró con éter etílico y a continuación
se filtró para retirar las sales de sulfato. A continuación, el
disolvente del filtrado se retiró a vacío para dar un aceite
transparente (603 mg). Rendimiento: 82%; cis:tran = 9,4:1; ^{31}P
NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm -7,0 (s).
El (1R,
2R)-1-fenil-2-bencilfosfolano
(Ejemplo 4) se convirtió en su derivado de fosfinoborano,
(1R,2R)-1-fenil-2-bencilfosfolanoborano,
con propósitos de caracterización. El fosfolano se disolvió en THF
(10 ml) bajo nitrógeno y se agitó con una barra de agitación
magnética. A esta solución se añadió BH_{3}.Me_{2}S (0,273 ml de
una solución 10,0M) a través de una jeringa. La reacción se agitó
durante 30 minutos y a continuación los materiales volátiles se
retiraron en un evaporador giratorio para producir un sólido blanco.
El sólido blanco se recristalizó en acetato de etilo caliente (15%
en hexanos) para producir cristales blancos (440 mg). Rendimiento:
61% a partir de 2,2-dióxido de
(4S)-4-bencil-1,3,2-dioxatiepano;
[\alpha]^{20}_{D} = -1,3º (c 1,0, CHCl_{3}); ^{1}H
NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,86 (m, 3 H) 1,55 (m, 1 H), 1,79
(m, 1 H), 2,04 (m, 2 H), 2,24 (m, 3 H), 2,40 (m, 1 H), 2,67 (m, 1
H), 6,98 (m, 2 H), 7,18 (m, 3 H), 7,51 (m, 3 H), 7,73 (m, 2 H);
^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta 25,13, 25,46 (d,
J = 36,85 Hz), 33,73, 35,82, 42,24, 126,54, 127,74 (d, J =
43,76 Hz), 128,67 (d, J = 18,43 Hz), 128,92 (d, J =
9,21 Hz), 128,96, 131,75 (d, J = 2,30 Hz), 133,25 (d,
J = 8,45 Hz), 140,04 (d, J = 10,75 Hz); ^{31}P NMR
(162 MHz, CDCl_{3}) \delta 32,76. Anal. calc. para
C_{17}H_{22}BP: C, 76,15; H, 8,27. Encontrado: C, 73,16; H,
8,29.
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de
2,2-dióxido de
(4R)-4-metil-1,3,2-dioxatiepano
y fenilfosfina usando un método similar al procedimiento del
Ejemplo 4. Rendimiento: 72%; cis:trans = 7,0:1; ^{31}P NMR (162
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm -5.80 (s).
El
(1R,2S)-1-fenil-2-metilfosfolano
(Ejemplo 6) se convirtió en su derivado de fosfinoborano,
(1R,2S)-1-fenil-2-metilfosfolanoborano,
con propósitos de caracterización, mediante la reacción con
BH_{3}.Me_{2}S de una manera similar al procedimiento del
Ejemplo 5. Los diastereoisómeros resultantes se aislaron como un
aceite, pero eran inseparables a través de cromatografía en columna
sobre gel de sílice. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,84
(m, 3 H) 0,83 (dd, J = 14,41, 6,59 Hz, 3 H) 1,53 (m, 1 H)
1,85 (m, 1 H) 2,19 (m, 5 H) 7,48 (m, 3 H) 7,68 (m, 2 H); ^{13}C
NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta 14,06, 25,09 (d, J = 36,08
Hz), 34,64, 35,07 (d, J = 36,08 Hz), 36,10, 128,79 (m,
J = 9,21 Hz), 131,48, 133,09 (d, J = 8,44 Hz);
^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta 33,84 (m), HRMS (EI):
(M - BH_{3} + H)^{+} 179,1136 ((M - BH_{3} +
H)^{+}, masa exacta calc. para C_{11}H_{16}P:
179,0990).
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de
2,2-dióxido de
(4S)-4-(metoximetil)-1,3,2-dioxatiepano
y fenilfosfina usando un método similar al procedimiento del
Ejemplo 4. Rendimiento: 70%; cis:trans = 16,5:1; ^{31}P NMR (162
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm -10,7 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
El
(1R,2R)-1-fenil-2-(metoximetil)fosfolano
se convirtió en su derivado de sulfuro de fosfina,
(1R,2R)-1-fenil-2-(metoximetil)fosfolanosulfuro,
con propósitos de caracterización. El fosfolano en bruto procedente
del procedimiento de cristalización se disolvió en tolueno y a
continuación se añadió azufre (1,25 eq basados en el dióxido de
(4S)-4-(metoximetil)-1,3,2-dioxatiepano)
en una porción. La reacción se calentó hasta 50ºC y se agitó bajo
nitrógeno durante 12 horas y a continuación los materiales
volátiles se retiraron a vacío produciendo un aceite transparente.
El aceite se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo al
30% en hexanos) produciendo el compuesto del epígrafe como un solo
diastereoisómero. Rendimiento: 31% a partir de
2,2-dióxido de
(4S)-4-(metoximetil)-1,3,2-dioxatiepano;
pe 171,3ºC; [\alpha]^{24}_{D} = +56,2º (c 1,0,
CHCl_{3}); 1H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,60 (m, 1 H)
2,23 (m, 4 H) 2,63 (m, 2 H) 2,97 (m, 1 H) 2,97 (s, 3 H) 3,12 (m, 1H)
7,48 (m, 3 H) 7,86 (m, 2 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 24,32 (d, J = 4,61 Hz), 30,99 (d, J = 9,21 Hz),
34,16 (d, J = 54,51 Hz), 50,00 (d, J = 52,21 Hz),
58,66, 71,25 (d, J = 3,07 Hz), 128,52 (d, J = 11,52
Hz), 128,88 (d, J = 11,52 Hz), 130,27 (d, J = 67,56
Hz), 131,82 (d, J = 9,98 Hz); ^{31}P NMR (162 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm 60,72 (s). Anal. calc'. para
C_{12}H_{20}BOP: C, 59,98; H, 7,13. Encontrado: C, 59,95; H,
7,07.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
1,2-bis(fosfino) (0,,330 g, 2,33 mmol) a un
matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra de
agitación magnética. Se añadió al matraz THF (15 ml) a través de una
jeringa y la reacción se puso bajo nitrógeno y se enfrió hasta 0ºC.
Se añadió a la solución n-BuLi (1,0 eq, 1,9 ml de una
solución 2,5M en hexanos) y la reacción se agitó durante 1 hora a
0ºC. La solución de reacción era amarilla, lo que era indicativo de
la formación de aniones de fosfina. Se añadió a continuación una
solución de 2,2-dióxido de
(4S)-4-bencil-1,3,2-dioxatiepano
en THF (5 ml) a través de una jeringa. La mezcla de reacción se
agitó durante 30 minutos a 0ºC y a continuación durante 30 minutos
a temperatura ambiente. La reacción se enfrió de nuevo hasta 0ºC y a
continuación se añadió n-BuLi (2,3 eq, 2,1 ml de una
solución 2,5M en hexanos) gota a gota durante cinco minutos. La
reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y a continuación se
calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos.
La reacción se extinguió con MeOH (1 ml) para producir una solución
espesa blanca. Los materiales volátiles se retiraron a vacío y a
continuación el sólido aceitoso blanco se trituró con éter etílico y
a continuación se filtró para retirar las sales de sulfato. A
continuación, el disolvente del filtrado se retiró a vacío
produciendo el compuesto del epígrafe como un aceite transparente
(780 mg). Rendimiento: 78%; cis/cis:cis/trans = 4,2:1. El producto
puede recristalizarse en MeOH/CHCl_{3} 10:1 calientes para
producir el diastereoisómero cis/cis puro (60% de recuperación).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,40 (m, 2 H), 1,61 (m, 4
H), 1,80 (dd, J = 13,68, 11,72 Hz, 2 H), 2,00 (m, 6 H), 2,46
(m, 2 H), 3,00 (dd, J = 13,68, 3,66 Hz, 2 H), 6,97 (m, 4 H),
7,06 (m, 2 H), 7,14 (m, 4 H), 7,29 (m, 2 H), 7,37 (m, 2 H); ^{13}C
NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta 24,07, 26,09, 32,70, 38,59 (t,
J = 3,84 Hz), 42,62 (t, J = 7,68 Hz), 128,32 (m,
J = 5,37 Hz), 128,45, 128,92, 131,64 (t, J = 1,54
Hz), 142,59 (t, J = 3,84 Hz), 143,99; ^{31}P NMR (162 MHz,
CDCl_{3}) \delta -16,53 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de
2,2-dióxido de
(4R)-4-metil-1,3,2-dioxatiepano
y 1,2-bis(fosfino)benceno usando un
método similar al procedimiento del Ejemplo 10. Rendimiento: 52%;
cis/cis:cis/trans = 6,1:1; ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm -15,1 (s).
El
1,2-bis((1R,2S)-2-metilfosfolano)benceno
se convirtió en su derivado de sulfuro de fosfina,
1,2-bis((1R,2S)-2-metilfosfolanosulfuro)benceno,
con propósitos de caracterización, mediante la reacción con azufre
(2,2 eq) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo 9. El
sólido blanco resultante se recristalizó en tolueno caliente
produciendo el compuesto del epígrafe como un solo
diastereoisómero. Rendimiento: 44% a partir de
2,2-dióxido de
(4R)-4-metil-1,3,2-dioxatiepano;
[\alpha]^{24}_{D} =+2,3º (c 1,0, CHCl_{3});^{1}H
NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,98 (dd, J = 19,29,7,57
Hz, 6 H), 1,76 (m, 2 H), 1,96 (m, 2 H), 2,25 (m, 4 H), 2,45 (m, 2
H), 3,14 (s, 4 H), 7,50 (m, 2 H), 7,64 (m, 2 H); ^{13}C NMR (101
MHz, CDCl_{3}) \delta 18,47, 23,30 (t, J = 3,84 Hz),
33,16, 42,60 (d, J = 52,98 Hz), 130,50, 132,99 (t, J
= 9,21 Hz), 135,93 (dd, J = 66,03, 6,91 Hz); ^{31}P NMR
(162 MHz, CDCl_{3}) \delta 71,84 (s); HRMS (EI): (M +
H)^{+} 343,0887
((M + H)^{+}, masa exacta calc. para C_{16}H_{25}P_{2}S_{2}: 343,0873).
((M + H)^{+}, masa exacta calc. para C_{16}H_{25}P_{2}S_{2}: 343,0873).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de
2,2-dióxido de
(4S)-4-metil-1,3,2-dioxatiepano
y
1,2-bis-fosfanil-etano
usando un método similar al procedimiento del Ejemplo 10.
Rendimiento: 49%; cis/cis:cis/trans = 6,1:1; ^{31}P NMR (162 MHz,
CDCl_{3}) \delta -13,3 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
El
1,2-bis((1S,2R)-2-bencilfosfolano)etano
se convirtió en su derivado de bis-borano,
1,2-bis((1S,2R)-2-bencilfosfolanoborano)etano,
con propósitos de caracterización, mediante la reacción con
BH_{3}.Me_{2}S (2 eq) de una manera similar al procedimiento
del Ejemplo 5. La recristalización del producto en isopropanol
proporcionaba el compuesto del epígrafe como un solo
diastereoisómero. Rendimiento: 35%; [\alpha]^{24}_{D} =
-25,3º (c 1,0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,69
(m, 6 H), 1,42 (m, 2 H), 1,68 (m, 6 H), 2,01 (m, 8 H), 2,33 (m, 2
H), 2,52 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H), 7,21 (m, 10 H); ^{13}C NMR (101
MHz, CDCl_{3}) \delta 16,46 (d, J = 25,34 Hz), 24,64,
24,96 (d, J = 34,55 Hz), 33,05, 34,70, 40,48 (d, J =
33,01 Hz), 126,85, 128,79, 128,83, 139,51 (d, J = 9,98 Hz);
^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta 36,78 (s). Anal. calc.
para C_{24}H_{38}B_{2}P_{2}: C, 70,29; H, 9,34. Encontrado:
C, 70,15; H, 9,45.
\newpage
Ejemplo 15 a
20
Ciclación y Epimerización Secuenciales en un
Solo Recipiente. Después de extinguir la reacción de ciclación del
Ejemplo 4, 6, 8, 10, 11 y 13 con MeOH y retirar el disolvente, cada
uno de los monofosfolanos cis (Fórmula 7) y los bisfosfolanos
cis/cis (Fórmula 8) en bruto se puso bajo N_{2} y se calentó en un
baño de aceite hasta 190ºC durante 8 horas (productos de ciclación
del Ejemplo 4, 6, 8, 10 y 11) o 205ºC durante 20 horas (productos
de ciclación del Ejemplo 13). Después de enfriar hasta temperatura
ambiente, la conexión de vacío se reemplazó rápidamente por un
tapón y el matraz se puso inmediatamente bajo N_{2}. Se tuvo
cuidado de enfriar el producto de epimerización antes de exponer al
aire durante un tiempo corto para evitar la oxidación. Se añadió
éter etílico (15 ml) al matraz a través de una jeringa y el
producto, que tenía una consistencia gelatinosa, se trituró
vigorosamente. El éter etílico se recogió usando una jeringa
equipada con una aguja de 15,2 centímetros y se filtró a través de
un filtro de jeringa de SFCA de 0,20 micras hacia otro matraz de
fondo redondo bajo N_{2}. Quedaba un sólido blanco en el matraz
(sales de sulfato). La trituración se repitió dos veces. Combinar
las extracciones de éter y evaporar el disolvente usando una bomba
de vacío daba un producto aceitoso. La P NMR de una parte alícuota
del aceite mostraba una conversión completa en productos
predominantemente trans y trans/trans en las relaciones descritas
posteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó
epimerizando
(1R,2S)-1-fenil-2-metilfosfolano
(Fórmula 7, R = Me, X = Ph). Cis:trans =1:3,2; ^{31}P NMR (162
MHz, CDCl_{3}) \delta 2.2 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó
epimerizando
(1R,2R)-1-fenil-2-(metoximetil)fosfolano
(Fórmula 7, R = metoximetilo, X = Ph). Cis:trans =1:7,1; ^{31}P
NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta -6,2 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó
epimerizando (1R,
2R)-1-fenil-2-bencilfosfolano
(Fórmula 7, R = Bn, X = Ph). Trans 100%; ^{31}P NMR (162 MHz,
CDCl_{3}) \delta -2.9 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó
epimerizando
1,2-bis((1R,2S)-2-metilfosfolano)benceno
(Fórmula 8, R = Me, X =
fen-1,2-diilo).
Cis/trans:trans/trans =1:4; ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3})
\delta -6,2 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó
epimerizando
1,2-bis((1R,2R)-2-bencilfosfolano)benceno
(Fórmula 8, R = Bn, X =
fen-1,2-diilo). Trans/trans 100%;
^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta -8,1 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó
epimerizando
1,2-bis((1S,2R)-2-bencilfosfolano)etano
(Fórmula 8, R = Bn, X = etanodiilo). Cis/trans:trans/trans = 1:2.3;
4% del isómero cis/cis permanecía no epimerizado).
El
(1S,2S)-1-fenil-2-metilfosfolano
se convirtió en su derivado de borano,
(1S,2S)-1-fenil-2-metilfosfolanoborano,
con propósitos de caracterización, usando un método similar al
procedimiento del Ejemplo 5. Los diastereoisómeros resultantes se
aislaron como un aceite, pero no eran separables a través de
cromatografía en columna sobre gel de sílice. Rendimiento: 72% a
partir de dióxido de
(4R)-4-metil-1,3,2-dioxatiepano;
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,83 (m, 3 H), 1,27 (dd,
J = 16,36, 7,08 Hz, 3 H), 1,62 (m, 1 H), 1,86 (m, 1 H), 2,20
(m, 5 H), 7,46 (m, 3 H), 7,68 (m, 2 H); ^{13}C NMR (101 MHz,
CDCl_{3}) \delta 14,40 (d, J = 5,37 Hz), 26,18, 26,94
(d, J = 38,39 Hz), 35,28 (d, J = 35,32 Hz), 36,29 (d,
J = 6,91 Hz), 129,03 (d, J = 9,98 Hz), 131,48, 131,73
(d, J = 24,57 Hz), 131,67 (d, J = 9,21 Hz); HRMS (EI):
(M - BH_{3} + H)^{+} 179,1136 ((M - BH_{3} +
H)^{+}, masa exacta calc. para C_{11}H_{16}P:
179,0990).
El
(1S,2R)-1-fenil-2-(metoximetil)fosfolano
se convirtió en su derivado de sulfuro de fosfina,
(1S,2R)-1-fenil-2-(metoximetil)fosfolanosulfuro,
con propósitos de caracterización, usando un método similar al
procedimiento del Ejemplo 9. La cromatografía en columna sobre gel
de sílice (acetato de etilo al 30% en hexanos) proporcionaba un
aceite transparente como un solo diastereoisómero. Rendimiento: 31%
a partir de 2,2-dióxido de
(4S)-4-(metoximetil)-1,3,2-dioxatiepano;
pe 155,6ºC; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,84 (m, 2
H), 2,27 (m, 3 H), 2,47 (m, 1 H), 2,63 (m, 1 H), 3,29 (s, 2 H),
3,56 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 7,48 (m, 3 H), 7,86 (m, 2 H); ^{13}C
NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta 25,11 (d, J = 3,84 Hz),
30,41 (d, J = 9,98 Hz), 36,84 (d, J = 55,28 Hz), 43,33
(d, J = 52,98 Hz), 59,20, 71,84 (d, J = 4,61 Hz),
128,88 (d, J = 11,52 Hz), 130,59 (d, J = 10,75 Hz),
131,69 (d, J = 3,07 Hz), 133,95 (d, J = 71,40 Hz);
^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta 60,69 (s). Anal. calc.
para C_{12}H_{20}BOP: C, 59,98; H, 7,13. Encontrado: C, 59,321;
H, 6,85.
El
(1S,2R)-1-fenil-2-bencilfosfolano
se convirtió en su derivado de borano,
(1S,2R)-1-fenil-2-bencilfosfolanoborano,
con propósitos de caracterización, usando un método similar al
procedimiento del Ejemplo 5. El producto se aisló como un sólido,
que se recristalizó en acetato de etilo (15% en hexanos) para dar el
diastereoisómero del epígrafe. Rendimiento: 61%; ^{1}H NMR (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,02 (m, 3 H), 1,65 (m, 1 H), 1,80 (m, 1
H), 2,14 (m, 4 H), 2,47 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 7,16
(m, 5 H), 7,44 (m, 3 H), 7,64 (m, 2 H); ^{13}C NMR (101 MHz,
CDCl_{3}) \delta 26,00,27,02 (d, J = 39,16 Hz), 33,51 (d,
J = 6,91 Hz), 35,46 (d, J = 6,91 Hz), 42,96 (d,
J = 33,01 Hz), 126,44, 128,57, 128,98, 129,09, 131,35 (d,
J = 2,30 Hz), 140,62 (d, J = 12,28 Hz); ^{31}P NMR
(162 MHz, CDCl_{3}) \delta 34,02 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
1,2-bis((1S,2S)-2-metilfosfolano)benceno
se convirtió en su derivado de sulfuro de fosfina,
1,2-bis((1S,2S)-2-metilfosfolanosulfuro)benceno,
con propósitos de caracterización, mediante la reacción con azufre
(2,25 eq) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo 9. El
sólido blanco resultante se recristalizó en acetato de etilo (70% en
hexanos) para proporcionar el compuesto del epígrafe como un solo
diastereoisómero. Rendimiento: 21% de rendimiento a partir de
2,2-dióxido de
(4R)-4-metil-1,3,2-dioxatiepano;
[\alpha]^{20}_{D} = -179,2º (c 1,0, CHCl_{3});
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,54 (dd, J =
17,95, 6,72 Hz, 6 H), 1,65 (m, 4 H), 2,14 (m, 4 H), 2,29 (m, 2 H),
2,58 (m, 2 H), 4,45 (m, 2 H), 7,48 (m, J = 1,71 Hz, 2 H),
7,64 (m, 2 H); ^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) \delta
15,39,24,30,34,08, 37,11 (d, J = 50,67 Hz), 38,88 (d,
J = 54,5 Hz), 131,21 (dt, J = 8,64, 4,61, 4,41 Hz),
132,72 (dd, J = 10,37 Hz), 139,60 (dd, J = 66,41, 8,06
Hz); ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta 67,39 (s); HRMS
(EI): (M + H)^{+} 343,0866 ((M + H)^{+}, masa
exacta calc. para C_{16}H_{25}P_{2}S_{2}: 343,0873).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
1,2-bis((1S,2R)-2-bencilfosfolano)benceno
se convirtió en su derivado de bis-borano,
1,2-bis((1S,2R)-2-bencilfosfolanoborano)benceno,
con propósitos de caracterización, mediante la reacción con
BH_{3}.Me_{2}S (2 eq) de una manera similar al procedimiento
del Ejemplo 5. La recristalización del producto en THF proporcionaba
el compuesto del epígrafe como cristales blancos. Rendimiento: 44%
a partir de 2,2-dióxido de
(4S)-4-bencil-1,3,2-dioxatiepano
como un solo diastereoisómero; [\alpha]^{20}_{D} =
-99,4º (c 1,1, CHCl_{3}); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,02 (m, 6 H), 1,54 (m, 2 H), 1,70 (m, 2 H), 1,94 (s, 2 H),
2,12 (m, 4 H), 2,70 (s, 2 H), 2,92 (s, 2 H), 3,35 (m, 2 H), 3,52
(s, 2 H), 7,27 (s, 10 H), 7,49 (s, 2 H), 7,63 (s, 2 H); ^{13}C NMR
(101 MHz, CDCl_{3}) \delta 25,72, 27,80 (d, J = 33,78
Hz), 32,94 (d, J = 7,68 Hz), 37,06 (d, J = 5,37 Hz),
44,80 (d, J = 33,78 Hz), 126,79, 128,95 (d, J = 9,98
Hz), 130,37 (d, J = 6,91 Hz), 133,19, 136,85 (d, J =
6,14 Hz), 137,24 (d, J = 5,38 Hz), 140,43 (d, J =
13,82 Hz); ^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta 42,74 (s).
Anal. Calc. para C_{28}H_{38}B_{2}P_{2}: C, 73,40; H, 8,36.
Encontrado: C, 73,36; H, 8,61.
\vskip1.000000\baselineskip
El
1,2-bis((1S,2R)-2-bencilfosfolano)benceno
(200 mg, 0,465 mmol) se disolvió en THF (5 ml) y se aportó gota a
gota con agitación a una solución de
[Rh(COD)_{2}]^{+} OTf^{-} (211 mg, 0,451
mmol) en MeOH (5 ml). La solución de metal se volvía de roja oscura
a naranja. La reacción se agitó durante 45 minutos y a continuación
los materiales volátiles se retiraron a vacío. La pasta naranja
restante se lavó con éter y hexano produciendo un sólido naranja
costroso. El producto se disolvió en el mínimo THF. La adición de
una pequeña cantidad de hexano producía inmediatamente pequeños
cristales rojos. El medio de recristalización se dejó reposar
durante dos horas y a continuación el disolvente se retiró con una
pipeta. Los cristales de color naranja se lavaron tres veces con
hexano y los cristales se secaron a vacío (224 mg). Rendimiento:
61%; 1H NMR (400 MHz, CDCl-{3}) \delta 1,56 (m, 2 H), 1,85 (m,
4 H), 2,05 (m, 2 H), 2,32 (m, 4 H), 2,54 (m, 8 H), 2,87 (m, 4 H),
3,14 (m, 2 H), 5,31 (d, J = 102,33 Hz), 6,73 (d, J =
7,08 Hz), 6,97 (m, 6 H), 7,44 (m, 2 H), 7,57 (m, 2 H); ^{13}C NMR
(101 MHz, CDCl_{3}) \delta 14,06, 14,40 (d, J = 5,37 Hz),
25,09 (d, J = 36,08 Hz), 26,18, 26,94 (d, J = 38,39
Hz), 35,08 (d, J = 36,08 Hz), 35,27 (d, J = 35,32 Hz),
36,11, 36,29 (d, J = 6,91 Hz), 128,79 (d, J = 9,21
Hz), 129,04 (d, J = 9,98 Hz),131,27 (d, J = 2,30 Hz),
131,61 (d, J = 46,07 Hz), 131,49 (d, J = 2,30 Hz),
131,67 (d, J = 9,21 Hz), 133,09 (d, J = 8,44 Hz);
^{31}P NMR (162 MHz, CDCl_{3}) \delta 63,05 (d, J =
148,33 Hz).
Las relaciones cis:trans de los monofosfolanos
(Fórmula 7 y Fórmula 9) se midieron a través de la integración de
sus respectivas señales de ^{31}P NMR. Las relaciones
cis/cis:cis/trans se midieron a través de la integración de las
señales de ^{31}P NMR de cualquiera de los bisfosfolanos libres
después de las reacciones de ciclación (Fórmula 8) o los
correspondientes aductos de sulfuro o borano (por ejemplo, Fórmula
25 y 26). De forma similar, las relaciones cis/trans:trans/trans se
midieron a través de la integración de las señales de ^{31}P NMR
de cualquiera de los bisfosfolanos libres después de las reacciones
de epimerización (Fórmula 10) o los correspondientes aductos de
sulfuro o borano (por ejemplo, Fórmula 30 a 31). Mientras que los
productos cis/cis y trans/trans de las reacciones de ciclación y
epimerización se aislaban y caracterizaban, los derivados cis/trans,
no. Sin embargo, los derivados cis/trans se identificaban
fácilmente en los espectros de ^{31}P NMR observando dos señales
de ^{31}P NMR con constantes de acoplamiento iguales.
A todos los productos cis (Fórmula 7) y cis/cis
(Fórmula 8) se les asignó por analogía la estereoquímica relativa y
absoluta del
1,2-bis((1R,2S)-2-metilfosfolano)benceno,
que se probó a través de la estructura cristalina de su derivado de
bis-sulfuro (Fórmula 25). A todos los productos
trans y trans/trans se les asignó por analogía la estereoquímica
relativa y absoluta del
(1S,2R)-1-fenil-2-bencilfosfolano,
que se probó a través de la estructura cristalina de su derivado de
borano (Fórmula 29).
Debe apreciarse que, tal y como se utilizan en
esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, los
artículos singulares tales como "un", "una", "el" y
"la", pueden referirse a un único objeto o a muchos objetos a
no ser que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo
tanto, por ejemplo, la referencia a una composición que contiene
"un compuesto" puede incluir un único compuesto o dos o más
compuestos.
La descripción anterior pretende ser ilustrativa
y no restrictiva. Muchas realizaciones serán evidentes para los
expertos en la técnica después de leer la descripción anterior. Por
lo tanto, el alcance de la invención debe determinarse con
referencia a las reivindicaciones adjuntas.
Claims (5)
1. Un método para elaborar compuestos de Fórmula
9,
\vskip1.000000\baselineskip
o Fórmula
10,
\vskip1.000000\baselineskip
o enantiómeros opuestos de los
mismos, en
donde
- R
- es alquilo C_{1-6}, halo-alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo C_{3-8}, halo-cicloalquilo(C_{3-8}), alcanoílo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, arilo, aril-alquilo(C_{1-6}), ariloxi, aril-alcoxi(C_{1-6}), ariloxicarbonilo, aril-alcoxi(C_{1-6})-carbonilo o carboxi, y cada uno de los restos arilo y cicloalquilo C_{3-8} independientemente están sustituidos o no están sustituidos, y
- X
- es alquilo C_{1-12}, alcanodiilo C_{1-12} o fen-1,2-diilo, en el que el fen-1,2-diilo está sustituido o no está sustituido,
comprendiendo el método epimerizar compuestos de
Fórmula 7,
\vskip1.000000\baselineskip
o Fórmula
8,
\vskip1.000000\baselineskip
o enantiómeros opuestos de los
mismos, para dar los compuestos de Fórmula 9, o Fórmula 10, o los
enantiómeros opuestos de los mismos, respectivamente, en donde R y
X en la Fórmula 7 y la Fórmula 8 son como se definen en la Fórmula
9 y la Fórmula
10.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
que comprende además:
tratar un compuesto de Fórmula 6,
6,X(PH_{2})_{n}
con una primera base para generar
un primer producto intermedio, en donde n en la Fórmula 6 es 1 ó 2 y
X es como se define en la Fórmula 9 y la Fórmula
10;
hacer reaccionar el primer producto intermedio
con un compuesto de Fórmula 5,
o un enantiómero opuesto del mismo,
para dar un segundo producto intermedio;
y
tratar el segundo producto intermedio con una
segunda base para dar los compuestos de Fórmula 7, o Fórmula 8, o
enantiómeros opuestos de los mismos, en donde R en la Fórmula 5 es
como se define en la Fórmula 9 y la Fórmula 10, y las bases primera
y segunda son iguales o diferentes.
3.Un método para elaborar compuestos de Fórmula
7,
o Fórmula
8,
o enantiómeros opuestos de los
mismos, en
donde
- R
- es alquilo C_{1-6}, halo-alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo C_{3-8}, halo-cicloalquilo(C_{3-8}), alcanoílo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, arilo, aril-alquilo(C_{1-6}), ariloxi, aril-alcoxi(C_{1-6}), ariloxicarbonilo, aril-alcoxi(C_{1-6})-carbonilo o carboxi, y cada uno de los restos arilo y cicloalquilo C_{3-8} independientemente están sustituidos o no están sustituidos, y
- X
- es alquilo C_{1-12}, alcanodiilo C_{1-12} o fen-1,2-diilo, en el que el fen-1,2-diilo está sustituido o no está sustituido,
comprendiendo dicho método:
tratar un compuesto de Fórmula 6,
6,X(PH_{2})_{n}
con una primera base para generar
un primer producto intermedio, en donde n en la Fórmula 6 es 1 ó 2 y
X es como se define en la Fórmula 9 y la Fórmula
10;
hacer reaccionar el primer producto intermedio
con un compuesto de Fórmula 5,
o un enantiómero opuesto del mismo,
para dar un segundo producto intermedio;
y
tratar el segundo producto intermedio con una
segunda base para dar los compuestos de Fórmula 7, o Fórmula 8, o
enantiómeros opuestos de los mismos, en donde R en la Fórmula 5 es
como se define en la Fórmula 7 y la Fórmula 8, y las bases primera
y segunda son iguales o diferentes.
4. Los métodos de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y 3, en los que R es alquilo
C_{1-6},
alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6})
o aril-alquilo(C_{1-6}), y
X es alquilo C_{1-6}, alcanodiilo
C_{1-2} o
fen-1,2-diilo.
5. Los métodos de acuerdo con la reivindicación
4, en los que R es metilo, etilo, isopropilo, metoximetilo o
bencilo, y X es metilo, metileno, etanodiilo o
fen-1,2-diilo.
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