JP2005527556A - Hdac阻害剤としてのピペラジン結合を有するカルバミン酸化合物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
[式中、Cyは独立してシクリル基であり、Q1 は独立して共有結合またはシクリルリーダー基であり、ピペラジン-1,4-ジイル基は場合により置換されており、J1 は独立して共有結合または-C(=O)-であり、J2 は独立して-C(=O)-または-S(=O)2-であり、Q2 は独立して酸リーダー基であり、そして、式中、Cyは独立してC3-20カーボシクリル、C3-20ヘテロシクリル、またはC5-20アリールであり、場合により置換されており、Q1 は独立して共有結合、C1-7アルキレン、またはC1-7アルキレン-X-C1-7アルキレン、-X-C1-7アルキレン、若しくはC1-7アルキレン-X-であり、ここで X は-O- または -S-であり、場合により置換されており、Q2 は独立してC4-8アルキレンであり、場合により置換されており、少なくとも4原子の長さの骨格を有するか、あるいはQ2 は独立してC5-20アリーレン、C5-20アリーレン-C1-7アルキレン、C1-7アルキレン-C5-20アリーレン、またはC1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり、場合により置換されており、少なくとも4原子の長さの骨格を有する。]のHDAC(ヒストンデアセチラーゼ)活性を阻害するカルバミン酸化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学的に保護された形態、またはプロドラッグに関する。本発明はまた、このような化合物を含有する医薬組成物、HDACを阻害するための、及びHDACによって仲介される状態、癌、増殖性状態、乾癬等の治療におけるこのような化合物及び組成物のin vitro及びin vivoにおける使用に関する。
Description
本願は、2002年4月3日に出願された米国特許仮出願第60/369,337号(その内容は、本明細書中に参照により全て組み込まれる)に関連(し、法により許される場合にはこれに基づく優先権を主張)する。
本発明は、一般には生物活性化合物の分野、より詳細にはHDAC(ヒストンデアセチラーゼ)活性を阻害する特定のカルバミン酸化合物に関する。また本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにHDACを阻害するための、及びHDACによって仲介される状態、例えば癌、増殖性症状、乾癬などの治療におけるこのような化合物および組成物のin vitro及びin vivoにおける使用にも関する。
HDAC2(Genbank受託番号NP_001518)
HDAC3(Genbank受託番号O15739)
HDAC4(Genbank受託番号AAD29046)
HDAC5(Genbank受託番号NP_005465)
HDAC6(Genbank受託番号NP_006035)
HDAC7(Genbank受託番号AAF63491)
HDAC8(Genbank受託番号AAF73428)
HDAC9(Genbank受託番号AAK66821)
HDAC10(Genbank受託番号AAK84023)
HDAC11(Genbank受託番号NM_024827)
これら11個のヒトHDACは2つの異なるクラスに該当する。つまりHDAC1、2、3および8はクラスIに、HDAC4、5、6、7、9、10及び11はクラスIIに該当する。
RPD3(Genbank受託番号NP_014069)
HDA1(Genbank受託番号P53973)
HOS1(Genbank受託番号Q12214)
HOS2(Genbank受託番号P53096)
HOS3(Genbank受託番号Q02959)
また、例えばトウモロコシにおけるHD2等の多くの植物デアセチラーゼがある(Genbank受託番号AF254073_1)。
(a)容易に腫瘍細胞へアクセスし且つ該細胞に作用する;
(b)HDAC活性をダウンレギュレートする;
(c)HDAC複合体の形成を阻害する;
(d)HDAC複合体の相互作用を阻害する;
(e)腫瘍細胞の増殖を阻害する;
(e)腫瘍細胞のアポトーシスを促進する;
(f)腫瘍成長を阻害する;および
(g)伝統的な化学療法剤の活性を補う。
Alpegianiら, 1999は、以下の型の化合物(Q2は骨格=2を有し、アルキレンであり、α-置換されている)を記載しており、これらはマトリクスメタロプロテアーゼ(MMPs)及び/または腫瘍壊死因子α(TNF-α)の関与する疾患の治療に有用であるとされている。
ピペラジン部分の各窒素原子に隣接してカルボニル基を有するピペラジン部分を有するヒドロキサム酸が数多く知られている。
Barlaamら, 2000は、見かけ上MMP-13を阻害する以下の型の化合物(R3は例えばフェニルであり得る)(Q2は骨格=2を有し、アルキレンであり、場合によりβ-置換されている)を記載している。
Cy は独立してシクリル基であり;
Q1 は独立して共有結合またはシクリルリーダー基であり;
ピペラジン-1,4-ジイル基は場合により置換されており;
J1 は独立して共有結合または-C(=O)-であり;
J2 は独立して-C(=O)-または-S(=O)2-であり;
Q2 は独立して酸リーダー基であり;
ここで、
Cy は独立して:
C3-20カーボシクリル,
C3-20ヘテロシクリル, 若しくは
C5-20アリールであり;
場合により置換されており;
Q1 は独立して:
共有結合;
C1-7アルキレン; または
C1-7アルキレン-X-C1-7アルキレン, -X-C1-7アルキレン, 若しくは C1-7アルキレン-X-であり,
ここで X は -O- または -S-であり;
場合により置換されており;
Q2 は独立して:
C4-8アルキレンであり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有するか;
または:
Q2 は独立して:
C5-20アリーレン;
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン;
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン; 若しくは
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。]
及びその薬学上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学的に保護された形態、及びプロドラッグに関する。
ピペラジン-1,4-ジイル基は場合により置換されている。すなわち、非置換であるか、または置換されている。
非置換ピペラジン-1,4-ジイルまたは2-メチル-ピペラジン-1,4-ジイルである。
一実施形態において、J1 は独立して共有結合である。
J1 が共有結合であり、J2 が-C(=O)-であるか、
J1 が-C(=O)-であり、J2 が-C(=O)-であるか、または
J1 が共有結合であり、J2 が-S(=O)2-である。
J1 が共有結合であり、J2 が-C(=O)-であるか、または
J1 が-C(=O)-であり、J2 が-C(=O)-である。
基 -J1-Q1-Cyの中にCy の定義を満たす複数の候補基(候補Cy 基という)がある場合には、Cy 基ピペラジン-1,4-ジイル基のN-1 原子から最も遠い候補Cy 基をCy (そして「関連Cy 基」)と同定する。
最も遠い候補Cy 基が複数個ある場合には、最も分子量の大きいもの(置換基を含めて)を関連のものとする。
Cy は独立して: C3-20カーボシクリル, C3-20ヘテロシクリル, またはC5-20アリールであり、 場合により置換されている。
一実施形態において、Cy は独立して場合により置換されるフェニル基である。
一実施形態において、Cy は場合により置換されるフェニル基であり、Q1 は共有結合またはシクリルリーダー基であり、J1 は共有結合であり、化合物は以下の式を有する:
Cy上の置換基の例(例えばRA)としては、限定するものではないが、下記「置換基」の項で記載するものが挙げられる。
(1) エステル;
(2) アミド;
(3) アシル;
(4) ハロ;
(5) ヒドロキシ;
(6) エーテル;
(7) 置換C1-7アルキルを含むC1-7アルキル;
(8) 置換C5-20アリールを含むC5-20アリール;
(9) スルホニル;
(10) スルホンアミド;
(11) アミノ;
(12) モルホリノ;
(13) ニトロ;
(14) シアノ
から選択される。
(1) -C(=O)OR1, ここでR1 は独立して(7)で規定するようなC1-7アルキル;
(2) -C(=O)NR2R3, ここでR2 及びR3 はそれぞれ独立して(7)で規定するような-H またはC1-7アルキル
(3) -C(=O)R4, ここでR4 は独立して(7)で規定するようなC1-7アルキルまたは(8)で規定するようなC5-20アリール;
(4) -F, -Cl, -Br, -I;
(5) -OH;
(6) -OR5, ここでR5 は独立して(7)で規定するようなC1-7アルキルまたは(8)で規定するような C5-20アリール;
(7) 置換C1-7アルキルを含むC1-7アルキル, 例えば、
ハロ-C1-7アルキル;
アミノ-C1-7アルキル (例えば -(CH2)w-アミノ);
カルボキシ-C1-7アルキル (例えば -(CH2)w-COOH);
ヒドロキシ-C1-7アルキル (例えば -(CH2)w-OH);
C1-7アルコキシ-C1-7アルキル (例えば -(CH2)w-O-C1-7アルキル);
C5-20アリール-C1-7アルキル;
ここでw は1, 2, 3, または4 である;
(8) 置換C5-20アリールを含むC5-20アリール;
(9) -SO2R7, ここでR7 は独立して(7)で規定するようなC1-7アルキルまたは(8)で規定するようなC5-20アリール;
(10) -SO2NR8R9, ここでR8 及びR9 はそれぞれ独立して(7)で規定するような-H またはC1-7アルキル;
(11) -NR10R11, ここでR10 及びR11 はそれぞれ独立して(7)で規定するような-H またはC1-7 アルキル;
(12) モルホリノ;
(13) ニトロ;
(14) シアノ
から選択される。
(1) -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(Pr), -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(nBu), -C(=O)O(sBu), -C(=O)O(iBu), -C(=O)O(tBu), -C(=O)O(nPe);
-C(=O)OCH2CH2OH, -C(=O)OCH2CH2OMe, -C(=O)OCH2CH2OEt;
(2) -(C=O)NH2, -(C=O)NMe2, -(C=O)NEt2, -(C=O)N(iPr)2, -(C=O)N(CH2CH2OH)2;
(3) -(C=O)Me, -(C=O)Et, -(C=O)-cHex, -(C=O)Ph;
(4) -F, -Cl, -Br, -I;
(5) -OH;
(6) -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh;
-OCF3, -OCH2CF3;
-OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt;
-OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2;
-OPh, -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, O-Ph-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I;
(7) -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe;
-CF3, -CH2CF3;
-CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt;
-CH2CH2NH2, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2N(iPr)2;
-CH2-Ph;
(8) -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I;
(9) -SO2Me, -SO2Et, -SO2Ph;
(10) -SO2NH2, -SO2NMe2, -SO2NEt2;
(11) -NMe2 , -NEt2;
(12) モルホリノ;
(13) -NO2;
(14) -CN
から選択される。
-C(=O)OMe, -C(=O)O(Pr), -C(=O)NHMe, -C(=O)Et, C(=O)Ph,
-OCH2CH2OH, -OMe, -OPh,
-nPr, iPr, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2NMe2,
-Ph, -Ph-F, -Ph-Cl,
-SO2Me, -SO2Me2, -NMe2,
-F, -Cl, -Me, -Et, -OMe, -OEt, -CH2-Ph, -O-CH2-Ph.
から選択される。
-F, -Cl, -Me, -Et, -OMe, -OEt, -Ph, -OPh, -CH2-Ph, -O-CH2-Phから選択される。
一実施形態において、Q1 は独立して
共有結合、または
シクリルリーダー基であり;
場合により置換されている。
共有結合である。
シクリルリーダー基であり、
場合により置換されている。
共有結合、
C1-7アルキレン、または
C1-7アルキレン-X-C1-7アルキレン, -X-C1-7アルキレン, 若しくは C1-7アルキレン-X-であり、
ここでX は-O- または -S-であり、
場合により置換されている。
共有結合、または
C1-7アルキレン基であり、
場合により置換されている。
C1-7アルキレン基であり、
場合により置換されている。
C1-7アルキレン-X-C1-7アルキレン, -X-C1-7アルキレン, または C1-7アルキレン-X-であり、
ここで X は -O- または -S-であり、
場合により置換されている。.
一実施形態において、上記のアルキレン基において、それぞれのアルキレン基は独立して
(a) 飽和C1-7アルキレン基; または
(b) 部分不飽和C2-7アルキレン基; または
(c) 脂肪族C1-7アルキレン基; または
(d) 直鎖C1-7アルキレン基; または
(e) 分岐C2-7アルキレン基; または
(f) 飽和脂肪族C1-7アルキレン基; または
(g) 飽和直鎖C1-7アルキレン基; または
(h) 飽和分岐C2-7アルキレン基; または
(i) 部分不飽和脂肪族C2-7アルキレン基; または
(j) 部分不飽和直鎖C2-7アルキレン基; または
(k) 部分不飽和分岐C2-7アルキレン基であり;
場合により置換されている。
一実施形態において、
Q1 は独立して共有結合であり、
J1 は独立して共有結合であり、
J2 は独立して-C(=O)-である。
Q1 は独立して共有結合であり、
J1 は独立して-C(=O)-であり、
J2 は独立して-C(=O)-である。
Q1 は独立して共有結合であり、
J1 は独立して共有結合であり、
J2 は独立して-S(=O)2-である。
Q1 は独立して共有結合であり、
J1 は独立して-C(=O)-であり、
J2 は独立して-S(=O)2-である。
基-J1-Q1-は、関係するCy 基及びピペラジン-1,4-ジイル基のN-1原子をつなぐ原子の最短の連続した鎖における鎖の原子の数によって決定される骨格の長さを有する。
1 から 7 個の原子;
1 から 6 個の原子;
1 から 5 個の原子;
1 から 4 個の原子; または
1 から 3 個の原子の骨格を有する。
2 から 7 原子、2 から 6 原子、または 2 から 5 原子の骨格を有する。
3 から 7 個の原子;
3 から 6 個の原子; または
3 から 5 個の原子の骨格を有する。
4 から 7 個の原子;
4 から 6 個の原子; または
4 から 5 個の原子の骨格を有する。
一実施形態においてQ1は、共有結合以外の場合、非置換である。
隣接する炭素−炭素二重結合等のないある骨格の長さ、例えば共有結合、を除く実施形態においては、以下に挙げる対応種が下記に詳述する個々の実施形態から同様に除かれることが理解されることに留意されたい。
共有結合;
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-;
-CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-,
-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2-, -CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-,
-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-,
-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH=CH-;
-CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2CH2-, -CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH=CHCH2CH2-,
-CH2CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-;
-C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH=CH-, -CH2C(CH3)=CH-, -CH2CH=C(CH3)-;
-CH=CHCH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH=CH-, -CH=CHCH2CH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2CH2-, -CH=CHCH2CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2CH=CH-,
-CH2CH=CHCH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH2CH=CH-, -CH2CH2CH=CHCH=CH-;
-C(CH3)=CHCH=CH-, -CH=C(CH3)CH=CH-, -CH=CHC(CH3)=CH-, -CH=CHCH=C(CH3)-;
-C≡C-;
-C≡CCH2-, -CH2C≡C-; -C≡CCH(CH3)-, -CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH2CH2-, -CH2C≡CCH2-, -CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH(CH3)CH2-, -C≡CCH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)C≡CCH2-, -CH2C≡CCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2C≡C-, -CH2CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH=CH-, -CH=CHC≡C-, -C≡CC≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH=CHCH=CH-, -CH=CHC≡C-CH=CH-, -CH=CHCH=CHC≡C-;
-C(CH3)=CHC≡C-, -CH=C(CH3)C≡C-, -C≡CC(CH3)=CH-, -C≡CCH=C(CH3)-。
共有結合;
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-,
-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH=CH-;
-CH=CHCH2-, -CH=C(Me)CH2-;
-CH=CH-CH=CH-;
-CH=CH-CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
-C(CH3)=CHCH=CH-, -CH=C(CH3)CH=CH-, -CH=CHC(CH3)=CH-, -CH=CHCH=C(CH3)-;
から選択される。
共有結合;
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-,
-CH=CH-;
-CH=CHCH2-, -CH=C(Me)CH2-;
-CH=CH-CH=CH-;
-C(CH3)=CHCH=CH-, -CH=C(CH3)CH=CH-, -CH=CHC(CH3)=CH-, -CH=CHCH=C(CH3)-;
-CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH=CH-
から選択される。
共有結合;
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-;
-CH=CHCH2-;
-CH=C(Me)CH2-; 及び
-CH=CH-CH=CHCH2-
から選択される。
共有結合;
-CH2-;
-CH2CH2-;
-CH2CH2CH2-;
-CH=CHCH2-;
-CH=C(Me)CH2-; 及び
-CH=CH-CH=CHCH2-
から選択される。
共有結合;
-CH2-;
-CH(*Ph)-;
-CH2CH2-;
-CH(*Ph)CH2-;
-CH2CH(*Ph)-;
-CH2CH2CH2-;
-CH=CHCH2-;
-CH=C(Me)CH2-; 及び
-CH=CH-CH=CHCH2-;
から選択される。
隣接する炭素−炭素二重結合等のないある骨格の長さ、例えば共有結合、を除く実施形態においては、以下に挙げる対応種が下記に詳述する個々の実施形態から同様に除かれることが理解されることに留意されたい。
-(CH2)a-X-(CH2)b-から選択され、
ここでX は-O- または-S- であり、
a 及び b はそれぞれ独立して1, 2, 3, 4, 5, 6, または7 であり、
そしてa+b は少なくとも1 である。
-O-(CH2)a-
-S-(CH2)a-
-(CH2)a-O-
-(CH2)a-S-
-(CH2)a-O-(CH2)b-
-(CH2)a-S-(CH2)b-
から選択され、ここでa 及びb はそれぞれ独立して1, 2, 3, 4, 5, 6, または7 である。
-O-CH2-; -O-CH2CH2-; -O-CH2CH2CH2-;
-S-CH2-; -S-CH2CH2-; -S-CH2CH2CH2-;
-CH2-O-; -CH2CH2-O-; -CH2CH2CH2-O-;
-CH2-S-; -CH2CH2-S-; -CH2CH2CH2-S-;
-CH2-O-CH2-; -CH2-O-CH2CH2-; -CH2CH2-O-CH2-; 及び
-CH2CH2-O-CH2CH2-.
から選択される。
一実施形態において、基-Q1-J1- は
-CH2-;
-CH(*Ph)-;
-CH2CH2-;
-CH2CH(*Ph)-;
-CH(*Ph)CH2-;
-CH2CH2CH2-;
-C(=O)-;
-CH2-C(=O)-;
-CH(*Ph)-C(=O)-;
-CH2CH2-C(=O)-;
-O-CH2-;
-O-CH2CH2-;
-CH2-O-;
-CH2CH2-O-; 及び
-O-CH2-C(=O)-
から選択される式を有する。
一実施形態において、基 Cy-Q1- は以下から選択される式を有する:
*Ph-;
*Ph-CH2-;
(*Ph)2CH-;
*Ph-CH2CH2-;
(*Ph)2-CH2CH2-;
*Ph-CH2CH(*Ph)-;
*Ph-CH2CH2CH2-;
*Ph-CH=CHCH2-;
*Ph-CH=C(Me)CH2-;
*Ph-CH=CHCH=CHCH2-;
(*ピリド-3-イル)-CH=CHCH2-; 及び
(*シクロヘキシル)-CH2CH2-。
酸リーダー基Q2 は独立して:
C4-8アルキレンであり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有するか;
または:
C5-20アリーレン;
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン;
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン; または
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。
C4-8アルキレンであり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。
C5-20アリーレン;
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン;
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン;
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり; または
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。
酸リーダー基Q2 は、ピペラジン-1,4-ジイル基のN-4原子及びカルバミン酸基-C(=O)NHOHをつなぐ原子の最短の連続鎖における鎖の原子の数によって決定される骨格の長さを有する。
4 から8 原子、
4 から7 原子、
4 から6 原子、または
4 から5 原子の骨格を有する。
5 から8 原子、
5 から7 原子、または
5 から6 原子、の骨格を有する。
一実施形態において、Q2 は置換されていない。
一実施形態において、酸リーダー基Q2は C4-8アルキレンであり、場合により置換されており、かつ少なくとも4原子の骨格長を有する。
-(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-,
-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-,
-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-,
-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2CH2-, -CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH=CHCH2CH2-,
-CH2CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH=CH-, -CH=CHCH2CH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2CH2-, -CH=CHCH2CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2CH=CH-,
-CH2CH=CHCH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH2CH=CH-, -CH2CH2CH=CHCH=CH-;
-C(CH3)=CHCH=CH-, -CH=C(CH3)CH=CH-, -CH=CHC(CH3)=CH-, -CH=CHCH=C(CH3)-;
-C≡CCH2CH2-, -CH2C≡CCH2-, -CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH(CH3)CH2-, -C≡CCH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)C≡CCH2-, -CH2C≡CCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2C≡C-, -CH2CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH=CH-, -CH=CHC≡C-, -C≡CC≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH=CHCH=CH-, -CH=CHC≡C-CH=CH-, -CH=CHCH=CHC≡C-;
-C(CH3)=CHC≡C-, -CH=C(CH3)C≡C-, -C≡CC(CH3)=CH-, -C≡CCH=C(CH3)-;
シクロペンチレン、シクロペンテニレン、
シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、シクロヘキサジエニレン、
-(CH2)5-;
-(CH2)6-;
-(CH2)7-;
-(CH2)8-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
-(CH2)5-;
-(CH2)6-;
-(CH2)7-;
-(CH2)8-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH2CH2CH2CH=CH-; 及び
-CH2CH2CH2CH2CH=CH-
から選択される。
-(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, 及び -(CH2)8-から選択される。
一実施形態において、酸リーダー基Q2 は独立して:
C5-20アリーレン (-Ar-と示す)であり、
場合により置換されており、
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。
アルキレン-アリーレン, アリーレン-アルキレン, 及びアルキレン-アリーレン-アルキレン
好ましい一実施形態において、酸リーダー基Q2 は独立して
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン;
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン; または
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。
C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。
C1-7アルキレン-C5-20アリーレンであり; または
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。
C5-6アリーレン-C1-7アルキレン;
C1-7アルキレン-C5-6アリーレン; または
C1-7アルキレン-C5-6アリーレン-C1-7アルキレンであり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。
フェニレン-C1-7アルキレン;
C1-7アルキレン-フェニレン; または
C1-7アルキレン-フェニレン-C1-7アルキレンであり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。
(a) 飽和C1-7アルキレン基; または:
(b) 部分不飽和C2-7アルキレン基; または:
(c) 脂肪族C1-7アルキレン基; または:
(d) 直鎖C1-7アルキレン基; または:
(e) 分岐C2-7アルキレン基; または:
(f) 飽和脂肪族C1-7アルキレン基; または:
(g) 飽和直鎖C1-7アルキレン基; または:
(h) 飽和分岐C2-7アルキレン基; または:
(i) 部分不飽和脂肪族C2-7アルキレン基; または:
(j) 部分不飽和直鎖C2-7アルキレン基; または:
(k) 部分不飽和分岐C2-7アルキレン基であり;
かつ場合により置換されている。
例えば隣接炭素−炭素二重結合がない特定の骨格の長さ等を除く実施形態においては、以下に挙げる対応種が、下記で詳述するそれぞれの実施形態から同様に除外されることが理解されることに留意されたい。
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-,
-CH2-CH=CH-; 及び
-CH2-CH=CH-CH=CH- から選択される。
-CH2-, -CH2CH2-, 及び -CH2-CH=CH- から選択される。
-CH2- 及び -CH2CH2- から選択される。
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-;
-CH=CH-;
-CH2-CH=CH-;
-CH=CH-CH=CH-; 及び
-CH2-CH=CH-CH=CH- から選択される。
-CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, 及び -CH2-CH=CH- から選択される。
-CH2-, -CH2CH2-, 及び -CH=CH- から選択される。
一実施形態において、Q2は独立して
フェニレンであり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4原子の長さの骨格を有する。
メチレン−フェニレン;
エチレン−フェニレンであり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4原子の長さの骨格を有する。
フェニレン−メチレン;
フェニレン−エチレン;または
フェニレン−エテニレン(フェニレン−ビニレンとしても知られている)であり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4原子の長さの骨格を有する。
メチレン−フェニレン−メチレン;
メチレン−フェニレン−エチレン;
メチレン−フェニレン−エテニレン;
エチレン−フェニレン−メチレン;
エチレン−フェニレン−エチレン;
エチレン−フェニレン−エテニレンであり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4原子の長さの骨格を有する。
本明細書で使用される「カーボ」、「カルビル」、「ヒドロカーボ(hydrocarbo)」、および「ヒドロカルビル」という用語は、炭素原子および水素原子のみを有する化合物および/または基に関する(が、下記「カーボサイクリック」を参照のこと)。
本明細書で用いる「場合により置換されている」という表現は、置換されていても置換されていなくてもよい親基に関する。
N1:アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)(C5)、2H-ピロールまたは3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7);
O1:オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7);
S1:チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7);
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)、及びジオキセパン(C7);
O3:トリオキサン(C6);
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);
N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソキサゾール(C5)、ジヒドロイソキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6);
N2O1:オキサジアジン(C6);
O1S1:オキサチオール(C5)及びオキサチアン(チオキサン)(C6);及び
N1O1S1:オキサチアジン(C6)。
N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6);
O1:フラン(オキソール)(C5);
S1:チオフェン(チオール)(C5);
N1O1:オキサゾール(C5)、イソキサゾール(C5)、イソキサジン(C6);
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5);
N3O1:オキサトリアゾール(C5);
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);
N2:イミダゾール(1,3-ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2-ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2-ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3-ジアジン)(C6)(例えばシトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4-ジアジン)(C6);
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6);及び
N4:テトラゾール(C5)。
ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4)(例えばアデニン、グアニン)、ベンゾイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンゾキサゾール(N1O1)、ベンズイソオキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)由来のC9ヘテロサイクリック基(2個の融合環を有する);
クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、ベンゾキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、シノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4)由来のC10ヘテロサイクリック基(2個の融合環を有する);
カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ぺリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)由来のC13ヘテロサイクリック基(3個の融合環を有する);及び
アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキサントレン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)由来のC14ヘテロサイクリック基(3個の融合環を有する)。
C5:シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロペンタジエノン;
C6:シクロヘキサノン、シクロヘキセノン、シクロヘキサジエノン;
O1:フラノン(C5)、ピロン(C6);
N1:ピロリドン(ピロリジノン)(C5)、ピペリジノン(ピペリドン)(C6)、ピペリジンジオン(C6);
N2:イミダゾリドン(イミダゾリジノン)(C5)、ピラゾロン(ピラゾリノン)(C5)、ピペラジノン(C6)、ピペラジンジオン(C6)、ピリダジノン(C6)、ピリミジノン(C6)(例えばシトシン)、ピリミジンジオン(C6)(例えばチミン、ウラシル)、バルビツール酸(C6);
N1S1:チアゾロン(C5)、イソチアゾロン(C5);
N1O1:オキサゾリノン(C5)。
C9:インデンジオン;
C10:テトラロン、デカロン;
C14:アントロン、フェナントロン;
N1:オキシインドール(C9);
O1:ベンゾピロン(例えばクマリン、イソクマリン、クロモン)(C10);
N1O1:ベンゾキサゾリノン(C9)、ベンゾキサゾリノン(C10);
N2:キナゾリンジオン(C10);
N4:プリノン(C9)(例えばグアニン)。
無水マレイン酸(C5)、無水コハク酸(C5)、及び無水グルタル酸(C6)を含むがこれらに限定されない環状無水物(環内に-C(=O)-O-C(=O)-);
エチレンカーボネート(C5)及び1,2-プロピレンカーボネート(C5)等の環状カーボネート(環内に-O-C(=O)-O-);
スクシンイミド(C5)、マレイミド(C5)、フタルイミド、及びグルタルイミド(C6)を含むがこれらに限定されないイミド(環内に-C(=O)-NR-C(=O)-);
β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン(2-ピペリドン)、及びε-カプロラクトンを含むがこれらに限定されないラクトン(環内に環状エステル-O-C(=O)-);
β-プロピオラクタム(C4)、γ-ブチロラクタム(2-ピロリドン)(C5)、δ-バレロラクタム(C6)、及びε-カプロラクタム(C7)を含むがこれらに限定されないラクタム(環内に環状アミド-NR-C(=O)-);
2-オキサゾリドン(C5)等の環状カルバメート(環内に-O-C(=O)-NR-);
2-イミダゾリドン(C5)及びピリミジン-2,4-ジオン(例えばチミン、ウラシル)(C6)等の環状ウレア(環内に-NR-C(=O)-NR-)。
本明細書で使用する用語「二座置換基」は、共有結合する2つの点を有し、他の2つの部分をつなぐ基として作用する置換基をいう。
アルキレン:本明細書で用いる用語「アルキレン」は、(他に特定しない限り)1〜20個の炭素原子を有する炭化水素化合物の同じ炭素原子から2個の水素原子を、あるいは2個の異なる炭素原子からそれぞれ1個の水素原子を除くことによって得られる二座の部分に関し、脂肪族であっても脂環式であっても良く、また飽和であっても、部分不飽和であっても、または完全に不飽和であっても良い。従って、用語「アルキレン」は、以下に詳述するサブクラス、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン等を含む。
アリーレン:本明細書で用いる用語「アリーレン」は、芳香族化合物の2つの異なる芳香環原子のそれぞれから1個ずつ2個の水素原子を除くことによって得られる二座の部分であって、3〜20個の環原子を有するものに関する(他に特定しない限り)。好ましくは、各環は5〜7個の環原子を有する。
他に特定しない限り、上記にはこれらの置換基の周知のイオン、塩、溶媒和物、及び保護された形態が含まれる。例えば、カルボン酸(-COOH)への言及は、そのアニオン(カルボキシレート)形態(-COO-)、塩若しくは溶媒和物、並びに伝統的保護形態を包含する。同様に、アミノ基への言及は、アミノ基のプロトン化された形態(-N+HR1R2)、塩若しくは溶媒和物、例えば塩酸塩、並びにアミノ基の伝統的保護形態を包含する。同様に、ヒドロキシル基への言及は、そのアニオン形態(-O-)、塩若しくは溶媒和物、並びに伝統的保護形態を包含する。
ある種の化合物は、1以上の特定の幾何、光学、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロピー(atropic)、立体異性、互変異性、立体配座、またはアノマー形態で存在し、それらには、限定するものではないが、シス-及びトランス-型;E-及びZ-型;c-、t-、及びr-型;エンド-及びエキソ-型;R-、S-、及びメソ-型;D-及びL-型;d-及びl-型;(+)及び(-)型;ケト-、エノール-、及びエノレート-型;syn-及びanti-型;向斜(synclinal-)及び背斜(anticlinal-)型;α-及びβ-型;アキシアル(axial)及びエクアトリアル(equatorial)型;ボート-、椅子-、ねじれ-、エンベロープ-、及びハーフチェア(halfchair)-型;及びこれらの組合せが挙げられる。これらを以下「異性体」(または「異性体型」)と総称する。
C1-7アルキル(例えば-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu);
C1-7アミノアルキル(例えばアミノエチル、2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル、2-(4-モルホリノ)エチル);及び
アシルオキシ-C1-7アルキル
(例えばアシルオキシメチル、
アシルオキシエチル、
ピバロイルオキシメチル、
アセトキシメチル、
1-アセトキシエチル、
1-(1-メトキシ-1-メチル)エチル-カルボニルオキシエチル、
1-(ベンゾイルオキシ)エチル、イソプロポキシ-カルボニルオキシメチル、
1-イソプロポキシ-カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル-カルボニルオキシメチル、
1-シクロヘキシル-カルボニルオキシエチル、
シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシメチル、
1-シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシエチル、
(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル、
1-(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル、
(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル、及び
1-(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)である。
便宜のために、多くの化学部分を周知の略語を用いて表す。略語には、限定するものではないが、メチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル(nPr)、イソプロピル(iPr)、n-ブチル(nBu)、sec-ブチル(sBu)、イソブチル(iBu)、tert-ブチル(tBu)、n-ヘキシル(nHex)、シクロヘキシル(cHex)、フェニル(Ph)、ビフェニル(biPh)、ベンジル(Bn)、ナフチル(naph)、メトキシ(MeO)、エトキシ(EtO)、ベンゾイル(Bz)、及びアセチル(Ac)が含まれる。
本発明の化合物の化学合成方法をここに記載する。これらの方法は、本発明の範囲内の更なる化合物の合成を容易にするために公知の方法に改変及び/または適合させても良い。
N-フェニルピペラジン(17a);
1-(ジフェニルメチル)ピペラジン(17b);
1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン塩酸塩(17c);
1-(2-クロロフェニル)ピペラジン(17d);
1-(3-クロロフェニル)ピペラジン(17e);
1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(17f);
1-(3-メトキシフェニル)ピペラジン(17g);
1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(17h);
1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン(17i);
1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン(17j);
1-(4-クロロフェニル)ピペラジン(17k);
1-(2-ピリジニル)ピペラジン(17l);
2-(1-ピペラジニル)ピリミジン(17m);及び
1-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン(17n)。
本発明は、本明細書に記載の活性化合物、特に活性カルバミン酸を提供する。
本発明は更に、治療の必要な被験体に治療的有効量の活性化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含む、治療方法を提供する。
本明細書において症状を治療する文脈で使用される「治療」という用語は、一般に、何らかの所望の治療的効果(例えば、進行速度の低下、進行速度の停止、症状の改善、および症状の治癒等を含む、症状の進行の阻害)が達成されるような、ヒトまたは動物の(例えば獣医学的用途における)治療および療法に関する。予防的処置(例えば予防)などの治療も含まれる。
本発明はまた、抗-HDAC剤であって、HDACによって仲介される状態を治療する活性化合物を提供する。
癌(例えばVigushinら, 2001を参照されたい);
乾癬(例えばIavaroneら, 1999を参照されたい);
線維増殖性障害(例えば肝線維症)(例えばNikiら, 1999;Corneilら, 1998を参照されたい);
平滑筋増殖性障害(例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄)(例えばKimuraら, 1994を参照されたい);
神経変性疾患(例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(amyotropic lateral sclerosis)、脊髄小脳変性症)(例えばKuusistoら, 2001を参照されたい);
炎症性疾患(例えば変形性関節症、慢性関節リウマチ)(例えばDangondら, 1998;Takahashiら, 1996を参照されたい);
新脈管形成に関係する疾患(例えば癌、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症)(例えばKimら, 2001を参照されたい);
造血障害(例えば貧血、鎌状赤血球貧血、サラセミア)(例えばMcCaffreyら, 1997を参照されたい);
真菌類感染(例えばBernsteinら, 2000;Tsujiら, 1976を参照されたい);
寄生生物感染(例えばマラリア、トリパノソーマ症、蠕虫病、原生動物感染(例えばAndrewsら, 2000を参照されたい);
細菌感染(例えばOnishiら, 1996を参照されたい);
ウイルス感染(例えばChangら, 2000を参照されたい);
免疫調節によって治療できる症状(例えば多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、狼瘡、アトピー性皮膚炎、アレルギー、ぜん息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸管疾患等;ならびに移植片の移植を改善するためのもの)(例えばDangondら, 1998;Takahashiら, 1996を参照されたい)。
本発明はまた、抗癌剤であり、癌を治療する活性化合物を提供する。
本発明はまた、抗増殖剤である活性化合物を提供する。本明細書で用いる「抗増殖剤」という用語は、増殖性症状を治療する化合物(すなわち増殖性症状の治療に有用な化合物)に関する。
活性化合物はまた、例えばin vitroにおいて細胞増殖を制御(例えば阻害)するためにHDACを阻害する細胞培地添加剤として使用することができる。
該活性化合物または該活性化合物を含む医薬組成物は、都合のよい任意の投与経路(全身/末梢または局所、即ち所望の作用部位)から被検体に投与することができる。
被検体は、原核生物(例えば細菌等)または真核生物(例えば原生生物(protoctista)、真菌、植物、動物等)であってもよい。
被検体は、原生生物、藻類または原生動物であってもよい。
被検体は、植物、被子植物、双子葉植物、単子葉植物、裸子植物、針葉樹、イチョウ、ソテツ、シダ、トクサ、ヒカゲノカズラ、ゼニゴケ、またはコケであってもよい。
被検体は、動物であってもよい。
活性化合物を単独で使用する(例えば投与する)ことが可能であるが、これを製剤として提供することがしばしば好ましい。
活性化合物および該活性化合物を含む組成物の適当な投薬量が患者によって異なることは当業者には分かるであろう。最適な投薬量を決定するには、一般に、リスクまたは有害な副作用に対する治療上の利益レベルのバランスが関連するであろう。選択された投薬レベルは、種々の要因(特定の化合物の活性、投与経路、投与回数、化合物の***速度、治療期間、組み合わせて用いられる他の薬物、化合物および/または物質、症状の重篤度、ならびに患者の種、性別、年齢、体重、症状、健康状態、および過去の医療経歴を含むがこれらに限定されない)に依存する。一般に投薬量は実質的に有害な若しくは有毒な副作用を起こすことなく作用部位で所望の効果を得る局所濃度を達成するために選択されるものであるが、化合物の量および投与経路は最終的には医師、獣医、または臨床医の裁量に委ねられる。
本発明の1つの態様は、(a)有効成分(好ましくは適当な容器に入れて提供される)および/または適当なパッケージ、ならびに(b)使用説明書(例えば活性化合物の投与方法についての書面による説明書など)等を含むキットに関する。
1H NMRスペクトルは、周囲温度にて、WH-90/DSまたはMercury 200(Varian)分光計で記録した。HPLC測定は、分光光度計を装備したGilson Model 302系上で行った。Carlo Erba EA 1108機器を用いて元素分析を得た。「ボエティウス(Boetius)」超小型融点装置で融点を測定し、未修正のままとした。シリカゲル(0.035〜0.070 mm)(Acros)をカラムクロマトグラフィーのために採用した。全ての溶媒を、使用前に常套的な技術により精製した。反応生成物を単離するために、真空回転エバポレーターを使用し、40℃以下の水浴温度にて、溶媒を蒸発により除去した。
3-ホルミルベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩(1)
発煙硫酸(5mL)を反応容器に入れ、ベンズアルデヒド(2.00g、18.84mmol)を、反応混合液の温度が30℃を超えないようにゆっくりと添加した。得られた溶液を40℃で10時間、室温で一晩攪拌した。反応混合液を氷中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水性相をCaCO3で、CO2の発生が止まるまで(pH〜6-7)処理し、次いで沈殿したCaSO4を濾過して水で洗浄した。濾液をNa2CO3で反応媒体のpHがpH8に上がるまで処理し、得られたCaCO3を濾過し、減圧下で水溶液を蒸発させた。残渣をメタノールで洗浄し、洗浄液を蒸発させ、残渣をP2O5上のデシケーターで乾燥させて標題の化合物を得た(2.00g、51%)。1H NMR (D2O), δ: 7.56-8.40 (4H, m); 10.04 (1H, s)。
3-(3-スルホフェニル)アクリル酸メチルエステル、ナトリウム塩(2)
3-ホルミルベンゼンスルホン酸(1)(1.00g、4.80mmol)のナトリウム塩、炭酸カリウム(1.32g、9.56mmol)、トリメチルホスホノアセテート(1.05g、5.77mmol)及び水(2mL)を室温で30分間攪拌し、沈殿した固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて標題の化合物を白色固体として得た(0.70g、55%)。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.68 (3H, s); 6.51 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.30-7.88 (5H, m)。
3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3)
3-(3-スルホフェニル)アクリル酸メチルエステル (2) (0.670 g, 2.53 mmol)のナトリウム塩にベンゼン (2 mL)、塩化チオニル (1.508 g, 0.9 mL, 12.67 mmol) 及び 3 滴のジメチルホルムアミドを添加し、得られた懸濁液を還流しながら1時間攪拌した。反応混合液を蒸発させ、残渣をベンゼン(3 mL)に溶解し、濾過して濾液を蒸発させて標題の化合物を得た(0.640g, 97%)。
3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル (3) (0.40 g, 1.53 mmol)のジオキサン(5.0 mL)溶液を、適当なピペラジン (1.53 mmol)のジオキサン(2.0 mL)溶液及び NaHCO3 (0.26 g, 3.06 mmol)の水(3.0 mL)溶液の混合液(塩酸ピペラジンの場合、NaHCO3 の量を1当量多くする)に添加し、得られた溶液を室温で、最初の化合物が消失するまで(1-2 時間)攪拌した。反応混合液に水を添加した。沈殿が形成した場合はこれを濾過し、水、エーテルで洗浄し、乾燥して対応するメチル(E)-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4)を得た。それ以外の場合には、反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を除去して対応するメチル(E)-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4)を得た。
メチル (E)-3-(3-{[4-フェニル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4a)
方法Aを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-フェニルピペラジンから標題の化合物を得た。収率84%。 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.94-3.39 (8H, m); 3.74 (3H, s); 6.65-7.03 (4H, m); 7.05-7.32 (2H, m); 7.60-7.92 (3H, m); 7.94-8.20 (2H, m)。
メチル(E)-3-(3-{[4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート(4b)
方法Aを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-ベンズヒドリルピペラジンから標題の化合物を得た。収率96%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.16-2.60 (4H, m); 2.78-3.07 (4H, m); 3.78 (3H, s); 4.32 (1H, s); 6.73 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.12-8.27 ppm (15H, m)。
メチル(E)-3-(3-{[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4c)
方法Aを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン塩酸塩から標題の化合物を得た。収率87%。1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 3.03-3.29 (8H, m); 3.78 (3H, s); 3.83 (3H, s); 6.48 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.76-7.07 (4H, m); 7.42-7.94 (4H, m); 7.72 ppm (1H, d, J=16.0 Hz)。
メチル (E)-3-(3-{[4-(2-クロロフェニル) -1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4d)
方法Aを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-(2-クロロフェニル)-ピペラジン塩酸塩から標題の化合物を得た。収率81%。1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 2.94-3.38 (8H, m); 3.85 (3H, s); 6.54 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.87-7.43 (3H, m); 7.12 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.42-7.94 ppm (5H, m)。
メチル (E)-3-(3-{[4-(3-クロロフェニル) -1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4e)
方法Aを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-(3-クロロフェニル)-ピペラジン塩酸塩から標題の化合物を得た。収率71%。1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 2.94 -3.45 (8H, m); 3.83 (3H, s); 6.56 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.60-6.98 (3H, m); 7.16 (1H, d, J=16.0 Hz).; 7.45-8.05 ppm (5H, m)。
メチル (E)-3-(3-{[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4f)
方法Aを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-(2-ピリジル)ピペラジンから標題の化合物を得た。収率82%。1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 2.94 -3.25 (4H, m); 3.43-3.72 (4H, m); 3.78 (3H, s); 6.49 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.47-6.72 (2H, m); 7.27-7.94 (6H, m); 8.00-8.20 ppm (1H, m)。
メチル (E)-3-(3-{[4-(4-アセチルフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4g)
方法Aを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 4'-ピペラジノアセトフェノンから標題の化合物を得た。収率90%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.45 (3H, s); 2.94 -3.25 (4H, m); 3.32-3.65 (4H, m, 水のシグナルと重なる); 3.78 (3H, s); 6.85 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.86-7.16 (2H, m); 7.65-7.96 (5H, m); 8.05-8.27 ppm (2H, m)。
メチル (E)-3-[3-({4-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノエート (4h)
方法Aを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-(4-ジメチルアミノフェネチル)ピペラジンから標題の化合物を得た。収率91%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.14-2.63 (8H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.80 (6H, s); 2.81-3.05 (4H, m); 3.78 (3H, s); 6.63 (2H, d, J=9.4 Hz); 6.84 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.00 (2H, d, J=9.4 Hz); 7.61-7.88 (2H, m); 7.83 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.99-8.28 ppm (2H, m)。
メチル (E)-3-[3-({4-[2-(1-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノエート (4i)
方法Aを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-[2-(1-ナフチルオキシ)エチル]ピペラジンから標題の化合物を得た。収率78%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.36-2.77 (8H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.78-3.09 (4H, m); 3.72 (3H, s); 6.76 (1H, d, J=15.7 Hz); 7.20-7.53 (3H, m); 7.54-7.94 (7H, m); 7.96-8.20 ppm (2H, m)。
メチル (E)-3-[3-({4-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノエート (4j)
方法Aを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]ピペラジンから標題の化合物を得た。収率94%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.38 -2.65 (6H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.76 (2H, t, J=5.0 Hz); 2.83-3.05 (2H, m); 3.71 (3H, s); 4.11(2H, t, J=5.3 Hz); 6.76 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.98-7.56 (4H, m); 7.60-7.92 (6H, m); 7.93-8.18 ppm (2H, m)。
メチル (E)-3-(3-{[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4k)
方法Aを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-(3,4-ジクロロフェニル)-ピペラジンから標題の化合物を得た。収率85%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.76-3.12 (4H, m); 3.13-3.38 (4H, m, 水のシグナルと重なる); 3.66 (3H, s); 6.76 (1H, d, J=15.9 Hz); 6.87 (1H, dd, J=2.8 and 8.4 Hz); 7.10 (1H, d, J=2.8 Hz); 7.38 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.78(1H, d, J=15.9 Hz); 7.60-7.93 (2H, m); 7.95-8.27 ppm (2H, m)。
メチル (E)-3-(3-{[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4l)
方法Aを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-(4-クロロフェニル)-ピペラジンから標題の化合物を得た。収率84%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.76-3.34. (8H, m); 3.72 (3H, s); 6.80 (1H, d, J=15.9 Hz); 6.92 (2H, d, J=8.9 Hz); 7.23 (2H, d, J=8.9 Hz); 7.80(1H, d, J=15.9 Hz); 7.56-7.96 (2H, m); 7.98-8.25 ppm (2H, m)。
適当なメチル(E)-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4a-l) (1.29 mmol)のメタノール-テトラヒドロフラン(2:3)混合液 (5.0 mL)中の懸濁液または溶液に、1N NaOH溶液(3.87 mL, 3.87 mmol)を添加し、得られた混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を酢酸エチル及び水間で分配した。水相を1 N KH2PO4 溶液で酸性化した。沈殿が形成する場合には、これを濾過し、水、エーテル(または他の適切な溶媒)で洗浄し、乾燥して対応する (E)-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5)を得た。それ以外の場合には、反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)て溶媒を除去して対応する (E)-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5)を得た。
(E)-3-(3-{[4-フェニル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5a)
方法Bを用いてメチル(E)-3-(3-{[4-フェニル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート(4a)から白色固体として標題の化合物を得た。収率61%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.87-3.65 (8H, m); 6.54-6.98 (4H, m); 7.00-7.36 (2H, m); 7.58-7.92 (3H, m); 7.94-8.23 (2H, m)。
(E)-3-(3-{[4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5b)
方法Bを用いてメチル(E)-3-(3-{[4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート(4b)から白色固体として標題の化合物を得た。収率70%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.20-2.56 (4H, m); 2.80-3.07 (4H, m); 4.27 (1H, s); 6.67 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.05-8.16 ppm (15H, m)。
(E)-3-(3-{[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5c)
方法Bを用いてメチル(E)-3-(3-{[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4c)から白色固体として標題の化合物を得た。収率 84%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.76-3.25 (8H, m); 3.72 (3H, s); 6.74 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.76-7.14 (4H, m); 7.60-7.94 (2H, m); 7.76 (1H, d, J= 16.0 Hz); 7.94-8.27 ppm (2H, m)。
(E)-3-(3-{[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5d)
方法Bを用いてメチル(E)-3-(3-{[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4d)から標題の化合物を得た。収率 83%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.72-3.27 (8H, m); 6.72 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.89-7.52 (4H, m); 7.60-7.92 (2H, m); 7.74 (1H, d, J= 16.0 Hz); 7.96-8.25 ppm (2H, m)。
(E)-3-(3-{[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5e)
方法Bを用いてメチル(E)-3-(3-{[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4e)から標題の化合物を得た。収率 89%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.87 -3.16 (6H, m); 3.17-3.67 (2H, m, DMSOのシグナルと重なる); 6.67 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.68-7.00 (3H, m); 7.02-7.34 (1H, m); 7.56-7.87 (2H, m); 7.72 (1H, d, J= 16.0 Hz); 7.94-8.23 ppm (2H, m)。
(E)-3-(3-{[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5f)
方法Bを用いてメチル(E)-3-(3-{[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4f)から標題の化合物を得た。収率 91%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.83 -3.14 (4H, m); 3.43-3.69 (4H, m); 6.52-6.89 (2H, m); 6.67 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.36-7.83 (3H, m); 7.69 (1H, d, J= 16.0 Hz); 7.94-8.18 ppm (3H, m)。
(E)-3-(3-{[4-(4-アセチルフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5g)
方法Bを用いてメチル(E)-3-(3-{[4-(4-アセチルフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4g)から標題の化合物を得た。収率 85%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.38 (3H, s); 2.89 -3.20. (4H, m); 3.21-3.67 (4H, m, 水のシグナルと重なる); 6.69 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.70-7.11 (2H, m); 7.53-7.94 (5H, m); 7.96-8.20 ppm (2H, m)。
(E)-3-[3-({4-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペン酸 (5h)
方法Bを用いてメチル(E)-3-[3-({4-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノエート (4h)から標題の化合物を得た。収率 80%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.23-2.67 (8H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.80 (6H, s); 2.72-3.09 (4H, m); 6.63 (2H, d, J=8.0 Hz); 6.74 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.99 (2H, d, J=8.0 Hz); 7.51 -7.89 (3H, m); 7.90-8.32 ppm (2H, m)。
(E)-3-[3-({4-[2-(1-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペン酸 (5i)
方法Bを用いてメチル(E)-3-[3-({4-[2-(1-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノエート (4i)から標題の化合物を得た。収率 90%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.36-2.76 (6H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.78-3.07 (6H, m); 6.69 (1H, d, J= 15.7 Hz); 7.22-7.56 (3H, m); 7.58-7.92 (7H, m); 7.93-8.16 ppm (2H, m)。
(E)-3-[3-({4-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペン酸 (5j)
方法Bを用いてメチル(E)-3-[3-({4-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノエート(4j)から標題の化合物を得た。収率 84%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.36 -2.58 (6H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.76 (2H, t, J=5.0 Hz); 2.82-3.05 (2H, m); 4.11(2H, t, J=5.3 Hz); 6.67(1H, d, J= 16.0 Hz); 6.98-7.52 (4H, m); 7.53-7.87 (6H, m); 7.88-8.16 ppm (2H, m)。
(E)-3-(3-{[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5k)
方法Bを用いてメチル(E)-3-(3-{[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート(4k)から標題の化合物を得た。収率 87%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.69 -3.16 (4H, m); 3.17-3.47 (4H, m); 6.69 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.92 (1H, dd, J=2.8 and 8.4 Hz); 7.13 (1H, d, J=2.8 Hz); 7.38 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.54 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.58-7.92 (2H, m); 7.93-8.18 ppm (2H, m)。
(E)-3-(3-{[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5l)
方法Bを用いてメチル(E)-3-(3-{[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4l)から標題の化合物を得た。収率 75%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.83-3.49 (8H, m, 水のシグナルと重なる); 6.67 (1H, d, J=15.9 Hz); 6.89 (1H, d, J= 8.9 Hz); 7.18 (2H, d, J=8.9 Hz); 7.49-7.87 (2H, m); 7.69 (1H, d, J=15.9 Hz); 7.88-8.20 ppm (2H, m)。
適当な (E)-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5a-l) (0.78 mmol)のジクロロメタン(4.0 mL)中の懸濁液に、塩化オキサリル(0.21 mL, 2.37 mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。反応混合液を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗(E)-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド(6)を得た。
(E)-3-(3-{[4-フェニル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6a)
方法Cを用いて(E)-3-(3-{[4-フェニル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5a)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
(E)-3-(3-{[4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6b)
方法Cを用いて(E)-3-(3-{[4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5b)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
(E)-3-(3-{[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6c)
方法Cを用いて(E)-3-(3-{[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5c)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
(E)-3-(3-{[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイル クロライド (6d)
方法Cを用いて(E)-3-(3-{[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5d)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
(E)-3-(3-{[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6e)
方法Cを用いて(E)-3-(3-{[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5e)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
(E)-3-(3-{[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6f)
方法Cを用いて(E)-3-(3-{[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸(5f)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
(E)-3-[3-({4-[4-(1-クロロビニル)フェニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイルクロライド (6g)
方法Cを用いて(E)-3-(3-{[4-(4-アセチルフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5g)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
(E)-3-[3-({4-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイルクロライド (6h)
方法Cを用いて(E)-3-[3-({4-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペン酸 (5h)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
(E)-3-[3-({4-[2-(1-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイル クロライド (6i)
方法Cを用いて(E)-3-[3-({4-[2-(1-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペン酸(5i)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
(E)-3-[3-({4-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイル クロライド (6j)
方法Cを用いて(E)-3-[3-({4-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペン酸 (5j)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
(E)-3-(3-{[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6k)
方法Cを用いて(E)-3-(3-{[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5k)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
(E)-3-(3-{[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6l)
方法Cを用いて(E)-3-(3-{[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5l)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
塩酸ヒドロキシルアミン(0.27 g, 3.90 mmol)のテトラヒドロフラン(6.0 mL)懸濁液に、 飽和NaHCO3 溶液(6.9 mL)を添加し、得られた混合液を室温で10 分間攪拌した。この反応混合液に適当な(E)-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド(6a-l) (約0.78 mmol)のテトラヒドロフラン(4.0 mL)溶液を添加し、得られた混合液を室温で約1時間攪拌した。有機相を分離し、水相に水(約 5 mL)を補い、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水、食塩水で順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を除去し、粗生成物を適切な溶媒(エーテル, メタノール, 酢酸エチル, アセトニトリル等)で洗浄し、またはエーテル, メタノール, 酢酸エチル若しくはアセトニトリルまたはこれらの混合液から結晶化して対応する標的の(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペンアミドを得た。あるいは、粗反応生成物について溶離液としてクロロホルム-メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行い対応する(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペンアミドを得た。
(E)-N-ヒドロキシ-3-{3-[(4-フェニル-1-ピペラジニル)スルホニル]フェニル}-2-プロペンアミド (PX118490)
方法Dを用いて(E)-3-(3-{[4-フェニル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイル クロライド (6a)から白色結晶として標題の化合物を得た。収率 73% (5aに対して). 融点201℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.91-3.39 (8H, m, 水のシグナルと重なる); 6.62 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.74-6.99 (3H, m); 7.06-7.34 (2H, m); 7.57 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.56-8.12 (4H, m); 9.11 (1H, br s); 10.79 (1H, s). Zorbax SB-C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1.3% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1% H3PO4, 勾配 50:50 〜 100:0; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分.; 検出器: UV 254 nm). C19H21N3O4Sについての理論値,%: C 58.90, H 5.46, N 10.84. 実測値,%: C 58.73, H 5.34, N 10.69。
(E)-N-ヒドロキシ-3-{3-[(4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル)スルホニル]フェニル}-2-プロペンアミド (PX118491)
方法Dを用いて(E)-3-(3-{[4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6b)から白色結晶として標題の化合物を得た。収率57% (5bに対して). 融点156℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.18-2.54 (4H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.75-3.11 (4H, m); 4.31 (1H, s); 6.64 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.01-8.11 (15H, m); 9.15 (1H, br s); 10.83 (1H, s). Symmetry C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 7% (カラムサイズ 3.9x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 50:50; サンプル濃度 1 mg/ml; 流速 0.75 mL/分.; 検出器 UV 220 nm). C26H27N3O4S * 0.7 H2Oについての理論値,%: C 63.71, H 5.84, N 8.57. 実測値,%: C 63.81, H 5.77, N 8.34。
(E)-N-ヒドロキシ-3-{3-[(4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル)スルホニル]フェニル}-2-プロペンアミド (PX118810)
方法Dを用いて(E)-3-(3-{[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6c)から白色結晶として標題の化合物を得た。収率 59% (5cに対して). 融点190℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.72-3.25 (8H, m); 3.67 (3H, s); 6.65 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.76-7.12 (4H, m); 7.61 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.60-8.07 (4H, m); 9.09 (1H, br s); 10.78 (1H, s). Zorbax SB C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル- 0.1% H3PO4, 50:50 10 分, 100:0 5 分; サンプル濃度 1 mg/ml; 流速 1.5 mL/分.; 検出器 UV 254 nm). C20H23N3O5Sについての理論値,%: C 57.54, H 5.55, N 10.06. 実測値,%: C 57.26, H 5.46, N 9.99。
(E)-N-ヒドロキシ-3-{3-[(4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル)スルホニル]フェニル}-2-プロペンアミド (PX118811)
方法Dを用いて(E)-3-(3-{[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6d)から標題の化合物を得た。収率 84% (5dに対して). 融点183℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.76-3.32 (8H, m); 6.63 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.92-7.48 (4H, m); 7.59 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.58-8.12 (4H, m); 9.12 (1H, br s); 10.80 (1H, s). Zorbax SB C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル- 0.1% H3PO4, 50:50 10 分, 100:0 5 分; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分; 検出器: UV 254 nm). C19H20ClN3O4Sについての理論値,%: C 54.09, H 4.78, N 9.96. 実測値,%: C 53.99, H 4.73, N 9.80。
(E)-N-ヒドロキシ-3-{3-[(4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル)スルホニル]フェニル}-2-プロペンアミド (PX118812)
方法Dを用いて(E)-3-(3-{[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6e)から標題の化合物を得た。収率 75% (5eに対して). 融点 201℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.83-3.45 (8H, m); 6.63 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.68-7.02 (3H, m); 7.16 (1H, t, J=7.8 Hz); 7.58 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.60-8.07 (4H, m); 9.16 (1H, br s); 10.72 (1H, s). Symmetry C8 カラム上でのHPLC分析: 不純物 3.3% (カラムサイズ 3.9x150 mm; 移動相 アセトニトリル- 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 45:55; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.4 mL/分; 検出器 UV 254 nm). 4% 無機不純物を含むC19H20ClN3O4Sについての理論値,%: C 51.93, H 4.59, N 9.56. 実測値,%: C 52.00, H 4.59, N 9.39。
(E)-N-ヒドロキシ-3-{3-[(4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル)スルホニル]フェニル}-2-プロペンアミド (PX118807)
方法Dを用いて(E)-3-(3-{[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6f)から標題の化合物を得た。収率 63% (5fに対して). 融点112℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.78-3.18 (4H, m); 3.41-3.76 (4H, m); 6.45-6.91 (3H, m); 7.38-8.19 (7H, m); 9.13 (1H, br s); 10.78 (1H, br s). Symmetry C8 カラム上でのHPLC分析: 不純物 4% (カラムサイズ 3.9x150 mm; 移動相 アセトニトリル- 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 35:65; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.3 mL/分; 検出器 UV 254 nm). 1.5%の無機不純物を含むC18H20N4O4S * H2Oについての理論値,%: C 52.39, H 5.37, N 13.58. 実測値,%: C 52.45, H 5.23, N 13.39。
(E)-3-[3-({4-[4-(1-クロロビニル)フェニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118933)
方法Dを用いて(E)-3-[3-({4-[4-(1-クロロビニル)フェニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイルクロライド (6g)から標題の化合物を得た。 収率 24% (5gに対して). 融点 203℃ (分解). TLC: Rf 0.3に単一スポット (酢酸エチル-メタノール, 4:1; 検出 - UV-254 nm). 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.94-3.20 (4H, m); 3.21-3.63 (4H, m, 水のシグナルと重なる); 5.38 (1H, d, J= 4.0 Hz); 5.83 (1H, d, J= 4.0 Hz); 6.63 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.93 (2H, d, J=9,0 Hz); 7.54 (2H, d, J= 9.0 Hz); 7.60 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.43 -8.05 (4H, m); 9.16 (1H, br s); 10.85 ppm (1H, br s). 1.9%の無機物質を含むC21H22ClN3O4Sについての理論値,%: C 55.24, H 4.86, N 9.20. 実測値,%: C 55.22, H 4.78, N 9.45。
(E)-3-[3-({4-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118951)
方法Dを用いて(E)-3-[3-({4-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイル クロライド (6h)から標題の化合物を得た。収率 17% (5hに対して). 融点189℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.36-2.57 (8H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.80 (6H, s); 2.83-2.94 (4H, m); 6.60 (2H, d, J=8.0 Hz); 6.61 (1H, d, J=15.7 Hz); 6.96 (2H, d, J=8.0 Hz); 7.57 (1H, d, J=15.7 Hz); 7.66-7.75 (2H, m); 7.83-7.97 (2H, m); 9.17 (1H, br s); 10.83 (1H, br s). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 3% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 15:85; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.0 mL/分; 検出器 UV 220 nm). C23H30N4O4Sについての理論値,%: C 60.24, H 6.59, N 12.22. 実測値,%: C 60.05, H 6.52, N 12.16。
(E)-N-ヒドロキシ-3-[3-({4-[2-(1-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}-スルホニル)フェニル]-2-プロペンアミド (PX118934)
方法Dを用いて(E)-3-[3-({4-[2-(1-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイル クロライド (6i)から標題の化合物を得た。収率 68% (5iに対して). 融点178℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.41-2.68 (6H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.75-3.00 (6H, m); 6.61 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.34 (1H, d, J= 8.4 Hz); 7.39-7.52 (2H, m); 7.57 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.63-7.97 (8H, m); 9.17 (1H, br s); 10.84 ppm (1H, br s). Omnispher C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2.2% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.2 M 酢酸緩衝液 (pH 5.0), 40:60; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分; 検出器 UV 230 nm). C25H27N3O5Sについての理論値,%: C 62.35, H 5.65, N 8.73. 実測値,%: C 62.42, H 5.56, N 8.69。
(E)-N-ヒドロキシ-3-[3-({4-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}-スルホニル)フェニル]-2-プロペンアミド (PX118935)
方法Dを用いて(E)-3-[3-({4-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイル クロライド (6j)から標題の化合物を得た。収率 57% (5jに対して). 融点 130℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.54-2.68 (4H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.76 (2H, t, J=5.0 Hz); 2.82-3.03 (4H, m); 4.12 (2H, t, J=5.3 Hz); 6.60 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.10 (1H, dd, J=8.9 and 2.0 Hz); 7.28 (1H, d, J=2.0 Hz); 7.31 (1H, t, J=7.9 Hz); 7.43 (1H, t, J=7.6 Hz); 7.55 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.62-7.95 (7H, m); 9.19 (1H, br s); 10.82 ppm (1H, br s). Omnispher C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 3.3% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.2 M 酢酸緩衝液(pH 5.0), 40:60; サンプル濃度 0.25 mg/ml; 流速 1.5 mL/分; 検出器 UV 230 nm). 6%の無機不純物を含むC25H27N3O5Sについての理論値,%: C 58.61, H 5.31, N 8.20. 実測値,%: C 58.63, H 5.33, N 8.01。
(E)-3-(3-{[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118971)
方法Dを用いて(E)-3-(3-{[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイル クロライド (6k)から標題の化合物を得た。収率 71% (5kに対して). 融点193℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.89-3.09 (4H, m); 3.18-3.33 (4H, m, 水のシグナルと重なる); 6.61 (1H, d, J=15.9 Hz); 6.89 (1H, dd, J=2.8 及び 8.4 Hz); 7.11 (1H, d, J=2.8 Hz); 7.38 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.57 (1H, d, J=15.9 Hz); 7.66-7.82 (2H, m); 7.87-8.00 (2H, m); 9.16 (1H, s); 10.82 (1H, s). Omnispher C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 3.3% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.2 M 酢酸緩衝液 (pH 5.0), 50:50; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.3 mL/分; 検出器 UV 254 nm). C19H19Cl2N3O4Sについての理論値,%: C 50.01, H 4.20, N 9.21. 実測値,%: C 49.94, H 4.06, N 9.10。
(E)-3-(3-{[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118972)
方法Dを用いて(E)-3-(3-{[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイル クロライド (6l)から標題の化合物を得た。収率 79% (5lに対して). 融点 215℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.89-3.12 (4H, m); 3.12-3.27 (4H, m); 6.61 (1H, d, J=15.9 Hz); 6.91 (2H, d, J=8.9 Hz); 7.21 (2H, d, J=8.9 Hz); 7.57 (1H, d, J=15.9 Hz); 7.67-7.85 (2H, m); 7.86-8.05 (2H, m); 9.26 (1H, br s); 10.65 (1H, br s). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 <1% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 50:50; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分; 検出器 UV 254 nm). C19H20ClN3O4Sについての理論値,%: C 54.09, H 4.78, N 9.96. 実測値,%: C 54.08, H 4.62, N 9.90。
(E)-N-ヒドロキシ-3-[3-({4-[(E)-3-フェニル-2-プロペニル]-1-ピペラジニル}-スルホニル)フェニル]-2-プロペンアミド (PX118870)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 178℃. 1H NMR (DMSO-d6, TMS) δ: 2.60-3.49 (8 H, m, 水のシグナルと一部重なる), 3.09 (2H, d, J=6.0 Hz); 6.13 (lH, dt, J= 16.0 及び 6.0 Hz), 6.49 (lH, d, J= 16.0 Hz); 6.60 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.16- 7.56 (5H, m); 7.57-8.00 (5H, m); 9.20 (lH, br s); 10.78 ppm (lH, br s). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析 : 不純物 1.0 % (カラムサイズ: 4.6x150 mm - 移動相: アセトニトリル -0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 25:75; サンプル濃度 0.16 mg/ml; 流速: 1.3 mL/分; 検出器 UV 254 nm). C22H23N3O4Sについての理論値, %: C 61.81, H 5.89, N 9.83. 実測値, % C 61.43, H 5.84, N 9.65。
(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-{[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-スルホニル}フェニル)-2-プロペンアミド (PX118871)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 203℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.96-3.12 (8H, m); 3.66 (3H, s); 6.62 (lH, d, J= 15.7 Hz); 6.79 (2H, d, J=9.4 Hz); 6.85 (2H, d, J=9.4 Hz); 7.59 (lH, d, J=15.7 Hz); 7.62-7.70 (2H, m); 7.92-8.05 (2H, m); 9.15 (lH, br s); 10.82 ppm (lH, br s). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1.3%. (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル -0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 40:60; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分; 検出器 UV 220 nm). C20H23N3O5Sについての理論値, %: C 57.54, H 5.55, N 10.06. 実測値, %: C 57.55, H 5.41, N 9.98。
(E)-N-ヒドロキシ-3-(3{[4(3-メトキシフェニル)ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペンアミド (PX118872)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 196℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.96-3.10 (4 H, m), 3.13-3.26 (4H, m); 3.68 (3H, s); 6.34- 6.52 (3H, m); 6.61 (lH, d, J=15. 7 Hz); 7.08 (lH, t, J=7.9 Hz); 7.57 (lH, d, J=15.7 Hz); 7.64-7.80 (2H, m); 7.89-7.98 (2H, m); 9.15 (lH, br s); 10.81 ppm (lH, br s). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 3.5% (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル -0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 50:50; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.4 mL/分; 検出器 UV 220 nm). 1.5%の無機不純物を含むC20H23N3O5Sについての理論値, %: C 56.68, H 5.47, N 9.91. 実測値, %: C 56.79, H 5.31, N 9.81。
(E)-3-(3-{[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-1-ピペラジニル]スルホニル}-フェニル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118873)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 172℃. 1H NMR (DMSO-d 6, HMDSO) δ: 2.32-2.45 (4 H, m), 2.82-2.97 (4H, m); 3.34 (2H, s, 水のシグナルと重なる); 5.94 (2H, s); 6.60 (lH, d, J=15. 7 Hz); 6.67 (lH, d, J=7.9 Hz); 6.76 (lH, s); 6.78 (lH, d, J=8.3 Hz); 7.56 (lH, d, J=15. 7 Hz); 7.66- 7.74 (2H, m); 7.83-7.96 (2H, m); 9.14 (lH, br s); 10.80 ppm (lH, br s). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析 : 不純物 1.3% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル -0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 35:65; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速: 1.3 mL/分; 検出器 UV 254 nm). C21H23N3O6Sについての理論値, %: C 56.62, H 5.20, N 9.43. 実測値, %: C 56.35, H 5.02, N 9.24。
(E)-3-{3-[(4-ベンジル-l-ピペラジニル)スルホニル]フェニル}-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118874)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 185℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.42 (4H, m), 2.91 (4H, m); 3.45 (2H, s); 6.59 (lH, d, J= 15.7 Hz); 7.15-7.31 (5H, m); 7.56 (lH, d, J=15.7 Hz); 7.62-7.76 (2H, m); 7.81-7.98 (2H, m); 9.14 (lH, br s); 10.80 ppm (lH, br s). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2.3% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル-0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 40:60; サンプル濃度 0.33 mg/ml; 流速 1.3 mL/分; 検出器 UV 220 nm). C20H23N3O4Sについての理論値, %: C 59.83, H 5.77, N 10.47. 実測値, %: C 59.67, H 5.62, N 10.34。
(E)-3-[3-({4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118875)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 泡(foam). 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.18-2.45 (4H, m), 2.78-3.09 (4H, m); 4.36 (lH, s); 6.58 (lH, d,J= 16.0 Hz); 6.89-7.20 (4H, m); 7.22-7.58 (5H, m); 7.60-8.05 (4H, m); 9.98 ppm (2H, br s). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 6.5% (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 60:40; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分; 検出器: UV 220 nm). C26H25F2N3O4Sについての理論値, %: C 60.31, H 5.24, N 7.54. 実測値, %: C 60.13, H 5.17, N 7.51。
(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-{[3-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペンアミド (PX118876)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 186℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 0.94 (3H, d, J=6.4 Hz); 2.20 (3H, s); 2.56-2.83 (lH, m, 水のシグナルと一部重なる); 2.84-3.67 (5H, m); 3.80-4.16 (lH, m); 6.45-6.78 (4H, m); 6.94-7.20 (lH, m); 7.60 (lH, d, J= 16.0 Hz); 7.69-8.14 (4H, m); 9.98 (2H, br s). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 3.0% (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 50:50; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.0 mL/分; 検出器 UV 220 nm). C21H25N3O4S * 0.1 EtOHについての理論値, %: C 60.58, H 6.13, N 9.90. 実測値, %: C 60.46, H 6.05, N 9.84。
(E)-3-(3-{[4-(2-フルオロフェニル)-l-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118877)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 176℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.83-3.15 (8H, m); 6.63 (lH, d, J=16.0 Hz); 6.83- 7.27 (4H, m); 7.60 (lH, d, J= 16.0 Hz); 7.65- 8.05 (4H, m); 9.12 (lH, br s); 10.83 ppm (lH, br s). Ultra JBD上でのHPLC分析: 不純物 1.0% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 60:40; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.0 mL/分; 検出器 UV 230nm). C19H20FN3O4Sについての理論値, %: C 56.29, H 4.97, N 10.36. 実測値, %: C 56.25, H 4.89, N 10.16。
(E)-N-ヒドロキシ-3-[3-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペンアミド (PX118878)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 173℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.94-3.25 (8H, m); 6.63 (lH, d, J=16.0 Hz); 6.98-7.29 (3H, m); 7.39 (lH, d, J=7.6 Hz); 7.69 (IH, d, J=16.0 Hz); 7.60-8.09 (4H, m); 10.05 ppm (2H, br s). Alltima C18上でのHPLC分析: 不純物 5.5% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 50:50; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.5 mL/分; 検出器 UV 220 nm.) C20H20F3N3O4S * 0.1EtOAcについての理論値, %: C 52.78, H 4.52, N 9.05. 実測値, %: C 52.74, H 4.36, N 8.88。
(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-{[4-(3-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペンアミド (PX118893)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 162℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.94-3.20 (4H, m); 3.45-3.69 (4H, m); 6.65 (lH, d, J=16.0 Hz); 7.02 (2H, d, J=9.0 Hz); 7.58 (lH, d, J= 16.0 Hz); 7.62-7.83 (2H, m); 7.84- 8.20 (4H, m); 10.20 (2H, br s). Omnisphere 5 C18上でのHPLC分析: 不純物 2.0% (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 40:60; サンプル濃度 0.3 mg/m1; 流速 1.5 mL/分; 検出器 UV 220 nm). Anal. Calcd. for 2.3%の無機物質を含むC19H20N4O6Sについての理論値, %: C 51.56, H 4.55, N 12.66. 実測値, %: C 51.54, H 4.50, N 12.57。
(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-{[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}-フェニル)-2-プロペンアミド (PX118894)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 200℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.78-3.15 (4H, m); 3.63-3.94 (4H, m); 6.58 (lH, d, J=16.0 Hz); 6.63 (lH, t, J=6.4 Hz); 7.56 (lH, d, J= 16.0 Hz); 7.57-8.12 (4H, m); 8.34 (2H, d, J=6.4 Hz); 9.16 (lH, br s); 10.80 ppm (lH, br s). Alltima C18上でのHPLC分析: 不純物 4.8% (カラムサイズ: 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 30:70; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.15 mL/分; 検出器 UV 254 nm.) C17H19N5O4Sについての理論値, %: C 52.43, H 4.92, N 17.98. 実測値, %: C 52.37, H 4.89, N 17.69。
(E)-3-(3-{[4-(2,2-ジフェニルエチル)-l-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118913)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 117℃ (分解). 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.42-2.62 (4H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.70-2.87 (4H, m); 2.92 (2H, d, J=7.3 Hz); 4.18 (lH t, J= 7.3 Hz); 6.58 (lH, d, J=15.8 Hz); 7.02-7.35 (10H, m); 7.53 (lH, d, J= 15.8 Hz); 7.61-7.70 (2H, m); 7.80-7.92 (2H, m); 9.14 (lH, br s); 10.80 ppm (lH, br s). Omnisphere C18上でのHPLC分析: 不純物 4.5% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 40:60; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速: 1.2 mL/分; 検出器 UV 220 nm.) 1.8%の無機不純物を含むC27H29N3O4S * 0.2 M Et2Oについての理論値, %: C 64.75, H 6.06, N 8.15. 実測値, %: C 64.76, H 6.07, N 8.19。
(E)-N-ヒドロキシ-3-[3-({4-[2-(2ナフチル)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペンアミド (PX118914)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 184℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.38-3.07 (12H, m, DMSOのシグナルと一部重なる); 6.63 (lH, d, J=16.0 Hz); 7.20-7.54 (4H, m); 7.57-7.98 (8H, m); 9.16 (lH, br s); 10.78 ppm (lH, br s). Alltima C18上でのHPLC分析: 不純物 1.0% (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 35:65; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.2 mL/分; 検出器 UV 220 nm). C25H27N3O4Sについての理論値, %: C 64.50, H 5.85, N 9.03. 実測値, %: C 64.34, H 5.74, N 9.02。
3-(4-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸 (8)
水の入らない(neat)クロロ硫酸(26.5 mL, 0.4 mol)に、18℃の温度でゆっくりと桂皮酸(7) (7.35 g, 0.05 mol)を添加した。反応が進行するにつれて、塩化水素ガスが発生する。反応混合液を20℃で3 時間、そして42℃で3 時間、順次攪拌した。暗色の粘性のシロップを氷水中に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄した。標題の化合物が白色固体として得られた(6.8 g, 55%)。 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.55 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.58 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.65 (4H, s); 8.15 (1H, br s)。
(E)-3-[4-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペン酸 (9a)
1-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)塩酸ピペラジン (0.43 g, 1.62 mmol)のジオキサン(5 mL)懸濁液に、NaHCO3 (0.27 g, 3.24 mmol)の水(4 mL)溶液、及び3-(4-クロロスルホニル-フェニル)-アクリル酸 (8) (0.40 g, 1.62 mmol) の溶液を添加し、得られた混合液を室温で20 時間攪拌した。反応混合液を水(50 mL)中に注ぎ、媒体のpHを2 N HClで約4にした。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して標題の化合物を得た(0.59 g, 82%)。 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.96-3.67 (8H, m, 水のシグナルと重なる); 6.74 (1H, d, J=16.3 Hz); 7.01-7.57 (4H, m); 7.67 (1H, d, J=16.3 Hz); 7.82 (2H, d, J=8.4 Hz); 8.00 (2H, d, J=8.4 Hz); 12.71 (1H, br s)。
(E)-3-[4-({4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペン酸 (9b)
1-ビス(4-フルオロフェニル)メチルピペラジン (0.47 g, 1.62 mmol)のジオキサン(5 mL)懸濁液に、NaHCO3 (0.27 g, 3.24 mmol)の水(4 mL)溶液及び3-(4-クロロスルホニル-フェニル)-アクリル酸 (8) (0.40 g, 1.62 mmol)の溶液を添加し、得られた混合液を室温で20 時間攪拌した。反応混合液を水(50 mL)中に注ぎ、媒体のpHを2 N HClで約4にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、食塩水で順次洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、粗生成物をジオキサンから結晶化させて標題の化合物を白色固体として得た。(0.58 g, 63%)。 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.19-2.50 (4H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.80-3.12 (4H, m); 4.42 (1H, s); 6.78 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.11 (4H, t, J=9.0 Hz); 7.41 (4H, dd, J=8.6 及び 5.6 Hz); 7.72 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.78 (2H, d, J=8.2 Hz); 8.00 (2H, d, J=8.2 Hz); 12.68 (1H, br s)。
(E)-3-[4-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイルクロライド (10a)
(E)-3-[4-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペン酸 (9a) (0.30 g, 0.69 mmol)のジクロロメタン (7 mL)懸濁液に、塩化オキサリル (0.2 mL, 2.4 mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。反応混合液を室温で0.5 時間、及び42℃で1 時間攪拌した。反応混合液を蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥させて粗生成物の形態で(E)-3-[4-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイルクロライド (10a) (0.31 g) を得た。
(E)-3-[4-({4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイルクロライド (10b)
(E)-3-[4-({4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペン酸 (9b) (0.25 g,0.5 mmol)のジクロロメタン (7 mL) 溶液に、塩化オキサリル (0.15 mL, 1.75 mmol) 及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。反応混合液を室温で1 時間攪拌し、次いで混合液を蒸発させて残渣を減圧下で乾燥させ、粗生成物の形態で(E)-3-[4-({4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイルクロライド (10b) (0.26 g)を得た。
(E)-N-ヒドロキシ-3-[4-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジニル}-スルホニル)フェニル]-2-プロペンアミド (PX118937)
塩酸ヒドロキシルアミン(0.24 g, 3.4 mmol)のテトラヒドロフラン(5.0 mL)懸濁液に、NaHCO3 (0.40 g, 4.8 mmol)の水(6 mL)溶液を添加し、得られた混合液を室温で5 分間攪拌した。反応混合液を(E)-3-[4-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイルクロライド(10a) (0.31 g)のテトラヒドロフラン(5 mL)懸濁液に添加し、混合液を室温で0.5 時間攪拌した。混合液を水 (25 mL)中に注ぎ、沈殿を濾過し、水、エーテルで洗浄し、乾燥して標題の化合物を得た。(0.23 g, 73%). 融点 178-179℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.95-3.10 (4H, m); 3.23-3.40 (4H, m, 水のシグナルと重なる); 6.62 (1H, d, J=15.9 Hz); 7.09 (1H, d, J=7.7 Hz); 7.16 (1H, s); 7.19 (1H, d, J=8.0 Hz); 7.40 (1H, t, J=7.7 Hz); 7.54 (1H, d, J=15.9 Hz); 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz); 7.83 (2H, d, J=8.4 Hz); 9.35 (1H, br s); 10.72 (1H, br s). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 3.5% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M 酢酸緩衝液 (pH 5.0), 50:50; サンプル濃度 1 mg/ml; 流速 1.3 mL/分; 検出器 UV 254 nm). C20H20F3N3O4Sについての理論値, %: C 52.74, H 4.43, N 9.23, S 7.04. 実測値, %: C 52.04, H 4.29, N 8.86, S 7.20。
(E)-3-[4-({4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118965)
塩酸ヒドロキシルアミン (0.18 g, 2.5 mmol)のテトラヒドロフラン (5.0 mL)中の懸濁液に、NaHCO3 (0.30 g, 3.5 mmol)の水(5 mL)溶液を添加し、得られる混合液を室温で5 分間攪拌した。反応混合液を(E)-3-[4-({4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイルクロライド (10b) (0.26 g)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に添加し、得られる混合液を室温で0.5 時間攪拌した。混合液を水 (25 mL)中に入れ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣を溶離液としてクロロホルム - イソプロパノール (9:1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標題の化合物を得た(0.087 g, 34%)。融点 125-126℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.26-2.42 (4H, m); 2.81-3.00 (4H, m); 4.39 (1H, s); 6.64 (1H, d, J=15.8 Hz); 7.07 (4H, t, J=8.6 Hz); 7.37 (4H, dd, J=8.4 and 5.6 Hz); 7.57 (1H, d, J=15.8 Hz); 7.74 (2H, d, J=8.0 Hz); 7.83 (2H, d, J=8.0 Hz); 9.19 (1H, s); 10.93 (1H, s). Alltima C18 カラム上のHPLC分析: 不純物 2% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 70:30; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.0 mL/分; 検出器: UV 215 nm). C26H25F2N3O4S * 0.3 Et2O * 0.2 iso-PrOH * 0.1 CHCl3 (徹底的に乾燥させた物質は示した痕跡量の全ての溶媒を含む(PMR))についての理論値, %: C 59.87, H 5.35, N 7.51, S 5.73. 実測値, %: C 59.85, H 5.36, N 7.29, S 5.60。
リン酸二水素 1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-({-[(E)-3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソ-1-プロペニル]フェニル}スルホニル)ピペラジン-1-イウム (PX118882)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 210-211℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.30-2.45 (4H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.82-2.96 (4H, m); 3.36 (2H, s); 3.89-4.67 (br s, 交換可能なプロトン); 5.95 (2H, s); 6.62 (lH, d, J=15.8 Hz); 6.68 (lH, d, J=7.8 Hz); 6.77 (lH, s); 6.79 (lH, d, J=7.8 Hz); 7.53 (2H, d, J=15.8 Hz); 7.73 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.0 Hz). Omnispher 5 C18上でのHPLC分析 : 不純物 2.5% (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 20:80; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 ml/分; 検出器 UV 220 nm). C21H23N3O6S * H3PO4 * 0.25 NaH2PO4についての理論値, %: C 43.98, H 4.66, N 7.33, S 5.59. 実測値, %: C 43.59, H 4.75, N 7.50, S 5.70。
(E)-N-ヒドロキシ-3-(4-{[4-(4-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペンアミド (PX118918)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 199-200℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.97-3.09 (4H, m); 3.49-3.62 (4H, m); 6.61 (1H, d, J=15.7 Hz); 6.99 (2H, d, J=9.2 Hz); 7.52 (1H, d, J=15. 7 Hz); 7.78 (2H, d, J=9.0 Hz); 7.81 (2H, d, J=9.0 Hz); 8.02 (2H, d, J=9.2 Hz); 9.17 (1H, s); 10.91 (1H, s). Omnispher 5 C18上でのHPLC分析: 不純物 3.0% (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 40:60; サンプル濃度 0.25 mg/ml; 流速 1.5 mL/分; 検出器 UV 270 nm). C19H20N4O6Sについての理論値, %: C 52.77, H 4.66, N 12.96, S 7.41. 実測値, %: C 52.56, H 4.74, N 12.41, S 7.28。
(E)-3-(4-{[4-(2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118891)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 196-197℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 3.00-3.14 (8H, m); 6.63 (lH, d, J=15.8 Hz); 6.92- 7.18 (4H, m); 7.55 (lH, d, J=15.8 Hz); 7.80 (2H, d, J=8.6 Hz); 7.84 (2H, d, J=8.6 Hz); 9.16 (lH, s); 10.92 (lH, s). Alltima C18上でのHPLC分析 : 不純物 3.5% (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 50:50; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.0 mL/分; 検出器 UV 254 nm.) C19H20FN3O4S * 0.2 EtOAcについての理論値, %: C 56.21, H 5.15, N 9.93, S 7.58. 実測値, %: C 56.07, H 5.10, N 9.97, S 7.60。
(E)-N-ヒドロキシ-3-(4-{[4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペンアミド (PX118892)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 199-200℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.95-3.06 (4H, m); 3.13-3.25 (4H, m); 3.68 (3H, s); 6.38 (IH, d, J=8.0 Hz); 6.42 (IH, s); 6.47 (IH, d, J=8.2 Hz); 6.61 (IH, d, J=16.0 Hz); 7.09 (IH, t, J=8.0 Hz); 7.54 (IH, d, J=16.0 Hz); 7.78 (2H, d, J=8.4 Hz); 7.83 (2H, d, J=8.4 Hz); 9.17 (IH, s); 10.91 (IH, br s). Omnispher 5 C18上でのHPLC分析: 不純物 4.5% (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 45:55; サンプル濃度 0.15 mg/ml; 流速 1.2 mL/分; 検出器 UV 254 nm). C20H23N3O5S * 0.1 EtOAc * 0.2 H20についての理論値, %: C 57.00, H 5.67, N 9.77, S 7.46. 実測値, %: C 57.04, H 5.52, N 9.64, S 7.38。
(E)-N-ヒドロキシ-3-(4-{[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペンアミド (PX118905)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 225-226℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.89-3.13 (8H, m); 3.70 (3H, s); 6.63 (lH, d, J=15.8 Hz); 6.83-7.00 (4H, m); 7.56 (lH, d, J=15.8 Hz); 7.80 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.85 (2H, d, J=8.2 Hz); 9.18 (lH, br s); 10.93 (lH, br s). Omnispher 5 C18上でのHPLC分析: 不純物 4.5%. (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 40:60; サンプル濃度 0.2 mg/ml; 流速 1.2 mL/分; 検出器 UV 254 nm). C20H23N3O5S * 0.2 EtOAc * 0.2 H2Oについての理論値, %: C 56.95, H 5.74, N 9.58, S 7.31. 実測値, %: C 56.95, H 5.66, N 9.40, S 7.54。
3-{4-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド (PX118906)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。
N-ヒドロキシ-3-[4-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-アクリルアミド (PX118907)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。
3-[4-(4-ベンズヒドリル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル-N-ヒドロキシ-アクリルアミド (PX118910)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。
N-ヒドロキシ-3-[4-(3-メチル-4-m-tolyl-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-アクリルアミド (PX118911)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。
適当なカルボン酸 (1-2 mmol)及びヒドロキシベンゾトリアゾール (1 等量)をクロロホルム (2 mL/1 mmol)に懸濁し、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC) (1 等量)を最少量のジメチルホルムアミドに溶かした溶液を添加した。混合液を30 分間室温で攪拌して白色の懸濁液を得た。予め冷却した無水ピペラジン(5 等量)のクロロホルム(1 mL/1 mmol)溶液に混合液をゆっくり移した。反応液を4 時間室温で攪拌し、白色の懸濁液(DCU)を濾過し、濾液を2 M HClで抽出した。HCl 抽出物を2 M NaOHを用いてpH 9に塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物は更に精製することなく使用するか、あるいは溶離液としてメタノール-NH4OH (ca. 95:5 to 90:10)を用いてシリカゲル(20 g)上で精製した。
2-ナフチル(1-ピペラジニル)メタノン (13a)
方法Eを用いてナフタレン 2-カルボン酸 (12a)から標題の化合物を調製した。収率 94%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.92(s, 1H); 2.87(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.63(t, J=5.0 Hz, 4H); 7.43-7.74(m, 3H); 7.89-8.12(m, 4H)。
2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13b)
方法Eを用いて2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)酢酸 (12b)から標題の化合物を調製した。収率 75%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.61(s, 1H); 2.63(t, J=5.0 Hz, 2H); 2.78(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.45(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.65(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.78(s, 2H); 3.83(s, 3H); 6.78(dd, J=8.8 and 3.0 Hz, 1H); 7.06(t, J= 3.0 Hz, 2H); 7.22(d, J=8.8 Hz, 1H); 8.27(s, 1H)。
2-(2-ナフチルオキシ)-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13c)
方法Eを用いて2-(2-ナフチルオキシ)酢酸 (2c)から標題の化合物を調製した。収率 97%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.69(s, 1H); 2.83(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.61(t, J=5.0 Hz, 4H); 4.81(s, 2H); 7.12-7.58(m, 4H); 7.69-7.92(m, 3H)。
2-(1-ナフチルオキシ)-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13d)
方法Eを用いて2-(1-ナフチルオキシ)酢酸 (2d)から標題の化合物を調製した。収率 82%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.87(s, 1H); 2.63(t, J=5.0 Hz, 2H); 2.83(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.45(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.65(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.89(s, 2H); 7.29-7.61(m, 3H); 7.65-7.96(m, 4H)。
2-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13e)
方法Eを用いて2-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸 (12e)から標題の化合物を調製した。収率 92%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.61(s, 1H); 2.67(t, J=5.0 Hz, 2H); 2.83(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.43(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.67(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.81(s, 2H); 7.21-7.54(m, 3H); 7.69-7.98(m, 2H)。
3-(1H-インドール-3-イル)-1-(1-ピペラジニル)-1-プロパノン (13f)
方法Eを用いて3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸 (12f)から標題の化合物を調製した。収率 79%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 2.03(s, 1H); 2.54-2.89(m, 6H); 3.03-3.21(m, 2H); 3.34(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.58(t, J=5.0 Hz, 2H); 7.00-7.45(m, 4H); 7.52-7.74(m, 1H); 8.13(bs, 1H)。
1H-インドール-3-イル(1-ピペラジニル)メタノン(13g)
方法Eを用いて1H-インドール-3-カルボン酸 (12g)から標題の化合物を調製した。収率 39%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.67(s, 1H); 2.89(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.69(t, J=5.0 Hz, 4H); 7.09-7.43(m, 4H); 7.63-7.87(m, 1H); 9.27(bs, 1H)。
Tert-ブチル 4-ベンゾイル-1-ピペラジンカルボキシレート (15h)
N-Boc-ピペラジン (14) (1.00 g, 5.37 mmol)のジオキサン(5 mL)溶液に、NaOH (0.50 g, 12.9 mmol)の水(5 mL)溶液、次いで塩化ベンゾイル(0.75 mL, 6.44 mmol)のジオキサン(2 mL)溶液を激しく攪拌しながら添加した。反応混合液を室温で4 時間攪拌し、食塩水(20 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2 x 25 mL)。有機抽出物を食塩水 (20 mL)、飽和NaHCO3 (20 mL)、飽和KH2PO4 (20 mL)で順次洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させて標題の化合物を得(1.400 g, 90%)、これを更に精製することなく合成の次の段階で使用した。1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.41(s, 9H), 2.86(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.62(t, J=5.0 Hz, 4H); 7.34(s, 5H)。
適当な酸12i-k (2.75 mmol)の無水ジメチルホルムアミド (4.5 mL)溶液をアルゴン下、氷浴中で冷却し、カルボニルジイミダゾール(0.490 g, 3.01 mmol)を添加した。混合液を30 分間攪拌し、次いでN-Boc-ピペラジン 14 (2.75 mmol)のジメチルホルムアミド (3 mL)溶液を添加した。混合液を氷浴の温度で1 時間、次に室温で20 時間攪拌し、食塩水 (20 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3 x 25 mL)。有機相を食塩水(20 mL)、飽和KH2PO4 (20 mL)、食塩水(20 mL)で順次洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、更に精製することなく合成の次の段階で使用するか、溶離液として酢酸エチルを用いてシリカゲル(20 g)上で精製した。
tert-ブチル 4-[4-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]-1-ピペラジンカルボキシレート (15i)
方法Fを用いて4-(ジメチルアミノ)安息香酸 (12i)から標題の化合物を調製した。収率 61%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.45(s, 9H); 2.98(s, 6H); 3.29-3.74(m, 8H); 6.69(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.36(d, J=8.8 Hz, 2H)。
tert-ブチル 4-(4-シアノベンゾイル)-1-ピペラジンカルボキシレート (15j)
方法Fを用いて4-シアノ安息香酸 (12j)から標題の化合物を調製した。収率 96%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.40(s, 9H); 2.87(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.63(t, J=5.0 Hz, 4H); 6.70(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H)。
tert-ブチル 4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセチル}-1-ピペラジンカルボキシレート (15k)
方法Fを用いて2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]酢酸 (12k)から標題の化合物を調製した。収率 60%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.43(s, 9H); 2.92(s, 6H); 3.07-3.78(m, 8H); 3.65(s, 2H); 6.72(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.14(d, J=8.8 Hz, 2H)。
適当なN-Boc-ピペラジン誘導体 15h-k (2.5 mmol)の1 N HCl メタノール (12.5 mL) (AcCl及びMeOHからin situで合成)の溶液を室温で2 時間攪拌し、次いで混合液を蒸発させた。残渣に水(30 mL)を添加し、混合液をジエチルエーテルで洗浄し、水相のpHを2 M NaOHを用いて9とした。反応生成物をクロロホルム(3 x 25 mL)で抽出し、有機抽出物を食塩水(25 mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、更に精製することなく合成の次の段階で使用するか、あるいは溶離液としてメタノール-NH4OH (9:1)を用いたシリカゲル(20 g)上で精製した。
フェニル(1-ピペラジニル)メタノン (13h)
方法Gを用いてtert-ブチル 4-ベンゾイル-1-ピペラジンカルボキシレート (15h)から標題の化合物を調製した。収率 87%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.81(s, 1H); 2.76(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.56(bs, 4H); 7.41(s, 5H)。
[4-(ジメチルアミノ)フェニル](1-ピペラジニル)メタノン (13i)
方法Gを用いてtert-ブチル 4-[4-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]-1-ピペラジンカルボキシレート (15i)から標題の化合物を調製した。収率 82%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.91(s, 1H); 2.87(t, J=5.0 Hz, 4H); 2.98(s, 6H); 3.63(t, J=5.0 Hz, 4H); 6.67(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.34(d, J=8.8 Hz, 2H)。
4-(1-ピペラジニルカルボニル)ベンゾニトリル (13j)
方法Gを用いてtert-ブチル 4-(4-シアノベンゾイル)-1-ピペラジンカルボキシレート (15j)標題の化合物を調製した。収率 62%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.92(s, 1H); 2.69-3.02(m, 4H); 3.14-3.92(m, 4H); 7.49(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.72(d, J=8.8 Hz, 2H)。
8-(4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセチル}-1-ピペラジニル)-N-ヒドロキシ-8-オキソオクタンアミド (13k)
方法Gを用いてtert-ブチル 4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセチル}-1-ピペラジンカルボキシレート (15k)から標題の化合物を調製した。収率 80%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.63(s, 1H); 2.63(t, J=5.0 Hz, 2H); 2.78(t, J=5.0 Hz, 2H); 2.92(s, 6H); 3.41(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.58(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.65(s, 2H); 6.99(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.11(d, J=8.8 Hz, 2H)。
アルゴン雰囲気下にあるLiAlH4 (2.5 当量)の無水テトラヒドロフラン(2-3 mL/1 mmol)懸濁液に、適当なN-アシルピペラジン 13b,c,f,g,k (1 当量)のテトラヒドロフラン (1.5 mL/1 mmol)溶液を添加し、混合液を、還流温度で最初の化合物が消失するまで(平均3-7 時間)攪拌した。反応混合液を室温まで冷却させ、メタノール、水、及び1N NaOHを注意深く添加した。反応混合液を2 時間室温で攪拌し、混合液をセライトパッドを通した。濾液を蒸発させ、残渣を、溶離液としてメタノール-NH4OH (9:1)を用いたシリカゲル(20 g)上で精製して予想されたピペラジン生成物を得た。
5-メトキシ-3-[2-(1-ピペラジニル)エチル]-1H-インドール (16b)
方法Hを用いて2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13b)から標題の化合物を調製した。収率 38%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.61(s, 1H); 2.47-2.81(m, 6H); 2.87-3.09(m, 6H); 3.85(s, 3H); 6.85(dd, J=8.8 及び 3.0 Hz, 1H); 7.05(t, J= 3.0 Hz, 2H); 7.25(d, J=8.8 Hz, 1H); 7.83(s, 1H)。
1-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]ピペラジン (16c)
方法Hを用いて2-(2-ナフチルオキシ)-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13c)から標題の化合物を調製した。収率 43%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.48(s, 1H); 2.56(t, J=5.0 Hz, 4H); 2.85(t, J=6.0 Hz, 2H); 2.92(t, J=5.0 Hz, 4H); 4.25(t, J=6.0 Hz, 2H); 7.05-7.58(m, 4H); 7.65-7.89(m, 3H)。
3-[3-(1-ピペラジニル)プロピル]-1H-インドール (16f)
方法Hを用いて3-(1H-インドール-3-イル)-1-(1-ピペラジニル)-1-プロパノン (13f)から標題の化合物を調製した。収率 74%. 1H NMR (DMSO, HMDS), δ: 1.69(t, J=7.0 Hz, 1H); 1.78(t, J=7.0 Hz, 1H); 2.12-2.34(m, 6H); 2.36-2.47(1H, DMSOシグナルと重なる); 2.49-2.76(m, 6H); 6.67-7.00(m, 3H); 7.05-7.45(m, 2H); 10.49(s, 1H)。
3-(1-ピペラジニルメチル)-1H-インドール (16g)
方法Hを用いて1H-インドール-3-イル(1-ピペラジニル)メタノン (13g)から標題の化合物を調製した。収率 63%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.81(s, 1H); 2.49(t, J=5.0 Hz, 4H); 2.89(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.72(s, 2H); 7.05-7.52(m, 4H); 7.65-7.83(m, 1H); 8.14(bs, 1H)。
N,N-ジメチル-4-[2-(1-ピペラジニル)エチル]アニリン (16k)
方法Hを用いて8-(4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル] アセチル}-1-ピペラジニル)-N-ヒドロキシ-8-オキソオクタンアミド (13k)から標題の化合物を調製した。収率 82%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.74(s, 1H); 2.34-2.72(m, 8H); 2.89(s, 6H); 2.81-3.03(m, 4H); 6.72(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.09(d, J=8.8 Hz, 2H)。
二カルボン酸モノエチル(またはモノメチル)エステル 18a または 18b (2.73 mmol)の無水テトラヒドロフラン(5 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、氷浴中で冷却し、カルボニルジイミダゾール(0.500 g, 3.08 mmol)の溶液に添加した。混合液を氷浴の温度で1 時間攪拌し、次いで適当なピペラジン(2.73 mmol)を添加した。反応混合液を室温で20 時間攪拌し、減圧下で濃縮し、食塩水 (30 mL)及び酢酸エチル (40 mL)間で分配した。有機相を水(25 mL)、5% クエン酸(25 mL)、食塩水(25 mL)で順次洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液として石油エーテル-酢酸エチルを用いたシリカゲル(20 g)クロマトグラフィーにかけて対応する反応生成物を得た。
8-オキソ-8-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-オクタン酸 メチル エステル (19a)
方法Jを用いてスベリン酸モノメチル エステル (18b) 及び N-フェニルピペラジン (17a) (市販品)から標題の化合物を得た。 収率 88%. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.05-1.72 (m, 8H); 2.02-2.30 (m, 8H); 3.30-3.60 (m, 4H); 3.51 (s, 3H); 7.21-7.51 (m, 5H)。
エチル 7-(4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル)-7-オキソヘプタノエート (19b)
方法Jを用いてピメリン酸モノエチルエステル (18a) 及び 1-(ジフェニルメチル)ピペラジン (17b) (市販品)から標題の化合物を得た。 収率 80%. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.04-1.62 (m, 9H); 2.12-2.36 (m, 8H); 3.35-3.50 (m, 4H); 4.17 (q, 2H, J=7.3 Hz); 4.31 (s, 1H); 7.02-7.59 (m, 10H)。
エチル 7-オキソ-7-(4-フェニル-1-ピペラジニル)ヘプタノエート (19c)
方法Jを用いてピメリン酸モノエチルエステル (18a) 及び N-フェニルピペラジン (17a) (市販品) から標題の化合物を得た。 収率 88%. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.12-1.62 (m, 9H); 1.97-2.35 (m, 8H); 3.27-3.59 (m, 4H); 4.17 (q, 2H, J=7.2 Hz); 7.03-7.51 (m, 5H)。
メチル 8-(4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル)-8-オキソオクタノエート (19d)
方法Jを用いてスベリン酸 モノメチルエステル(18b)及び1-(ジフェニルメチル)ピペラジン (17b) (市販品)から標題の化合物を得た。収率 91%. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.02-1.67 (m, 8H); 2.09-2.38 (m, 8H); 3.33-3.51 (m, 4H); 3.56 (s, 3H); 4.29 (s, 1H); 7.09-7.56 (m, 10H)。
メチル 8-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19e)
方法Jを用いてスベリン酸 モノメチルエステル(18b) 及び 1-(2-メトキシフェニル)塩酸ピペラジン (17c) (市販品) (塩酸塩 (17c)の添加前にトリエチルアミン (3.0 mmol)を反応混合物に添加した。)から標題の化合物を得た。収率 87%. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.12-1.60 (m, 8H); 1.97-2.82 (m, 8H, DMSOのシグナルと重なる); 3.40-3.62 (m, 7H); 3.75 (s, 3H); 6.92-7.15 (m, 4H)。
ジカルボン酸モノエチル(またはモノメチル)エステル 18a または 18b (2.75 mmol)の無水ジクロロメタン (10 mL)溶液に、塩化オキサリル (0.84 mL, 9.63 mmol) 及び 1滴のジメチルホルムアミドを添加し、得られた混合液を30 分間室温で、次に1 時間40℃で攪拌した。溶液を減圧下で注意深く蒸発させ、残渣を減圧下、40℃で乾燥した。得られた塩化物を無水テトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、得られた溶液を、激しく攪拌しながらピペラジン (2.75 mmol)、テトラヒドロフラン (10 mL)、及び飽和NaHCO3 (10 mL)の冷懸濁液(氷浴)中に添加した。攪拌を氷浴の温度で1 時間、室温で20 時間継続した。混合液を食塩水 (30 mL)で希釈し、酢酸エチル (3 x 25 mL)で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を溶離液としてベンゼン-酢酸エチルを用いるシリカゲル(20 g)クロマトグラフィーにかけて対応する反応生成物を得た。
実施例106
エチル 8-[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19f)
方法Kを用いてスベリン酸モノエチルエステル(18c) 及び 1-(2-クロロフェニル)ピペラジン (17d) (市販品)から標題の化合物を得た。収率 80%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.13(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.18-1.91(m, 8H); 2.29(t, J=6.0 Hz, 2H); 2.38(t, J=6.0 Hz, 2H); 3.02(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.50-3.90(m, 4H); 4.11(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.85-7.09(m, 2H); 7.14-7.48(m, 2H)。
エチル 8-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19g)
方法Kを用いてスベリン酸モノエチルエステル (18c) 及び 1-(3-クロロフェニル)ピペラジン (17e) (市販品)から標題の化合物を得た。収率 88%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.18-1.79(m, 8H); 2.29(t, J=6.0 Hz, 2H); 2.36(t, J=6.0 Hz, 2H); 3.14(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.44-3.87(m, 4H); 4.11(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.66-6.92(m, 2H); 7.05-7.37(m, 2H)。
エチル 7-[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタノエート (19h)
方法Kを用いてピメリン酸モノエチルエステル (18a) 及び 1-(2-クロロフェニル)ピペラジン (17d) (市販品)から標題の化合物を得た。収率 79%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.18-1.89(m, 6H); 2.29(t, J=6.0 Hz, 2H); 2.38(t, J=6.0 Hz, 2H); 3.00(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.49-3.89(m, 4H); 4.12(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.85-7.09(m, 2H); 7.14-7.48(m, 2H)。
エチル 7-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタノエート (19i)
方法Kを用いてピメリン酸モノエチルエステル (18a) 及び1-(3-クロロフェニル)ピペラジン (17e) (市販品)から標題の化合物を得た。収率 78%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.18-1.89(m, 6H); 2.29(t, J=6.0 Hz, 2H); 2.36(t, J=6.0 Hz, 2H); 3.14(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.45-3.89(m, 4H); 4.12(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.67-6.94(m, 2H); 7.05-7.38(m, 2H)。
二カルボン酸モノメチル(またはモノエチル)エステル 18a-c (2.75 mmol)の無水ジメチルホルムアミド (3 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、氷浴中で冷却し、カルボニルジイミダゾール (490 mg, 3.01 mmol)を添加した。混合液を氷浴の温度で30 分間攪拌し、適切なピペラジン (2.75 mmol)のジメチルホルムアミド (3 mL)溶液を添加した(ピペラジンを塩酸塩の形態で用いる場合には、塩酸ピペラジンの前にトリエチルアミン (1.0 mL)を反応混合液に添加する)。混合液を氷浴の温度で1 時間、次に20 時間室温で攪拌した。次いで反応混合液を食塩水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を除去した。残渣を適切な溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけて対応する反応生成物を得た。
エチル 8-[4-(2-ナフトイル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19j)
方法Lを用いてスベリン酸 モノエチル エステル(18c)及び2-ナフチル(1-ピペラジニル)メタノン (13a)から標題の化合物を得た。収率 79%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.16(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.18-1.65(m, 8H); 2.25(t, J=6.0 Hz, 2H); 2.38(t, J=6.0 Hz, 2H); 3.36-3.65(m, 8H); 4.02(q, J=7.0 Hz, 2H); 7.43-7.74(m, 3H); 7.89-8.12(m, 4H)。
エチル 8-(4-ベンゾイル-1-ピペラジニル)-8-オキソオクタノエート (19k)
方法Lを用いてスベリン酸モノエチルエステル(18c)及びフェニル(1-ピペラジニル)メタノン (13h)から標題の化合物を得た。収率 89%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.28(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.14-1.83(m, 8H); 2.16(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.23(t, J=7.0 Hz, 2H); 3.00-3.25(m, 4H); 3.49-3.83(m, 4H); 3.98(q, J=7.0 Hz, 2H); 7.39(s, 5H)。
エチル 8-{4-[4-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19l)
方法Lを用いてスベリン酸モノエチルエステル(18c)及び[4-(ジメチルアミノ)フェニル](1-ピペラジニル)メタノン (13i)から標題の化合物を得た。収率 81%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.27(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.15-1.88(m, 8H); 2.34(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.52(t, J=6.0 Hz, 2H); 2.88(s, 6H); 3.00-3.21(m, 4H); 3.49-3.87(m, 4H); 4.11(q, J=7.0 Hz, 2H); 7.08(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.35(s, 5H)。
エチル 8-[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19m)
方法Lを用いてスベリン酸モノエチルエステル (18c) 及び 1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン (17f) (市販品)から標題の化合物を得た。 収率 76%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.16(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.05-1.76(m, 8H); 2.22(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.29(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.85-3.07(m, 4H); 3.43-3.78(m, 4H); 3.72(s, 3H); 4.05(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.83(s, 4H)。
エチル 8-[4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19n)
方法Lを用いてスベリン酸モノエチルエステル (18c) 及び 1-(3-メトキシフェニル)ピペラジン (17g) (市販品)から標題の化合物を得た。 収率 62%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.29(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.16-1.85(m, 8H); 2.16(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.22(t, J=7.0 Hz, 2H); 3.00-3.25(m, 4H); 3.49-3.83(m, 4H); 3.65(s, 3H); 3.98(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.36-6.67(m, 3H); 7.05-7.23(m, 1H)。
エチル 8-[4-(4-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19o)
方法Lを用いてスベリン酸 モノエチル エステル (18c)及び1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン (17h) (市販品)から標題の化合物を得た。 収率 67%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO),δ: 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.07-1.89(m, 8H); 2.29(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.36(t, J=7.0 Hz, 2H); 3.25-3.92(m, 8H); 4.12(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.83(d, J=8.8 Hz, 2H); 8.14(d, J=8.8 Hz, 2H)。
メチル 8-{4-[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19p)
方法Lを用いてスベリン酸モノメチルエステル (18b) 及び 2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13b)から標題の化合物を得た。 収率 76%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.12-1.89(m, 8H); 2.29(t, J=7.0 Hz, 4H); 3.09-3.74(m, 8H); 3.65(s, 3H); 3.83(s, 2H); 3.85(s, 3H); 6.89(dd, J=8.8 及び 3.0 Hz, 1H); 7.07(t, J=3.0 Hz, 2H); 7.16-7.35(m, 1H); 8.31(bs, 1H)。
メチル 8-{4-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19r)
方法Lを用いてスベリン酸モノメチルエステル (18b) 及び 1-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]ピペラジン (16c)から標題の化合物を得た。 収率 56%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.14-1.81(m, 8H); 2.29(t, J=7.0 Hz, 4H); 2.43-2.69(m, 4H); 2.87(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.32-3.74(m, 4H); 3.63(s, 3H); 4.23(t, J=5.0 Hz, 2H); 7.03-7.23(m, 2H); 7.29-7.52(m, 2H); 7.61-7.83(m, 2H)。
エチル 8-{4-[2-(1-ナフチルオキシ)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19s)
方法Lを用いてスベリン酸モノエチルエステル (18c) 及び 2-(1-ナフチルオキシ)-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13d)から標題の化合物を得た。 収率 65%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.18-1.85(m, 8H); 2.27(t, J=7.0 Hz, 4H); 3.10-3.81(m, 8H); 3.92(s, 2H); 4.12(q, J=7.0 Hz, 2H); 7.32-7.59(m, 3H); 7.65-7.94(m, 4H)。
メチル 8-{4-[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19t)
方法Lを用いてスベリン酸モノメチルエステル(18b)及び5-メトキシ-3-[2-(1-ピペラジニル)エチル]-1H-インドール (16b)から標題の化合物を得た。収率 89%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.18-1.78(m, 8H); 2.34(t, J=7.0 Hz, 4H); 2.52(t, J=6.0 Hz, 4H); 2.65-2.89(m, 4H); 3.38-3.74(m, 4H); 3.67(s, 3H); 3.85(s, 3H); 6.87(dd, J=8.8 及び 3.0 Hz, 1H); 7.03(t, J= 3.0 Hz, 2H); 7.25(d, J=8.8 Hz, 1H); 8.01(s, 1H)。
エチル 8-{4-[2-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19u)
方法Lを用いてスベリン酸モノエチルエステル (18c)及び2-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13e)から標題の化合物を得た。収率 83%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.16-1.87(m, 8H); 2.29(t, J=7.0 Hz, 4H); 3.27-3.83(m, 8H); 3.94(s, 2H); 4.12(q, J=7.0 Hz, 2H); 7.18-7.52(m, 2H); 7.72-7.96(m, 2H)。
エチル 7-[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタノエート (19y)
方法Lを用いてピメリン酸モノエチルエステル(18a)及び1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン (17i) (市販品)から標題の化合物を得た。収率 73%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.14-1.87(m, 6H); 2.16-2.49(m, 4H); 2.98-3.23(m, 4H); 3.47-3.83(m, 4H); 4.09(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.74(dd, J=8.8 及び 3.0 Hz, 1H); 6.96(d, J= 3.0 Hz, 1H); 7.32(d, J=8.8 Hz, 1H)。
エチル 7-[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタノエート (19v)
方法Lを用いてピメリン酸モノエチルエステル (18a)及び1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン (17j) (市販品)から標題の化合物を得た。収率 74%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.22(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.16-1.89(m, 6H); 2.16-2.49(m, 4H); 2.93-3.18(m, 4H); 3.49-3.87(m, 4H); 4.09(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.77-7.14(m, 4H)。
エチル 7-[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタノエート (19w)
方法Lを用いてピメリン酸モノエチルエステル (18a) 及び 1-(4-クロロフェニル)ピペラジン (17k) (市販品)から標題の化合物を得た。 収率 75%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.16-1.87(m, 6H); 2.16-2.49(m, 4H); 3.00-3.21(m, 4H); 3.49-3.87(m, 4H); 4.11(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.85(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.23(d, J=8.8 Hz, 2H)。
二カルボン酸モノエチル(またはモノメチル)エステル 18a-c (2.75 mmol)の無水ジクロロメタン(10 mL)の溶液に、塩化オキサリル (0.84 mL, 9.63 mmol) 及び1滴のジメチルホルムアミドを添加し、得られた混合液を30 分間室温で、次に1 時間40℃で攪拌した。溶液を減圧下で注意深く蒸発させ、残渣を減圧下、40℃で乾燥した。得られた塩化物を無水テトラヒドロフラン (3 mL)に溶解し、得られた溶液をベンジル塩酸ヒドロキシルアミン (2.75 mmol)、テトラヒドロフラン(10 mL)、及び飽和NaHCO3 (10 mL)の冷懸濁液(氷浴)に激しく攪拌しながら添加した。攪拌を1 時間氷浴の温度で、次に20 時間室温で継続した。混合液を食塩水 (30 mL)で希釈し、酢酸エチル (3 x 25 mL)で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を溶離液としてクロロホルム - 酢酸エチル (勾配100:0〜50:50)を用いるシリカゲル(20 g)クロマトグラフィーにかけて対応する反応生成物(20a-c)を80-90% の収率で得た。
エチル 7-[(ベンジルオキシ)アミノ]-7-オキソヘプタノエート (20a)
方法Mを用いてヘプタン二酸モノエチルエステルから標題の化合物を得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.22(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.07-1.88(m, 6H); 1.89-2.26(m, 2H); 2.29(t, J=7.0 Hz, 2H); 4.11(q, J=7.0 Hz, 2H); 4.88(s, 2H); 7.31(s, 5H)。
メチル 8-[(ベンジルオキシ)アミノ]-8-オキソオクタノエート (20b)
方法Mを用いてオクタン二酸モノメチルエステルから標題の化合物を得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.09-1.83(m, 8H); 1.87-2.27(m, 2H); 2.27(t, J=7.0 Hz, 2H); 3.63(s, 3H); 4.87(s, 2H); 7.29(s, 5H)。
エチル 8-[(ベンジルオキシ)アミノ]-8-オキソオクタノエート (20c)
方法Mを用いてオクタン二酸モノエチルエステルから標題の化合物を得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.09-1.83(m, 8H); 1.87-2.27(m, 2H); 2.27(t, J=7.0 Hz, 2H); 4.12(q, J=7.0 Hz, 2H); 4.87(s, 2H); 7.29(s, 5H)。
適当なエステル 20a-c (1,5-2 mmol)のテトラヒドロフラン (5 mL)溶液に、LiOH の飽和水溶液を添加した(5 mL)。混合液を5 時間室温で攪拌した。有機揮発性物質を減圧下で蒸発させ、混合液に水 (20 mL)を補った。混合液をジエチルエーテルで洗浄し、水相を2 M HClでpH 3に酸性化した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した(3 x 20 mL)。有機相を食塩水で洗浄し(3 x 10 mL)、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥して予想した生成物 21a または 21bを60-70%の収率で得た。
7-[(ベンジルオキシ)アミノ]-7-オキソヘプタン酸 (21a)
方法Nを用いてエチル7-[(ベンジルオキシ)アミノ]-7-オキソヘプタノエート (20a)から標題の化合物を得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.07-1.88(m, 6H); 1.89-2.26(m, 2H); 2.29(t, J=7.0 Hz, 2H); 4.88(s, 2H); 7.32(s, 5H)。
8-[(ベンジルオキシ)アミノ]-8-オキソオクタン酸 (21b)
方法Nを用いてメチル 8-[(ベンジルオキシ)アミノ]-8-オキソオクタノエート (20b)またはエチル 8-[(ベンジルオキシ)アミノ]-8-オキソオクタノエート (20c)から標題の化合物を得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.09-1.81(m, 8H); 1.88-2.29(m, 2H); 2.27(t, J=7.0 Hz, 2H); 4.86(s, 2H); 7.30(s, 5H)。
二カルボン酸N-ベンジルオキシモノアミド 21a または 21b (1 等量)の無水ジメチルホルムアミド (2 mL/mmol)溶液をアルゴン雰囲気下、氷浴中で冷却し、カルボニルジイミダゾール(1.1 等量)を添加した。混合液を氷浴の温度で30 分間攪拌し、適当なピペラジン(1 等量)のジメチルホルムアミド(2 mL/mmol)溶液を添加した(ピペラジンを塩酸塩の形態で用いる場合には、塩酸ピペラジンに先立ってトリエチルアミン (3 等量) を反応混合液に添加した)。混合液を氷浴の温度で1 時間、次に20 時間室温で攪拌した。次いで、反応混合液を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。残渣を適当な溶離液(極性のより低い化合物についてはクロロホルム-酢酸エチル、極性のより高い化合物については酢酸エチル-メタノール)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけて対応する反応生成物22a-kを得た。
N-(ベンジルオキシ)-8-[4-(4-シアノベンゾイル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタンアミド (22a)
方法Pを用いて8-[(ベンジルオキシ)アミノ]-8-オキソオクタン酸 (21b)及び4-(1-ピペラジニルカルボニル)ベンゾニトリル (13j)から標題の化合物を得た。収率 79%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.09-1.81(m, 8H); 1.87-2.17(m, 2H); 2.18-2.42(m, 2H); 3.32-3.69(m, 8H); 4.89(s, 2H); 7.38(s, 5H); 7.52(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.76(d, J=8.8 Hz, 2H); 8.03(s, 1H)。
N-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-7-[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]ヘプタンアミド (22b)
方法Pを用いて7-[(ベンジルオキシ)アミノ]-7-オキソヘプタン酸 (21a)及び1-(2-ピリジニル)ピペラジン (17l) (市販品)から標題の化合物を得た。収率 50%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.16-1.81(m, 6H); 2.36(t, J=7.0 Hz, 2H); 3.21(q, J=6.0 Hz, 2H); 3.36-3.85(m, 8H); 4.76(bs, 1H); 5.09(s, 2H); 6.58-6.74(m, 2H); 7.34(s, 5H); 7.41-7.63(m, 1H); 8.12-8.29(m, 1H)。
N-(ベンジルオキシ)-8-(4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセチル}-1-ピペラジニル)-8-オキソオクタンアミド (22c)
方法Pを用いて8-[(ベンジルオキシ)アミノ]-8-オキソオクタン酸 (21b)及び2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13k)から標題の化合物を得た。収率 68%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.05-1.81(m, 8H); 1.85-2.32(m, 4H); 2.89(s, 6H); 3.07-3.69(m, 8H); 3.65(s, 2H); 4.87(s, 2H); 6.67(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.07(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.36(s, 5H); 8.00(s, 1H)。
N-(ベンジルオキシ)-8-オキソ-8-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]オクタンアミド (22d)
方法Pを用いて8-[(ベンジルオキシ)アミノ]-8-オキソオクタン酸 (21b)及び2-(1-ピペラジニル)ピリミジン (17m) (市販品)から標題の化合物を得た。収率 64%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.14-1.81(m, 8H); 1.96-2.25(m, 2H); 2.36(t, J=7.0 Hz, 2H); 3.43-3.94(m, 8H); 4.89(s, 2H); 6.54(t, J=5.0 Hz, 1H); 7.38(s, 5H); 7.92-8.03(m, 1H); 8.32(d, J=5.0 Hz, 2H)。
N-(ベンジルオキシ)-8-(4-{3-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-1-ピペラジニル)-8-オキソオクタンアミド (22e)
方法Pを用いて8-[(ベンジルオキシ)アミノ]-8-オキソオクタン酸 (21b)及びN,N-ジメチル-3-[3-(1-ピペラジニル)プロピル]アニリン (16k)から標題の化合物を得た。収率 63%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.18-1.83(m, 8H); 2.07-2.38(m, 4H); 2.43-2.76(m, 8H); 2.92(s, 6H); 3.38-3.80(m, 4H); 4.92(s, 2H); 6.71(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.41(s, 5H); 8.07-8.36(m, 1H)。
N-(ベンジルオキシ)-8-{4-[2-(2-ナフチルオキシ)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタンアミド (22f)
方法Pを用いて8-[(ベンジルオキシ)アミノ]-8-オキソオクタン酸 (21b)及び2-(2-ナフチルオキシ)-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13c)から標題の化合物を得た。収率 66%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.14-1.76(m, 8H); 1.94-2.40(m, 4H); 3.29-3.74(m, 8H); 4.83(s, 2H); 4.88(s, 2H); 7.07-7.30(m, 3H); 7.36(s, 5H); 7.31-7.58(m, 1H); 7.65-7.92(m, 3H); 8.25(bs, 1H)。
N-(ベンジルオキシ)-7-{4-[3-(1H-インドール-3-イル)プロパノイル]-1-ピペラジニル}-7-オキソヘプタンアミド (22g)
方法Pを用いて7-[(ベンジルオキシ)アミノ]-7-オキソヘプタン酸 (21a)及び3-(1H-インドール-3-イル)-1-(1-ピペラジニル)-1-プロパノン (13f)から標題の化合物を得た。収率 63%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.09-1.85(m, 6H); 1.92-2.41(m, 4H); 2.58-3.00(m, 4H); 3.05-3.72(m, 8H); 4.89(s, 2H); 6.91-7.39(m, 5H); 7.38(s, 5H); 7.52-7.74(m, 1H); 8.25-8.76(m, 1H)。
N-(ベンジルオキシ)-7-[4-(1H-インドール-3-イルカルボニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタンアミド (22h)
方法Pを用いて7-[(ベンジルオキシ)アミノ]-7-オキソヘプタン酸 (21a)及び1H-インドール-3-イル(1-ピペラジニル)メタノン (13g)から標題の化合物を得た。収率 69%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.14-1.78(m, 6H); 1.87-2.45(m, 4H); 3.34-3.78(m, 8H); 4.87(s, 2H); 7.14-7.54(m, 5H); 7.41(s, 5H); 7.58-7.83(m, 1H); 9.14-9.38(m, 1H)。
N-(ベンジルオキシ)-7-{4-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-7-オキソヘプタンアミド (22i)
方法Pを用いて7-[(ベンジルオキシ)アミノ]-7-オキソヘプタン酸 (21a)及び3-[3-(1-ピペラジニル)プロピル]-1H-インドール (16f)から標題の化合物を得た。収率 87%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.14-2.00(m, 8H); 2.12-2.56(m, 8H); 2.67-2.96(m, 4H); 3.32-3.71(m, 4H); 4.89(s, 2H); 6.92-7.36(m, 5H); 7.38(s, 5H); 7.49-7.69(m, 1H); 7.85-8.00(m, 1H)。
N-(ベンジルオキシ)-7-[4-(1H-インドール-3-イルメチル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタンアミド (22j)
方法Pを用いて7-[(ベンジルオキシ)アミノ]-7-オキソヘプタン酸 (21a)及び3-(1-ピペラジニルメチル)-1H-インドール (16g)から標題の化合物を得た。収率 59%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.16-1.87(m, 6H); 2.03-2.60(m, 8H); 3.32-3.69(m, 4H); 3.72(s, 2H); 4.89(s, 2H); 7.05-7.34(m, 5H); 7.38(s, 5H); 7.60-7.85(m, 1H); 8.03-8.41(m, 1H)。
N-(ベンジルオキシ)-7-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタンアミド (22k)
方法Pを用いて7-[(ベンジルオキシ)アミノ]-7-オキソヘプタン酸 (21a)及び1-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン (17n) (市販品)から標題の化合物を得た。収率 71%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.14-1.80(m, 6H); 2.11(s, 3H) 2.16(s, 3H); 2.36-2.49(m, 4H); 3.36-3.85(m, 8H); 4.89(s, 2H); 6.70(dd, J=8.8 及び 3.0 Hz, 1H); 6.86(d, J= 3.0 Hz, 1H); 7.02(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34(s, 5H)。
1 Mの塩酸ヒドロキシルアミンのメタノール (5 mL, 5 mmol)溶液に、ナトリウムメトキシド(1 mL, 5 mmol)の5 M溶液を添加し、沈殿を濾過した。濾液に、適当なアミドエステル (19a-e) (2.47 mmol)のメタノール (3 mL)溶液を添加し、得られた混合液を室温で24 時間攪拌した。混合液を酢酸でpH 5に酸性化し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル (50 mL)で抽出し、抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。抽出物を濾過し、濃縮して約5-10 mLとし、結晶化させた。沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥して対応するヒドロキサム酸を得た。
8-オキソ-8-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-オクタン酸ヒドロキシアミド (PX117402)
方法Qによって8-オキソ-8-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-オクタン酸メチルエステル (19a)から標題の化合物を得た。収率 42%. 融点. 134-136℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.16-1.38 (m, 4H); 1.38-1.60 (m, 4H); 1.93 (t, 2H, J=7.4 Hz); 2.33 (t, 2H, J=7.2 Hz); 3.09 (m, 4H); 3.57 (m, 4H); 6.80 (t, 1H, J=7.1 Hz); 6.94 (d, 2H, J=8.0 Hz); 7.22 (t, 2H, J=7.7 Hz); 8.66 (s, 1H); 10.33 (s, 1H). Symmetry C8 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1.3% (カラムサイズ 3.9 x 150 mm; 移動相 アセトニトリル-0.1% H3PO4, 30:70; 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.1 mL/分). C18H27N3O3についての理論値, %: C 64.84, H 8.16, N 12.60. 実測値, %: C 64.71, H 8.20, N 12.52。
7-(4-ベンズヒドリル-ピペラジン-1-イル)-7-オキソ-ヘプタン酸ヒドロキシアミド (PX117403)
方法Qによってエチル 7-(4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル)-7-オキソヘプタノエート (19b)から標題の化合物を得た。収率 29%. 融点. 157-159℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.08-1.32 (m, 2H); 1.35-1.60 (m, 4H); 1.82-2.02 (m, 2H); 2.03-2.40 (m, 6H); 3.23-3.60 (m, 4H DMSOの水シグナルと重なる); 4.30 (s, 1H); 7.09-7.52 (m, 10 H); 8.68 (s, 1H); 10.34 (s, 1H). Zorbax Rx-C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1.5% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 アセトニトリル-水, 80:20; 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.0 mL/分). C24H31N3O3についての理論値, %: C 70.39, H 7.63, N 10.26. 実測値, %: C 70.09, H 7.67, N 10.11。
7-オキソ-7-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ヘプタン酸ヒドロキシアミド (PX117404)
方法Qによってエチル7-オキソ-7-(4-フェニル-1-ピペラジニル)ヘプタノエート (19c)から標題の化合物を得た。収率 27%. 融点. 107-109℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.15-1.36 (m, 2H); 1.38-1.60 (m, 4H); 1.93 (t, 2H, J=7.1 Hz); 2.33 (t, 2H, J=7.3 Hz); 3.09 (m, 4H); 3.58 (m, 4H); 6.80 (t, 1H, J=7.3 Hz); 6.95 (d, 2H, J=8.2 Hz); 7.22 (t, 2H, J=7.9 Hz); 8.69 (s, 1H); 10.35 (s, 1H). Zorbax SB-C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 3% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 メタノール-0.1% H3PO4, 勾配50:50〜90:10; 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.55 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C17H25N3O3についての理論値, %: C 63.93, H 7.89, N 13.16. 実測値, %: C 63.80, H 7.89, N 13.06。
8-(4-ベンズヒドリル-ピペラジン-1-イル)-8-オキソ-ヘプタン酸ヒドロキシアミド (PX117764)
方法Qによってメチル 8-(4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル)-8-オキソオクタノエート (19d)から標題の化合物を得た。収率 32%. 融点. 126-129℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.14-1.30 (m, 4H); 1.34-1.54 (m, 4H); 1.91 (t, 2H, J=7.3 Hz); 2.15-2.32 (m, 6H); 3.38-3.50 (m, 4H); 4.30 (s, 1H); 7.17-7.50 (m, 10H); 8.66 (s, 1H); 10.32 (s, 1H). Symmetry C8 カラム上でのHPLC分析: 不純物 3.3% (カラムサイズ 3.9 x 150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 50:50; 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.3 mL/分). C25H33N3O3についての理論値, %: C 70.89, H 7.85, N 9.92. 実測値, %: C70.81, H 7.63, N 10.11。
8-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソ-オクタン酸ヒドロキシアミド (PX117768)
方法Qによってメチル8-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19e)から標題の化合物を得た。収率 34%. 融点. 135-137℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.38 (m, 4H); 1.38-1.60 (m, 4H); 1.93 (t, 2H, J=7.3 Hz); 2.31 (t, 2H, J=7.2 Hz); 2.82-2.98 (m, 4H); 3.50-3.62 (m, 4H); 3.78 (s, 3H); 6.84-7.02 (m, 4H); 8.66 (s, 1H); 10.33 (s, 1H). Symmetry C8 カラム上でのHPLC分析: 不純物 <1.0% (カラムサイズ 3.9 x 150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 30:70; 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.1 mL/分). C19H29N3O4についての理論値, %: C 62.79, H 8.04, N 11.56. 実測値, %: C62.71, H 8.07, N 11.64。
アミドエステル 19f-w (1 mmol)のメタノール (3-5 mL)溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン (0.278 g, 4 mmol)のメタノール (3 mL)溶液、次いでNaOH (0.320 g, 8 mmol)の水(1 mL)溶液を添加した。15-45 分間室温で攪拌した後、反応混合液を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3 x 30 mL)。有機相を食塩水で洗浄し、ベンゼンを添加して減圧下で数回エバポレートして痕跡量の水を除去し、減圧下で乾燥した。粗生成物を結晶化させるかシリカゲルクロマトグラフィーにかけて対応するヒドロキサム酸を得た。
8-[4-(2-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソオクタン酸ヒドロキシアミド (PX118791)
方法Rを用いてメチルエチル8-[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19f)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 65%. 融点. 131-132℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.37(m, 4H); 1.40-1.60(m, 4H); 1.93(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.33(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.83-3.20(m, 4H); 3.53-3.66(m, 4H); 7.06(dt, J=1.6 及び 7.8 Hz, 1H); 7.15(dd, J=1.4 及び 8.2 Hz, 1H); 7.30(dt, J=1.4 及び 8.2 Hz, 1H); 7.43(dd, J=1.6 及び 7.8 Hz, 1H); 8.66(s, 1H); 10.33(s, 1H). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 <1% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 45% アセトニトリル + 55% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 254 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.0 mL/分). C18H26ClN3O3 * 0.4H2Oについての理論値, %: C 57.64, H 7.20, N 11.20. 実測値, %: C 57.72, H 7.03, N 11.24。
8-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソオクタン酸ヒドロキシアミド (PX118792)
方法Rを用いてエチル 8-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19g)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 56%. 融点. 122-124℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.19-1.38(m, 4H); 1.40-1.61(m, 4H); 1.93(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.29(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.80-3.20(m, 4H); 3.55-3.66(m, 4H); 6.81(d, J=7.8 Hz, 1H); 6.87-6.99(m, 2H); 7.22(t, J=7.8 Hz, 1H); 8.65(d, J=1.4 Hz, 1H); 10.33(s, 1H). Zorbax SB C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 〜2.5% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 勾配30:70〜100:0; 検出器 UV 254 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C18H26ClN3O3についての理論値, %: C 58.77, H 7.12, N 11.42. 実測値, %: C 58.41, H 7.07, N 11.44。
7-[4-(2-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-7-オキソ ヘプタン酸 ヒドロキシアミド (PX118793)
方法Rを用いてエチル 7-[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタノエート (19h)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 62%. 融点. 128-130℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.17-1.36(m, 2H); 1.41-1.62(m, 4H); 1.94(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.33(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.80-3.20(m, 4H); 3.54-3.67(m, 4H); 7.06(dt, J=1.6 及び 7.8 Hz, 1H); 7.15(dd, J=1.8 及び 8.0 Hz, 1H); 7.30(dt, J=1.8 及び 8.0 Hz, 1H); 7.43(dd, J=1.6 及び 7.8 Hz, 1H); 8.67(d, J=1.8 Hz, 1H); 10.33(s, 1H). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 〜1.8% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 40% アセトニトリル + 60% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C17H24ClN3O3についての理論値, %: C 57.70, H 6.84, N 11.88. 実測値, %: C 57.76, H 6.87, N 11.79。
7-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-7-オキソヘプタン酸ヒドロキシアミド (PX118794)
方法Rを用いてエチル 7-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタノエート (19i)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 48%. 融点. 120-122℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.17-1.34(m, 2H); 1.40-1.59(m, 4H); 1.93(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.32(t, J=7.3 Hz, 2H); 3.07-3.24(m, 4H); 3.47-3.67(m, 4H); 6.80(dd, J=1.5 及び 8.0 Hz, 1H); 6.86-6.98(m, 2H); 7.22(t, J= 7.8 Hz, 1H); 8.65(d, J=1.8 Hz, 1H); 10.33(s, 1H). Zorbax SB C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 〜3% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 勾配 30:70〜100:0; 検出器 UV 254 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C17H24ClN3O3についての理論値, %: C 57.70, H 6.84, N 11.88. 実測値, %: C 57.74, H 6.86, N 11.79。
8-[4-(ナフタレン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソオクタン酸ヒドロキシアミド (PX118830)
方法Rを用いてエチル 8-[4-(2-ナフトイル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19j)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 54%. 融点. 133.5-134.5℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.20-1.60(m, 8H); 1.92(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.20-2.40(m, 2H); 3.28-3.76(m, 8H); 7.50-7.66(m, 3H); 7.94-8.10(m, 4H); 8.66(d, J=1.6 Hz, 1H); 10.32(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 3% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 40% アセトニトリル + 60% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.3 mL/分). C23H29N3O4についての理論値, %: C 67.13, H 7.10, N 10.21. 実測値, %: C 66.90, H 7.09, N 10.23。
8-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-8-オキソオクタン酸ヒドロキシアミド (PX118831)
方法Rを用いてエチル 8-(4-ベンゾイル-1-ピペラジニル)-8-オキソオクタノエート (19k)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 29%. 融点. 100-101℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.36(m, 4H); 1.38-1.58(m, 4H); 1.92(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.30(t, J=6.6 Hz, 2H); 3.49(m, 8H); 7.38-7.50(m, 5H); 8.66(s, 1H); 10.32(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2.5% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 20% アセトニトリル + 80% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 254 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.7 mL/分). C19H27N3O4 * 0.35 H2Oについての理論値, %: C 62.06, H 7.59, N 11.43. 実測値, %: C 62.03, H 7.50, N 11.33。
8-[4-(4-ジメチルアミノ-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル]-8-オキソオクタン酸ヒドロキシアミド (PX118832)
方法Rを用いてエチル 8-{4-[4-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19l)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 74%. 融点. 90-92℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.30(m, 4H); 1.40-1.60(m, 4H); 1.93(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.30(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.95(s, 6H); 3.44-3.52(m, 8H); 6.70(d, J=8.6 Hz, 2H); 7.29(d, J=8.6 Hz, 2H); 8.64(s, 1H); 10.32(s, 1H). Zorbax SB C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 〜10% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相勾配 15 分 10% アセトニトリル/90% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5) - 100% 0.1M リン酸緩衝液; 検出器 UV 254 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.0 mL/分). C21H32N4O4 * 0.5 H2Oについての理論値, %: C 61.00, H 8.04, N 13.55. 実測値, %: C 60.98, H 7.85, N 13.37。
8-[4-(4-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソオクタン酸ヒドロキシアミド (PX118846)
方法Rを用いてエチル 8-[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19m)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 48%. 融点. 149-150℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.33(m, 4H); 1.39-1.58(m, 4H); 1.93(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.32(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.88-3.03(m, 4H); 3.52-3.61(m, 4H); 3.68(s, 3H); 6.83(dt, J=9.6 及び 2.8 Hz, 2H); 6.90(dt, J=9.6 及び 2.8 Hz, 2H); 8.64(s, 1H); 10.32(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1.5% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 25% アセトニトリル + 75% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C19H29N3O4についての理論値, %: C 62.79, H 8.04, N 11.56. 実測値, %: C 62.65, H 8.09, N 11.53。
8-[4-(3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソオクタン酸ヒドロキシアミド (PX118847)
方法Rを用いてエチル 8-[4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19n)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 69%. 融点. 122-122.5℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.36(m, 4H); 1.39-1.58(m, 4H);1.93(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.32(t, J=7.6 Hz, 2H); 3.03-3.17(m, 4H); 3.50-3.63(m, 4H); 3.71(s, 3H); 6.39(dd, J=8.0 及び 2.0 Hz, 1H); 6.46(t, J=2.0 Hz, 1H); 6.52(dd, J=8.0 及び 2.0 Hz, 1H); 7.12(t, J=8.0 Hz, 1H); 8.63(d, J=1.6 Hz, 1H); 10.31(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 25% アセトニトリル + 75% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C19H29N3O4についての理論値, %: C 62.79, H 8.04, N 11.56. 実測値, %: C 62.65, H 8.06, N 11.43。
N-ヒドロキシ-8-[4-(4-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタンアミド (PX118849)
方法Rを用いてエチル 8-[4-(4-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19o)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 31%. 融点. 125-127℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.20-1.28 (m, 4H); 1.33-1.50(m, 4H); 1.93(t, J=7.6 Hz, 2H); 2.33(t, J=7.2 Hz, 2H); 3.40-3.70(m, 8H); 7.00(d, J=9.0 Hz, 2H); 8.07(d, J=9.0 Hz, 2H); 8.67(s, 1H); 10.33(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2.5% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 40% アセトニトリル + 60% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 215 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C18H26N4O5についての理論値, %: C 57.13, H 6.93, N 14.80. 実測値, %: C 57.06, H 6.94, N 14.72。
N-ヒドロキシ-8-{4-[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタンアミド (PX118927)
方法Rを用いてメチル 8-{4-[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19p)から標題の化合物を得た。粗生成物をメタノール-0.1% H3PO4 を溶離液として用いる逆相Silasorb CL18上でクロマトグラフィーにかけた。溶出液をエバポレートし、残渣を酢酸エチルに溶解し、抽出物を水で洗浄し、エバポレートして乾燥した。収率 35%. 泡状. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.13-1.32(m, 4H); 1.34-1.55(m, 4H); 1.91(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.17-2.31(m, 2H); 3.24-3.57(m, 8H, 水のシグナルと重なる); 3.73(s, 3H); 3.75(s, 2H); 6.71(dd, J=8.8 及び 2.4 Hz, 1H); 7.05(d, J=2.4 Hz, 1H); 7.16(br s, 1H); 7.22(d, J=8.8 Hz, 1H); 8.67(s, 1H); 10.33(s, 1H); 10.75(s, 1H). Kromasil C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 5% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 20% アセトニトリル + 80% 0.2M 酢酸緩衝液 (pH 5.0); 検出器 UV 230 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). 4%の無機不純物を含むC23H32N4O5 * 0.25 H2Oについての理論値, %: C 59.06, H 7.00, N 11.98. 実測値, %: C 59.01, H 7.02, N 11.97。
N-ヒドロキシ-8-{4-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタンアミド (PX118930)
方法Rを用いてメチル8-{4-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19r)から標題の化合物を得た。粗生成物をジエチルエーテルから沈殿させた。収率 35%. 泡状. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.16-1.31(m, 4H); 1.37-1.54(m, 4H); 1.93(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.27(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.41-2.55(m, 4H, DMSOのシグナルと重なる); 2.79(t, J=5.9 Hz, 2H); 3.39-3.49(m, 4H); 4.21(t, J=5.9 Hz, 2H); 7.16(dd, J=8.8 及び 2.4 Hz, 1H); 7.29-7.50(m, 3H); 7.76-7.86(m, 3H); 8.67(s, 1H); 10.33(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 25% アセトニトリル + 75% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.3 mL/分). C24H33N3O4 * 1.25 H2Oについての理論値, %: C 64.05, H 7.95, N 9.34. 実測値, %: C 64.17, H 7.91, N 9.28。
N-ヒドロキシ-8-{4-[2-(1-ナフチルオキシ)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタンアミド (PX118931)
方法Rを用いてエチル 8-{4-[2-(1-ナフチルオキシ)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19s)から標題の化合物を得た。粗生成物をジエチルエーテルから沈殿させた。収率 34%. 泡状. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.14-1.33(m, 4H); 1.37-1.56(m, 4H); 1.92(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.21-2.36(m, 2H); 3.22-3.61(m, 8H, H2Oのシグナルと重なる); 3.92(s, 2H); 7.34-7.57(m, 3H); 7.80-7.95(m, 4H); 8.66(s, 1H); 10.32(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 50% アセトニトリル + 50% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.0 mL/分). C24H31N3O5についての理論値, %: C 65.29, H 7.08, N 9.52. 実測値, %: C 65.15, H 7.45, N 9.40。
N-ヒドロキシ-8-{4-[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタンアミドオキサレート (PX118932)
方法Rを用いてメチル 8-{4-[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19t)から標題の化合物を得た。粗生成物(約0.33 mmol)を無水エタノール(1.5 mL)に溶解し、シュウ酸二水和物 (0.1 g, 0.79 mmol)の無水エタノール(1 mL)溶液を添加した。反応混合液を2 時間室温で攪拌し、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。生成物をエタノールから結晶化させ、乾燥した。収率 70%. 融点. 122-125℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.17-1.35(m, 4H); 1.39-1.57(m, 4H); 1.93(t, J=7.6 Hz, 2H); 2.32(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.93-3.17(m, 8H); 3.56-3.72(m, 4H); 3.77(s, 3H); 6.73(dd, J=8.8 及び 2.2 Hz, 1H); 7.03(d, J=2.2 Hz, 1H); 7.16(d, J=2.2 Hz, 1H); 7.23(d, J=8.8 Hz, 2H); 10.35(s, 1H); 10.75(s, 1H). Zorbax SB C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 〜7% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 15 分 勾配: アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 30/70 -100/0; 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C23H34N4O4 * 1.3 (COOH)2についての理論値, %: C 56.15, H 6.74, N 10.23. 実測値, %: C 56.00, H 6.86, N 10.12。
8-{4-[2-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセチル]-1-ピペラジニル}-N-ヒドロキシ-8-オキソオクタンアミド (PX118967)
方法Rを用いてエチル 8-{4-[2-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19u)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 35%. 融点. 140-141℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.15-1.34(m, 4H); 1.37-1.56(m, 4H); 1.92(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.29(t, J=7.3 Hz, 2H); 3.36-3.60(m, 8H); 3.98(s, 2H); 7.34-7.44(m, 2H); 7.51(s, 1H); 7.78-7.85(m, 1H); 7.93-8.05(m, 1H); 8.65(s, 1H); 10.32(s, 1H). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 50% アセトニトリル + 50% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 215 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.3 mL/分). C22H29N3O4Sについての理論値, %: C 61.23, H 6.77, N 9.74. 実測値, %: C 60.76, H 6.71, N 9.82。
7-[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]-N-ヒドロキシ-7-オキソヘプタンアミド (PX118989)
方法Rを用いてエチル 7-[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタノエート (19y)から標題の化合物を得た。粗生成物を酢酸エチル-メタノール (9:1)から結晶化させた。収率 43%. 融点. 125-126℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.14-1.34(m, 2H); 1.38-1.59(m, 4H); 1.93(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.32(t, J=7.0 Hz, 2H); 3.07-3.26(m, 4H); 3.48-3.63(m, 4H); 6.94(dd, J=8.8 及び 2.9 Hz, 1H); 7.14(d, J=2.9 Hz, 1H); 7.40(d, J=8.8 Hz, 1H); 8.67(d, J=1.5 Hz, 1H); 10.33(s, 1H). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 40% アセトニトリル + 60% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 215 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.3 mL/分). C17H23Cl2N3O3についての理論値, %: C 52.59, H 5.97, N 10.82. 実測値, %: C 52.50, H 5.90, N 10.75。
7-[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-N-ヒドロキシ-7-オキソヘプタンアミド (PX118990)
方法Rを用いてエチル 7-[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタノエート (19v)から標題の化合物を得た。粗生成物を酢酸エチル-メタノール (9:1)から結晶化させた。収率 29%. 融点. 119-120℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.34(m, 2H); 1.39-1.59(m, 4H); 1.93(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.32(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.94-3.11(m, 4H); 3.51-3.62(m, 4H); 6.92-7.13(m, 4H); 8.67(s, 1H); 10.33(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 35% アセトニトリル + 65% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 254 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.0 mL/分). C17H24FN3O3についての理論値, %: C 60.52, H 7.17, N 12.45. 実測値, %: C 60.42, H 7.22, N 12.32。
7-[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-N-ヒドロキシ-7-オキソヘプタンアミド (PX118991)
方法Rを用いてエチル 7-[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタノエート (19w)から標題の化合物を得た。粗生成物を酢酸エチル-メタノール (9:1)から結晶化させた。収率 21%. 融点. 119-121℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.19-1.34(m, 2H); 1.39-1.59(m, 4H); 1.93(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.33(t, J=7.3 Hz, 2H); 3.01-3.18(m, 4H); 3.50-3.64(m, 4H); 6.95(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.24(d, J=8.8 Hz, 2H); 8.67(s, 1H); 10.33(s, 1H). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2.2% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 35% アセトニトリル + 65% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 215 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.3 mL/分). C17H24ClN3O3についての理論値, %: C 57.70, H 6.84, N 11.88. 実測値, %: C 57.75, H 6.84, N 11.80。
O-ベンジルヒドロキサメート 22a-k (1 mmol)のメタノール (5-10 mL)溶液に、活性化炭素触媒(0.050 g)上 5% パラジウムを添加し、黒い懸濁液を水素雰囲気下で最初の化合物が消失するまで激しく攪拌した。反応混合液を少量のシリカゲル(約1-2 cmの薄層)を通して濾過し、吸着剤をメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を結晶化させるかシリカゲルクロマトグラフィーにかけて対応するヒドロキサム酸を得た。
8-[4-(4-シアノベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソオクタン酸ヒドロキシアミド (PX118844)
方法Sを用いてN-(ベンジルオキシ)-8-[4-(4-シアノベンゾイル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタンアミド (22a)から標題の化合物を得た。収率 74%. 融点. 150-150.5℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.38(m, 4H); 1.40-1.60(m, 4H); 1.92(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.22-2.40(m, 2H); 3.20-3.70(m, H2Oのシグナルと重なる); 7.61(d, J=8.0 Hz, 2H); 7.94(d, J=8.0 Hz, 2H); 8.64(s, 1H); 10.32(s, 1H). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 20% アセトニトリル + 80% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 254 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.0 mL/分). C20H26N4O4 * 0.5 H2Oについての理論値, %: C 60.74, H 6.88, N 14.17. 実測値, %: C 60.83, H 6.82, N 13.88。
7-オキソ-7-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル]-ヘプタン酸ヒドロキシアミド oxalate (PX118845)
方法Sを用いてN-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-7-[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]ヘプタンアミド (22b)から標題の化合物を得た。粗生成物(約0.33 mmol)を無水エタノール(1.5 mL)に溶解し、シュウ酸二水和物(0.1 g, 0.79 mmol)の無水エタノール(1 mL)溶液を添加した。反応混合液を2 時間室温で攪拌し、沈殿を濾過してジエチルエーテルで洗浄した。生成物をエタノールから結晶化させて乾燥した。収率 65%. 融点. 118-122℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.20-1.40(m, 2H); 1.42-1.65(m, 4H); 2.35(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.77(t, J=7.2 Hz, 2H); 3.37-3.63(m, 8H); 6.65(dd, J=7.2 及び 5.0 Hz, 1H); 6.83(d, J= 8.2 Hz, 1H); 7.55(ddd, J=8.2, 7.2 及び 1.8 Hz, 1H); 8.11(dd, J= 5.0 及び 1.8 Hz, 1H). Ultra Aqueous C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2.3% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 5% アセトニトリル + 95% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 215 nm; サンプル濃度 0.5 mg/mL; 流速 1.5 mL/分). C16H24N4O3 * 0.5 C2H2O4 * 0.5 H2Oについての理論値, %: C 54.53, H 7.00, N 14.96. 実測値, %: C 54.43, H 7.20, N 14.84。
8-(4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセチル}-1-ピペラジニル)-N-ヒドロキシ-8-オキソオクタンアミド (PX118848)
方法Sを用いてN-(ベンジルオキシ)-8-(4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセチル}-1-ピペラジニル)-8-オキソオクタンアミド (22c)から標題の化合物を得た。粗生成物をジエチルエーテルから沈殿させた。収率 63%. 融点. 77-79℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.34(m, 4H); 1.36-1.56(m, 4H); 1.92(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.27(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.85(s 6H); 3.25-3.50(m, 8H, H2Oのシグナルと重なる); 3.58(s, 2H); 6.66(d, J=8.2, 2H); 7.03(d, J=8.2 Hz, 2H); 8.65(s, 1H); 10.32(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 4% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 15% アセトニトリル + 85% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 215 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C22H34N4O4 * 0.5H2Oについての理論値, %: C 61.80, H 8.25, N 13.10. 実測値, %: C 61.90, H 8.18, N 13.11。
N-ヒドロキシ-8-オキソ-8-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]オクタンアミド (PX118850)
方法Sを用いてN-(ベンジルオキシ)-8-オキソ-8-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]オクタンアミド (22d)から標題の化合物を得た。粗生成物をメタノールから結晶化させた。収率 37%. 融点. 132-133.5℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.36(m, 4H); 1.38-1.59(m, 4H); 1.93(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.33(t, J=7.3 Hz, 2H); 3.46-3.58(m, 4H); 3.62-3.80(m, 4H); 6.65(t, J=4.8 Hz, 1H); 8.37(d, J=4.8 Hz, 2H); 8.65(br s, 1H); 10.29(br s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 20% アセトニトリル + 80% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 230 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C16H25N5O3についての理論値, %: C 57.30, H 7.51, N 20.88. 実測値, %: C 57.23, H 7.58, N 20.80。
8-{4-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]-1-ピペラジニル}-N-ヒドロキシ-8-オキソオクタンアミド (PX118928)
方法Sを用いてN-(ベンジルオキシ)-8-(4-{3-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-1-ピペラジニル)-8-オキソオクタンアミド (22e)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 45%. 融点. 103-105℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.11-1.33(m, 4H); 1.35-1.54(m, 4H); 1.92(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.26(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.24-2.66(m, 8H, DMSOのシグナルと一部重なる); 2.83(s, 6H); 3.25-3.50(m, 4H, 水のシグナルと一部重なる); 6.64(d, J=8.6 Hz, 2H); 7.00(d, J=8.6 Hz, 2H); 8.67(s, 1H); 10.33(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 8% アセトニトリル + 92% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 215 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.3 mL/分). 1%の無機不純物を含むC22H36N4O3についての理論値, %: C 64.66, H 8.88, N 13.71. 実測値, %: C 64.64, H 8.94, N 13.70。
N-ヒドロキシ-8-{4-[2-(2-ナフチルオキシ)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタンアミド (PX118929)
方法Sを用いてN-(ベンジルオキシ)-8-{4-[2-(2-ナフチルオキシ)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタンアミド (22f)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 45%. 融点. 139-140.5℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.17-1.35(m, 4H); 1.37-1.56(m, 4H); 1.93(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.32(t, J=7.0 Hz, 2H); 3.39-3.60(m, 8H, H2Oのシグナルと重なる); 4.97(s, 2H); 7.17-7.51(m, 4H); 7.37-7.89(m, 3H); 8.67(s, 1H); 10.34(s, 1H). TLC: Rf 0.3に単一スポット (酢酸エチル-メタノール, 4:1; 検出 - UV-254 nm). 1%の無機不純物を含むC24H31N3O5についての理論値, %: C 64.64, H 7.01, N 9.42. 実測値, %: C 64.64, H 6.96, N 9.45。
N-ヒドロキシ-7-{4-[3-(1H-インドール-3-イル)プロパノイル]-1-ピペラジニル}-7-オキソヘプタンアミド (PX118968)
方法Sを用いてN-(ベンジルオキシ)-7-{4-[3-(1H-インドール-3-イル)プロパノイル]-1-ピペラジニル}-7-オキソヘプタンアミド (22g)から標題の化合物を得た。粗生成物をメタノール-酢酸エチル (1:2)から結晶化させた。収率 40%. 融点. 152.5-153.5℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.13-1.33(m, 2H); 1.36-1.57(m, 4H); 1.92(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.27(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.67(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.93(t, J=7.3 Hz, 2H); 3.25-3.52(m, 8H, H2Oのシグナルと重なる); 6.96(t, J=7.3 Hz, 1H); 7.05(t, J=7.3 Hz, 1H); 7.14(d, J=2.0 Hz, 1H); 7.33(d, J=7.3 Hz, 1H); 7.51(d, J=7.3 Hz, 1H); 8.67(s, 1H); 10.34(s, 1H); 10.78(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 20% アセトニトリル + 80% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 215 nm; サンプル濃度 0.25 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C22H30N4O4 * 0.5 H2O * 0.1 EtOAcについての理論値, %: C 62.59, H 7.42, N 12.81. 実測値, %: C 62.61, H 7.35, N 12.92。
N-ヒドロキシ-7-[4-(1H-インドール-3-イルカルボニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタンアミド (PX118969)
方法Sを用いてN-(ベンジルオキシ)-7-[4-(1H-インドール-3-イルカルボニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタンアミド (22h)から標題の化合物を得た。粗生成物をメタノール-酢酸エチル (2:3)から結晶化させた。収率 52%. 融点. 86-88℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.16-1.35(m, 2H); 1.39-1.59(m, 4H); 1.93(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.32(t, J=7.3 Hz, 2H); 3.43-3.70(m, 8H); 7.04-7.21(m, 2H); 7.44(dd, J=7.3 及び 1.5 Hz, 1H); 7.66-7.75(m, 2H); 8.67(s, 1H); 10.34(s, 1H); 11.62(s, 1H). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 20% アセトニトリル + 80% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 215 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.3 mL/分). 2%の無機不純物を含むC20H26N4O4 * 0.5 H2O * 0.2 CH2Cl2についての理論値, %: C 58.18, H 6.56, N 13.30. 実測値, %: C 58.12, H 6.54, N 13.33。
N-ヒドロキシ-7-{4-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-7-オキソヘプタンアミド (PX118970)
方法Sを用いてN-(ベンジルオキシ)-7-{4-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-7-オキソヘプタンアミド (22i)から標題の化合物を得た。粗生成物をメタノール-酢酸エチル (2:3)から結晶化させた。収率 23%. 融点. 165-166℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.11-1.32(m, 2H); 1.35-1.57(m, 4H); 1.79(t, J=7.3 Hz, 2H); 1.92(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.18-2.41(m, 10H); 2.68(t, J=7.3 Hz, 2H); 3.42(br s, 4H); 6.90-7.06(m, 2H); 7.10(s, 1H); 7.31(d, J=7.3 Hz, 1H); 7.49(d, J=7.3 Hz, 1H); 8.66(s, 1H); 10.32(s, 1H); 10.74(s, 1H). μ Bondasphere フェニル カラム上でのHPLC分析: 不純物 2.5% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 20% アセトニトリル + 80% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 210 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C22H32N4O3についての理論値, %: C 65.97, H 8.05, N 13.99. 実測値, %: C 65.85, H 8.10, N 13.97。
N-ヒドロキシ-7-[4-(1H-インドール-3-イルメチル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタンアミド (PX118978)
方法Sを用いてN-(ベンジルオキシ)-7-[4-(1H-インドール-3-イルメチル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタンアミド (22j)から標題の化合物を得た。粗生成物をメタノール-酢酸エチル (2:3)から結晶化させた。収率 52%. 融点. 65-67℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.10-1.30(m, 2H); 1.34-1.56(m, 4H); 1.91(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.24(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.23-2.50(m, 4H, DMSOのシグナルと重なる); 3.25-3.48(m, 4H, 水のシグナルと重なる); 3.65(s, 2H); 6.97(t, J=7.3 Hz, 1H); 7.07(t, J=7.3 Hz, 1H); 7.23(s, 1H); 7.34(d, J=7.3 Hz, 1H); 7.63(d, J=7.3 Hz, 1H); 8.66(s, 1H); 10.32(s, 1H); 10.96(s, 1H). Omnispher C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 15% アセトニトリル + 85% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 210 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.0 mL/分). 4%の無機物質を含むC20H28N4O3 * 0.4 H2O * 0.25 EtOAcについての理論値, %: C 60.49, H 7.86, N 13.44. 実測値, %: C 60.65, H 7.43, N 13.39。
7-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル]-N-ヒドロキシ-7-オキソヘプタンアミド (PX118994)
方法Sを用いてN-(ベンジルオキシ)-7-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタンアミド (22k)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 73%. 融点. 119.5-120.5℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.34(m, 2H); 1.39-1.59(m, 4H); 1.93(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.11(s, 3H); 2.16(s, 3H); 2.32(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.93-3.09(m, 4H); 3.49-3.61(m, 4H); 6.66(dd, J=8.8 and 2.2 Hz, 1H); 6.76(d, J=2.2 Hz, 1H); 6.97(d, J=8.8 Hz, 1H); 8.67(d, J=1.5 Hz 1H); 10.34(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 <2% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 25% アセトニトリル + 75% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 210 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C19H29N3O3についての理論値, %: C 65.68, H 8.41, N 12.09. 実測値, %: C 65.65, H 8.54, N 12.09。
8-[4-(3-フルオロフェニル)-ピペラジン-l-イル]-8-オキソオクタン酸 ヒドロキシアミド (PX118859)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点. 149-150.5℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.19-1.37(m, 4H); 1.39-1.58(m, 4H); 1.93(t, J=7.5 Hz, 2H); 2.32(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.88-3.04(m, 4H); 3.54-3.65(m, 4H); 6.93- 7.22(m, 4H); 8.65(br s, IH); 10.32(s, IH). Alltima C18上でのHPLC分析: 〜1% 不純物 (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 35% アセトニトリル + 65% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C18H26FN3O3についての理論値, %: C 61.52, H 7.46, N 11.96. 実測値, %: C 61.45, H 7.48, N 11.88。
8-オキソ-8-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン-1-イル]-オクタン酸 ヒドロキシアミド (PX118860)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点. 126-128℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.16-1.37(m, 4H); 1.38.1.59(m, 4H); 1.93(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.33(t, J=7.0 Hz, 2H); 3.14.3.39(m, 4H, 水のシグナルと重なる); 3.52-3.65(m, 4H); 7.09(d, J=7.6 Hz, IH); 7.18(s, IH); 7.22(d, J=8.4 Hz, IH); 7.43(t, J=8.0 Hz, IH); 8.64(s, IH); 10.32(s, IH). Omnispher 5 C18上でのHPLC分析: <1% 不純物 (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 40% アセトニトリル + 60% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 254 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C19H26F3N3O3についての理論値, %: C 56.85, H 6.53, N 10.47. 実測値, %: C 56.62, H 6.48, N 10.40。
8-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}-8-オキソ オクタン酸 ヒドロキシアミド (PX118898)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点. 泡状. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.16-1.35(m, 4H); 1.38-1.58(m, 4H); 1.91(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.15-2.30(m, 6H); 3.52-3.65(m, 4H, 水のシグナルと重なる); 4,39(s, 1H); 7.13(t, J=8.6 Hz, 4H); 7.44(dd, J=8.6 and 5.6 Hz, 4H); 8.65(br s, 1H); 10.31(br s, IH). Alltima C18上でのHPLC分析: 〜3.5% 不純物. (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 70% アセトニトリル + 30% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.3 mL/分). C25H31F2N3O3 * 0.25 H2Oについての理論値, %: C 64.71, H 6.84, N 9.06. 実測値, %: C 64.50, H 6.81, N 8.90。
8-(3-メチル-4-m-tolyl-ピペラジン-1-イル)-8-オキソ オクタン酸 ヒドロキシアミド (PX118899)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点. 75- 76℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 0.82 及び 0.90(d 及び d, J=6.6 Hz, 3H); 1.14-1.35(m, 4H); 1.39-1.59(m, 4H); 1.93(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.24(s, 3H); 2. 13-2.42(m, 2H); 2.80-3.53(m, 5H, of H2Oのシグナルと一部重なる); 3.62-4.31(m, 2H); 6.59(d, J=7.8 Hz, 1H); 6.69(d, J=7.8 Hz, IH); 6.72(s, 1H); 7.09(t, J=7.8 Hz, 1H); 8.65(s, 1H); 10.32(s, 1H). Omnispher 5 C18上でのHPLC分析: 〜1.8% 不純物 (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 30% アセトニトリル + 70% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.2 mL/分). C20H31N3O3についての理論値, %: C 66.45, H 8.64, N 11.62. 実測値, %: C 66.43, H 8.67, N 11.52。
8-[4-(2-1H-インドール-3-イル-アセチル)-ピペラジン-l-イル]-8-オキソ オクタン酸 ヒドロキシアミド (PX118900)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点. 泡状. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.10-1.31(m, 4H); 1.34-1.56(m, 4H); 1.93(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.18-2.35(m, 2H); 3.20-3.58(m, 8H, H2Oのシグナルと重なる); 3.79(s, 2H); 6.96(t, J=7.0 Hz, 1H); 7.07(t, J=7.0 Hz, 1H); 7.21(s, 1H); 7.34(d, J=7.8 Hz, 1H); 7.55(d, J=7.8 Hz, 1H); 8.65(s, 1H); 10.32(s, 1H); 10.93(s, 1H). Alltima C18上でのHPLC分析: 〜7.5% 不純物 (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 30% アセトニトリル + 70% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.0 mL/分). 3%の無機不純物を含むC22H30N4O4 * 0.1H2O *0.1EtOAc.についての理論値, %: C 61.39, H 7.13, N 12.78. 実測値, %: C 61.45, H 7.08, N 12.81。
8-(4-ジフェニルアセチル-ピペラジン-l-イル)-8-オキソ オクタン酸 ヒドロキシアミド (PX118901)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点. 泡状. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.14-l.30(m, 4H); 1.34-l.54(m, 4H); 1.93(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.l7-2.32(m, 2H); 3.09-3.2l(m, 2H); 3.30-3.58(m, 6H, H2Oのシグナルと重なる); 5.55(s, 1H); 7.l5-7.37(m, 10H); 8.66(s, 1H); 0.33(s, lH). Omnispher 5 C18上でのHPLC分析: 〜2.2% 不純物. (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 60% アセトニトリル + 40% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.2 mL/分.) C26H33N3O4 * 0.5 MeOHについての理論値, %: C 68.07, H 7.54, N 8.99. 実測値, %: C 68.04, H 7.23, N 8.99。
8-[4-(2-ナフタレン-2-イル-アセチル)-ピペラジン-l-イル]-8-オキソ オクタン酸 ヒドロキシアミド (PX118902)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 泡状. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.12-1.32(m, 4H); 1.35-1.56(m, 4H); 1.92(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.28(t, J=6.8 Hz, 2H); 3.26-3.58(m, 8H, H2Oのシグナルと重なる); 3.91(s, 2H); 7.39(dd, J=8.4 及び 1.8 Hz, 1H); 7.45-7.54(m, 2H); 7.73(s, 1H); 7.79-7.92(m, 3H); 8.67(s, 1H); 10.33(s, 1H). Alltima C18上でのHPLC分析: 〜5% 不純物 (カラムサイズ 4.6 x 150 mm;移動相 40% アセトニトリル + 60% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.3 mL/分.) C24H31N3O4 * 0.75 H2Oについての理論値, %: C 65.66, H 7.46, N 9.57. 実測値, %: C 65.52, H 7.40, N 9.43。
8-{4-[4-(1-ヒドロキシimino-エチル)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-8-オキソオクタン酸ヒドロキシアミド (PX118903)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点147-147.5℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.18-1.35(m, 4H); 1.37-1.57(m, 4H); 1.93(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.09(s, 3H); 2.33(t, J=7.2 Hz, 2H); 3.06-3.25(m, 4H); 3.51-3.65(m, 4H); 6.94(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.51(d, J=8.8 Hz, 2H); 8.65(s, 1H); 10.32(s, lH); 10.86(s, 1H). Zorbax SB 5 C18上でのHPLC分析: 〜5% のアセトフェノン誘導体 (サンプルは約5%の対応メチルケトン 8-[4-(4-アセチルフェニル)-1-ピペラジニル]-N-ヒドロキシ-8-オキソオクタンアミドを含む). (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 勾配 15 分で 20:80〜100:0; 検出器 UV 254 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.0 mL/分.) 5%のアセトフェノンC20H29N3O4を含むC20H30N4O4 についての理論値, %: C 61.63, H 7.75, N 14.20. 実測値, %: C 61.67, H 7.76, N 13.76。
8-オキソ-8[4-(3-フェニルallyl)-ピペラジン-1-イル]-オクタン酸 ヒドロキシアミド (PX118904)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 泡状。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.14-1.32(m, 4H); 1.36-1.55(m, 4H); 1.93(t, J=7.3 Hz, 2H); 2. 19-2.45(m, 6H); 3.10(d, J=6.6 Hz, 2H); 3.27-3.51(m, 4H, H2Oのシグナルと重なる); 6.29(dt, J=6.60 及び 16.2 Hz, IH); 6.54(d, J=16.2 Hz, IH); 7. 15-7.48(m, 3H); 7.44(d, J=6.6 Hz, 2H); 8.67(br s, H); 10.33(s, IH). Alltima C18上でのHPLC分析: 〜5% 不純物 (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 20% アセトニトリル + 80% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.5 mL/分.) C21H31N3O3 * 0.5 H2Oについての理論値, %:C 65.94, H 8.43, N 10.99. 実測値, %: C 66.05, H 8.28, N 10.94。
8-[4-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソ オクタン酸 ヒドロキシアミド (PX118908)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点118-120℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.16-1.34(m, 4H); 1.36-1.56(m, 4H); 1.92(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.27(t, J=7.6 Hz, 2H); 2.34-2.55(m, 4H, DMSOのシグナルと重なる); 2.63(t, J=8.4 Hz, 2H); 2.92(t, J=8.4 Hz, 2H); 3.28-3.52 (m, 4H, H2Oのシグナルと重なる); 7.37-7 .53(m, 3H); 7. 73(s, 1H); 7.77-7 .91(m, 3H); 8.67(s, 1H); 10.33(s, IH). Omnispher 5 C18上でのHPLC分析: 〜1.5% 不純物 (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 25% アセトニトリル + 75% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.2 mL/分.) C24H33N3O3についての理論値, %: C 70.04, H 8.08, N 10.21. 実測値, %: C 69.31, H 8.11, N 10.20。
8-[4-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソ オクタン酸 ヒドロキシアミド (PX118909)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点117-118℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.12-1.31(m, 4H); 1.34-1.54(m, 4H); 1.91(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.23(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.31-2.48(m, 4H, DMSOのシグナルと重なる); 2.94(d, J=7.6 Hz, 2H); 3.26-3.48 (m, 4H, H2Oのシグナルと重なる); 4.26(t, J=7.6 Hz, 1H); 7.09-7.40(m, 10H); 8.65(s, 1H); 10.31(s, 1H). Alltima C18上でのHPLC分析: <1% 不純物. (カラムサイズ: 4.6 x 150 mm; 移動相 25% アセトニトリル + 75% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 215 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.15 mL/分.) C26H35N3O3についての理論値, %: C 71.37, H 8.06, N 9.60. 実測値, %: C 71.01, H 8.11, N 9.59。
候補化合物を、以下に記載のようにして、デアセチラーゼ(脱アセチル化酵素)活性阻害能(生化学的アッセイ)および細胞増殖阻害能(細胞に基づく増殖阻害アッセイ)について評価した。
簡単に説明すると、このアッセイは、HDAC酵素の作用によって放射性標識したヒストン断片から放射性酢酸塩が放出されることに基づく。HDACを阻害する試験化合物は、放射性酢酸塩の産生量を低下させる。試験化合物の存在下および不在下で測定したシグナル(例えばシンチレーションカウント)は、その化合物の、HDAC活性を阻害する能力の指標となる。活性の低下は、試験化合物による阻害の増大を示す。
あるいはまた、HDAC阻害剤としての化合物の活性を、市販の蛍光アッセイキット(Fluor de Lys(商標)、BioMol Research Labs, Inc., Plymouth Meeting, USA)を用いて決定した。HeLa抽出物を、試験化合物(HDAC阻害剤)の存在下で15μMのアセチル化基質と共に、アッセイ緩衝液(25mM HEPES, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 1mM MgCl2, pH8.0)中で37℃で1時間インキュベートした。デアセチル化の程度は、キットに添付された説明書に従って、500倍希釈の顕色剤50μLを添加し、蛍光を測定(励起355nm、発光460nm)して決定した。
HeLa細胞抽出物は、HeLa細胞(ATCC参照No. CCL-2)から、60mM TrisCl pH 8.0、450mM NaCl、30%グリセロール中で3回凍結融解することにより作製した。細胞の2倍容量の抽出用緩衝液を用いて、粒状の物質を遠心分離した(20800g, 4℃、10分間)。デアセチラーゼ活性を有する上清の抽出液を少量ずつ小分けにし、保存のために凍結した。
組換えプラスミドは次のようにして調製した。
HDACの供給源(例えば、2μLのHeLa粗抽出物、5μLのHDAC1もしくはHDAC2;上記のように溶出用緩衝液中のもの)を3μLの放射性標識したペプチドならびに候補化合物の適当な希釈物(1.5μL)と共に、全容量150μLの緩衝液(20mM Tris pH 7.4、10%グリセロール)中で、インキュベートした。この反応は37℃で1時間行い、その後20μLの1M HCl/0.4M酢酸ナトリウムを添加することにより反応を停止させた。次に、750μLの酢酸エチルを添加し、サンプルをボルテックスにかけ、遠心分離(14000rpm、5分間)した後、上部相から600μLを取り出して、3mLのシンチレーション液(UltimaGold、Packard、カタログNo. 6013329)を含むバイアルに移した。放射能を、Tri-Carb 2100TR液体シンチレーションアナライザー(Packard)を用いて測定した。
[式中、Scは、酵素および試験しようとする化合物の存在下で測定したシグナルを表わし、S0は、酵素の存在下であるが試験しようとする化合物の不在下で測定したシグナルを表わし、Bは、酵素も試験しようとする化合物も不在下で測定したバックグラウンドシグナルを表わす]。IC50は、50%の活性を達成する濃度に該当する。
一次アッセイを用いて測定した場合にHDAC阻害活性を示した化合物を、続いて、細胞に基づく二次アッセイを用いて評価した。次の細胞系を用いた。
細胞を培養し、候補化合物に暴露し、しばらくインキュベートし、次にBoehringer Mannheim社製の細胞増殖試薬WST-1(カタログNo. 1 644 807)を使用して、下記のようにして生存細胞の数を評価した。
[式中、Scは試験しようとする化合物の存在下で測定したシグナルを表わし、S0は試験しようとする化合物の不在下で測定したシグナルを表わし、Bは培地のみを含むブランクウェル中で測定したバックグラウンドシグナルを表わす]。IC50は、50%の活性を達成する濃度に該当する。IC50は、ソフトウェアパッケージPrism 3.0(GraphPad Software Inc.、San Diego、CA)を用い、最大値を100に最低値を0に設定して算出した。
体重19-23gの雌のB6D2F1ハイブリッドマウスに、腫瘍細胞系P388(0.2mL中106細胞)を腹腔内に接種した(IP)。腫瘍細胞の接種は金曜に行い、64μmol/kg/日の用量の化合物による処理は3日目(月曜)に開始した。化合物は、連続して5日間、1日1回のIP投与として投与した。化合物は、1回の処理あたり50μLの注射量に対応する濃度となるようにDMSOに溶解させた。処理は1日のうちの同じ時間に行った(1時間以内)。各群5匹のマウスを化合物で処理し、各実験シリーズにおいて対照群(処理せず、及びDMSO処理)を含めた。瀕死のマウスは安楽死(euthanise)させ、死亡日を記録した。統計ソフトウェアSAS v8.1(SAS institute, Cary, NC, USA)を用いて生存データのLog-rank解析を行った。
上記アッセイを用いて測定した、数種の本発明の化合物のIC50(%活性あたり)データを、以下の表1および表2にまとめる。
本明細書では、本発明及び本発明が属する技術分野をより十分に記載し開示するために、多くの特許及び刊行物を引用している。これらの参考文献をすべてここに列挙する。これら参考文献のそれぞれは、参照によりその全体が本発明の開示に組み込まれるものとする。
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Claims (79)
- 以下の式:
Cyは独立してシクリル基であり、
Q1 は独立して共有結合またはシクリルリーダー基であり、
ピペラジン-1,4-ジイル基は場合により置換されており、
J1 は独立して共有結合または-C(=O)-であり、
J2 は独立して-C(=O)-または-S(=O)2-であり、
Q2 は独立して酸リーダー基であり、
そして、式中、
Cyは独立して
C3-20カーボシクリル、
C3-20ヘテロシクリル、または
C5-20アリールであり、
そして場合により置換されており、
Q1 は独立して
共有結合、
C1-7アルキレン、または
C1-7アルキレン-X-C1-7アルキレン、-X-C1-7アルキレン、若しくはC1-7アルキレン-X-であり、ここで X は-O- または -S-であり、
そして場合により置換されており、
Q2 は独立して
C4-8アルキレンであり、
そして場合により置換されており、
少なくとも4原子の長さの骨格を有するか、あるいは
Q2 は独立して
C5-20アリーレン、
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン、
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン、または
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり、
そして場合により置換されており、
少なくとも4原子の長さの骨格を有する。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学的に保護された形態、またはプロドラッグ。 - ピペラジン-1,4-ジイル基が置換されてないか、または2-、3-、5-、及び6-位の1以上がC1-4アルキルで置換されている、請求項1記載の化合物。
- J1が共有結合であり、J2が-C(=O)-であるか、J1が-C(=O)-であり、J2が-C(=O)-であるか、またはJ1が共有結合であり、J2が-S(=O)2-である、請求項1または2記載の化合物。
- J1が共有結合であり、J2が-C(=O)-である、請求項1または2記載の化合物。
- J1が-C(=O)-であり、J2が-C(=O)-である、請求項1または2記載の化合物。
- J1が共有結合であり、J2が-S(=O)2-である、請求項1または2記載の化合物。
- Q1が独立して共有結合、またはシクリルリーダー基であり、場合により置換されている、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- Q1が独立してシクリルリーダー基であり、場合により置換されている、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- Q1が独立してC1-7アルキレンであり、場合により置換されている、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- Q1が独立してC1-7アルキレンであり、場合により置換されており、J1が独立して共有結合であり、J2が独立して-C(=O)-である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- Q1が独立してC1-7アルキレンであり、場合により置換されており、J1が独立して-C(=O)-であり、J2が独立して-C(=O)-である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- Q1が独立してC1-7アルキレンであり、場合により置換されており、J1が独立して共有結合であり、J2が独立して-S(=O)2-である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- Q1が独立してC1-7アルキレンであり、場合により置換されており、J1が独立して-C(=O)-であり、J2が独立して-S(=O)2-である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- Q1が独立してC1-3アルキレンであり、場合により置換されている、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
- Q1が独立して:
C1-7アルキレン-X-C1-7アルキレン, -X-C1-7アルキレン, またはC1-7アルキレン-X-;(ここでXは -O- 若しくは -S-である。)であり、
場合により置換されている、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。 - Q1が独立して:
C1-3アルキレン-X-C1-3アルキレン, -X-C1-3アルキレン, または C1-3アルキレン-X-;(ここで X は -O- 若しくは -S-である。)であり、
場合により置換されている、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。 - Q1が、共有結合以外の場合には置換されている、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
- Q1 上の置換基が、存在する場合には独立して: ハロ, ヒドロキシ, エーテル, C5-20アリール, アシル, アミノ, アミド, アシルアミド、またはオキソである、請求項17記載の化合物。
- Q1上の置換基が、存在する場合には独立して-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -OEt, -OPr, -Ph, -NH2, -CONH2, または =Oである、請求項17記載の化合物。
- Q1が、共有結合以外の場合に非置換である、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
- Q1が独立して共有結合である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- Q1が独立して共有結合であり、J1が独立して共有結合であり、J2が独立して-C(=O)-である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- Q1が独立して共有結合であり、J1が独立して-C(=O)-であり、J2が独立して-C(=O)-である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- Q1が独立して共有結合であり、J1が独立して共有結合であり、J2が独立して-S(=O)2-である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- Q1が独立して共有結合であり、J1が独立して-C(=O)-であり、J2が独立して-S(=O)2-である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- Q2が独立して:
C4-8アルキレンであり、;
場合により置換されており、
少なくとも4原子の長さの骨格を有する、
請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。 - Q2が独立して飽和C4-8アルキレン基である、請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。
- Q2が独立して部分的に不飽和のC4-8アルキレン基である、請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。
- Q2が独立して脂肪族C4-8アルキレン基である、請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。
- Q2が独立して直鎖のC4-8アルキレン基である、請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。
- Q2が独立して飽和脂肪族C4-8アルキレン基である、請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。
- Q2が独立して飽和直鎖C4-8アルキレン基である、請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。
- Q2が独立して部分的に不飽和の脂肪族C4-8アルキレン基である、請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。
- Q2が独立して部分的に不飽和の直鎖C4-8アルキレン基である、請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。
- Q2が独立して
-(CH2)5-; -(CH2)6-; -(CH2)7-; -(CH2)8-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH2CH2CH2CH=CH-; 及び
-CH2CH2CH2CH2CH=CH-
から選択される、請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。 - Q2が独立して
-(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, または-(CH2)8-である、請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。 - Q2が独立して:
C5-20アリーレン;
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン;
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン; または
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであって、
場合により置換されており、
かつ少なくとも4原子の長さの骨格を有する、
請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。 - Q2が独立して:
C5-20アリーレンであり、
場合により置換されており、
かつ少なくとも4原子の長さの骨格を有する、
請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。 - Q2が独立して:
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン;
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン; または
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであって、
場合により置換されており、
かつ少なくとも4原子の長さの骨格を有する、
請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。 - Q2が独立して:
C5-6アリーレン-C1-7アルキレン;
C1-7アルキレン-C5-6アリーレン; または
C1-7アルキレン-C5-6アリーレン-C1-7アルキレンであって、
場合により置換されており、
かつ少なくとも4原子の長さの骨格を有する、
請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。 - Q2が独立して:
フェニレン-C1-7アルキレン
C1-7アルキレン-フェニレン、または
C1-7アルキレン-フェニレン-C1-7アルキレンであって、
場合により置換されており、
かつ少なくとも4原子の長さの骨格を有する、
請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。 - Q2が独立して:
メチレン-フェニレン;
エチレン-フェニレン;
フェニレン-メチレン;
フェニレン-エチレン;
フェニレン-エテニレン;
メチレン-フェニレン-メチレン;
メチレン-フェニレン-エチレン;
メチレン-フェニレン-エテニレン;
エチレン-フェニレン-メチレン;
エチレン-フェニレン-エチレン;
エチレン-フェニレン-エテニレンであって、
場合により置換されており、
かつ少なくとも4原子の長さの骨格を有する、
請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。 - フェニレン結合がメタまたはパラである、請求項41または42記載の化合物。
- フェニレン結合がメタである、請求項41または42記載の化合物。
- フェニレン結合がパラである、請求項41または42記載の化合物。
- Q2が置換されている、請求項1〜26及び37〜41のいずれか1項記載の化合物。
- Q2上の置換基が独立して:
(1) エステル;
(2) アミド;
(3) アシル;
(4) ハロ;
(5) ヒドロキシ;
(6) エーテル;
(7) 置換C1-7アルキルを含むC1-7アルキル;
(8) 置換C5-20アリールを含むC5-20アリール;
(9) スルホニル;
(10) スルホンアミド;
(11) アミノ;
(12) モルホリノ;
(13) ニトロ;
(14) シアノ.
のいずれかである、請求項48記載の化合物。 - Q2 上の置換基が独立して
(1) -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(Pr), -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(nBu),
-C(=O)O(sBu), -C(=O)O(iBu), -C(=O)O(tBu), -C(=O)O(nPe);
-C(=O)OCH2CH2OH, -C(=O)OCH2CH2OMe, -C(=O)OCH2CH2OEt;
(2) -(C=O)NH2, -(C=O)NMe2, -(C=O)NEt2, -(C=O)N(iPr)2, -(C=O)N(CH2CH2OH)2;
(3) -(C=O)Me, -(C=O)Et, -(C=O)-cHex, -(C=O)Ph;
(4) -F, -Cl, -Br, -I;
(5) -OH;
(6) -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh;
-OCF3, -OCH2CF3;
-OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt;
-OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2;
-OPh, -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, O-Ph-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I;
(7) -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe;
-CF3, -CH2CF3;
-CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt;
-CH2CH2NH2, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2N(iPr)2;
-CH2-Ph;
(8) -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I;
(9) -SO2Me, -SO2Et, -SO2Ph;
(10) -SO2NH2, -SO2NMe2, -SO2NEt2;
(11) -NMe2 , -NEt2;
(12) モルホリノ;
(13) -NO2;
(14) -CN
のいずれかである、請求項48記載の化合物。 - Q2が非置換である、請求項1〜47のいずれか1項記載の化合物。
- Q2が少なくとも5原子の骨格を有する、請求項1〜51のいずれか1項記載の化合物。
- Q2が少なくとも6原子の骨格を有する、請求項1〜51のいずれか1項記載の化合物。
- Cyが独立してC3-20カーボシクリルであり、場合により置換される、請求項1〜51のいずれか1項記載の化合物。
- Cyが独立してシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ノルボルナン、アダマンタン、シクロペンタノン、及びシクロヘキサノンのいずれか由来のC3-20カーボシクリルであり、場合により置換されている、請求項1〜51のいずれか1項記載の化合物。
- Cyが独立してC3-20ヘテロシクリルであり、場合により置換されている、請求項1〜51のいずれか1項記載の化合物。
- Cyが独立してピペリジン、アゼピン、テトラヒドロピラン、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピペラジンジオン、及びオキサゾリノンのいずれか由来のC3-20ヘテロシクリルであり、場合により置換されている、請求項1〜51のいずれか1項記載の化合物。
- Cyが独立してC5-20アリールであり、場合により置換されている、請求項1〜51のいずれか1項記載の化合物。
- Cyが独立してC5-20カーボアリールまたはC5-20ヘテロアリールであり、場合により置換されている、請求項1〜51のいずれか1項記載の化合物。
- Cyが独立してベンゼン、ピリジン、フラン、インドール、ピロール、イミダゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリジジン、ナフタレン、キノリン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフラン、フルオレン、アクリジン、及びカルバゾールのいずれか由来のC5-20アリールであり、場合により置換されている、請求項1〜51のいずれか1項記載の化合物。
- Cyが独立して場合により置換されるフェニル基である、請求項1〜51のいずれか1項記載の化合物。
- Cyが場合により請求項49で規定された1以上の置換基で置換される、請求項1〜51のいずれか1項記載の化合物。
- Cyが場合により請求項50で規定された1以上の置換基で置換される、請求項1〜51のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜64のいずれか1項記載の化合物及び薬学上許容される担体を含有する組成物。
- ヒトまたは動物の体の治療方法において使用するための、請求項1〜64のいずれか1項記載の化合物。
- ヒトまたは動物の体のHDACによって仲介される状態の治療方法において使用するための、請求項1〜64のいずれか1項記載の化合物。
- ヒトまたは動物の体の増殖性状態の治療方法において使用するための、請求項1〜64のいずれか1項記載の化合物。
- ヒトまたは動物の癌の治療方法において使用するための、請求項1〜64のいずれか1項記載の化合物。
- ヒトまたは動物の乾癬の治療方法において使用するための、請求項1〜64のいずれか1項記載の化合物。
- HDACによって仲介される状態の治療において使用するための医薬の製造における、請求項1〜64のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 増殖性状態の治療において使用するための医薬の製造における、請求項1〜64のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 癌の治療において使用するための医薬の製造における、請求項1〜64のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 乾癬の治療において使用するための医薬の製造における、請求項1〜64のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 細胞を請求項1〜64のいずれか1項記載の化合物の有効量と接触させることを含む、細胞におけるHDACを阻害する方法。
- HDACによって仲介される状態にある被験体に治療的有効量の請求項1〜64のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、HDACによって仲介される状態の治療方法。
- 増殖性状態にある被験体に治療的有効量の請求項1〜64のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、増殖性状態の治療方法。
- 癌に罹患した被験体に治療的有効量の請求項1〜64のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、癌の治療方法。
- 乾癬に罹患した被験体に治療的有効量の請求項1〜64のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、乾癬の治療方法。
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