ES2304911T3 - Sales magnésicas de inhibidores de la reductasa hmg-coa. - Google Patents

Sales magnésicas de inhibidores de la reductasa hmg-coa. Download PDF

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Abstract

Forma cristalina de una sal magnésica de atorvastatina.

Description

Sector de la presente invención
La presente invención se refiere a sales magnésicas cristalinas de atorvastatina de fórmula estructural I, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas de las mismas y composiciones para el tratamiento de mamíferos que sufren de hipercolesterolemia.
imagen1
10 Antecedentes de la invención
La atorvastatina se representa por la Fórmula II y es un miembro de la clase de fármacos denominados estatinas. Las estatinas son actualmente los fármacos terapéuticamente más eficaces disponibles para la reducción de la
15 concentración de partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el torrente sanguíneo de pacientes en riesgo de enfermedad cardiovascular.
imagen1
20 El mecanismo de acción de las estatinas se ha elucidado con cierto detalle. Éstas interfieren con la síntesis del colesterol y otros esteroles en el hígado inhibiendo competitivamente la enzima reductasa 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A ("reductasa HMG-CoA"). La reductasa HMG-CoA cataliza la conversión de HMG a mevalonato, que es la etapa determinante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol. Esta inhibición conduce a una reducción en la concentración de colesterol en el hígado.
25 El documento EP 1336405 describe la atorvastatina amorfa que incluye atorvastatina magnésica amorfa. Describe además la atorvastatina amorfa de un tamaño de partícula determinado y la estabilización de la atorvastatina con un aditivo de sal de metal alcalino. Se hace referencia a la atorvastatina cristalina en términos de la formulación comercial de Lipitor®, que es atorvastatina cálcica cristalina.
30 El documento WO 2006/054308 (publicado el 26 de mayo de 2006) da a conocer una sal cálcica o magnésica de la atorvastatina, que puede ser amorfa o cristalina, específicamente la forma cristalina (VI) de la atorvastatina cálcica.
El documento WO 2006/084474 (publicado el 17 de agosto de 2006) se refiere una composición farmacéutica que
35 contiene un inhibidor de reductasa HMGCoA a partir de un grupo extenso que comprende atorvastatina. Se menciona la atorvastatina magnésica cristalina sin dar a conocer ningún detalle sobre su caracterización o preparación.
El documento WO 2006/070248 (publicado el 6 de julio de 2006) se refiere a una mezcla de atorvastatina y
40 amlodipino. Se expone en términos generales que la atorvastatina, que incluye atorvastatina magnésica, puede existir en cualquiera de las formas en estado sólido disponibles, tales como amorfa, cristalina o cualquier otra forma polimérica.
Características de la invención
La presente invención da a conocer una forma cristalina de la sal magnésica de la atorvastatina que tiene
(a)
un patrón de difracción de RX que comprende picos en valores de 2θ de aproximadamente 8,60, 16,14, 17,96 y 21,44 ± 0,2, y/o
(b)
un espectro de IR que comprende bandas de absorción en aproximadamente 510,0, 525,0, 614,3, 692,0, 716,4, 755,9, 811,9, 847,4, 885,9, 916,9, 970,6, 1014,0, 1031,7, 1076,2, 1092,0, 1110,7, 1155,4, 1222,5, 1313,0, 1435,8, 1506,1, 1524,4, 1594,4, 1654,4, 1898,2, 1947,3, 2954,3, 3283,6, 3405,8, y 3667,3 cm-1 .
De este modo, la presente invención da a conocer una forma cristalina de una sal magnésica de la atorvastatina que tiene un patrón de difracción de RX esencialmente tal como el que se muestra en la figura 1.
La presente invención da a conocer además una forma cristalina de una sal magnésica de la atorvastatina que tiene un espectro de IR tal como el que se muestra en la figura 2.
Aún en otro aspecto se da a conocer un proceso para la preparación de éstas formas cristalinas de una sal magnésica de la atorvastatina, que comprende poner en contacto una sal de metal alcalino de atorvastatina con una sal magnésica de un ácido en un disolvente adecuado para formar atorvastatina magnésica.
En otro aspecto se da a conocer una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de la atorvastatina magnésica y uno o más de los excipientes, diluyentes y portadores farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto se dan a conocer las formas cristalinas anteriores de una sal magnésica de la atorvastatina para la inhibición de reductasa HMG-CoA en un mamífero. La aplicación comprende la administración, a un mamífero con necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente eficaz de estas formas cristalinas de la atorvastatina magnésica.
En otro aspecto se dan a conocer las formas cristalinas anteriores de una sal magnésica de la atorvastatina para el tratamiento de hipercolesterolemia primaria, disbetalipoproteinemia o hipercolesterolemia homocigótica familiar. La aplicación comprende la administración, a un mamífero con necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente eficaz de estas formas cristalinas de la atorvastatina magnésica.
Breve Descripción de los Dibujos
La figura 1a es un patrón de difracción de RX que muestra los picos característicos de la forma cristalina de la sal magnésica de la atorvastatina. La figura 1b es una lista de valores de pico e intensidades del patrón de difracción de RX de la figura 1a. La figura 2 es un espectro de infrarrojo que muestra las bandas de absorción características de la forma cristalina de la sal magnésica de la atorvastatina. La figura 3, como comparación, es un patrón de difracción de RX que muestra un halo que es característico de la atorvastatina magnésica amorfa. La figura 4, como comparación, es un espectro de infrarrojo que muestra las bandas de absorción características de la atorvastatina magnésica amorfa.
Descripción detallada de la invención
El término "atorvastatina magnésica" tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva hace referencia a una sal, que incluye aniones atorvastatina y cationes magnésicos, en una forma cristalina.
Además, el término "atorvastatina magnésica" incluye además proporciones estequiométricas, como también no estequiométricas, de aniones atorvastatina y cationes magnésicos. La proporción de atorvastatina con respecto a magnesio no es necesariamente 1:1 para que se denomine atorvastatina magnésica. La atorvastatina magnésica puede estar formada como una sal que tiene una proporción molar 2:1 entre aniones atorvastatina y cationes magnésicos (es decir, atorvastatina hemimagnésica). La atorvastatina hemimagnésica se puede formar incluso cuando se utiliza un exceso de atorvastatina o un exceso de sal magnésica de un ácido en la formación de la sal.
La atorvastatina magnésica y particularmente la atorvastatina hemimagnésica puede existir en forma anhidra, hidratada y solvatada.
La forma cristalina de sal magnésica de la atorvastatina se puede caracterizar por DRX, con un patrón que se puede expresar en términos de la 2θ, los espaciados d y las intensidades relativas. Un ejemplo ilustrativo se muestra en la figura 1.
2 imagen2 (± 0,2)
Espaciado d Intensidad I/Io
8,600
10,2733 5346 61
8,800
10,0403 4882 55
9,660
9,1483 4493 51
9,880
8,9451 3591 41
11,340
7,7965 3405 39
11,520
7,6750 3131 36
11,800
7,4935 2832 32
12,080
7,3205 2808 32
12,200
7,2487 2813 32
16,140
5,4870 5228 59
16,760
5,2854 3179 36
17,960
4,9349 8817 100
18,480
4,7972 5997 68
18,620
4,7614 5777 66
19,940
4,4491 3855 44
20,320
4,3667 3605 41
21,260
4,1757 5888 67
21,440
4,1411 6280 71
21,600
4,1108 5955 68
22,460
3,9553 3572 41
22,860
3,8870 3684 42
22,980
3,8669 3864 44
23,120
3,8438 3678 42
23,720
3,7479 3357 38
23,960
3,7109 3336 38
24,200
3,6747 3107 35
25,200
3,5311 2418 27
25,460
3,4956 2319 26
26,720
3,3336 2484 28
27,440
3,2477 2476 28
27620
3,2269 2564 29
27,720
3,2155 2560 29
27,940
3,1907 2519 29
29,160
3,0599 2243 25
29,500
3,0254 2287 26
29,640
3,0115 2313 26
29,920
2,9839 2348 27
30,060
2,9703 2360 27
La forma cristalina de una sal magnésica de la atorvastatina se puede caracterizar por su espectro de IR. Un ejemplo ilustrativo de un espectro de este tipo en bromuro potásico se muestra en la figura 2. Se observan bandas
5 de absorción características de la forma cristalina de la atorvastatina magnésica en 510,0, 525,0, 614,3, 692,0, 716,4, 755,9, 811,9, 847,4, 885,9, 916,9, 970,6, 1014,0, 1031,7, 1076,2, 1092,0, 1110,7, 1135,4, 1222,5, 1313,0, 1435,8, 1506,1, 1524,4, 1594,4, 1654,4, 1898,2, 1947,3, 2954,3, 3283,6, 3405,8, y 3667,3 cm-1 .
Además, la presente invención da a conocer procesos para preparar una atorvastatina magnésica cristalina. El
10 proceso comprende poner en contacto una sal de atorvastatina de metal alcalino con la sal magnésica de un ácido en un disolvente adecuado para formar una atorvastatina magnésica cristalina.
Las sales de atorvastatina de metal alcalino, que se pueden utilizar en el proceso, se pueden obtener a partir de un compuesto de Fórmula III, por ejemplo, utilizando métodos conocidos en la bibliografía. Por ejemplo, éstos se
15 pueden obtener mediante procesos que comprenden poner en contacto el compuesto de Fórmula III con un ácido para hidrolizar el grupo acetal, seguido de adición de un hidróxido de metal alcalino para eliminar el grupo butilo terciario junto con la formación de una sal metálica.
imagen1
Entre los ácidos adecuados se incluyen los ácidos minerales, tal como ácido clorhídrico. Entre los hidróxidos de metales alcalinos adecuados se incluyen hidróxido sódico, hidróxido lítico e hidróxido potásico.
Entre los disolventes adecuados para preparar la atorvastatina magnésica se incluye cualquier disolvente capaz de disolver una sal de atorvastatina de metal alcalino y a partir del que se puede aislar la atorvastatina magnésica cristalina.
Entre los disolventes adecuados para llevar a cabo el proceso se incluyen disolventes hidroxílicos, tales como agua, alcanoles menores o mezclas de los mismos. Si se desea, los disolventes hidroxílicos se pueden volver ácidos o básicos por la adición de un ácido mineral o hidróxido de metal alcalino.
Entre los alcanoles menores adecuados se incluyen alcoholes primarios, secundarios y terciarios que tienen de uno a seis átomos de carbono; alcoholes primarios, secundarios y terciarios que tienen de uno a cuatro átomos de carbono, por ejemplo metanol, etanol, alcohol n-propílico, alcohol isopropílico, isobutanol, n-butanol, t-butanol y mezclas de los mismos.
Sales magnésicas de un ácido adecuadas que se van a utilizar en los procesos pueden ser una sal de cualquier ácido inorgánico u orgánico, tales como cloruro magnésico, nitrato magnésico, sulfato magnésico, fosfato magnésico, carbonato magnésico, dihidrogenfosfato magnésico, oxalato magnésico, acetato magnésico, lactato magnésico, succinato magnésico, citrato magnésico o mezclas de los mismos.
Una vez que la atorvastatina magnésica cristaliza, bien espontáneamente, tras enfriamiento, tras el sembrado, o por cualquier otra inducción, el cristal se puede aislar por filtración o cualquier otro método convencional conocido en la técnica. Los cristales aislados se secan por medios convencionales.
A modo de comparación, se describe además la atorvastatina magnésica en una forma amorfa. La atorvastatina magnésica amorfa se puede caracterizar por su espectro de IR en bromuro potásico, por ejemplo, tal como el mostrado en la figura 2. Las bandas de absorción características de la atorvastatina magnésica amorfa se observan en, aproximadamente, 507,5, 574,3, 624,0, 691,6, 734,0, 752,2, 817,9, 841,9, 884,8, 1054,5, 1092,6, 1155,5, 1221,3, 1311,3, 1435,6, 1508,5, 1527,2, 1560,2, 1594,8, 1653,7, 1948,4, 2870,0, 2958,4, 3056,3, y 3406,5 cm-1 .
La atorvastatina magnésica amorfa se puede preparar disolviendo una forma cristalina de una sal magnésica de la atorvastatina en uno o más disolventes orgánicos adecuados y añadiendo uno o más antidisolventes a la solución para obtener una atorvastatina magnésica amorfa.
Entre los disolventes orgánicos adecuados se incluyen uno o más disolventes que tienen la capacidad de disolver la atorvastatina magnésica cristalina. Entre estos disolventes se incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, cloroformo o mezclas de los mismos.
Cualquier disolvente orgánico en el que la atorvastatina magnésica no es soluble puede utilizarse como un antidisolvente. Entre estos antidisolventes se incluyen, por ejemplo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, fracción de hexanos, fracción de heptanos y mezclas de los mismos. Por ejemplo, el disolvente utilizado para disolver atorvastatina magnésica cristalina puede ser tetrahidrofurano y el antidisolvente puede ser ciclohexano.
A continuación, el producto se puede recuperar por filtración a temperatura ambiente. El material filtrado puede ser secado adicionalmente para eliminar disolventes superficiales en uno o más secadores de bandejas a vacío, secadores de bandejas, secadores de lecho fluido o un secador rotatorio de vacío para obtener la atorvastatina magnésica amorfa.
La atorvastatina magnésica amorfa puede ser caracterizada por su patrón de DRX. Un ejemplo ilustrativo de este espectro se muestra en la figura 3. Este patrón de DRX (figura 3) no muestra picos que son característicos de una forma cristalina de la atorvastatina cálcica (figura 1), demostrando de este modo una naturaleza amorfa en el producto.
Se da a conocer además en la presente memoria descriptiva otro proceso para la preparación de atorvastatina magnésica amorfa. El proceso incluye disolver una forma cristalina de una sal magnésica de la atorvastatina en uno
o más disolventes, y eliminar el disolvente de la solución para obtener una atorvastatina magnésica amorfa. Uno o más codisolventes pueden ser añadidos para obtener o aumentar la solución.
Los disolventes adecuados utilizados para disolver una forma cristalina de una sal magnésica de la atorvastatina se han descrito anteriormente.
Los codisolventes adecuados pueden ser aquellos en los que una sal magnésica de la atorvastatina no se disuelve fácilmente pero es algo o moderadamente soluble, o los antidisolventes descritos anteriormente pero añadidos en cantidades que no son suficientes para precipitar sustancialmente la atorvastatina magnésica. Entre los codisolventes adecuados se incluyen ciclohexano y tolueno.
Entre los procesos de eliminación de disolvente se incluyen, por ejemplo, concentración, evaporación, evaporación instantánea, secado por pulverización, secado por congelación o liofilización de una solución de atorvastatina magnésica.
La atorvastatina magnésica puede formularse en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas según la presente invención incluyen formas cristalinas de una sal magnésica de la atorvastatina como un ingrediente activo, junto con uno o más excipientes, diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica puede estar en tipos de formas de dosificación oral, bucal, rectal, tópica y parenteral (que incluye administración subcutánea, intramuscular, y oftálmica). Estas formas de dosificación incluyen además formas de dosificación sólidas, tales como polvo, tabletas, cápsulas, supositorios, sobres, masticables y pastillas, así como suspensiones y elixires líquidos.
La presente invención da a conocer formas cristalinas de la atorvastatina magnésica para los siguientes métodos de tratamiento.
Un método de inhibición de la reductasa HMG-CoA comprende la administración a un mamífero, en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina de la atorvastatina magnésica.
Se da a conocer además un método para el tratamiento de hipercolesterolemia primaria, disbetalipoproteinemia o hipercolesterolemia homocigótica familial. El método incluye la administración a un mamífero, en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina y/o amorfa de una sal magnésica de atorvastatina. La cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina y/o amorfa de una sal magnésica de atorvastatina puede administrarse como un componente de cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria descriptiva.
Aunque la presente invención se ha descrito en términos de sus realizaciones específicas, serán evidentes ciertas modificaciones y equivalentes para los expertos en la materia y que se incluyen en el alcance de la presente invención. Los siguientes ejemplos ilustran varias implementaciones de la presente invención sin que constituyan limitación.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Preparación de Atorvastatina Magnésica Cristalina
Se añadió a una solución de (4R-cis)-1,1-dimetiletil-6-{2[2-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenil amino)carbonil]-1H-pirrol-1-il]etil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato en metanol, ácido clorhídrico 1 N (90,3 ml) a 20-26°C en 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a la misma temperatura hasta que la reacción se completó.
El pH de la resultante mezcla se ajustó a 12, aproximadamente, por adición de solución acuosa de hidróxido sódico al 10% p/v (107,5 ml) a 25-30°C y la mezcla resulta nte se agitó durante 6 horas a 25-30°C. El pH de la mezcla de reacción se controló y se mantuvo a 12, aproximadamente, a lo largo del transcurso de la reacción añadiendo solución acuosa de hidróxido sódico al 10% p/v cuando fue necesario. Después de que la reacción se completara, la masa se filtró y se concentró.
Se añadieron agua, metanol y metil tertbutil éter a la masa concentrada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó y, a continuación, se permitió que precipitara.
Se separó y descartó la fase orgánica. La fase acuosa se lavó con metil tertbutil éter (170 ml) y se añadió lentamente acido clorhídrico 6 N para ajustar el pH de 7,8 a 8.0. La mezcla de reacción se calentó a 45-55°C y se añadió lentamente una solución acuosa de acetato magnésico tetrahidratado en agua desionizada a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con agua desionizada. El producto se secó al vacío (30 mm Hg) a 50-55°C, hasta que el contenido en humedad fue d el 3-7% p/p aproximadamente, para dar 38 gramos de atorvastatina magnésica cristalina.
Ejemplo 2: Preparación de Atorvastatina Magnésica Cristalina a partir de Atorvastatina Cálcica
Se añadió gradualmente acido clorhídrico 1 N (50 ml) a una suspensión de [R-(R*, R*)]-atorvastatina cálcica (50 g) en agua desionizada (750 ml) a temperatura ambiente para ajustar el pH a 3,5 a 4,0. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución acuosa de cloruro sódico al 20% (150 ml) y se concentró al vacío a 40-45°C para obtener un residuo. Se añadió metanol al residuo resultante, y una continuación, se recuperó completamente al vacío a 40-45°C dos veces para eli minar las trazas de acetato de etilo. Se añadió de nuevo metanol (500 ml) al residuo a temperatura ambiente. Se añadió gradualmente a éste una solución acuosa de hidróxido sódico (8 g en 400 ml de agua desionizada) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El pH de la mezcla de reacción se ajustó de 7,8 a 8,0 por adición de ácido clorhídrico 1 N (25 ml) lentamente a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de acetato magnésico tetrahidratado (10 g en 1200 ml de agua desionizada) en 60 minutos a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El sólido separado se filtró y se secó para dar 45 g de atorvastatina magnésica cristalina.
Se agitó una suspensión de atorvastatina magnésica en metanol (169 ml) y agua (957 ml) durante 12 horas a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y se lavó con una mezcla de metanol (67,5 ml) y agua (382,5 ml) y se secó para dar 44 g de atorvastatina magnésica cristalina pura.
Ejemplo 3: Aplicación de atorvastatina magnésica cristalina para la preparación de Atorvastatina Magnésica Amorfa
Se disolvió atorvastatina magnésica cristalina (70 g) en tetrahidrofurano (182 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 3� n�nutos. La solución se filtró a través un lecho de celite y el lecho se lavó con tetrahidrofurano (28 ml). La solución anterior se añadió a ciclohexano (2100 ml colocados en un recipiente separado) lentamente durante 2 horas mientras se agitó moderadamente a 22-25°C. A continuación, se agitó vigorosamente durante 30 minutos a 22-25°C, y el sólido separado se filtró y lavó con ciclohexano (70 ml). El material se secó al vacío a 60-70°C para dar 66 g de la atorvastatina magnésica amorfa.
Ejemplo 4: Aplicación de la atorvastatina magnésica cristalina para la preparación de Atorvastatina Magnésica Amorfa
Se disolvió atorvastatina magnésica cristalina (70 g) en tetrahidrofurano (182 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La solución se filtró a través un lecho de celite y se lavó con tetrahidrofurano (28 ml). El disolvente se evaporó al vacío a 60-70°C para dar 6 6 g de la atorvastatina magnésica amorfa.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Forma cristalina de una sal magnésica de atorvastatina que tiene:
    (a)
    un patrón de difracción de RX que comprende picos en valores de 2θ de aproximadamente 8,60, 16,14, 17,96 y 21,44 ± 0,2, y/o
    (b)
    un espectro de IR que comprende bandas de absorción en aproximadamente 510,0, 525,0, 614,3, 692,0, 716,4, 755,9, 811,9, 847,4, 885,9, 916,9, 970,6, 1014,0, 1031,7, 1076,2, 1092,0, 1110,7, 1155,4, 1222,5, 1313,0, 1435,8, 1506,1, 1524,4, 1594,4, 1654,4, 1898,2, 1947,3, 2954,3, 3283,6, 3405,8, y 3667,3 cm-1 .
  2. 2.
    Forma cristalina, según la reivindicación 1(a), que comprende además picos característicos a valores de 2θ de, aproximadamente, 9,66 y 11,34 ± 0,2.
  3. 3.
    Forma cristalina, según la reivindicación 1(a), que comprende además picos característicos a valores de 2θ de, aproximadamente, 8,80, 18,48, 18,62, 21,26, y 21,60 ± 0,2.
  4. 4.
    Proceso para la preparación de la sal magnésica cristalina de atorvastatina, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende poner en contacto una sal de metal alcalino de atorvastatina con una sal magnésica de un ácido, en presencia de un disolvente, para formar una atorvastatina magnésica cristalina.
  5. 5.
    Proceso, según la reivindicación 4, en el que la sal de metal alcalino comprende una o más de atorvastatina potásica, atorvastatina sódica y atorvastatina lítica.
  6. 6.
    Proceso, según la reivindicación 4, en el que la sal magnésica de un ácido comprende una sal magnésica de cualquier ácido inorgánico u orgánico.
  7. 7.
    Proceso, según la reivindicación 4, en el que la sal magnésica de un ácido comprende uno o más de cloruro magnésico, nitrato magnésico, sulfato magnésico, fosfato magnésico, carbonato magnésico, dihidrogenofosfato magnésico, oxalato magnésico, acetato magnésico, lactato magnésico, succinato magnésico y citrato magnésico.
  8. 8.
    Proceso, según la reivindicación 4, en el que el disolvente comprende uno o más disolventes hidroxílicos.
  9. 9.
    Proceso, según la reivindicación 8, en el que los disolventes hidroxílicos comprenden agua, alcanoles menores y mezclas de los mismos.
  10. 10.
    Proceso, según la reivindicación 9, en el que los alcanoles menores comprenden alcoholes primarios, secundarios y terciarios que tienen de uno a seis átomos de carbono.
  11. 11.
    Proceso, según la reivindicación 9, en el que los alcanoles menores comprenden alcoholes primarios, secundarios y terciarios que tienen de uno a cuatro átomos de carbono.
  12. 12.
    Proceso, según la reivindicación 11, en el que los alcanoles menores comprenden uno o más de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, isobutanol, n-butanol y t-butanol.
  13. 13.
    Composición farmacéutica que comprende atorvastatina magnésica cristalina, según la reivindicación 1, y uno o más de los excipientes, diluyentes y portadores farmacéuticamente aceptables.
  14. 14.
    Forma cristalina de la sal magnésica de la atorvastatina, según la reivindicación 1, para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria, disbetalipoproteinemia o hipercolesterolemia homocigótica familiar en un mamífero.
  15. 15.
    Forma cristalina de la sal magnésica de la atorvastatina, según la reivindicación 1, para la inhibición de la reductasa HMG-CoA en un mamífero.
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